EDICIN EneRO 2013

GUA DE PRESCRIPCIN DE PRADAXA PARA LA PREVENCIN PRIMARIA DE EPISODIOS TROMBOEMBLICOS VENOSOS

Esta gua de prescripcin no sustituye a la Ficha Tcnica de PRADAXA. Las recomendaciones indicadas en esta gua de prescripcin nicamente se reeren al uso de PRADAXA en la indicacin de prevencin primaria de TEV (tromboembolismo venoso) administrado una vez al da.

Esta gua facilita recomendaciones para el uso de PRADAXA (dabigatrn etexilato) para minimizar el riesgo de sangrado. En ella se incluye informacin, entre otros aspectos, sobre:
Indicacin Contraindicaciones Posologa Poblaciones especiales de pacientes Pruebas de coagulacin y su interpretacin Acciones a llevar a cabo en casos de sobredosis

Indicacin1
Prevencin primaria de episodios tromboemblicos venosos en pacientes adultos sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera o ciruga de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

Insuficiencia o enfermedad heptica que pueda afectar a la supervivencia del paciente. Tratamiento concomitante con ketoconazol por va sistmica, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus y dronedarona. Prtesis valvulares cardacas que requieran tratamiento anticoagulante.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min). Hemorragia activa clnicamente significativa. Lesiones o enfermedades con un riesgo significativo de sangrado mayor como por ejemplo lcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, ciruga cerebral, espinal u oftlmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofgicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalas vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabn, apixabn, etc.) excepto bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde PRADAXA o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catter venoso o arterial central abierto.

Posologa1
Iniciar por va oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realizacin de la ciruga con una nica cpsula (110 mg). Posteriormente, 220 mg (administrados una vez al da en 2 cpsulas de 110 mg) durante 10 das (rodilla) o 28-35 das (cadera) en total. Tenga en cuenta que: Si la hemostasia en la fase post-operatoria no est asegurada, se debe retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo da de la intervencin quirrgica, debe empezarse con 2 cpsulas una vez al da. Poblaciones especiales de pacientes con una dosis diaria reducida: Pacientes de 75 aos de edad o ms. Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min). Uso concomitante de verapamilo, amiodarona o quinidina. Dosis recomendadas para las poblaciones especiales de pacientes: Iniciar por va oral dentro de las 1-4 horas posteriores a la realizacin de la ciruga con una nica cpsula (75 mg).

 Posteriormente, 150 mg (administrados una vez al da en 2 cpsulas de 75 mg) durante 10 das (rodilla) o 28-35 das (cadera) en total. En pacientes con insuficiencia renal moderada y tratados concomitantemente con PRADAXA y verapamilo, se debe considerar una reduccin de la dosis a 75 mg diarios. En todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento con PRADAXA debe evaluarse la funcin renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr) mediante el mtodo de Cockgroft-Gault*, con el fin de excluir el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min). Durante el tratamiento, debe evaluarse la funcin renal en determinadas situaciones clnicas cuando se sospeche que la funcin renal podra disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratacin y con determinadas medicaciones concomitantes). *Frmula de Cockgroft-Gault: Para la creatinina en mg/dl:
(140-edad [aos]) peso [kg] ( 0,85 si es mujer) 72 creatinina srica [mg/dl]

Cambio del tratamiento

Tratamiento con PRADAXA a un anticoagulante parenteral Se recomienda esperar 24 horas despus de la ltima dosis antes de cambiar de dabigatrn etexilato a un anticoagulante parenteral. Anticoagulantes parenterales a PRADAXA Dabigatrn etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuacin en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF)).

Forma de administracin
PRADAXA puede tomarse con o sin alimentos. La cpsula debe tragarse entera con un poco de agua. No rompa, mastique, ni abra la cpsula para tomar slo su contenido ya que ello puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Para la creatinina en mol/l:

1,23(140-edad [aos])peso [kg] (0,85 si es mujer) creatinina srica [mol/l]

Poblaciones especiales de pacientes con mayor riesgo de hemorragia

Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (ver Tabla 1) requieren una estrecha monitorizacin clnica (con bsqueda de signos de sangrado o anemia). Una prueba de coagulacin (ver el apartado de pruebas de coagulacin y su interpretacin) puede ayudar a identificar aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a una exposicin excesiva a dabigatrn. Como con todos los anticoagulantes, PRADAXA debe ser utilizado con precaucin en aquellas situaciones con

Este mtodo se recomienda cuando se evale el aclaramiento de creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con PRADAXA.

un riesgo elevado de hemorragia. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con PRADAXA. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presin arterial debe conducir a una bsqueda de la zona de sangrado. Cuando aparezca una hemorragia clnicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento. La Tabla 1* resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.
Factores farmacodinmicos y farmacocinticos

riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirrgicas pueden requerir la discontinuacin temporal de PRADAXA. El aclaramiento de dabigatrn en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse. Este hecho deber tenerse en cuenta antes de realizar cualquier intervencin.

Fase pre-operatoria
La Tabla 2 resume las pautas de discontinuacin antes de procedimientos invasivos o quirrgicos.
Suspensin de dabigatrn antes de una ciruga programada Alto riesgo de sangrado o ciruga mayor 2das antes 2-3das antes 4das antes Riesgo estndar 24horas antes 1-2das antes 2-3das antes (> 48 horas)

Edad75aos Mayores: Insuciencia renal moderada (30-50ml/min ACr) Medicacin concomitante con inhibidores de la gp-P Menores: Bajo peso corporal (< 50 kg ) AAS AINEs Clopidogrel ISRSs o ISRSNs# Otros medicamentos que puedan afectar a la hemostasia Trastornos de la coagulacin congnitos o adquiridos Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas Esofagitis, gastritis y reujo gastroesofgico Biopsia reciente, trauma mayor Endocarditis bacteriana

Factores que incrementan los niveles plasmticos de dabigatrn

Funcin renal (ACr en ml/ min)

Semivida estimada (horas)

80 50 -< 80

~13 ~15

Interacciones farmacodinmicas

30 -< 50

~18

Enfermedades/ procesos con riesgos hemorrgicos especiales

ACr: Aclaramiento de creatinina; gpP: glicoprotena-P; HIC: Hemorragia intracraneal # ISRSs: inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina; ISRSNs=inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina *Para poblaciones especiales de pacientes que requieran una dosis reducida, ver el apartado Posologa.

Si es necesaria una intervencin aguda, se debe discontinuar temporalmente el tratamiento con PRADAXA. La ciruga/ intervencin se deber retrasar, si es posible, hasta al menos 12 horas despus de la ltima dosis. Si la ciruga no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervencin.

Ciruga e intervenciones
Los pacientes tratados con PRADAXA que se deban someter a ciruga o procedimientos invasivos tienen mayor

Anestesia espinal/ anestesia epidural/ puncin lumbar

Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una funcin hemosttica completa.

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumticas o repetidas y por el uso prolongado de catteres epidurales. Tras retirar el catter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administracin de la primera dosis de dabigatrn etexilato. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurolgicos y a sntomas de hematoma espinal o epidural.

