ANTIBIOTICE

ef de lucrri dr. Daniela Leca

1

ANTIBIOTICE
1935 - sulfonamide 1945 - PENICILINA

5000 antibiotice cunoscute 1000 antibiotice riguros investigate 100 antibiotice folosite curent

Principii ale terapiei antiinfecioase

1. Alegerea agentului antimicrobian adecvat
A. B. C.

Identificarea microorganismului infectant Determinarea sensibilitii la antimicrobiene a agentului etiologic Identificarea factorilor ce in de gazd
Antecedente de reacii adverse la antibiotice Vrsta Anomalii genetice sau metabolice Sarcina Funcia renal i hepatic: Cl creatinin = (140-vrsta) x G/ Creatinina seric x72 Localizarea infeciei

2. Alegerea unei ci adecvate de administrare 3. Proprietile farmacocinetice ale antibioticelor

3

Farmacocinetica antibiotice
Absorbtia de la locul adm. Biodisponibilitatea durata de timp si prop. in care

antb. ajunge la locul de actiune in forma activa Conc. serica ritm adm.,abs.,difuziune, eliminare Distributia schimbul de antb. intre diverse compart. ale org. si locul de determinare Penetratia tisulara Legarea de proteinele plasmatice Metabolizarea f. genetici, varsta, sarcina, cale adm. Excretia
4

Farmacocinetica i farmacodinamia antibioticelor

Agenii antimicrobieni se pot clasifica n funcie de

parametrii farmacocinetici i de farmacodinamie (PK-PD) care s fie predictori pentru eficien Cei mai importani parametri PK-PD sunt:
Durata de timp pe parcursul creia concentraia de antibiotic

rmne mai mare dect CMI (T>CMI) Raportul dintre concentraia maxim i CMI (Cmax: CMI) Raportul dintre aria de sub curba timp-concentraie la 24 ore i CMI (AUCO-24: CMI)

Parametrul PK-PD care evalueaz cel mai bine eficiena

este dependent de tipul de aciune (activitate bactericid) i de prezena i durata unor efecte persistente Efectul postantibiotic intervalul de timp din momentul expunerii microorganismului la un antibiotic pn cnd supravieuitorii ncep s se multiplice n mod semnificativ (persistena aciunii antimicrobiene dup ndeprtarea antibioticului)
5

Farmacocinetica i farmacodinamia antibioticelor

Aciunea bactericid dependent de timp- se refer la

durata de timp necesar pentru omorrea unui microorganism expus la agentul antimicrobian i este caracteristic urmtoarelor antibiotice:
Beta-lactam (peniciline, cefalosporine, monobactami,

carbapeneme) Macrolide Clindamicina

Efectul postantibiotic este minim Parametrul PK-PD care coreleaz cel mai bine cu

eficiena clinic i bacteriologic a acestor antibiotice este durata de timp pe parcursul creia concentraia seric depete CMI a patogenului. Aceast durat de timp depinde de agentul patogen, de locul infeciei i de antibiotic, dar este n general 40-50% din intervalul dintre doze.
6

Aciunea bactericid dependent de concentraie

n cazul acestor tipuri de antibiotice se urmrete maximizarea

concentraiei cu atingerea unor nivele ct mai mari ale agentului antimicrobian la locul infeciei. Efectul postantibiotic este frecvent prelungit chiar dac concentraia este <CMI. Bactericidia dependent de concentraie este caracteristic urmtoarelor antibiotice:

Aminoglicozide Quinolone Azalide Ketolide Vancomicina Metronidazol

Parametrii farmacodinamici majori care se coreleaz cu eficiena

clinic i bacteriologic sunt: AUC:CMI i Cmax:CMI. Valorile acestor parametri care coreleaz cu eficiena clinic i bacteriologic sunt: AUC:CMI>25-30 la pacienii imunocompeteni i >/=100-125 la cei imunocompromii i Cmax:CMI >/=10-12

Monitorizarea rspunsului la terapia antimicrobian

Determinarea concentraiei serice a antibioticului (aminoglicozide) Determinarea nivelului de bactericidie al serului (pentru monitorizarea terapiei endocarditei, osteomielitei, artritei, sepsisului). Un nivel de bactericidie al serului de cel puin 1:8 se poate corela cu o evoluie favorabil

Principii ale terapiei antiinfecioase

4. Asocierile de antibiotice, pot fi justificate n situaiile: Dac se suspecteaz infecii polimicrobiene (intraperitoneale, pelvine) Pentru prevenirea emergenei rezistenei Pentru obinerea sinergismului Terapia iniial a pacienilor neutropenici / natura exact a infeciei nu este clar Pentru scderea toxicitii Reguli de asociere a antibioticelor:

Nu se asociaz antibiotice din aceeai familie Nu se asociaz antibiotice bactericide cu bacteriostatice Nu se asociaz antibiotice cu efect toxic pe acelai organ
9

ACTIUNEA ANTIMICROBIANA

BACTERICIDA Peniciline (G, V) Peniciline de semisinteza Cefalosporine Aminoglicozide Colistina Rifampicina Izoniazida Vancomicina Fluorochinolone Metronidazol Oxazolidinone

BACTERIOSTATICA Cloramfenicol Tetracicline Macrolide Clindamicina Lincomicina Sulfamide

10

Mecanisme de actiune
Inhibitia sintezei peretelui microbian PVC Afect. integrit. mb. citoplasmatice CAP Inhib. sintezei prot. bact. cloro, macrolide,

AG, tetra, linco Inhib. sintezei ac. nucleici rifa, metronid. Inhib. enzimei giraza chinolone Inhib. cresterii - metaboliti esentiali analogi sulfamide, cotrimoxazol
11

Clasificarea antibioticelor
1.

