Secrecin de la Insulina

La funcin ms importante de la insulina es contrarrestar la accin concertada de varias hormonas que causan hiperglicemia y de mantener niveles de glucosa sangunea bajos. Debido a que existen varias hormonas hiperglicemiantes, enfermedades que no se tratan y que estn asociadas con la insulina generalmente conducen a hiperglicemia severa y una disminucin de la expectativa de vida. dems de su papel en la regulacin del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipog!nesis, disminuye la liplisis, e incrementa el transporte de aminocidos a la c!lula. La insulina tambi!n modula la trascripcin, alterando el contenido celular de numerosos m"# . La insulina estimula el crecimiento, la sntesis de D# , y la replicacin celular, efectos que son comunes a los de los factores de crecimiento similares a la insulina $%&'a( y a la relaxina. La insulina se sinteti)a como una preprohormona en las c!lulas*+ de los islotes de Langerhans en el pncreas. La secuencia lder de la preprohormona es eliminada en la cisterna del retculo endoplasmtico y la hormona es empaquetada en vesculas secretorias en el &olgi, es plegada en su estructura nativa, y fijada en su conformacin por la formacin de , uniones disulfuro. -na actividad de proteasa especfica rompe la mol!cula, que se disocia como p!ptido ., dejando el p!ptido amino terminal / unido por un puente disulfuro al p!ptido carboxiterminal . La secrecin de insulina por las c!lulas*+ es regulada principalmente por los niveles de glucosa. -n incremento en el ingreso de glucosa a las c!lulas*+ del pncreas conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. 0l incremento en el metabolismo lleva a una elevacin del radio 123 D2. 0sto a su ve) lleva a la inhibicin de un canal de potasio sensible al 12 $canal 4* 12(. 0l resultado neto es la despolari)acin de la c!lula llevando a un influjo de .a,5 y a la secrecin de insulina. 0l canal 4 12 es un complejo de 6 polip!ptidos que comprenden cuatro copias de la protena codificada por el gen /..6 $cassette de unin 12, subfamilia ., miembro 6( y cuatro copias de la protena codificada por el gen 4.#788 $canal de potasio in9ardly*rectifying, subfamilia 7, miembro 88(. La protena /..6 codificada tambi!n se conoce con el nombre de receptor de sulfonilurea $:-"(. La protena 4.#788 codificada forma la parte central del canal 4 12 y se llama 4ir;.,. .omo podra esperarse, el papel de los canales 4 12 en la secrecin de insulina presenta un blanco terap!utico viable para el tratamiento de la hiperglicemia debido a la insuficiencia de insulina como es tpico de la diabetes tipo*,. %ncrementos crnicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de crecimiento, lactgeno placentario, estrgenos, y progestgenos, aumentan la secrecin de insulina, probablemente incrementando el m"# de la preproinsulina y de en)imas involucradas en el procesamiento de la preprohormona.

"egreso al inicio

Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las c!lulas*+ del pncreas, entra directamente al hgado por va de la vena porta, en donde ejerce efectos metablicos profundos. 0stos efectos son la respuesta de la activacin del receptor de la insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una actividad de tirosina cinasa intrnseca $vea 1ransduccin de :e<ales(. 0l receptor de la insulina es un heterotetrmero de , sub*unidades extracelulares = unidas por puentes bisulfuro a , sub*unidades transmembrana +. .on relacin a la homeostasis de glucosa heptica, los efectos de la activacin del receptor son eventos especficos de fosforilacin que llevan a un incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminucin concomitante en la secrecin de glucosa por el hgado a la circulacin como se esquemati)a luego $solamente se representan aquellas respuestas en el nivel de fosforilacin de la sintasa de glicgeno y de la glicgeno fosforilasa(.

cciones de la interaccin %nsulina*"eceptor de %nsulina a nivel del sustrato*8 del receptor de la insulina $%":8( y activacin de la cascada de la cinasa que llevan a actividades modificadas de la glicgeno fosforilasa y glicgeno sintasa. > 244 ? > 2 cinasa cinasa@ > 4 ? > 2 cinasa $> 2 ? protein*cinasa asociada a microtAbulo, tambi!n denominada protena cinasa activada por mitgeno(. :;4 ? cinasa pBC:;. La activacin mediada por la insulina de la pBC:;4 tambi!n lleva a cambios en la sntesis de protenas $ver posteriormente(.

cciones de la interaccin insulina*receptor de la insulina en la homeostasis del glicgeno indicando el papel de la protena que se une al glicgeno $21&( formando complejos con muchas en)imas y sustratos. La 21& es una subunidad del 228. 1ambi!n esta diagramada la respuesta a la insulina del transporte de glucosa hacia el interior de las c!lulas por medio de la translocacin del transportador &L-1D a la membrana celular. &:3&2 cinasa ? cinasa glicgeno sintasaEglucgeno fosforilasa. 228? protena fosfatasa 8. Las flechas indican direccin del flujo o efectos positivos, las lneas 1 representan efectos inhibitorios. 0n la mayora de tejidos no hepticos, la insulina aumenta el ingreso de glucosa incrementando el nAmero de transportadores de glucosa en la membrana celularE &L-1s. Los transportadores de glucosa estn en un estado continuo de movimiento. -n incremento en el contenido de &L-1s en la membrana celular se obtiene por un aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana de la c!lula, que se obtienen de una reserva especial de transportadores preformados que se locali)an en el citoplasma.