Pruebas de coagulacin y su interpretacin*2

El tratamiento con PRADAXA no requiere una monitorizacin clnica rutinaria, ni para el tratamiento a corto plazo ni para el tratamiento a largo plazo3,6. Sin embargo, en casos de sospecha de sobredosis o en pacientes tratados con PRADAXA que acudan a urgencias o antes de una ciruga, puede ser recomendable valorar el estado de anticoagulacin del paciente tratado con PRADAXA. Hay una estrecha correlacin entre la concentracin plasmtica de dabigatrn y el grado de efecto anticoagulante. El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulacin de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar informacin til pero estas pruebas no estn estandarizadas y los resultados se deben interpretar con precaucin. La prueba de INR (tiempo de protrombina) es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR. Para una determinacin cuantitativa de las concentraciones plasmticas de dabigatrn, nicamente est disponible el ensayo calibrado del inhibidor de la trombina Hemoclot4:

Un valor del TT diluida (TTd)1 con el ensayo calibrado del inhibidor de la trombina Hemoclot4 (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia) de >67 ng/ ml de concentracin plasmtica de dabigatrn (aproximadamente > 40 segundos5) antes de la prxima dosis tras la administracin de 220 mg una vez al da (determinacin en el punto de concentracin mnima, esto es, 20-24 horas despus de la dosis previa), se asocia a un mayor riesgo de hemorragia1. Un valor normal del TTd indica que no hay un efecto anticoagulante clnicamente relevante de dabigatrn. La Tabla 3 muestra los lmites de las pruebas de coagulacin en el valle (esto es, 20-24 horas despus de la ltima dosis) que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia. Tenga en cuenta que: durante los primeros 2-3 das tras la ciruga, se pueden detectar mediciones prolongadas falsas2,3.

Prueba (valor en el valle)

TTd [ng/ml]

> 67

TCE [x veces el lmite superior No hay datos de la normalidad] disponibles* TTPa[x veces el lmite superior de la normalidad] INR > 1,3 No se debe realizar

* El TCE no se midi en pacientes tratados para la prevencin del TEV despus de ciruga de reemplazo de cadera o rodilla con 220 mg de dabigatrn etexilato una vez al da.

Cundo realizar el anlisis: Los parmetros de anticoagulacin dependen del momento en el que se tom la muestra de sangre as como tambin de cundo se administr la ltima dosis. Una muestra de sangre tomada 2 horas despus de la administracin de PRADAXA (nivel de concentracin mxima), tendr resultados diferentes (ms altos) en todas las pruebas de coagulacin, en comparacin con una muestra de sangre tomada 20-28 horas (nivel de concentracin mnima) tras la administracin de la misma dosis.

Recomendaciones en caso de sobredosis1,2

Las dosis de PRADAXA superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulacin pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia. Una anticoagulacin excesiva puede requerir la interrupcin del tratamiento con PRADAXA. Actualmente no existe ningn antdoto para dabigatrn. Dado que la unin a protenas es baja, el dabigatrn es dializable; se dispone de experiencia clnica limitada que demuestre la utilidad de esta actuacin. En caso de complicaciones hemorrgicas, debe suspenderse el tratamiento e investigarse el origen de la hemorragia. Dado que el dabigatrn se elimina principalmente por va renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. A criterio del mdico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirrgica y reemplazo de volumen sanguneo1. Puede considerarse el uso de sangre total fresca o plasma fresco congelado. Pueden considerarse los concentrados del complejo de protrombina activado (p. ej., FEIBA), el Factor VIIa recombinante o los concentrados de los factores de la coagulacin II, IX o X. Hay cierta

evidencia experimental que avala el papel de estos agentes en revertir la actividad anticoagulante de dabigatrn, pero los datos sobre su utilidad en trminos clnicos y tambin sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulacin pueden ser poco fiables tras la administracin de los agentes de reversin sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. Tambin debe considerarse la administracin de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de accin prolongada. Todo el tratamiento sintomtico se debe administrar a criterio del mdico. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragias graves se debe considerar consultar a un experto en coagulacin. Las recomendaciones indicadas en esta gua de prescripcin nicamente se refieren al uso de PRADAXA en la indicacin de prevencin primaria de TEV administrado una vez al da.

PRADAXA Tarjeta de informacin al paciente

Por favor, entregue a sus pacientes una Tarjeta de informacin al paciente de PRADAXA. Dicha tarjeta les informar sobre los signos o sntomas de sangrado y sobre cundo deben consultar a un profesional sanitario.

Referencias:
1. Ficha Tcnica de PRADAXA. Boehringer Ingelheim. 2. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103:1116-1127. 3. Liesenfeld K-H et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62:527-537. 4. Hemoclot thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia). Disponible en http://www. dabigatrantesting.com/ 5. Datos de archivo 6. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pradaxa 110mg cpsulas duras. Pradaxa 150mg cpsulas duras. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Pradaxa 110mg: Cada cpsula dura contiene 110mg de dabigatrn etexilato (en forma de mesilato). Excipientes con efecto conocido: Cada cpsula dura contiene 3microgramos de amarillo anaranjado (E110). Pradaxa 150mg: Cada cpsula dura contiene 150 mg de dabigatrn etexilato (en forma de mesilato). Excipientes con efecto conocido: Cada cpsula dura contiene 4 microgramos de amarillo anaranjado (E110). Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1. 3. FORMA farmacutica: Pradaxa 110mg: Cpsula dura. Cpsulas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color crema, de tamao 1, conteniendo pelets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripcin R110. Pradaxa 150mg: Cpsula dura. Cpsulas impresas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color crema, de tamao 0, conteniendo pelets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripcin R150. 4. Datos clnicos: 4.1 Indicaciones teraputicas: Pradaxa 110mg: Prevencin primaria de episodios tromboemblicos venosos en pacientes adultos sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera o ciruga de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos. Pradaxa 110 mg y Pradaxa 150 mg: Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular, con uno o ms de los siguientes factores de riesgo: - Ictus, ataque isqumico transitorio o embolia sistmica (ES) previos. - Fraccin de eyeccin ventricular izquierda < 40%. - Insuficiencia cardaca sintomtica Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA). - Edad 75 aos. - Edad 65 aos asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensin. 4.2 Posologa y forma de administracin: Pradaxa 110mg cpsulas duras y Pradaxa 150mg cpsulas duras. Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular, con uno o ms factores de riesgo (Prevencin del ictus en brilacin auricular). La dosis recomendada de Pradaxa es de 300mg administrados en 1cpsula de 150mg dos veces al da. El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Para los siguientes dos grupos, la dosis diaria recomendada de Pradaxa es de 220mg administrados en una cpsula de 110mg dos veces al da: Pacientes de 80 aos de edad o mayores. Pacientes que reciben verapamilo de forma concomitante. Para los siguientes grupos, se debe seleccionar la dosis diaria de Pradaxa de 300mg o de 220mg en base a una evaluacin individual del riesgo tromboemblico y del riesgo de hemorragia: Pacientes entre 7580aos. Pacientes con insuficiencia renal moderada. Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofgico. Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia. Ver ms abajo y en las secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2. En caso de intolerancia al dabigatrn, se debe indicar a los pacientes que consulten inmediatamente a su mdico para cambiarles a otras opciones de tratamiento alternativas para la prevencin del ictus y de la embolia sistmica asociados a fibrilacin auricular. Pacientes de edad avanzada (Prevencin del ictus en brilacin auricular): Los pacientes entre 7580aos deben tratarse con una dosis diaria de 300mg, tomados en 1cpsula de 150mg dos veces al da. A criterio del mdico, se puede considerar individualmente una dosis de 220mg administrada en 1cpsula de 110mg dos veces al da cuando el riesgo tromboemblico es bajo y el riesgo de hemorragia es alto (ver seccin 4.4). Los pacientes de 80aos de edad o ms deben tratarse con una dosis diaria de 220mg administrados en una cpsula de 110mg dos veces al da debido al mayor riesgo de hemorragia en esta poblacin. Puesto que la insuficiencia renal puede ser frecuente en pacientes de edad avanzada (> 75 aos), antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la funcin renal calculando el ACr, con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min). Durante el tratamiento, tambin se debe evaluar la funcin renal en determinadas situaciones clnicas cuando se sospeche que la funcin renal podra disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratacin y con determinadas medicaciones concomitantes) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Pacientes con riesgo de hemorragia (Prevencin del ictus en brilacin auricular): Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (ver secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2) deben someterse a una estrecha monitorizacin clnica (en busca de signos de hemorragia o anemia). Se debe ajustar la dosis, a criterio del mdico, tras la evaluacin del beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente a ttulo individual. Una prueba de coagulacin (ver seccin 4.4) puede ayudar a identificar aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia causado por una exposicin excesiva a dabigatrn. Cuando se identifique una exposicin excesiva a dabigatrn en pacientes con un riesgo alto de hemorragia, se recomienda una dosis de 220mg tomada en una cpsula de 110mg dos veces al da. Cuando aparezca una hemorragia clnicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento. Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal, se puede considerar la dosis de 220mg tomada en una cpsula de 110mg dos veces al da debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (ver seccin 4.4). Evaluacin de la funcin renal (Prevencin del ictus en fibrilacin auricular): En todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la funcin renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Pradaxa est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Tambin se debe evaluar la funcin renal cuando durante el tratamiento se sospeche de una disminucin de la funcin renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratacin y en caso de administracin conjunta con determinados medicamentos). Requerimientos adicionales en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes de ms de 75 aos de edad: Durante el tratamiento con Pradaxa, se debe evaluar la funcin renal como mnimo una vez al ao o ms frecuentemente segn se requiera en determinadas situaciones clnicas cuando se sospeche que la funcin renal podra disminuir o deteriorarse (por ejemplo hipovolemia, deshidratacin y en caso de administracin conjunta con determinados medicamentos). El mtodo utilizado para estimar la funcin renal (ACr en ml/min) durante el desarrollo clnico de Pradaxa fue el mtodo de Cockgroft Gault. La frmula es la siguiente: Para la creatinina en mol/l: 1,23 (140-edad [aos]) peso [kg] ( 0,85 si es mujer) /creatinina srica [mol/l]. Para la creatinina en mg/dl: (140-edad [aos]) peso [kg] ( 0,85 si es mujer) / 72 creatinina srica [mg/dl]. Este mtodo es el que se recomienda cuando se evale el ACr de los pacientes antes y durante el tratamiento con Pradaxa. Poblaciones especiales. Insuciencia renal (Prevencin del ictus en brilacin auricular): El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr) <30ml/min est contraindicado (ver seccin 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ACr 50- 80 ml/ min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30- 50 ml/min) la dosis recomendada de Pradaxa es tambin de 300 mg tomados en una cpsula de 150 mg dos veces al da. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reduccin de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en una cpsula de 110 mg dos veces al da (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorizacin clnica. Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoprotena-P (gp-P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo (Prevencin del ictus en brilacin auricular): No es necesario ajustar la dosis para el uso concomitante con amiodarona o quinidina (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2). En pacientes que reciben concomitantemente dabigatrn etexilato y verapamilo, la dosificacin se debe reducir a 220mg tomados en una cpsula de 110mg dos veces al da (ver secciones 4.4 y 4.5). En esta situacin, Pradaxa y verapamilo deben tomarse a la vez. Peso (Prevencin del ictus en brilacin auricular): En base a los datos clnicos y farma-

cocinticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver seccin Tabla 1 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorizacin clnica en pacien- Factores farmacodinmicos Edad75aos tes con peso corporal <50kg (ver seccin 4.4). Sexo (Prevencin del y farmacocinticos Factores que incrementan Principales: ictus en brilacin auricular): En base a los datos clnicos y farmacocin- los niveles plasmticos de Insuficiencia renal moderada (3050ml/min ACr) ticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver seccin 5.2). dabigatrn Medicacin concomitante con inhibidores de la gpP (algunos inhibidores de la gp P estn contraindicados, ver Insuciencia heptica (Prevencin del ictus en brilacin auricular): Los secciones 4.3 y 4.5) pacientes con elevacin de las enzimas hepticas 2veces el lmite suSecundarios: perior de la normalidad (LSN) se excluyeron del estudio que investigaba Bajo peso corporal (<50kg) la prevencin del ictus y de la embolia sistmica asociados a fibrilacin Interacciones AAS AINES auricular. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta sub- farmacodinmicas Clopidogrel poblacin de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pra ISRSs o ISRSNs daxa en esta poblacin (ver secciones 4.4 y 5.2). Este medicamento Otros medicamentos que puedan deteriorar la hemostasia est contraindicado en caso de insuficiencia heptica o de hepatopata Enfermedades / procesos Trastornos de la coagulacin congnitos o adquiridos que pueda tener algn impacto en la supervivencia (ver seccin 4.3). con riesgos hemorrgicos Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas Biopsia reciente, trauma mayor Cambio del tratamiento (Prevencin del ictus en brilacin auricular): especiales Endocarditis bacteriana Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral. Se recomienda Esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofgico esperar 12horas despus de la ltima dosis antes de cambiar de dabigatrn etexilato a un anticoagulante parenteral (ver seccin 4.5). Anticoagulantes parenterales a Pradaxa. Dabigatrn etexilato se debe administrar Tabla 2 Indicacin 02 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis Prueba (valor en el valle) Prevencin de TEV Prevencin de ictus y ES programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinua> 67 > 200 cin en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada TTd [ng/ml] intravenosa (HNF)) (ver seccin 4.5). Tratamiento con Pradaxa a antago- TCE [x veces el lmite No hay datos disponibles >3 superior de la normalidad] nistas de la vitamina K (AVK). Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK TTPa[x veces el lmite > 1,3 >2 en funcin del ACr de la siguiente forma: ACr50ml/min, iniciar AVK superior de la normalidad] 3das antes de suspender dabigatrn etexilato. ACr30<50ml/min, INR No se debe realizar No se debe realizar iniciar AVK 2das antes de suspender dabigatrn etexilato. Puesto que Pradaxa puede contribuir a un INR elevado, no se debe realizar la prueba del INR hasta que haga como mnimo 2 das que se ha suspendido Tabla 3 renal Semivida Suspensin de dabigatrn antes de una ciruga programada Pradaxa. AVK a Pradaxa: Los AVK deben suspenderse. Se puede admi- Funcin (ACr en ml/ estimada Alto riesgo de sangrado Riesgo estndar nistrar dabigatrn etexilato tan pronto como el Ratio Internacional Normamin) (horas) o ciruga mayor lizado (INR) sea <2,0. Cardioversin (Prevencin del ictus en brilacin 80 ~13 2das antes 24horas antes auricular): Los pacientes pueden continuar con dabigatrn etexilato 50<80 ~15 23das antes 12das antes mientras estn siendo cardiovertidos. Poblacin peditrica (Prevencin 30<50 ~18 4das antes 23das antes (>48horas) del ictus en brilacin auricular): Pradaxa no debe utilizarse en la poblacin peditrica para la indicacin de prevencin del ictus y de la embolia sistmica asociados a fibrilacin auricular no valvular. Dosis olvidada (Prevencin del ictus en brilacin auricular): Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrn etexilato hasta 6horas antes de la prxima dosis programada. A partir de 6horas antes de la prxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. Forma de administracin (Prevencin del ictus en brilacin auricular): Las cpsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos. Debe indicarse a los pacientes que no abran la cpsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver secciones 5.2 y 6.6). Pradaxa 110mg cpsulas duras. Posologa: PREVEncin DEL TROMBOEMBOLisMO VEnOsO (TEV): Pacientes tras una artroplastia de rodilla programada: La dosis recomendada de Pradaxa es de 220mg una vez al da, administrados en 2cpsulas de 110mg. El tratamiento debe iniciarse por va oral dentro de las 14 horas posteriores a la realizacin de la ciruga con una nica cpsula y debe continuarse posteriormente con 2cpsulas una vez al da durante 10das en total. Pacientes tras una artroplastia de cadera programada: La dosis recomendada de Pradaxa es de 220mg una vez al da, administrados en 2cpsulas de 110mg. El tratamiento debe iniciarse por va oral dentro de las 14 horas posteriores a la realizacin de la ciruga con una nica cpsula y debe continuarse posteriormente con 2cpsulas una vez al da durante 2835das en total. Para los siguientes grupos, la dosis diaria recomendada de Pradaxa es de 150 mg administrados una vez al da en 2 cpsulas de 75 mg: Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 30 50 ml/ min) [ver Insuficiencia renal (prevencin de TEV)]. Pacientes que reciben verapamilo, amiodarona o quinidina de forma concomitante [ver Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoprotena P (gp P), esto es amiodarona, quinidina o verapamilo (prevencin de TEV)]. Pacientes de 75 aos de edad o mayores [ver Pacientes de edad avanzada (prevencin de TEV)]. En ambos casos, si la hemostasia no est asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo da de la intervencin quirrgica, debe empezarse con 2cpsulas una vez al da. Evaluacin de la funcin renal (prevencin de TEV): En todos los pacientes: Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la funcin renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Pradaxa est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Tambin se debe evaluar la funcin renal cuando durante el tratamiento se sospeche de una disminucin de la funcin renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratacin y en caso de administracin conjunta con determinados medicamentos). El mtodo utilizado para estimar la funcin renal (ACr en ml/min) durante el desarrollo clnico de Pradaxa fue el mtodo de Cockgroft Gault. La frmula es la siguiente: Para la creatinina en mol/l: 1,23 (140-edad [aos]) peso [kg] ( 0,85 si es mujer) /creatinina srica [mol/l]. Para la creatinina en mg/ dl: (140-edad [aos]) peso [kg] ( 0,85 si es mujer) / 72 creatinina srica [mg/dl]. Este mtodo es el que se recomienda cuando se evale el ACr de los pacientes antes y durante el tratamiento con Pradaxa. Poblaciones especiales insuciencia renal (prevencin de TEV): El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr) <30ml/min est contraindicado (ver seccin 4.3). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-50 ml/min), la experiencia clnica es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaucin. La dosis recomenda-