Betalactamine: peniciline, monobactami, cefalosporine, carbapeneme Aminoglicozide

10. Quinolone 11. Ketolide 12. Oxazolidinone 13. Metronidazol i ali

2. Lincosamide
3. 4. Cicline 5. Macrolide 6. Glicopeptide 7.

nitroimidazoli
14. Sulfonamide i

trimetoprim
15. Lipopeptide 16. Glicilcicline 17. Rifamicine 18. Polipeptide

Fenicoli

8. Quinupristin / dalfopristin 9. Fosfomicina

12

Peniciline
Clasificarea penicilinelor Peniciline naturale (penicilina G i V) Peniciline rezistente la penicilinaze (peniciline de grup M) Aminopeniciline (grup A) Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline i acil peniciline)

A. B. C. D.

13

A. Peniciline naturale
Mecanism de aciune : inhib sinteza de peptidoglican,

antrennd liza i moartea celular Mecanism de rezisten: producerea de beta- lactamaze, diminuarea permeabilitii parietale i modificarea intei (PBP)
Dozele de peniciline naturale
Antibiotic
Penicilina G Penicilina V Extenciline (benzathin penicilina G)

Doze aduli / zi
1-20 mil.UI, im/iv, 4/6/12 h 3-4 mil.U, po, la 6/8 h 1,2 mil. U/15 zile sau 2,4 mil.U/lun

Doze copil / zi
50.000-200.000 U/kg 50.000-100.000 U/kg 600.000 U/15 zile sau 1,2 mil U/lun
14

Activitate antibacterian i indicaii terapeutice ale penicilinelor naturale

Spectrul antimicrobian
Streptococcus grup A,B,C,D Str.pneumoniae

Indicaii
Angine, scarlatin Pneumonie, meningit, sepsis

Str.viridans N.meningitidis
C.diphteriae B.anthracis Clostridium (excep.C.difficile) Peptostreptococcus spp. Treponema pallidum Leptospira Borrellia Listeria monocytogenes

Endocardit Sepsis, meningit

Difterie Antrax Infecii de pri moi Diferite infecii cutanate/ sistemice Sifilis Leptospiroz Boala Lyme Meningit, sepsis
15

Reacii adverse
Reacii de hipersensibilizare :
reacii anafilactice (hipotensiune, laringospasm/

bronhospasm), febr medicamentoas, rash, sindrom Steven-Johnson, boala serului

Reacii la nivelul SNC: convulsii Reacii hematologice: anemie hemolitic- rar Reacia Herxheimer (datorit distruciei masive a spirochetelor): encefalita toxica si miocardita
16

B. Peniciline rezistente la penicilinaze

Activitate antibacterian: Staphylococcus aureus (meticilino-

sensibil) Indicaii : infecii stafilococice localizate/generalizate

Dozele de peniciline rezistente la penicilinaze Antibiotic Oxacillina/ nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina Doze- adult 2-4 g/zi (po:6/8 h; im,iv: 4-12 h) 4-12 g/zi (im, iv: 5-6 h) 1-4 g/zi (6-8 h) Doze- copil 50-100 mg/zi 100-200 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi

Tulpinile oxa-R trebuie considerate ca fiind rezistente la ansamblul

betalactaminelor Reacii adverse: hematurie cu albuminurie, disfuncie hepatic (oxacilina), neutropenie reversibil (nafcilina) Contraindicaii: perioada tardiv a sarcinii i la nou-nscui (poate precipita icterul nuclear)
17

C. Aminopeniciline
Doze de aminopeniciline Antibiotic Doze - adult Doze - copil

Ampicilina
Amoxicilina Bacampicilina

Po:2-4 g/zi; im,iv: 4-12 g/zi

Po, im, iv: 1-8 g/zi 0,8- 2,4 g/zi

50-100 mg/zi 100-300 mg/zi

25- 200 mg/kg/zi 50-100 mg/kg/zi

Metampicilina
Pivampicilina Amoxicilina-ac. clavulanic Ampicilina-sulbactam

2-12 g/zi
1-3 g/zi 2-3 g/zi 3- 4,5 g/zi

50-200 mg/kg/zi
50-100 mg/kg/zi 30-40 mg/kg/zi 30-40 mg/kg/zi

18

Activitate antimicrobian i indicaii terapeutice

Spectru antimicrobian Mai activ dect Penicilina G pe: Enterococcus spp. Mai puin activ dect penicilina G pe: S.Pyogenes Neisseria spp. Colstridium spp. Activ pe: C.Diphteriae B.Anthracis Bordetella pertussis Treponema pallidum, Leptospira Borrellia Listeria monocytogenes Yersinia pestis, H.influenzae Anumite specii de enterobacterii neproductoare de betalactamaze: E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi/non typhi, Shigella spp., Vibrio spp.
19

Indicaii Pneumonie Meningit Sepsis Endocardit Antrax Difterie Leptospiroz Boala Lyme Profilaxia unor infecii stomatologice

