ANGIOEDEMA (Sitti Fatimah Siampa, Rohana Sari Suaib)

A. DEFINISI Angioedema adalah pembengkakan yang disebabkan oleh meningkatnya permeabilitas vaskular pada jaringan subkutan kulit, lapisan mukosa dan submukosa.(1-6) Hal ini pertama kali diungkapkan pada tahun 1586. Istilah lainnya seperti giant urticaria, Quincke edema, dan angioneurotic edema telah digunakan sejak dulu untuk menggambarkan kondisi seperti ini.(1) Angioedema seringkali dihubungkan dengan urtikaria. Faktanya, sebanyak 50% pasien dengan urtikaria juga mengalami angioedema. Pada banyak kasus, angioedema sangat mirip dengan urtikaria berdasarkan etiologi dan strategi penatalaksanaannya.(1) Urtikaria timbul akibat masuknya antigen ke area kulit yang spesifik dan menimbulkan reaksi setempat yang mirip reaksi anafilaksis. Histamin yang dilepaskan setempat akan menimbulkan vasodilatasi yang menyebabkan timbulnya red flare (kemerahan) dan peningkatan permeabilitas kapiler setempat sehingga dalam beberapa menit kemudian akan terjadi pembengkakan setempat yang berbatas jelas.(7) Di sisi lain, angioedema cukup berbeda dengan urtikaria. Angioedema selalu melibatkan lapisan dermis yang lebih dalam atau jaringan submukosa atau subkutaneus, sementara urtikaria melibatkan lapisan dermis yang lebih superficial.(1) B. EPIDEMIOLOGI Di Amerika Serikat, angioedema (tidak termasuk angioedema herediter [Hereditary Angioedema (HAE)] dan angioedema yang didapat [Acquired Angioedema(AAE)]) terjadi pada 10-20% populasi pada beberapa waktu dalam kehidupan. Mayoritas angioedema kronik adalah idiopatik. Diperkirakan prevalensi HAE sebanyak 1 per 10.000-150.000 orang. AAE lebih jarang ditemukan. Sampai tahun 2006, hanya sekitar 136 kasus yang dilaporkan dalam

literatur. Sedangkan menurut laporan, insidensi Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced angioedema (AIIA) bervariasi dari 0.1% - 6%.(4) Ras Afrika-Amerika lebih rentan menderita angioedema yang diinduksi oleh penggunaan ACE-inhibitor. Sementara, angioedema tipe lainnya tidak memiliki hubungan yang jelas antara ras dengan jumlah dan derajat keparahan penyakit.(1) Angioedema idiopatik lebih sering terjadi pada perempuan dibandingkan pria. Angioedema tipe lainnya tidak menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara insidensi angioedema dengan jenis kelamin. Pada HAE, estrogen berpengaruh terhadap frekuensi serangan dan angioedema tipe tertentu.(3) Angioedema dapat terjadi pada segala tingkatan usia. Orang-orang dengan predisposisi untuk terjadinya angioedema mengalami peningkatan frekuensi serangan setelah dewasa dan insidensi puncaknya terjadi pada dekade ketiga. Reaksi alergi terhadap makanan paling sering pada anak-anak. Pasien dengan HAE, onset gejala sering kali terjadi di usia pubertas. Usia rata-rata pada pasien dengan angioedema karena induksi oleh ACE-inhibitor adalah 60 tahun. Angioedema idiopatik paling sering terjadi pada usia 30-50 tahun dibandingkan grup usia lainnya.(1) C. ETIO PATOGENESIS Pembengkakan yang terjadi pada angioedema merupakan hasil dari peningkatan permeabilitas vaskuler lokal pada jaringan submukosa dan subkutaneus.(1) Angioedema dapat pseudoallergic angioedema.(1) 1. Allergic angioedema Berdasarkan studi yang dilakukan, angioedema paling sering disebabkan oleh alergi. Sekitar 48 orang pasien dengan allergic angioedema, sebanyak 41.7% kasus disebabkan oleh makanan, 39.6% oleh obat-obatan, 8.3% oleh binatang, dan diklasifikasikan menjadi non-allergic allergic angioedema, dan idiopathic derajat keparahan gejala yang

ditimbulkan. Berdasarkan literatur, estrogen dianggap mampu memperburuk

angioedema,

angioedema

sekitar 10.4% dipengaruhi oleh aeroalergen. Makanan yang paling sering mencetuskan angioedema adalah makanan laut (70%). Sedangkan obat-obatan yang diduga menjadi penyebab angioedema adalah antibiotik (12 dari 19 kasus; 63.2%), paling sering amoxisilin (3 dari 12 kasus; 25%).(8) Allergic angioedema seringkali dihubungkan dengan urtikaria.