da es 150 mg una vez al da, tomados en 2 cpsulas de 75 mg (ver secciones 4.4 y 5.1). Uso Clasificacin por rganos y Sistemas / Trmino preferente concomitante de Pradaxa con in75mg 110mg 110 mg 150 mg hibidores de leves a moderados Trastornos de la sangre y del sistema linftico de la glicoprotena-P(gp-P), esto Anemia Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente es amiodarona, quinidina o veraDisminucin de hemoglobina Frecuente Frecuente Poco frecuente Poco frecuente pamilo (prevencin de TEV). Debe Trombocitopenia Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente Disminucin de hematocrito Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara reducirse la dosis a 150mg una Trastornos del sistema inmunolgico vez al da, tomados en 2cpsulas Hipersensibilidad medicamentosa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente de 75mg de Pradaxa en aquellos Exantema Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente Prurito Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente pacientes que reciban dabigatrn Reaccin anafilctica Rara Rara Rara Rara etexilato y amiodarona, quinidina Angioedema Rara Rara Rara Rara o verapamilo de forma concomiUrticaria Rara Rara Rara Rara Broncoespasmo Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida tante (ver secciones 4.4 y 4.5). Trastornos del sistema nervioso En esta situacin, Pradaxa y estos Hemorragia intracraneal Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente medicamentos se deben tomar a Trastornos vasculares Hematoma Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente la vez. En pacientes con insufiHemorragia de la herida Poco frecuente Poco frecuente ciencia renal y tratados concomiHemorragia Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente tantemente con dabigatrn etexiTrastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos lato y verapamilo, se debe consiEpistaxis Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente Hemoptisis Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente derar una reduccin de la dosis Trastornos gastrointestinales de Pradaxa a 75mg diarios (ver Hemorragia gastrointestinal Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente secciones 4.4 y 4.5). Pacientes Dolor abdominal Rara Rara Frecuente Frecuente Diarrea Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente de edad avanzada (prevencin de Dispepsia Rara Rara Frecuente Frecuente TEV): La experiencia clnica en Nusea Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente pacientes pacientes de edad Hemorragia rectal Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Hemorragia hemorroidal Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente avanzada (>75aos) es limitada. lcera gastrointestinal Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente Estos pacientes deben tratarse Gastroesofagitis Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente con precaucin. La dosis recoEnfermedad por reflujo gastroesofgico Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente mendada es 150mg una vez al Vmitos Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Disfagia Rara Rara Poco frecuente Poco frecuente da, tomados en 2 cpsulas de Trastornos hepatobiliares 75mg (ver secciones 4.4 y 5.1). Funcin heptica anmala/Prueba de Frecuente Frecuente Poco frecuente Poco frecuente Puesto que la insuficiencia renal funcin heptica anmala Incremento de alanina aminotransferasa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente puede ser frecuente en pacientes Incremento de aspartato aminotransferasa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente de edad avanzada (> 75 aos), Incremento de las enzimas hepticas Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara antes de iniciar el tratamiento con Hiperbilirrubinemia Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Pradaxa se debe evaluar la funHemorragia de la piel Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente cin renal calculando el ACr, con Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo el fin de excluir pacientes con inHemartrosis Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara Trastornos renales y urinarios suficiencia renal grave (es decir, Hemorragia genitourinaria, incluyendo Poco frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente ACr < 30 ml/min). Durante el hematuria tratamiento, tambin se debe evaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin luar la funcin renal en determinaHemorragia en el punto de inyeccin Rara Rara Rara Rara Hemorragia en el punto de entrada Rara Rara Rara Rara das situaciones clnicas cuando se del catter sospeche que la funcin renal Secrecin sanguinolenta Rara Rara podra disminuir o deteriorarse Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos Hemorragia traumtica Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara (por ejemplo, hipovolemia, deshiHematoma postintervencin Poco frecuente Poco frecuente dratacin, con determinadas meHemorragia postintervencin Poco frecuente Poco frecuente dicaciones concomitantes, etc.) Anemia postoperatoria Rara Rara Secrecin postintervencin Poco frecuente Poco frecuente (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Secrecin de heridas Poco frecuente Poco frecuente Insuciencia heptica (prevencin Hemorragia en el lugar de incisin Rara Rara Rara Rara de TEV): Los pacientes con elevaProcedimientos mdicos y quirrgicos Drenaje de heridas Rara Rara cin de las enzimas hepticas Drenaje postintervencin Rara Rara >2veces el lmite superior de la normalidad (LSN) se excluyeron de los ensayos clnicos que investigaban la prevencin del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla programadas. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblacin de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta poblacin (ver secciones 4.4 y 5.2). Este medicamento est contraindicado en caso de insuficiencia heptica o de hepatopata que pueda tener algn impacto en la supervivencia (ver seccin 4.3). Peso (prevencin de TEV): En pacientes con peso corporal <50kg o >110kg la experiencia clnica con la posologa recomendada es muy limitada. En base a los datos clnicos y farmacocinticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver seccin 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorizacin clnica (ver seccin 4.4). Sexo (prevencin de TEV): En base a los datos clnicos y farmacocinticos disponibles, el ajuste de dosis no es necesario (ver seccin 5.2). Cambio del tratamiento (prevencin de TEV): Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral. Se recomienda esperar 24 horas despus de la ltima dosis antes
Prevencin primaria de TEV tras ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla Dabigatrn etexilato Dabigatrn etexilato Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular Dabigatrn etexilato Dabigatrn etexilato