D. Peniciline antipseudomonas carboxipeniciline i ureidopeniciline

Dozele de peniciline antipseudomonas
Antibiotic Ticarcilina Ticarcilina + acid clavulanic Mezlocilina Piperacilina Piperacilina + tazobactam Doze adult 250 mg/kg/zi 12,4- 18,6 g/zi 6-15 g/zi 6-15 g/zi 4,5- 13,5 g/zi Doze copil 75-100 mg/kg/zi 150-300 mg/kg/zi 100-300 mg/kg/zi 100-300 mg/kg/zi 100-300 mg/kg/zi

20

Activitatea antibacterian i indicaiile penicilinelor antipseudomonas

Spectrul antimicrobian al penicilinelor antipseudomonas Indicaii

Ticarcilina:
Proteus Enterobacter Serratia

Pseudomonas

Piperacilina: spectrul ampicilinei +

Serratia marcescens Enterobacter cloacae

Citrobacter
Bacteroides fragilis Pseudomonas Proteus Klebsiella

- Infecii severe cu germeni sensibili - Infecii polimicrobiene Biliare Digestive Genito-urinare

21

Monobactam

Spectrul antimicrobian al aztreonam

Coci Gram negativ aerobi : N.gonorrhoeae N.meningitidis

Indicaii

Bacili Gram negativ aerobi: Salmonella, Shigella Haemophilus E.coli

Sensibilitate inconstant sau moderat: Pseudomonas, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella

Infecii severe cu germeni sensibili Infecii polimicrobiene: Biliare Digestive Genito-urinare

22

Carbapeneme
Carbapenemele pot fi utilizate n monoterapie sau n

asociere, frecvent cu aminoglicozidele (pentru evitarea emergenei de tulpini rezistente, pentru creterea vitezei de bactericidie i pentru extinderea spectrului antibacterian Reacii adverse
Convulsii (mai ales la imipenem)- doze reduse la vrstnici, la cei cu

IRC i afeciuni cerebrovasculare Foarte rare la meropenem Rar- cefalee, greuri, vrsturi la ertapenem

Antibiotic
Imipenem Meropenem Ertapenem

Doze - adult
2 g/zi, iv 3 g/zi, iv 1 g/zi, im,iv

Doze copil
30-60 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi
23

Activitatea antimicrobian i indicaiile carbapenemelor

Spectrul antimicrobian
Coci Gram pozitiv (excepie S.aureus meti/R) Streptococcus gr.A,B,C,G Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans S.Aureus Oxa-S Enterococcus faecalis (Imipenem) Coci i bacili Gram negativ N.gonorrhoeae N.meningitidis H.influenzae M.catarrhalis E.coli Salmonella spp. Shigella spp.

Indicaii

Infecii severe cu germeni multirezisteni Infecii abdominale, osteoarticulare, respiratorii, cutanate Infecii nosocomiale Infecii polimicrobiene Meningite (meropenem)

24

Activitatea antibacterian i indicaiile carbapenemelor

Spectrul antimicrobian
Coci i bacili Gram negativ Serratia spp. Ps.aeruginosa Acinetobacter Aeromonas spp. Klebsiella Enterobacter Citrobacter Proteus mirabilis, vulgaris Burkholderia cepacia (meropenem) Xantomonas maltophilia (imipenem) Providencia spp. Morganella spp. Anaerobi Gram pozitiv Peptostreptococcus Clostridium spp. Anaerobi Gram negativ Bacillus fragilis
25

Indicaii

Infecii severe cu germeni multirezisteni Infecii abdominale, osteo- articulare, respiratorii, cutanate Infecii nosocomiale Infecii polimicrobiene Meningite (meropenem)

Cefalosporine de prima generaie

Dozele de cefalosporine de prima generaie CIG
Antibiotic Cefazolin Cefadroxil Cefalexin Doze adult 1-6 g/zi, iv,im (la 6-8 h) 1-2 g/zi, po 1-2 g/zi, po (la 6h) Doze copil 60 mg/kg/zi (la 8 h) 30 mg/kg/zi (la 12 h) 25-50 mg/kg/zi (la 6 h)

Activitatea antibacterian i indicaiile CIG

Spectrul antimicrobian S.pneumoniae Streptococcus (excepie enterococcus) Indicaii Infecii respiratorii Infecii urinare

Staphylococcus Oxa-S

Infecii ale pielii

26

Reacii adverse
Hipersensibilizarea primar- la cefalosporine (1-2%);

ncruciat- la pacienii cu hipersensibilizare la peniciline (5-10%) Reacii locale: durere, flebit Reacii gastrointestinale: greuri, vrsturi, diaree, hepatotoxicitate, (TGP, TGO, FA) Nefrotoxicitate, Reacii hematologice: neutropenie, trombocitopenie, test Coombs +

27

Cefalosporine de a 2-a generaie

Antibiotic
Cefamandol Cefuroxim Cefprozil Cefamicine: Cefotetan Cefoxitin 2-6 g/zi, iv (la 12h) 3-6 g/zi , iv (la 4-8 h) 30-60 mg/kg/zi 80-160 mg/kg/zi (la 6 h)

