BERItA tERKINI

Clopidogrel Tiga Kali Sehari untuk Pasien dengan Gangguan Fungsi Alel CYP2C19
penghambatan platelet, dan juga lebih meningkatkan kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan pasien non-carrier (tanpa gangguan fungsi alel CYP2C19). Berdasarkan data ini, FDA (Food and Drug Administration) dan EMA (European Medicines Agency) merekomendasikan pengubahan label keamanan dengan menganjurkan terapi alternatif lain untuk pasien karier (pasien dengan gangguan fungsi alel CYP2C19). Karena penggunaan clopidogrel sangat luas, dr. Jessica Mega dkk. melakukan penelitian ELEVATE-TIMI 56 untuk mengeruh pasien tersebut diperiksa genotipenya dan diberi clopidogrel dosis rumatan sesuai genotipe masing-masing. Pada 247 pasien non-karier (tidak memiliki gangguan pada alel CYP2C19*2), diberi terapi clopidogrel 75 mg dan 150 mg sehari, sementara pada 86 pasien dengan gangguan alel CYP2C19*2 (80 pasien homozigot dan 6 heterozigot), diberi clopidogrel dengan dosis 75 mg, 150 mg, 225 mg, dan 300 mg sehari. Pada akhir penelitian, fungsi trombosit diperiksa menggunakan tes VASP (Vasolidator Stimulated Phosphoprotein) dan VerifyNow.

ada pasien penyakit jantung stabil yang memiliki gangguan fungsi alel CYP2C19, pemberian clopidogrel dosis 225 mg sehari, atau tiga kali lipat dosis biasa, menurunkan reaktivitas trombosit (platelet) yang serupa bila dibandingkan dengan pemberian dosis standar 75 mg pada pasien-pasien non-karier (fungsi alel normal). Simpulan ini merupakan hasil penelitian ELEVATE-TIMI 56 (Escalating clopidogrel by InVolving A geneTic stratEgy - Thrombolysis In Myocardial Infarction 56) oleh dr. Jessica Mega dkk. dari Brigham and Womens Hospital, Boston, Massachusetts, Amerika Serikat. Hasil penelitian ini telah dipresentasikan pada pertemuan AHA (American Heart Associaton) 2011, juga telah dipublikasikan di Journal of the American Medical Association (JAMA). Cloipdigrel merupakan obat anti-platelet bekerja menghambat reseptor ADP (adenosin difosfat) P2Y12 trombosit. Pemberian clopidogrel, dengan dosis rumatan 75 mg, telah terbukti menurunkan kejadian kardiovaskular pada pasien SKA (Sindrom Koroner Akut) dan juga pada pasien yang menjalani prosedur PCI (percutaneous coronary intervention). Clopidogrel merupakan sebuah pro-drug yang harus mengalami proses biotransformasi agar dapat terbentuk metabolit aktif; enzim sitokrom P450 (CYP) memainkan peranan sangat penting. Banyak penelitian memperlihatkan bahwa hilangnya fungsi alel CYP2C19, baik secara homozigot maupun heterozigot, menyebabkan jumlah metabolit clopidogrel aktif lebih sedikit, mengganggu

Gambar 1. Metode dan diagram alir penelitian ELEVATE-TIMI 56.

tahui apakah clopidogrel 300 mg sehari (dosis rumatan) dapat memperbaiki reaktivitas trombosit pada pasien-pasien carrier dengan gangguan fungsi genotipe CYP2C19 (disebut dengan CYP2C19*2). Penelitian yang dilakukan adalah penelitian multisenter, acak, tersamar ganda, melibatkan 333 pasien. Selu-

Hasil penelitian memperlihatkan bahwa pada pasien karier yang diterapi dengan clopidogrel harian 75 mg, reaktivitas trombosit lebih tinggi dibandingkan dengan pasien non-karier. Di antara pasien-pasien karier heterozigot, setiap peningkatan dosis clopidogrel sebesar 75 mg menurunkan indeks reaktivitas trombosit sebesar 8-9% (dengan perhitungan VASP); hasil serupa dijumpai dengan pemeriksaan VerifyNow.

Tabel 1. Efek clopidogrel dan hilangnya fungsi genotipe terhadap PRI (plateletreactivity index) diperiksa dengan VASP.
Kelompok Non-carrier Heterozigot CYP2C19*2 Homozigot CYP2C19*2 Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel 75 mg 150 mg 225 mg 300 mg 57,5 70,0 86,6 46,9 61,4 77,8 52,7 73,0 48,9 68,3 Nilai p <0,001 <0,001 0,003

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012

125
03/02/2012 13:52:44

CDK-190 OK.indd 125

BERItA tERKINI
Tabel 2. Efek clopidogrel dan hilangnya fungsi genotipe terhadap PRI diperiksa dengan VerifyNow.
Kelompok Non-carrier Heterozigot CYP2C19*2 Homozigot CYP2C19*2 Clopidogrel 75 mg 163,6 225,6 328,8 Clopidogrel 150 mg 126,7 188,1 310,2 Clopidogrel 225 mg 152,9 286 Clopidogrel 300 mg 127,5 287,0 Nilai p <0,001 <0,001 0,32

Sebaliknya, pada pasien dengan gangguan fungsi homozigot (hilangnya fungsi pada 2 alel), dosis clopidogrel 300 mg pun tidak meningkatkan penghambatan reaktivitas trombosit secara bermakna. Hasil penelitian ini dapat bermanfaat untuk memberikan arahan bagi para kli-

nisi mengenai alternatif terapi untuk pasien-pasien karier. Pada pasien dengan gangguan (penurunan) fungsi genotipe, pemberian clopidogrel dosis standar justru akan merugikan. Dengan demikian, dokter dapat memilih untuk meningkatkan dosis atau menggunakan obat antiplatelet lain.

SImpULAN Pada pasien-pasien karier dengan gangguan pada satu alel CYP2C19 (heterozigot), pemberian clopidogrel dosis 225 mg sehari, atau tiga kali lipat dosis biasa, menurunkan reaktivitas trombosit yang serupa bila dibandingkan dengan pemberian dosis standar 75 mg pada pasien-pasien nonkarier (fungsi alel normal). Hasil penelitian ELEVATE-TIMI 56 ini dapat bermanfaat bagi dokter untuk menentukan tindakan terapi bagi pasien karier, dengan meningkatkan dosis clopidogrel, atau diganti dengan anti-platelet lain. (YYA) REFERENSI
1. Bonello, L, Tantry US, Marcucci R, Blindt R, Angiolillo DJ, Becker R, et al; Working Group on High On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and future directions on the definition of high ontreatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol. 2010;56(12):919-33. 2. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007; 5(12):2429-36. 3. Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes DJ, et al. Dosing Clopidogrel Basedion CYP2C19 Genotype and the Effect on Platelet Reactivityin Patients With Stable Cardiovascular Disease. JAMA. 2011; 306(20): E1-E8. 4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, LopezSendon JL, Montalescot G, Theroux P, et al; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.

126
CDK-190 OK.indd 126

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012 126

03/02/2012 13:52:46