Tabla 4

de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante Tabla 5 Dabigatrn etexilato 150mg Dabigatrn etexilato 220mg parenteral (ver seccin 4.5). Anticoagulantes Enoxaparina N (%) una vez al da N (%) una vez al da N (%) parenterales a Pradaxa: Dabigatrn etexilato Tratados 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0) se debe administrar 02 horas antes del mo- Sangrados mayores 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) mento previsto para administrar la siguiente Cualquier sangrado 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuacin en caso Tabla 6 de tratamientos continuos (p. ej. heparina no Dabigatrn etexilato 110mg Dabigatrn etexilato 150mg Warfarina fraccionada intravenosa (HNF)) (ver seccin dos veces al da dos veces al da Sujetos aleatorizados 6.015 6.076 6.022 4.5). Poblacin peditrica (prevencin de Sangrado mayor 342 (2,87%) 399 (3,32%) 421 (3,57%) TEV): Pradaxa no debe utilizarse en la poblaSangrado intracraneal 27 (0,23%) 38 (0,32%) 90 (0,76%) cin peditrica para la indicacin de prevenSangrado GI 134 (1,14%) 186 (1,57%) 125 (1,07%) cin primaria de episodios tromboemblicos Sangrado mortal 23 (0,19%) 28 (0,23%) 39 (0,33%) venosos en pacientes sometidos a ciruga de Sangrado menor 1.566 (13,16%) 1.787 (14,85%) 1.931 (16,37%) reemplazo total de cadera o ciruga de reemCualquier sangrado 1.754 (14,74%) 1.993 (16,56%) 2.166 (18,37%) plazo total de rodilla. Dosis olvidada (prevencin de TEV): Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de dabigatrn etexilato a la misma hora del da siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. Forma de administracin (prevencin de TEV). Las cpsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos. Debe indicarse a los pacientes que no abran la cpsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver secciones 5.2 y 6.6). 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1 Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr <30ml/min) (ver seccin 4.2) Hemorragia activa clnicamente significativa Lesiones o enfermedades con un riesgo significativo de sangrado mayor como por ejemplo lcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, ciruga cerebral, espinal u oftlmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofgicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalas vasculares intraespinales o intracerebrales mayores Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabn, apixabn, etc.) excepto bajo las circunstancias de cambio de tratamiento a o desde Pradaxa (ver seccin 4.2) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catter venoso o arterial central abierto (ver seccin 4.5) Insuficiencia o enfermedad heptica que pueda afectar a la supervivencia Tratamiento concomitante con ketoconazol por va sistmica, ciclosporina, itraconazol, tacrolimus y dronedarona (ver seccin 4.5). Prtesis valvulares cardacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver seccin 5.1). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Insuficiencia heptica: Los pacientes con elevacin de las enzimas hepticas >2LSN se excluyeron de los ensayos clnicos que investigaban la prevencin del TEV tras una artroplastia de cadera o de rodilla programadas as como tambin del estudio que investigaba la prevencin del ictus y de la embolia sistmica asociados a fibrilacin auricular. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblacin de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta poblacin. Riesgo hemorrgico: Dabigatrn etexilato debe ser utilizado con precaucin en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia y en situaciones con uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibicin de la agregacin plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con dabigatrn etexilato. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presin arterial debe conducir a una bsqueda de la zona de sangrado. Factores como una funcin renal disminuida (3050ml/min ACr), una edad 75aos, un bajo peso corporal <50kg o medicacin concomitante con inhibidores de leves a moderados de la gpP (p. ej. amiodarona, quinidina o verapamilo) estn asociados a niveles plasmticos de dabigatrn ms altos (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2). El uso concomitante de ticagrelor aumenta la exposicin a dabigatrn y puede mostrar interaccin farmacodinmica que puede resultar en un riesgo mayor de sangrado (ver seccin 4.5). En un estudio sobre la prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular, el dabigatrn etexilato se asoci a niveles ms altos de sangrado gastrointestinal (GI) grave, que fueron estadsticamente significativos para 150 mg de dabigatrn etexilato administrado dos veces al da. Este mayor riesgo fue observado en las personas de edad avanzada (75aos). El uso de cido acetilsaliclico (AAS), clopidogrel o antiinflamatorios no esteroideos (AINES), as como tambin la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofgico incrementan el riesgo de sangrado gastrointestinal. En estos pacientes con fibrilacin auricular, se debe considerar una dosis de 220mg de dabigatrn administrados en una cpsula de 110mg dos veces al da y se deben seguir las recomendaciones posolgicas indicadas en la seccin 4.2. Se puede considerar la administracin de IBP para prevenir el sangrado gastrointestinal. El riesgo de sangrado puede aumentar en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRSs) o inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (ISRSNs) (ver seccin 4.5). Se recomienda una estrecha monitorizacin clnica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver seccin 5.1). La Tabla 1 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Ver tambin las contraindicaciones en la seccin 4.3. La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacolgicos (como por ejemplo AINES, antiagregantes, ISRSs y ISRSNs, ver seccin 4.5) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluacin beneficio riesgo cuidadosa. Pradaxa nicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos del sangrado. En general, Pradaxa no requiere una monitorizacin rutinaria de la anticoagulacin. Sin embargo, la medicin de la anticoagulacin debida a dabigatrn puede ser de ayuda para evitar una exposicin excesiva a dabigatrn en presencia de factores de riesgo adicionales. La prueba de INR (tiempo de protrombina) es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR. El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulacin de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar informacin til pero estas pruebas no estn estandarizadas y los resultados se deben interpretar con precaucin (ver seccin 5.1). La Tabla 2 muestra los lmites de las pruebas de coagulacin en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia (ver seccin 5.1). Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben discontinuar el tratamiento con Pradaxa (ver seccin 4.3). En pacientes <50kg los datos disponibles son limitados (ver seccin 5.2). Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investi-