Doze adult
3-6 g/zi 1,5- 4,5 g/zi, im,iv 500 mg /zi, po

Doze copil
50-100 mg/kg/zi 50 mg/kg la 8 h, iv, 10-15 mg/kg x2/zi, po 10-15 mg/kg x 2 (max 1 g/zi)

Spectrul antimicrobian al C2G

Spectrul C1G + : H.influenzae N.gonorrhoeae E.coli, Klebsiella (inconstant sensibile) Pentru cefoxitin: Gram negativ anaerobi : (Bacteroides fragilis)activitate moderat

Indicaii
Sinuzite Otite Angine (n caz de eec al terapiei cu penicilina G sau recurene)
28

Cefalosporine de a 3-a generaie

Antibiotic
Cefoperazon

Doze adult
4 g/zi

Doze copil
30-60 mg/kg/zi

Cefotaxima
Ceftazidima Ceftriaxon Ceftizoxima Latamoxef Orale Cefixima Cefpodoxima Ceftibuten Cefdinir

3-8 g/zi
3-6 g/zi 2 g/zi (<65 ani) 1 g/zi (>65 ani 2-12 g/zi 2-6 g/zi 400 mg/zi, po 200-400 mg/zi 400 mg/zi 600 mg/zi (1-2 prize)

50-100 mg/kg/zi
50-100 mg/kg/zi 50-75 mg/kg/zi 30-60 mg/kg/la 8h 8 mg/kg/zi 2 prize 10 mg/kg 2 prize 4,5 mg/kg 2 prize -

29

Activitatea antibacterian i indicaiile C3G

Spectrul antimicrobian al C3G
Bacterii aerobe Gram negativ: E.coli, Shigella, Proteus, Salmonella

Indicaii
C3G parenterale: Infectii severe Sepsis Meningite Bronhopneumonii Infecii nosocomiale Infecii la neutropenici Antibioprofilaxie n chirurgie C3G orale: Infecii ORL recidivante Infecii BP recidivante Infecii urinare
30

Activitate inconstant pe: Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter

Anaerobi activitate modest: numai Ceftizoxima Activitate antipseudomonas: Ceftazidime

Coci Gram pozitiv: mai puin active

Cefalosporine de a 4-a generaie

Antibiotic Doze adult Doze copil

Cefepime
Cefpirom

2-4 g/zi, iv
2-4 g/zi, iv

150 mg/kg/zi a 8 h

Spectrul antimicrobian al C4G Cefepime: Pseudomonas Serratia C.freundii rezistente la ceftazidima, aztreonam Mai activ pe S.aureus dect C3G Cefpirom: Enterobacteriaceae Pseudomonas Bacterii Gram pozitiv Mai puin activ pe anaerobi dect cefoxitin

Indicaii Infecii severe Sepsis Infecii neuromeningee Infecii bronhopulmonare Infecii nosocomiale Infecii la neutropenici Infecii urinare

C3G sunt inactive pe: Listeria, enterococ, stafilococ oxa-R, Chlamydia, Mycoplasma, Bacteroides fragilis
31

Lincosamide inhiba sinteza bact.

Antibiotic
Clindamicina Lincomicina

Doze adult

Doze copil

0,6-2,4 g/zi, po, im, iv, (la 6-8 h) 8-25 mg/kg, po 15-40 mg/kg, im,iv 0,6-1,8 g/zi, im, iv, po (la 8 h) 30-60 mg/kg/zi, po 10-20 mg/kg/zi, im/iv

Spectrul antimicrobian al lincosamidelor

Bacterii anaerobe GP i GN (Clostridii, Bacteroides fragilis) Staphylococcus Streptococcus (excepie enterococcus)

Indicaii
Infecii osoase i articulare Infecii cu anaerobi (excepie meningita) Profilaxia endocarditei infecioase n caz de alergie la penicilin R.A colita pseudomembranoas

32

Aminoglicozide
Mecanism de aciune: acioneaz la nivelul ribozomului bacterian, cu

perturbarea lecturii codului genetic i inhibarea tuturor etapelor sintezei proteice.

Aminoglicozidele sunt antibiotice rapid bactericide, iar asocierea cu

betalactaminele, fluorochinolonele i antibioticele polipeptidice este sinergic Antibiotic

Amikacina Dibekacina Gentamicina Netilmicina Sisomicina

Doze adult
15 mg/kg/zi (12-24 h) 3 mg/kg/zi (12-24 h) 3 mg/kg/zi (8,12,24 h) 4-7 mg/kg/zi (8,12,24 h) 3 mg/kg/zi (8,12,24 h)

Doze copil
15 mg/kg/zi 2-4 mg/kg/zi 6-9 mg/kg/zi 3-5 mg/kg/zi

Tobramicina Kanamicina
Streptomicina Isepamicina

3-5 mg/kg/zi (8,12,24 h) 15 mg/Kg/zi (12 h)

0,5-1 g/zi (24 h) 15 mg/kg/zi

3 mg/kg/zi 15 mg/kg/zi
30-50 mg/kg/zi 33

Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor Netilmicina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, dibekacina:

Staphylococcus E.coli Listeria monocytogenes Inconstant: Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia

Indicaii

n asociere !
Infecii urinare Endocardita infecioas Infecii bronhopulmonare Infecii cu Listeria Infecii cu germeni

Amikacina:

Staphylococcus multirezisteni (terapie de Bacilli aerobi GN: E.coli, Serratia, Enterobacter, prim intenie) Proteus, Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter Bruceloz Tuberculoz Streptomicina: M.tuberculosis, Brucella