Angioedema biasanya akan mucul dalam waktu 30 menit sampai 2 jam setelah terpajan alergen (seperti makanan, obat-obatan, dan bahan latex). Brown melaporkan sebanyak 142 pasien dengan anafilaksis yang dirawat di IRD, didapatkan angioedema pada sekitar 40% kasus.(1) Mast cell merupakan sel efektor utama terjadinya urtikaria dan angioedema, meskipun sel-sel lainnya juga tidak diragukan kontribusinya.(2) Alergen makanan yang masuk akan mengakibatkan terjadinya crosslinking IgE yang melekat pada permukaan mast cell atau basofil. Akibat keadaan tersebut, terjadi pelepasan mediator, misalnya histamin, leukotrien, dan prostaglandin, yang selanjutnya akan mengakibatkan gejala klinis. Pelepasan mediator oleh mast cell, terutama histamin, mengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular.(8) 2. Pseudoallergic angioedema Pseudoallergic angioedema tidak dimediasi oleh reaksi hipersensitifitas IgE. Akan tetapi gejala yang ditimbulkan sangat mirip dengan allergic angioedema. Contohnya angioedema yang diinduksi oleh penggunaan NSAIDs seperti aspirin.(1) Angioedema akibat induksi NSAIDs didapatkan pada sekitar 20% kasus. Obat-obatan yang bertanggung jawab terhadap angioedema adalah ibuprofen (57%), aspirin (19%), diklofenat (9.5%), asam mefenamat (4.8%), naproxen (4.8%) dan meloxicam (4.8%). Angioedema terjadi akibat blokade jalur pembentukan prostaglandin oleh penggunaan obat-obatan seperti aspirin dan NSAIDs lainnya. Sehingga terjadi akumulasi leukotrien vasoaktif.(7)

3. Non-allergic angioedema Non-allergic angioedema merupakan angioedema yang tidak melibatkan IgE atau histamin dan umumnya tidak berhubungan dengan terjadinya urtikaria, termasuk diantaranya:(1) a. Angioedema Herediter (Hereditary Angioedema (HAE)) Angioedema herediter terdiri atas dua subtipe, yaitu: Angioedema herediter tipe 1 (85%) adalah kelainan yang diturunkan secara autosomal dominan akibat mutasi pada gen sehingga terjadi supresi C1-inhibitor intraseluler.(2) Angioedema herediter tipe 2 (15%) adalah kelainan yang juga diturunkan yang ditandai dengan mutasi yang menyebabkan pembentukan protein yang abnormal. Kadar protein C1-inhibitor bisa normal atau meningkat.(2) Kurangnya C1-inhibitor merangsang aktivasi jalur pembentukan kinin. Kinin merupakan peptida dengan berat molekul yang rendah, berpartisipasi dalam proses inflamasi dengan mengaktivasi sel endotel. Akibatnya terjadi vasodilatasi, peningkatan permeabilitas vaskular, dan mobilisasi asam arakhidonat. Reaksi radang seperti kemerahan, rasa panas, edema, dan nyeri merupakan hasil dari pembentukan kinin.(2) sebagai akibat sekresi abnormal ataupun degradasi

Gambar 1. Angioedema herediter. Kiri: Edema berat yang terjadi di daerah wajah. Kanan: Angioedema menghilang dalam beberapa jam, tampak wajah kembali normal