garse la causa de la hemorragia (ver seccin 4.9). Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con Pradaxa o deben ser administrados con precaucin (ver seccin 4.5). Uso de medicamentos fibrinolticos para el tratamiento del ictus isqumico agudo: Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolticos para el tratamiento del ictus isqumico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE (tiempo de coagulacin de ecarina) o TTPa que no excede el LSN, de acuerdo con el intervalo de referencia local. Interaccin con inductores de la gpP: Se espera que la administracin concomitante de inductores de la gpP (tales como la rifampicina, la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), la carbamazepina o la fenitona) cause una disminucin de las concentraciones plasmticas de dabigatrn, y se deben evitar (ver secciones 4.5 y 5.2). Ciruga e intervenciones: Los pacientes tratados con dabigatrn etexilato que se deban someter a ciruga o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirrgicas pueden requerir la discontinuacin temporal de dabigatrn etexilato. Se debe tener precaucin cuando se discontina el tratamiento temporalmente para intervenciones y una monitorizacin anticoagulante est justificada. El aclaramiento de dabigatrn en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver seccin 5.2). Esto debe considerarse antes de cualquier intervencin. En estos casos, una prueba de coagulacin (ver secciones 4.4 y 5.1) puede ayudar para determinar si la hemostasia contina estando alterada. Fase preoperatoria: La Tabla 3 resume las pautas de discontinuacin antes de procedimientos invasivos o quirrgicos. Si es necesaria una intervencin aguda, se debe discontinuar temporalmente el tratamiento con dabigatrn. La ciruga/ intervencin se deber retrasar, si es posible, hasta al menos 12horas despus de la ltima dosis. Si la ciruga no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervencin (para cardioversin, ver seccin 4.2). Anestesia espinal / Anestesia epidural / Puncin lumbar: Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una funcin hemosttica completa. El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumticas o repetidas y por el uso prolongado de catteres epidurales. Tras retirar el catter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2horas antes de la administracin de la primera dosis de dabigatrn etexilato. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurolgicos y a sntomas de hematoma espinal o epidural. Pacientes post-quirrgicos con mayor riesgo de sangrado: Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobreexposicin, en particular aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 3050ml/min), deben ser tratados con precaucin (ver secciones 4.4 y 5.1). Reanudar el tratamiento cuando se alcance una hemostasia completa. Pacientes con riesgo de mortalidad quirrgica alto y con factores de riesgo intrnseco de episodios tromboemblicos: Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrn disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, deben ser tratados con precaucin. Ciruga de fractura de cadera: No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a ciruga de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes. Infarto de miocardio: En el estudio de fase III RELY (ver seccin 5.1), el ndice global de infarto de miocardio (IM) fue de 0,82, 0,81 y 0,64%/ao para 110mg de dabigatrn etexilato administrado dos veces al da, 150mg de dabigatrn etexilato administrado dos veces al da y warfarina, respectivamente, un aumento numrico del riesgo relativo para dabigatrn de un 29% y un 27% en comparacin con warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto ms alto de IM se observ en los siguientes subgrupos, con un riesgo relativo similar: pacientes con IM previo, pacientes 65aos con diabetes o enfermedad coronaria, pacientes con una fraccin de eyeccin ventricular izquierda <40% y pacientes con insuficiencia renal moderada. Adems, se observ un mayor riesgo de IM en pacientes que tomaban concomitantemente AAS y clopidogrel o clopidogrel solo. Colorantes: Las cpsulas duras de Pradaxa contienen el colorante amarillo anaranjado (E110), que puede producir reacciones alrgicas. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios: No hay experiencia o sta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con Pradaxa: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolticos, antagonistas de la vitamina K, rivaroxabn u otros anticoagulantes orales (ver seccin 4.3) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver seccin 4.4). De los datos limitados obtenidos en el estudio de fase III RE-LY en pacientes con fibrilacin auricular, se observ que el uso concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales aumenta los ndices de hemorragia grave con ambos, dabigatrn etexilato y warfarina, en aproximadamente 2,5 veces, principalmente relacionados con situaciones en las que se cambia de un anticoagulante a otro (ver seccin 4.3). La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catter venoso central o arterial desobstruido (ver seccin 4.3). Clopidogrel y AAS: de los datos obtenidos en el estudio de fase III RE-LY (ver seccin 5.1) se observ que el uso concomitante de antiagregantes, AAS o clopidogrel dobla aproximadamente los ndices de hemorragia grave con ambos, dabigatrn etexilato y warfarina (ver seccin 4.4). Clopidogrel: En un estudio de fase I en hombres jvenes sanos, la administracin concomitante de dabigatrn etexilato y clopidogrel no caus una prolongacin adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparacin con clopidogrel en monoterapia. Adems, la AUC,ss y la Cmax,ss de dabigatrn y las mediciones de la coagulacin para el efecto de dabigatrn o la inhibicin de la agregacin plaquetaria como medida del efecto de clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de choque de 300mg o 600mg de clopidogrel, la AUC,ss y la Cmax,ss de dabigatrn aumentaron en aproximadamente un 3040% (ver seccin 4.4) (ver tambin ms abajo subsecin sobre AAS). AAS: Se estudi el efecto de la administracin concomitante de dabigatrn etexilato y AAS sobre el riesgo de hemorragias en pacientes con fibrilacin auricular en un estudio de fase II en el que se aplic una coadministracin de AAS aleatorizada. En base a los anlisis de regresin logsticos, la coadministracin de AAS y de 150mg de dabigatrn etexilato dos veces al da puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12% a un 18% y 24%, con 81mg y 325mg de AAS, respectivamente (ver seccin 4.4). Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Se ha demostrado que la administracin de AINES para analgesia preoperatoria a corto plazo no est asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrn etexilato. Con el uso crnico en el estudio RELY, los AINES aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50% en ambos, dabigatrn etexilato y warfarina. Por tanto, debido al riesgo de hemorragia, en especial con AINES con semividas de eliminacin >12horas, se recomienda una estrecha monitorizacin de signos de hemorragia (ver seccin 4.4). HBPM: No se ha investigado especificamente el uso concomitante de HBPMs, como enoxaparina, y dabigatrn etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3das de 40mg de enoxaparina subcutnea una vez al da, 24horas tras la ltima dosis de enoxaparina, la exposicin a dabigatrn fue ligeramente inferior que tras la administracin de dabigatrn etexilato (dosis nica de 220mg) solo. Se observ una mayor actividad antiFXa/FIIa tras la administracin de dabigatrn etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparacin con la observada tras un tratamiento con dabigatrn etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clnicamente. Otras pruebas de anticoagulacin relacionadas con el dabigatrn no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxa-

parina. Interacciones relacionadas con el perfil metablico del dabigatrn etexilato y el dabigatrn: El dabigatrn etexilato y el dabigatrn no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevn interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrn. Interacciones con transportadores: Inhibidores de la gp-P: El dabigatrn etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gpP. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gpP (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol, dronedarona, claritromicina y ticagrelor) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmticas de dabigatrn. Si no se describe especficamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorizacin clnica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrn se administra simultneamente con inhibidores potentes de gpP. Una prueba de coagulacin ayuda a identificar pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a una mayor exposicin a dabigatrn (ver secciones 4.2. 4.4 y 5.1). Los siguientes inhibidores potentes de la gp-P estn contraindicados: el ketoconazol por va sistmica, la ciclosporina, el itraconazol, el tacrolimus y la dronedarona (ver seccin 4.3). Se debe tener precaucin con inhibidores de leves a moderados de la gpP (p. ej. amiodarona, quinidina, verapamilo y ticagrelor) (ver secciones 4.2 y 4.4). Ketoconazol: El ketoconazol aument los valores totales del AUC0 y la Cmax del dabigatrn en un 138% y 135%, respectivamente, tras una dosis oral nica de 400mg, y en un 153% y 149%, respectivamente, tras dosis orales mltiples de 400mg de ketoconazol una vez al da. El tiempo para alcanzar la concentracin mxima, la semivida terminal y el tiempo medio de residencia no se vieron afectados por el ketoconazol (ver seccin 4.4). El tratamiento concomitante con ketoconazol sistmico est contraindicado (ver seccin 4.3). Dronedarona: Al administrar dabigatrn etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0- y la Cmax de dabigatrn aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces (+136 % y 125 %), respectivamente, tras una dosis mltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al da, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces (+114 % y 87 %), respectivamente, tras una dosis nica de 400 mg. La semivida terminal y el aclaramiento renal de dabigatrn no se vieron afectados por la dronedarona. Cuando se administraron dosis nicas y dosis mltiples de dronedarona 2 h despus de dabigatrn etexilato, los aumentos en el AUC0- de dabigatrn fueron de 1,3 veces y 1,6 veces, respectivamente. El tratamiento concomitante con dronedarona est contraindicado. Amiodarona: Al administrar Pradaxa simultneamente con una dosis oral nica de 600mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorcin de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prcticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrn aumentaron en un 60% y 50% respectivamente. No se ha establecido claramente el mecanismo de interaccin. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interaccin farmacolgica puede persistir durante semanas despus de la interrupcin del tratamiento con amiodarona (ver secciones 4.2 y 4.4). La dosis debe reducirse a 150mg de Pradaxa tomados una vez al da en 2 cpsulas de 75mg en pacientes tratados para la prevencin del TEV tras ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla, si reciben dabigatrn etexilato y amiodarona de forma concomitante (ver seccin 4.2). Se recomienda una estrecha monitorizacin clnica cuando el dabigatrn etexilato se combina con amiodarona y, particularmente, en la ocurrencia de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Quinidina: Se administr quinidina en dosis de 200mg cada 2horas hasta una dosis total de 1000mg. Se administr dabigatrn etexilato dos veces al da durante 3 das consecutivos, el tercer da con o sin quinidina. El AUC,ss y la Cmax,ss del dabigatrn incrementaron de media un 53% y un 56%, respectivamente, con quinidina concomitante (ver secciones 4.2 y 4.4). La dosis debe reducirse a 150mg de Pradaxa tomados una vez al da en 2 cpsulas de 75mg en pacientes tratados para la prevencin del TEV tras ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla, si reciben dabigatrn etexilato y quinidina de forma concomitante (ver seccin 4.2). Se recomienda una estrecha monitorizacin clnica cuando el dabigatrn etexilato se combina con quinidina y, particularmente, en la ocurrencia de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Verapamilo: Al administrar dabigatrn etexilato (150mg) simultneamente con verapamilo oral, la Cmax y el AUC de dabigatrn aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en funcin del tiempo de administracin y de la formulacin de verapamilo (ver secciones 4.2 y 4.4). La mayor elevacin en la exposicin a dabigatrn se observ con la primera dosis de una formulacin de liberacin inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrn etexilato (aumento de la Cmax en un 180% y del AUC en un 150%). El efecto disminuy progresivamente con la administracin de una formulacin de liberacin prolongada (aumento de la Cmax en un 90% y del AUC en un 70%) o la administracin de dosis mltiples de verapamilo (aumento de la Cmax en un 60% y del AUC en un 50%). Por lo tanto, cuando se administra simultneamente dabigatrn con verapamilo se requiere un control clnico exhaustivo (en busca de signos de sangrado y anemia). En pacientes con funcin renal normal tras ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla, que reciben dabigatrn etexilato y verapamilo de forma concomitante, la dosis de Pradaxa debe reducirse a 150mg tomados una vez al da en 2cpsulas de 75mg. En pacientes con insuficiencia renal moderada y tratados concomitantemente con dabigatrn etexilato y verapamilo, se debe considerar una reduccin de la dosis de Pradaxa a 75mg diarios (ver secciones 4.2 y 4.4). En pacientes con fibrilacin auricular no valvular tratados para la prevencin del ictus y la ES que reciben concomitantemente dabigatrn etexilato y verapamilo, debe reducirse la dosis de Pradaxa a 220mg tomados en una cpsula de 110mg dos veces al da (ver seccin 4.2). Se recomienda una estrecha monitorizacin clnica cuando el dabigatrn etexilato se combina con verapamilo y, particularmente, en la ocurrencia de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se observ ninguna interaccin significativa al administrar verapamilo 2horas despus de dabigatrn etexilato (aumento de la Cmax en un 10% y del AUC en un 20%). La completa absorcin de dabigatrn tras 2horas explica este hecho (ver seccin 4.4). Claritromicina: Al administrar claritromicina (500mg dos veces al da) simultnemante con dabigatrn etexilato a voluntarios sanos, se observ un aumento del 19% en el AUC y del 15% en la Cmax sin relevancia para la seguridad clnica. Sin embargo, no se puede excluir una interaccin clnica relevante en pacientes tratados con dabigatrn cuando se combina con claritromicina. Por tanto, se debe realizar una estrecha monitorizacin cuando el dabigatrn etexilato se combina con claritromicina y, particularmente, en la ocurrencia de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Ticagrelor: Al administrar una dosis nica de 75mg de dabigatrn etexilato simultneamente con una dosis de carga de 180mg de ticagrelor, el AUC y la Cmax de dabigatrn aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces (+73% y 95%), respectivamente. Tras la administracin de dosis mltiples de 90mg dos veces al da de ticagrelor el aumento de la exposicin a dabigatrn es de 1,56 veces y 1,46 veces (+56% y 46%) para la Cmax y el AUC, respectivamente. Los siguientes inhibidores potentes de la gpP no se han estudiado clnicamente pero a partir de resultados in vitro se puede esperar un efecto similar al del ketoconazol: Itraconazol, tacrolimus y ciclosporina, los cuales estn contraindicados (ver seccin 4.3). No se dispone de resultados de ensayos clnicos o in vitro para posaconazol, el cual no se recomienda para tratamiento concomitante con Pradaxa. Inductores de la gp-P: Se puede esperar que la administracin concomitante de un inductor de la gpP (tal como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitona) cause una disminucin de la concentracin plasmtica de dabigatrn y se debe evitar (ver secciones 4.4 y 5.2). Rifampicina: La dosificacin previa del inductor rifampicina en una dosis de 600mg una vez al da durante 7das disminuy la concentracin mxima total de dabigatrn y la exposicin total en un 65.5% y 67%, res-