Kanamicina:
M.tuberculosis
34

Aminoglicozidele

Aminoglicozidele sunt inactive pe bacteriile strict anaerobe, pe streptococ, treponeme i pneumococ Reacii adverse:

Nefrotoxicitate (necroz tubular i insuficien renal)reversibil dup ntreruperea terapiei i accelerat de administrarea simultan de diuretice de ans Ototoxicitate: hipoacuzie (datorit toxicitii cohleare), vertij, nistagmus (datorit leziunilor vestibulare) Blocaj neuromuscular rar, dar cu potenial letal (paralizie respiratorie, stop respirator)

35

Ciclinele
Antibiotic
Prima generaie

Doze adult
1-2 g (6 h), po
1-2 g (12 h), iv 300 mg, im

Doze copil
25-50 mg/kg/zi
10-20 mg/kg/zi -

Tetraciclin
Oxitetraciclin Rolitetraciclin A 2-a generaie

Limeciclin
Metaciclin A 3-a generaie Doxiciclin

10-30 mg/kg (12 h)

10-30 mg/kg (12 h) 200 mg (1 zi), apoi 100 mg

10-15 mg/kg/zi

2-4 mg/kg/zi

Minociclin

200 mg (1 zi), apoi 100 mg

2-4 mg/kg/zi

36

Ciclinele
Ciclinele prezint o excelent penetrare intracelular i

intrabacterian Reacii adverse

Greuri, vrsturi, diaree Hepatotoxicitate Hipertensiune intracranian benign Depuneri n dini, agenezia smalului Dismicrobism i enterit stafilococic Fototoxicitate Trombocitopenie/ anemie hemolitic (mai rar n cazul roli/doxi/

minociclinei) La minociclin: simptome vestibulare. Tetraciclina este interzis la copii < 8ani i n cursul sarcinii.

37

Spectrul antimicrobian al ciclinelor N.gonorrhoeae Yersinia Brucella

Indicaii

Pasteurella
Legionella pneumophila Vibrio cholerae Erlichia canis Mycoplasma pneumoniae Rickettsia, Chlamydia Treponema Borrelia Nocardia Leptospira Propionibacterium acnes

Bruceloz Infecii bronho- pulmonare cu Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia Holer Infecii genitale cu Chlamydia Profilaxia i tratamentul malariei Boala Lyme Boala zgrieturii de pisic

38

Macrolide
Mecanism de aciune: inhib sinteza proteinelor prin

fixarea pe subunitatea 50 S a ribozomilor bacterieni.

Antibiotic Doze- adult 14 atomi C Doze- copil

Eritromicina
Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Spiramicina

2-3 g/zi, po
0,5 -2 g/zi, po 0,5 mg/zi, po 300 mg/zi 25-50 mg/kg/zi 5-8 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi 50.000 UI/kg/zi

15 atomi C: Azalide
500 mg/zi, po 16 atomi C 2-3 g/zi;4,5-9 mil UI/zi

Josamicina
Pristinamicina Virginiamicina

1-2 g/zi
Sinergistine 3 g/zi, po 3g

30-50 mg/kg/zi
50-100 mg/kg 50-100 mg/zi
39

Macrolide
Reacii adverse
Anorexie, greuri, vrsturi (mai rar cu azithromicina/ claritromicina) Hepatit colestatic (1/1000 administrri) Alungirea QT / tahicardie ventricular.

Spectrul antimicrobian al macrolidelor

Streptococcus A, C, G Staphylococcus oxa S Moraxella catarrhalis H.influenzae Bordetella pertussis Corynebacterium diphteriae

Indicaii
Bronit Pneumonie atipic Pneumonia cu Legionella Infecii ale pielii Infecii digestive (Campylobacter, Criptosporidium) Infecii genitale Toxoplasmoza (n sarcin) Angiomatoz bacilar Infecii stomatologice
40

Erysipelotrix Campylobacter
Treponema

Macrolide
Spectrul antimicrobian al macrolidelor (continuare)
Legionella

Indicaii

Bronit Pneumonie atipic Mycoplasma Pneumonia cu Chlamydia Legionella Infecii ale pielii Rickettsia Infecii digestive Coci Gram negativ (Campylobacter, Bartonella Criptosporidium) Infecii genitale Vibrio spp. Toxoplasmoza (n Toxoplasma gondii (spiramicina, roxitromicina, sarcin) claritromicina) Angiomatoz Mycobacterii atipice, Helicobacter pylori (claritromicina) bacilar Infecii Sinergistine stomatologice Staphylococcus oxa R Pneumococ Anaerobi Gram pozitiv
41

Glicopeptide
Antibiotic
Vancomicina Teicoplanin Oritavancin Dalbavancin

Doze adult
1,5-2 g, iv (12 h) 200-400 mg/zi (ncrcare: 12 mg/kg la 12 h x 3) 200 mg/zi

Doze copil
0-30 zile: 15 mg/kg/zi > 30 zile: 10 mg/kg/zi 3 mg/kg/zi

Spectrul antimicrobian
Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA)
Streptococcus pneumoniae penicilino-rezistent (PRP) Enterococcus Clostridium difficile

Reacii adverse
Dureri locale, endoflebit Eliberare brutal de histamin- risc de oc anafilactic i deces red man syndrome (rash generalizat)
42