b. Angioedema yang didapat (Acquired Angioedema (AAE)) Angioedema yang didapat (AAE) juga terdiri atas dua jenis. AAE-I berkaitan dengan limpoma sel-B atau penyakit jaringan konektif yang berhubungan dengan penggunaan C1-inhibitor. Sedangkan AAE-2 merupakan kelainan autoimun, yaitu adanya produksi autoantibody IgG terhadap C1-inhibitor.(2) c. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor-induced angioedema (AIIA) Frekuensi terjadinya angioedema setelah pemberian terapi ACEinhibitor sekitar 0.1% sampai 0.7%. AIIA biasanya melibatkan kepala dan leher, termasuk mulut, lidah, faring, dan laring. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) merupakan enzim utama yang bertanggung jawab pada degradasi bradikinin. Pemberian ACE-inhibitor dikontraindikasikan pada pasien yang memiliki riwayat angioedema idiopatik, HAE, dan defisiensi C1-inhibitor yang didapat.(2) Kebanyakan AIIA muncul pada minggu pertama setelah pengobatan dimulai, hanya sekitar 30% kasus AIIA muncul setelah beberapa bulan bahkan beberapa tahun setelah dimulainya terapi.(1) 4. Idiopathic angioedema Istilah idiopatik merujuk pada suatu penyakit atau kondisi tanpa diketahui penyebabnya. Berdasarkan respon terhadap terapi, beberapa kasus mungkin saja dimediasi oleh aktivasi mast cell. Hal yang menjadi pemicu paling sering adalah panas, dingin, stress emosional, dan latihan. Aktivasi dan degranulasi mast cell dianggap menjadi penyebabnya.(1) Diagnosis angioedema idiopatik ditegakkan apabila terdapat angioedema, tidak ditemukan adanya urtikaria dan tidak ada penyebab eksogen yang ditemukan.(2) D. GEJALA KLINIS Gambaran klinis dari urtikaria yaitu kulit terasa gatal atau pedih, timbul bulir-bulir, pada awalnya berwarna putih, kemudian merah muda dalam lingkaran berwarna putih, lesi-lesi dapat sangat menyebar dan bisa timbul di berbagai

tempat sekaligus, tetapi dapat selalu hilang spontan dalam beberapa jam walaupun lesi baru dapat terus timbul.(9) Gejala yang sering menyertai urtikaria adalah angioedema, dimana edema meluas ke dalam jaringan subkutan, terutama disekitar mata, bibir, dan di dalam orofaring. Adanya pembengkakan dapat mengkhawatirkan, kadang-kadang dapat menutupi mata secara keseluruhan, dan mengganggu jalan udara untuk pernapasan.(1)

Gambar 2. Makula eritem pada urtikaria

Gambar 3. Angioedema pada wajah

Gambar 4. Angiedema pada bibir

E. DIAGNOSIS Dengan anamnesis yang teliti dan pemeriksaan klinis, diagnosis urtikaria dan angioedema mudah ditegakkan, namun beberapa pemeriksaan diperlukan untuk membuktikan penyebabnya, misalnya:(1) 1. Pemeriksaaan darah, urin rutin, dan feses rutin untuk menilai ada tidaknya infeksi yang tersembunyi atau kelainan pada alat dalam. 2. Pemeriksaan gigi, teling-hidung-tenggorok, serta usapan vagina perlu untuk menyingkirkan adanya infeksi fokal. 3. Pemeriksaan kadar IgE, eosinofil dan komplemen. 4. Tes kulit, meskipun terbatas penggunaannya dapat digunakan dalam menentukan diagnosis. Uji gores (scratch test) dan uji tusuk (prick test), serta tes intradermal dapat dipergunakan untuk mencari allergen inhalan, makanan dermatofit dan kandida. 5. Tes eliminasi makanan dengan cara menghentikan semua makanan yang dicurigai untuk beberapa waktu, lalu mencobanya kembali satu demi satu. 6. Pemeriksaan histopatologik, walaupun tidak selalu diperlukan, dapat membantu diagnosis. Biasanya terdapat kelainan berupa pelebaran kapiler di papilla dermis, geligi epidermis mendatar, dan serat kolagen membengkak. Pada tingkat permulaan tidak tampak infiltrasi selular dan pada tingkat lanjut terdapat infiltrasi leukosit, terutama di sekitar pembuluh darah. 7. Pada urtikaria fisik akibat sinar dapat dilakukan tes foto tempel. 8. Suntikan mecholyl intradermal dapat dilakukan pada diagnosis urtikaria kolinergik. 9. Tes dengan es (ice cube test). 10. Tes dengan air hangat. Anamnesis yang komprehensif sangat esensial bagi pasien yang menderita urtikaria, yang meliputi durasi serangan, frekuensi serangan, durasi munculnya lesi, penyakit yang disertai, pengobatan sebelumnya, efek samping yang terjadi, riwayat penyakit keluarga, pekerjaan, dan dampak penyakit terhadap aktivitas pasien sehari-hari. Pemeriksaan fisis yang lengkap untuk mencari morfologi dan durasi (dengan memberikan tanda disekeliling lesi), luka, dan tanda-tanda