pectivamente. El efecto inductor disminuy, resultando en una exposicin de dabigatrn prxima a la referencia a da 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7das, no se observ ningn otro aumento en la biodisponibilidad. Otros medicamentos que afectan la gp-P: Los inhibidores de la proteasa, incluyendo ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa afectan a la gpP (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con Pradaxa. Sustrato de la gp-P: Digoxina: En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clnicamente relevantes en la exposicin a dabigatrn. Medicacin concomitante con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRSs) o inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y norepinefrina (ISRSNs): Los ISRSs y los ISRSNs aumentaron el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento del estudio RE-LY. pH gstrico: Pantoprazol: al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observ una reduccin del rea bajo la curva de concentracin plasmtica/tiempo de dabigatrn de aproximadamente el 30%. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultneamente con Pradaxa en ensayos clnicos y el tratamiento concomitante con IBP no mostr una reduccin de la eficacia de Pradaxa. Ranitidina: la administracin de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerci ningn efecto clnicamente relevante sobre el grado de absorcin de dabigatrn. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad frtil/Anticoncepcin en hombres y mujeres: Las mujeres en edad frtil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con dabigatrn etexilato. Embarazo: No hay datos o stos son limitados relativos al uso de dabigatrn etexilato en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver seccin 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Lactancia: No existen datos clnicos sobre el efecto de dabigatrn en el lactante durante el periodo de lactancia. El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa. Fertilidad: No hay datos disponibles en humanos. En estudios en animales se observ un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminucin en las implantaciones y un incremento en la prdida preimplantacin a 70mg/kg (representando un nivel de exposicin plasmtica 5veces mayor en comparacin al de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina. En ratas y conejos, a dosis que fueron txicas para las madres (representando un nivel de exposicin plasmtica de 5 a 10veces mayor en comparacin al de los pacientes), se observaron una disminucin del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y postnatal, se observ un aumento en la mortalidad fetal a dosis que fueron txicas para las cras (una dosis correspondiente a un nivel de exposicin plasmtica 4veces superior al observado en pacientes). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas: La influencia de Pradaxa sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Un total de 10.795 pacientes fueron tratados en 6 ensayos clnicos de prevencin del TEV, controlados con comparador activo, con al menos una dosis del medicamento. De ellos, 6.684 fueron tratados con 150mg 220mg diarios de Pradaxa. En el estudio pivotal para investigar la prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular, un total de 12.042 pacientes fueron tratados con dabigatrn etexilato. De ellos, 6.059 fueron tratados con 150mg de dabigatrn etexilato dos veces al da, mientras que 5.983 recibieron dosis de 110mg dos veces al da. En total, sobre un 9% de los pacientes tratados para ciruga programada de reemplazo total de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42das) y un 22% de los pacientes con fibrilacin auricular tratados para la prevencin del ictus y de la embolia sistmica (tratamiento a largo plazo hasta 3aos) experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con ms frecuencia son episodios de sangrado, presentndose en total en aproximadamente un 14% de pacientes tratados a corto plazo para ciruga programada de reemplazo total de cadera o de rodilla, y un 16,5% en pacientes con fibrilacin auricular tratados para la prevencin del ictus y de la embolia sistmica. Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas dos indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases de la Clasificacin por rganos y Sistemas, en las tablas 5 y 6 se incluye una descripcin a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos segn la indicacin. Aunque la frecuencia en los ensayos clnicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave, que independientemente de su localizacin, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte. Tabla de reacciones adversas: La Tabla 4 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios de prevencin del TEV tras ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla y del programa de prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular clasificadas segn el sistema de clasificacin de rganos (COS) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Prevencin del TEV: Sangrado: La tabla 5 muestra el nmero (%) de pacientes que experimentaron la reaccin adversa de sangrado durante el perodo de tratamiento de prevencin del TEV en los dos ensayos clnicos principales, en relacin a la dosis. La definicin de la reaccin adversa de sangrado mayor en los estudios RENOVATE y REMODEL fue la siguiente: Sangrado mortal. Sangrado clnicamente sintomtico por encima de lo esperado y asociado a un descenso en la hemoglobina 20g/l (correspondiente con 1,24mmol/l) por encima de lo esperado. Sangrado clnicamente sintomtico por encima de lo esperado y que requiere una transfusin de 2unidades de concentrado de eritrocitos o sangre total por encima de lo esperado. Sangrado retroperitoneal, intracraneal, intraocular o intraespinal sintomtico. Sangrado que requiera el cese del tratamiento. Sangrado que requiera una reintervencin. Se requiri una prueba objetiva para un sangrado retroperitoneal (ultrasonidos o escner de Tomografa Computerizada (TC)) y para un sangrado intracraneal y intraespinal (escner TC o Resonancia Magntica Nuclear). Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular, con uno o ms factores de riesgo. Sangrado: La tabla 6 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular. Se defini como sangrado mayor si cumpla uno o ms de los siguientes criterios: Sangrado asociado a una reduccin de la hemoglobina de cmo mnimo 20g/l o que conduce a una transfusin de al menos 2unidades de sangre total o concentrado de eritrocitos. Sangrado sintomtico en un rea u rgano crticos: intraocular, intracraneal, intraespinal o intramuscular con sndrome compartimental, sangrado retroperitoneal, sangrado intraarticular o sangrado pericardial. Los sangrados mayores se clasificaron como crticos si cumplan uno o ms de los siguientes criterios: sangrado mortal, sangrado intracraneal sintomtico, reduccin de la hemoglobina de cmo mnimo 50g/l, transfusin de al menos 4unidades de sangre total o concentrado de eritrocitos, sangrado asociado a hipotensin que requiera el uso de medicamentos inotrpicos por va intravenosa, sangrado que precise intervencin quirrgica. Los sujetos aleatorizados a recibir 110mg de dabigatrn etexilato dos veces al da o a 150mg dos veces al da tuvieron un riesgo de sangrados mortales y sangrados intracraneales significativamente ms bajo en comparacin con warfarina [p<0.05]. Ambas dosis de dabigatrn etexilato tuvieron tambin un ndice de sangrado total estadsticamente significativo ms bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110mg de dabigatrn