Cloramfenicol
Mecanism de aciune: inhib sinteza proteic la nivel

bacterian. Doze:
> 28 zile: 12,5- 25 mg/kg la 6 h. Copii mari i aduli: 50 mg/kg/zi (la 6 ore interval)

Copii mari i aduli cu meningit: 100 mg/kg/zi (la 6 h interval)

Reacii adverse
Sindromul cenuiu (la nou-nscut i prematuri): vrsturi,

letargie, cianoz, hipotensiune, respiraie neregulat- datorit acumulrii de drog nemetabolizat; Toxicitate hematologic: inhibiie medular reversibil, toxicitate medular Reacii de hipersensibilizare: reacii dermatologice Reacie Herxheimer

43

Spectrul antimicrobian al cloramfenicolului

Coci Gram pozitiv
S.aureus, S.epidermidis, S.pneumoniae, Peptococcus/Peptostreptococcus

Indicaii

Coci Gram negativ i cocobacili

N.gonorrhoeae Pasteurella multocida H.influenzae, Brucella spp. Bordetella pertussis Corynebacterium diphteriae Listeria monocytogenes Clostridium spp. Propionibacterium acnes Actinomyces israelii Actinobacillus actinomycetemcomitans

Bacili Gram pozitiv

Abces cerebral Empiem subdural Meningita Febra tifoid Infecii determinate de rickettsii, clamidii, micoplasme

Bacili Gram negativ

E.coli, S.typhi, Proteus mirabilis

Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsii

44

Clasificarea biologica a quinolonelor Clasificarea microbiologic

Grupa I : spectru limitat
Acid nalidixic Flumequine Acid oxolinique Acid piromedique Acid pipemedique Cinoxacine

Enterobacteriaceae

Grupa II : spectru larg fluoroquinolone

Pefloxacin : 400 mg la 12 -24 h, iv, po Norfloxacin: 400 mg la 12 h, po Ciprofloxacin: 500-750 mg la 12h, iv, po Lomefloxacin: 400 mg/zi Ofloxacin: 200-400 mg la 12h, po Enoxacin

Enterobacteriaceae i H.influenzae Neisseria spp. Staphylococus coagulazo negativ Patogeni intracelulari (Mycoplasma spp.) P.aeruginosa Acinetobacter spp. Vibrio holerae M.tuberculosis, M.leprae Spectrul grupei II + S.pneumoniae Streptococcus spp. +/- anaerobi

Grupa III: spectru extins fluoroquinolone

Moxifloxacina: 400 mg la 24 h, iv, po Levofloxacina: 250-500 mg la 24h, po Gemifloxacina: 320 mg la 24 h po

Gatifloxacina: 400-600 mg la 24 h, iv, po

45

Quinolone
Indicaii: pneumoniii, infecii genito-urinare, meningite, sepsis,
endocardite, etc., n asociere cu betalactamine, aminoglicozide, glicopeptide, etc.

Reacii adverse:
Toxicitate SNC: variaz de la cefalee, insomnie, obnubilare,

comaruri, agitaie, la convulsii i psihoze toxice Reacii cutanate i hipersensibilizare: fotosensibilitate, rash, prurit Reacii gastrointestinale: greuri, vrsturi, dureri abdominale, etc. Toxicitate hepatic: toxicitate medular Reacii cardiovasculare: hipertensiune, flebit Artropatie, tendinit (Achile); cristalurie (ciprofloxacin) Pruden la copii
46

Ketolide
Utilizat n prezent : Telitromicina Activitate antibacterian
Coci Gram pozitiv, inclusiv Streptococcus pyogenes, S.aureus,

S.pneumoniae, rezisteni la macrolide Patogeni Gram negativ: H.influenzae, Moraxella catarrhalis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae

Doza 800 mg/zi (doz unic/zi)

47

Oxazolidinone - Linezolid
Activitatea antibacterian: patogeni bacterieni Gram pozitiv:

S.aureus meticilino-rezistent MRSA S.epidermidis Pneumococi penicilino-rezisteni PRP Enterococ vanco-rezistent VRE Tulpini de enterococ vanco-intermediare VISA

Indicaii
Pneumonia comunitar i nosocomial Infecii ale pielii Alte infecii cu germeni Gram pozitiv rezisteni

Doze: 600 mg x2/zi sau 25 mg/kg/zi Excreie : hepatic 70% + renal 30% Reacii adverse : greuri, diaree, decolorarea limbii, candidoz oral;
rar- diaree determinat de C.difficile

48

Metronidazol i ali nitroimidazoli

Metronidazolul agent bactericid : activarea oxireducerii, efect toxic al
produilor intermediari redui, eliberarea produilor finali inactivi.

Doza depinde de infecie

Giardiaz: 250 mg x2/zi, 5-7 zile, sau 2 g/zi, 3 zile Infecii anaerobi: i.v. 15 mg/kg apoi 7,5 mg/kg (administrare la 6 h) p.o. 1-2 g/zi n 2-4 doze

Activitate antimicrobian: Bacteroides fragilis, B.melaninigenicus,

Prevotella, Fusobacterium spp., coci Gram negativ i Gram pozitiv anaerobi, Cl.perfringens, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis

Reacii adverse
Majore: convulsii, encefalopatie, disfuncie cerebeloas, neuropatie

periferic, colit membranoas Minore: tulburri gastrointestinale, rash, urticarie, ginecomastie

Tinidazolul eficient n doz unic pentru tratamentul trichomoniazei i al

giardiazei. Ali compui: ornidazolul, carnidazolul i secnidazolul
49

Sulfonamide i trimetoprim
Sulfonamidele sunt antibacteriene bacteriostatice care inhib

creterea bacterian prin interferarea cu sinteza acidului folic microbian.