penyakit sistemik harus diperhatikan, walaupun biasanya normal. Biasanya pasien diambil gambarnya saat dilakukan pemeriksaan karena biasanya lesi menghilang atau berkurang pada kunjungan berikutnya.(3) F. DIAGNOSIS BANDING Berdasarkan gejala yang ditimbulkan, angioedema didiagnosis banding dengan beberapa penyakit lainnya, seperti eritema multiforme, vaskulitis urtikarial, dan dermatitis herpetiformis:(6) 1. Eritema multiforme Eritema multiforme adalah kelainan pada kulit yang dimediasi oleh sistem imun, dengan karakteristik target lesion pada tangan dan kaki.(9) Penyebab yang pasti belum diketahui, namun faktor-faktor penyebab selain alergi terhadap obat sistemik ialah peradangan oleh bakteri dan virus tertentu, rangsangan fisik, misalnya sinar matahari, hawa dingin, faktor endokrin seperti kehamilan dan haid, dan penyakit keganasan. Gejala khas ialah bentuk iris (target lesion) yang terdiri atas tiga bagian, yaitu bagian tengah berupa vesikel atau eritema yang keunguunguan, dikelilingi oleh lingkaran konsentris yang pucat dan kemudian lingkaran yang merah.(1) Eritema multiforme paling sering terjadi pada usia dewasa muda dibandingkan anak-anak. Herpes Simplex Virus (HSV) diduga menjadi faktor pencetus utama timbulnya penyakit ini. Eritema multiforme biasanya terjadi pada kulit yang sering terkena paparan sinar matahari. Mungkin pula ditemukan adanya fenomena Koebner.(2) Eritema multiforme juga berupa urtika pada mulanya, namun jika lesi menetap lebih dari 48 jam, maka diagnosis angioedema dapat disingkirkan.(6)

Gambar 5. Eritema multiforme. Tampak adanya target lesion pada punggung tangan.

2. Vaskulitis urtikarial Vaskulitis urtikarial adalah radang pembuluh darah. Kelainan kulit dapat berupa palpable purpura yang mengenai kapiler, berbentuk purpura multiple, bila dipalpasi terasa papul-papul, lesi juga dapat berupa plaque, urtika, angioedema, pustul, vesikel, ulkus, nekrosis, dan livido retikularis. Kadang terdapat edema subkutan di bawah lesi. Tempat predileksinya di daerah ekstensor tungkai bawah. Lama lesi antara 1-4 minggu. Pada waktu timbul, dapat disertai demam, malaise, arthralgia, dan mialgia. Vakulitis urtikarial berbeda dengan urtikaria yang cepat hilang. Pada penyakit ini lama urtika lebih dari 24 jam. Rasanya seperti terbakar atau nyeri.(6)

Gambar 6. Vaskulitis dengan purpura dan nekrosis kulit. 3. Dermatitis Herpetiformis Dermatitis herpetiformis adalah penyakit kronik dan berlangsung seumur hidup, dapat terjadi pada usia anak-anak maupun dewasa, tetapi biasanya dimulai pada usia dekade dua sampai empat.(1) Ruam bersifat polimorfik berupa eritema, papulo-vesikel, vesikel/bula, tersusun berkelompok dan simetrik serta disertai rasa sangat gatal. Mulainya penyakit biasanya perlahan-lahan, perjalanannya kronik dan residif.(15) Tempat predileksinya ialah dipunggung, daerah sakrum, bokong, daerah ekstensor di lengan atas, sekitar siku, dan lutut. Kelainan yang utama ialah vesikel, oleh karena 9

itu disebut herpetiformis yang berarti seperti herpes zoster. Dinding vesikel atau bula tegang.(6) Dermatitis herpetiformis juga diawali dengan papul atau plak urtikaria, akan tetapi munculnya bula akan menyingkirkan diagnosis tersebut.(6)

Gambar 7. Pola distribusi dermatitis herpetiformis

Gambar 8. Dermatitis herpetiformis pada siku G. PENATALAKSANAAN Pengobatan urtikaria atau angioedema, terdiri atas terapi medikamentosa dan non-medikamentosa.9) 1. Non-medikamentosa Pasien sebaiknya diberi penjelasan dan informasi tentang faktor pencetus, pengobatan dan prognosis penyakit.(10) Pengobatan yang paling ideal tentu saja adalah mengobati penyebab atau bila mungkin menghindari penyebab yang dicurigai. Bila tidak mungkin, paling tidak mencoba mengurangi penyebab