etexilato dos veces al da tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente ms bajo en comparacin con warfarina (cociente de riesgos 0,80 [p=0,0026]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de dabigatrn etexilato dos veces al da tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente ms alto en comparacin con warfarina (cociente de riesgos 1,47 [p=0,0008]). Este efecto se observ principalmente en pacientes 75aos. El beneficio clnico de dabigatrn, en relacin con la prevencin del ictus y de la embolia sistmica y el riesgo menor de HIC en comparacin con warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej. insuficiencia renal, edad, uso de medicacin concomitante como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gpP. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo ms alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para dabigatrn se debe al sangrado GI, tpicamente observado en los primeros 36 meses tras el inicio del tratamiento con dabigatrn etexilato. Infarto de miocardio: En el estudio RELY, en comparacin con warfarina, el ndice anual de infarto de miocardio para dabigatrn etexilato aument de 0,64% (warfarina) a 0,82% (dabigatrn etexilato 110mg dos veces al da)/ 0,81% (dabigatrn etexilato 150mg dos veces al da) (ver seccin 5.1). 4.9 Sobredosis: Las dosis de dabigatrn etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulacin pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver secciones 4.4 y 5.1). Una prueba de TTd calibrada y cuantitativa o mediciones repetidas de TTd permiten predecir el tiempo en el que se alcanzarn ciertos niveles de dabigatrn (ver seccin 5.1), tambin en el caso que se hayan iniciado medidas adicionales, p. ej. dilisis. Una anticoagulacin excesiva puede requerir la interrupcin del tratamiento con Pradaxa. No existe ningn antdoto especfico para dabigatrn. En caso de complicaciones hemorrgicas, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dado que el dabigatrn se elimina principalmente por va renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. A criterio del mdico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirrgica y reemplazo del volumen sanguneo. Se puede considerar el uso de concentrados del complejo de protrombina activado (p. ej. FEIBA), Factor VIIa recombinante o concentrados de los factores de la coagulacin II, IX y X. Hay cierta evidencia experimental que apoya el papel de estos medicamentos en revertir el efecto anticoagulante de dabigatrn, pero los datos sobre su utilidad en trminos clnicos y tambin sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulacin pueden ser poco fiables tras la administracin de los medicamentos de reversin sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. Tambin se debe considerar la administracin de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de accin prolongada. Todo el tratamiento sintomtico se debe administrar a criterio del mdico. Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de sangrado mayor se debe considerar consultar a un experto en coagulacin. Dado que la unin a protenas es baja, el dabigatrn es dializable; se dispone de experiencia clnica limitada que demuestre la utilidad de esta actuacin en ensayos clnicos (ver seccin 5.2). 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS. Ver ficha tcnica completa. 6. DATOS FARMACUTICOS: 6.1 Lista de excipientes: Contenido de la cpsula: cido tartrico Goma arbiga Hipromelosa Dimeticona 350 Talco Hidroxipropilcelulosa Cubierta de la cpsula: Carragenina Cloruro de potasio Dixido de titanio Carmn de indigo (E 132) Amarillo anaranjado (E 110) Hipromelosa Agua purificada Tinta de impresin negra: Goma laca (Shellac) Alcohol nbutlico Alcohol isoproplico Alcohol desnaturalizado industrial xido de hierro negro (E 172) Agua purificada Propilenglicol 6.2 Incompatibilidades: No procede. 6.3 Periodo de validez: Blster y frasco: 3aos. Una vez abierto el frasco, el medicamento debe utilizarse en los 4 meses siguientes. 6.4 Precauciones especiales de conservacin: Blster: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Frasco: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Mantener el frasco perfectamente cerrado. 6.5 Naturaleza y contenido del envase: Envases de cartn que contienen 10x1, 30x1 o 60x1 cpsulas duras y un envase mltiple que contiene 3packs de 60x1 cpsulas duras (180cpsulas duras) en blsters unidosis de aluminio perforados. Adems, envases de cartn que contienen 6 tiras de blster (60 x 1) en blsters blancos unidosis de aluminio perforados. El blster consiste en una cubierta de aluminio recubierta con copolmero acrlico de cloruro de poliviniloacetato de polivinilo (PVCAC acrilato) en contacto con el producto y una lmina de aluminio inferior con policloruro de vinilo (PVC) en contacto con el producto. Frasco de polipropileno con tapn de rosca conteniendo 60cpsulas duras. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones: Siga estas instrucciones para extraer las cpsulas de Pradaxa de su blster: Extraiga las cpsulas duras desprendiendo la lmina posterior del blster. No presione las cpsulas duras a travs de la lmina del blster. No desprenda la lmina del blster hasta que la cpsula dura sea necesaria. Siga estas instrucciones para extraer las cpsulas de su frasco: Presionar y girar para abrir. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173 D55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN: Pradaxa 110mg: EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 - EU/1/08/442/007 - EU/1/08/442/008 - EU/1/08/442/014 - EU/1/08/442/015 - EU/1/08/442/018 Pradaxa 150 mg: EU/1/08/442/009 - EU/1/08/442/010 - EU/1/08/442/011 - EU/1/08/442/012 - EU/1/08/442/013 - EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN: Fecha de la primera autorizacin: 18 de marzo de 2008 - Fecha de la ltima renovacin: 21 de enero de 2013. 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: 25 de abril de 2013. La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www. ema.europa.eu. PVP IVA: Pradaxa 110 mg/10 cpsulas duras 16,39 ; PVP IVA: Pradaxa 110 mg/30 cpsulas duras 49,17 ; PVP IVA: Pradaxa 110 mg/60 cpsulas duras 98,35 . PVP IVA: Pradaxa 150mg/60 cpsulas duras 98,35 . Con receta mdica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Especialidad de aportacin reducida. Cupn Precinto Diferenciado (con Visado de Inspeccin).

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