Reacii adverse: greuri, vrsturi, diaree, rash, febr, depresie, icter,

necroz hepatic, sindrom boala serului-like, necroz tubular, anemie hemolitic, anemie aplastic, agranulocitoz, sindrom Steven-Johnson, leucopenie. Antibiotic Activitate antimicrobian Organisme Gram pozitiv
Sulfadiazina Sulfisoxazol

S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, Enterococcus fecalis, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus antracis

Sulfametoxazol
Sulfadoxina

Organisme Gram negativ

E.coli, Klebsiella, Salmonella, Serratia, Shigella, H.influenzae, N.meningitidis Alte: Chlamydia trachomatis, Nocardia asteroides
50

Trimetoprim
Inhibitor al dihidrofolat reductazei, disponibil att ca

agent izolat, ct i n combinaie cu sulfametoxazolul (trimetoprim 80 mg; sulfametoxazol 400 mg) Indicaii clinice:
Infecii ale tractului urinar Infecii ale tractului respirator (bronita acut) Infecii ale tractului gastrointestinal (febra tifoid, diareea

cauzat de E.coli enterotoxigen) Gonoree, bruceloz, infecii periodontale, nocardioz Infecii cu Pneumocystis

51

Lipopeptide

Daptomicina = primul antibiotic aparinnd unei noi

celular bacterian i determin formarea unor canale ce faciliteaz efluxul ionilor de potasiu, ducnd n final la depolarizarea membranei celulare cu inhibiia sintezei macromoleculare i moartea celulei bacteriene, dei structura celular rmne intact.

clase de antibiotice, lipopeptidele ciclice. Mecanism de aciune: partea lipofilic se inser n membrana

Daptomicina este bactericid i activ pe majoritatea cocilor Gram

pozitiv, inclusiv pe S.aureus meticilino-rezistent, vancomicinrezistent, enterococi vancomicin- rezisteni.

Este indicat :
Infecii complicate ale pielii i esuturilor moi : 4 mg/kg/zi, iv, doz

unic Endocardite: 6 mg/kg/zi, iv.

52

Glicilcicline
Tigeciclina primul antibiotic al clasei, derivat din
minociclin. Activ pe:
Majoritatea bacililor Gram negativ (cu excepia P.aeruginosa,

Proteus spp., Providentia spp.) incluznd i tulpinile productoare de ESBL i Acinetobacter spp. multirezistente Coci Gram pozitiv multi-drog rezisteni: MRSA i enterococ rezistent la glicopeptide Bacterii intracelulare (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella) Anaerobi i Bacteroides fragilis Mycobacterii cu cretere rapid (M.abscesus, M.chelonae, M.fortuitum)

Mecanism de aciune: att tetraciclinele, ct i gliciciclinele se

leag de subunitatea ribozomal 30S, n plus glicilciclinele previn ncorporarea aminoacizilor n lanurile peptidice i elongarea acestora.
53

Rifamicine
Mecanism de aciune: rifampicina este bactericid prin inhibarea ARNpolimerazei ADN dependent, interfernd, astfel, sinteza proteic

Spectru antimicrobian al rifampicinei

S.aureus (inclusiv MRSA) S.epidermidis L.monocytogenes Streptococcus pyogenes Clostridium difficile Peptostreptococcus Propionibacterium acnes N.gonorrhoeae N.meningitidis Branhamella catharralis M.tuberculosis M.kansaii C.trahomatis C.psittaci Coxiella burneti Brucella spp.

Indicaii
Infecii stafilococice Infecii osteo-articulare Infecii cu Legionella, Brucella

Rifabutin (ansamicina) activ

pe: Mycobacterium - avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum Doze: -TBC : 10 mg/kg/zi - infecii stafilococice: 20 mg/kg/zi

54

Polimixine
Polimixina E Colistinul este activ pe bacili Gram negativ
(cu excepia Proteus spp.).
Se recomand n infecii cu germeni multirezisteni:

Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanni

Doza p.o. n infecii digestive cu Salmonella, Shigella:

100.000 UI/kg/zi la 6 ore Doza i.m. : 50.000 UI/kg/zi Doza i.v.: 30.000 UI/kg/zi

55

Terapia antifungic
Clasificare
Inhibitori ai mitozei fungilor Poliene Substitute de pirimidin Azoli Imidazoli Triazoli Alilamine Tiocarbamai Inhibitori de beta 1-3 glucan sintetaza Inhibitori ai sintezei chitinei Dimetil morfoline Miconazol, clotrimazol, ketoconazol Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol Naftifina, terbinafina, Tolnaftat Caspofungin Nikomicina Amorolfina
56

Reprezentani antifungici
Griseofulvina Nistatin, amfotericina B Flucitozina

 Mecanismul de aciune al azolilor antifungici Inhib C14-alfa-demetilaza fungic 3A dependent de citocromul P450, avnd ca rezultat
Scderea ergosterolului Acumularea de steroli toxici Deteriorarea membranei citoplasmatice