10

tersebut, minimal tidak menggunakan atau tidak melakukan kontak dengan penyebabnya.(3) Pengobatan lokal di kulit dapat diberikan secara simptomatik, misalnya anti pruritus (calamine atau menthol 1%). Pasien juga diminta untuk menghindari penggunaan obat-obatan seperti aspirin, NSAIDs, kodein dan morfin. Selain itu, mengindari faktor pencetus seperti stress, konsumsi alkohol, dan pajanan terhadap panas secara berlebihan juga penting untuk dilakukan.(9) Eliminasi diet dicobakan pada pasien yang sensitif terhadap makanan.(3) 2. Medikamentosa Di samping terapi non-medikamentosa, pasien perlu mendapatkan intervensi tambahan, termasuk pengobatan sistemik yaitu:(9) First line therapies Pengobatan dengan antihistamin pada urtikaria sangat bermanfaat. Cara kerja antihistamin telah diketahui dengan jelas, yaitu menghambat histamin pada reseptor-reseptornya. Berdasarkan reseptor yang dihambat, antihistamin dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu antagonis reseptor H1 (antihistamin 1, AH1) dan reseptor H2 (AH2).(3) Secara klinis dasar pengobatan pada urtikaria dan angioedema bergantung pada efek antagonis terhadap histamin pada reseptor H1, namun efektivitas tersebut acapkali berkaitan dengan efek samping farmakologik, yaitu sedasi. Dalam perkembangannya terdapat antihistamin yang baru yang berkhasiat terhadap reseptor H1 tetapi nonsedasi, golongan ini disebut sebagai antihistamin non-klasik.(3) Pada umumnya, antihistamin H1 cepat diabsorbsi, dan mencapai puncak dalam 2 jam.(5) Biasanya antihistamin golongan AH1 yang klasik menyebabkan kontraksi otot polos, vasokonstriksi, penurunan permeabilitas kapiler, penekanan sekresi dan penekanan pruritus. Selain efek ini terdapat pula efek yang tidak berhubungan dengan antagonis reseptor H1, yaitu efek antikolinergik atau menghambat reseptor alfa-adrenergik.(3) Antihistamin H1 klasik, contohnya hydroxyzine, diphenhydramine, dan cyproheptadine. Hydroxyzine ternyata lebih efektif daripada antihistamin lain

11

untuk mencegah urtikaria, dermografisme, dan urtikaria kolinergik.(3) Obat ini merupakan antihistamin short-acting, dosis 10-25 mg setiap 6 jam. Hydroxyzine juga dapat dikombinasi dengan antihistamin long-acting seperti chlorpheniramine maleate. Chlorpheniramine atau diphenhydramine seringkali diberikan pada wanita hamil karena lebih aman, tetapi pemberian cetirizine, loratidine, dan mizolastine sebaiknya dihindari.(6,9) Antihistamin H1 yang non-klasik contohnya terfenadine, astemizole, loratadine, dan mequitazine. Golongan ini diabsorpsi lebih cepat dan mencapai kadar puncak dalam waktu 1-4 jam. Masa awitan lebih lambat dan mencapai efek maksimal dalam waktu 4 jam (misalnya terfenadine), sedangkan astemizole dalam waktu 96 jam setelah pemberian oral. Efektivitasnya berlangsung lebih lama berbanding AH1 klasik, bahkan astemizole masih efektif hingga 21 hari setelah pemberian dosis tunggal secara oral. Golongan ini juga dikenal sehari-hari sebagai antihistamin yang long-acting.(3) Loratadine (dosis dewasa 10 mg/hari) merupakan derivat azatadine. Cetirizine (dosis dewasa 10 mg/hari) hanya dimetabolisme di hati dalam jumlah sedikit, dan lebih banyak diekskresikan dalam bentuk urin. Cetirizine lebih bersifat sedatif dibandingkan plasebo pada beberapa studi dan paling baik digunakan di malam hari.(5) Keunggulan lain AH1 non-klasik adalah tidak mempunyai efek sedasi karena tidak dapat menembus sawar darah otak. Di samping itu golongan ini tidak memberi efek antikolinergik, tidak menimbulkan potensiasi dengan alkohol, dan tidak terdapat penekanan pada SSP serta relatif non-toksik.(3) Obat antihistamin mampu menembus plasenta. Namun tidak ada sumber yang dapat dipercaya yang mengatakan bahwa antihistamin bersifat teratogenik, tetapi sebaiknya penggunaannya dihindari pada wanita hamil, khususnya pada trimester pertama.(5) Second line therapies Doxepin adalah suatu antidepressant trisiklik dengan aktivitas antihistamin yang kuat, dimulai dengan dosis 10-30 mg, sangat berguna pada pasien yang sering merasa cemas di malam hari.(5)