Mecanismul de aciune al Amphotericinei B Se cupleaz cu ergosterolul din membrana celular fungic conducnd la :
Creterea permeabilitii membranei celulare Golirea de coninutul citoplasmatic Moartea fungilor

57

Inhibitorii sintezei de glucan

Echinocandinele/pneumocandinele
Caspofunginul Anidulafunginul Micafunginul

Papulacandinele Terpenoizii acidici

(1,3)- D-glucan este parte integral a peretelul celulei fungice,

specific fungilor, nu se gsete n celulele mamiferelor

Echinocandinele au activitate 1. Puternic pe speciile de Candida, Aspergillus, Saccharomyces

cerevisiae

2. Intermediar Histoplasma capsulatum, Coccidioides imitis,

Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schencki, Epidermophyton

3. Slab Cryptococcus neoformans, Fusarium. Trichosporon

58

Reacii adverse
Amfotericina B : tromboflebit, nefrotoxicitate, efecte
hematologice (anemie, leucopenie)

Flucitozina : rash, diaree, disfuncie hepatic, n prezena

azotemiei- leucopenie, trombocitopenie, enterocolit.

Ketoconazol : anorexie, greuri, vrsturi, hepatit Itraconazol : greuri, disconfort abdominal, vrsturi, hepatit

Fluconazol : rar- cefalee, alopecie, anorexie

59

Antifungic

Doze

Indicaii
Micoze profunde: Candida, Aspergillus Cryptococcus, Hystoplasma Criptococoze, candidoz, cromomicoz

Poliene 1 mg/kg (T=2-2,5 g) Amfotericina B Flucitozina Imidazoli Ketoconazol 400 mg/zi (>400 mg/zi n infecii severe Itraconazol 200 mg/zi x2 200 mg x3/zi primele 3 zile Fluconazol 100 mg o dat pe zi 100-400 mg 400 mg/zi- 2 luni 150 mg/kg/zi n 4 doze

Candidoz cutanat cr., histoplasmoz, blastomicoz, coccidioidomicoz, Candidoz vaginal Micoze profunde Candidoz orofaringian Candidoz esofagian Meningit criptococozic

Voriconazol I- 6mg/kg iv/ 400 mg/zi po II- 4 mg/kg iv (200 mg(zi po)
Posaconazol 400 mgx 2/ zi Caspofungin Terbinafina I- 70 mg II- 50 mg/zi iv x 2-4 spt. 250 mg/zi

Aspergiloz, Candida krusei, Fusarium,

Aspergillus, Candida, Fusarium Candidoz, aspergiloz, inf. Sacharomices cerevisiae Candida
60

Terapia antiviral
Produs antiviral ACYCLOVIR Mecanism de aciune
Inhib ADN polimeraza

Virus afectat
H.simplex, varicelo-zoster, CMV

Doze
10 mg/kgc/zi, po/iv

Efecte adverse ! : nefropatie reversibil, tulburri GI, flebit, cefalee, encefalopatie VALACYCLOVIR
Idem Acyclovir Idem Acyclovir

1 g x 3/zi

Efecte adverse : la fel cu Acyclovir + microangiopatie trombotic

GANCYCLOVIR
Idem Acyclovir CMV HS,VZ, HHV8 5 mg/kgc/zi

E.A. ! : supresie medular (granulocitopenie)-frecv. IRA, febr, cefalee, encefalopatie, flebit, rash PENCICLOVIR
Idem Acyclovir

Topic, fr absorbie sistemic. E.A. : fr

FAMCICLOVIR

Idem Penciclovir

Herpes simplex, zoster

0,5g x 3/zi

E.A. ! : cefalee, greuri, diaree, interaciuni medicamentoase

61

Produs antiviral FOSCARNET

Mecanism de aciune Inhib ADN polimeraza + revers transcriptaza

Virus afectat CMV, acyclovir HSV rezistent, VZV

Doze 60 mg/kgc/zi la 8 h

E.A. : IRA, dezechilibre electrolitice (hipocalcemie), greuri, vrsturi, anemie, ulcere genitale RIBAVIRINA Interfereaz cu ARN mesager Febra Lassa, hantavirus, HC cr. VHB cr., HIV-1 0,5/0,6 g x 2 /zi, po

E.A. : anemie, iritaii oculare, dermatologice, bronhospam LAMIVUDINA Inhib ADN viral i revers transcriptaza Bloc prot. canalului ionic, alternd pH intracelular Idem amantadina 100 mg/zi, po

E.A.: acidoz lactic, hepatomegalie cu steatoz- rar AMANTADINA Virusul gripal A 100 mg/zi, 2,2 mg/kg/zi 200 mg/zi, 5 mg/kg/zi

E.A.: greuri, anorexie- frecv., disfuncie SNC- rar, deces prin hiperdoz-rar RIMANTADINA Idem amantadina

E.A. : greuri, anorexie- frecv., disfuncie SNC- mai rar dect amantadina INTERFERON ALFA/ PEGINTERFERON Interfer cu sinteza proteinelor virale HVB, HVC (posibil D), HHV8, papillomavirus

E.A. : simp.influenza-like, tulb.GI, depresie, supresie medular, fenomene autoimune.

62