12

Pemberian kortikosteroid sistemik oral lebih efektif pada urtikaria berat dengan pemberian prednisolon dosis tinggi yaitu 0.5-1.0 mg/kgBB/hari.(5) Untuk kasus darurat pada angioedema non-herediter yang menyebabkan angioedema orofaring-laring, diberikan epinefrin. Epinefrin bekerja secara cepat dengan menstimulasi -adrenoreceptor sehingga terjadi vasokonstriksi dan stabilisasi mast cell.(5) Angioedema pada orofaring sangat membahayakan dan harus ditangani secepatnya dengan memberikan epinefrin (adrenalin) 0.5-1.0 mg secara intramuskular. Pemberian dapat diulang setiap 10-15 menit, tergantung pada tekanan darah dan nadi yang harus dipantau sampai terjadi perbaikan klinis. Efek samping epinefrin adalah takikardi, kecemasan, dan sakit kepala. Oleh karena itu, penggunaannya harus berhati-hati pada pasien dengan hipertensi, penyakit serebrovaskular, penyakit jantung iskemik dan diabetes mellitus.(9) Third line therapies Pasien urtikaria berat yang tidak berespon dengan pemberian antihistamin menunjukkan adanya penyebab autoimun, sehingga perlu diberikan imunoterapi. Cyclosporine dan plasmapheresis berhasil digunakan untuk mengobati urtikaria. Cyclosporine (35 mg/kgBB/hari) sebaiknya menjadi pilihan pertama. Jika respon pasien terhadap cyclosporine kurang, bisa diberikan immunoglobulin intravena atau plasmapheresis.(10) Respon angioedema herediter terhadap pengobatan konvensional untuk urtikaria sangat kurang. Pada angioedema herediter, pemberian kortikosteroid, antihistamin, dan norepinefrin tidak memiliki efek. Pada serangan yang bersifat akut, diberikan plasma C1-esterase inhibitor. Jika tidak tersedia, dapat diberikan infus dengan fresh frozen plasma 500-2000 ml. Untuk tindakan profilaksis, bisa diberikan Androgen (Danzol 200-600 mg/hari), diatur berdasarkan gambaran klinis dan inhibitor levels. C4 tidak perlu distabilisasikan.(5) H. KOMPLIKASI Normalnya, urtikaria maupun angioedema tidak menimbulkan komplikasi meskipun rasa gatal yang ditimbulkan akan mempengaruhi aktivitas sehari-hari bahkan menyebabkan depresi. Pada reaksi anafilaktif akut, edema pada laring

13

merupakan komplikasi paling serius, bisa menyebabkan asfiksia, dan edema pada trakeobronkial bisa menyebabkan asma.(4,6) I. PROGNOSIS Prognosis angioedema pada dasarnya baik. Angioedema yang tidak mempengaruhi pernapasan mungkin tidak nyaman, tetapi biasanya tidak berbahaya dan akan menghilang dalam beberapa hari.9

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Li HH. Angioedema. [online]. 2012. [cited 2013, November 7]. Available from: http://www.medscape.com/article/135208 . 2. Kaplan AP. 2009. Urticaria and angioedema. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical 3. Aisah S. 2005. Urtikaria. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. 5th ed. Jakarta: FKUI. 4. Buxton PK. 2003. Urticaria. ABC of Dermatology. 4th ed. London: BMJ Books. 5. Grattan CEH, Black AK. Urticaria and mastocytosis. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. 2004. Rook's Textbook of Dermatology. 7th ed. Oxford: Blackwell Science. 6. Hunter JAA, Savin JA, Dahl MV. Reactive erythemas and vasculitis. 2002. Clinical Dermatology. 3rd ed. Oxford: Blackwell Science. 7. Guyton AC, Hall JE. 2008. Urtikaria. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. 11th ed. Jakarta: EGC. 8. Kulthanan K, Jiamton S, Boochangkool K, Jongjarearnprasert K. Clinical and etiological aspects. [online]. 2007. [cited 2013, November 7]. Available from: http://ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639808 . 9. Gawkrodger DJ. 2003. Urticaria and angioedema. Dermatology: An

Illustrated Colour Text. 3rd ed. London: Churchill Livingstone. 10. Grattan CE, Black AK. 2008. Urticaria and angioedema. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. 2nd ed. New York: Mosby Elsevier.

15