&L-18 esta presente en la mayora de tejidos, &L-1, se encuentra en las c!lulas*+ del pncreas, hgado, intestino, y ri<n, &L-1F se encuentra en las neuronas, &L-1D se encuentra en el cora)n, tejido adiposo y mAsculo esquel!tico y &L-1G se encuentra en el cerebro y los testculos. 0n el hgado el ingreso de glucosa se incrementa dramticamente debido a la actividad incrementada de las en)imas glucocinasa, fosfofructocinasa*8 $2'4* 8(, y piruvato cinasa $24(, las en)imas claves reguladoras de la gluclisis. Los efectos Altimos son inducidos por la activacin dependiente de la insulina de la fosfodiesterasa, con disminucin de la actividad de a 24 y disminucin de fosforilacin de la piruvato cinasa y fosfofructocinasa*,, 2'4*,. La defosforilacin de la piruvato cinasa incrementa su actividad mientras que la defosforilacin de la 2'4*, le hace mas activa como cinasa. La actividad de cinasa de la 2'4*, convierte la fructosa*;*fosfato en fructosa*,,;*bifosfato $',,;/2(. La ',,;/2 es un activador alost!rico potente de la en)ima limitante de la gluclisis la 2'4*8, y es un inhibidor de la en)ima gluconeog!nica, fructosa*8,;*bifosfatasa. dems, fosfatasas especificas para las formas fosforiladas de las en)imas glucolticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina. 1odos estos eventos llevan a la conversin de las en)imas glucolticas a sus formas activas y consecuentemente a un incremento significativo de la gluclisis. dems, la actividad de la glucosa*;*fosfatasa se disminuye. 0l efecto neto es un aumento en el contenido de glucosa en el hepatocito y de sus derivados fosforilados, con la disminucin de la glucosa sangunea. dems de los eventos descritos anteriormente, la disminucin del c >2 y el aumento de la actividad de la protena fosfatasa se combinan para convertir a la glicgeno fosforilasa en su forma inactiva y a la glicgeno sintasa a su forma activa, con el resultante de que no solamente la glucosa es dirigida a productos glucolticos, sino tambi!n a que el contenido del glicgeno se incremente. 1odas las respuestas post*receptor que se inician por la unin de la insulina a su receptor son mediadas como consecuencia de la activacin de varias vas de transduccin. 0stas incluyen activacin del receptor de la fosfatidilinositol*F* cinasa, 2%F4. La activacin de la 2%F4 involucra una conexin a la activacin del receptor de sustratos del receptor de la insulina $de los cuales hay cuatroE %":8, %":,, %":F y %":D(. La 2%F4 activada fosforila fosfolpidos de membrana, siendo uno de los principales productos el fosfatidilinositol F,D,G trifosfato, $2%2F(. 0l fosfatidilinositol F,D,G trifosfato a su ve) activa las en)imas protena cinasa /, 24/ $tambi!n llamada Ht(, la cinasa dependiente de 2%2F, $2D4(, algunas isoformas de la protena cinasa ., 24. $principalmente 24.*l( y la cinasa pBC:;4 $small ribosomal subunit protena ; $pBC((. La va de la > 2 cinasa tambi!n es activada por activacin por parte del receptor de la protena tirosin fosfatasa $:I2*,( o por la protena ligadora del receptor del factor de crecimiento $&"/,(. .on relacin a las respuestas a la insulina, la activacin de la 24/ y de la 24.* l lleva a la translocacin de mol!culas de &L-1D a la superficie celular lo que resulta en un incremento en el ingreso de glucosa que es significativo en el mAsculo esquel!tico. La activacin de la 24/ tambi!n lleva a la fosforilacin e

inhibicin de la glicgeno sintasa cinasa*F $&:4F(, que es una cinasa reguladora importante de la homeostasis del glicgeno. dems, la 24/ fosforila e inhibe la actividad de un factor de trascripcin $'4I"L8(, ahora llamado 'oxJFa( que tiene actividad pro*apopttica. 0sto resulta en una disminucin de la apoptosis en respuesta a la accin de la insulina. 0l papel de la insulina en la estimulacin de la sntesis de protena ocurre a nivel del inicio de la traduccin y elongacin y se reali)a primariamente por una cascada que conduce a la activacin del blanco en los mamferos de la rapamicina, m1J". Kea la pgina de traduccin para ms informacin sobre m1J" en el control de la traduccin.

.ascada mediada por la insulina que incrementa la traduccin $no intenta ser una descripcin completa de todos los blancos de la accin de la insulina que afectan la proporcin de traduccin(. 1ambi!n se indica el efecto de un incremento en el radio >2 a 12 que activa la cinasa activada por el >2. :1488*L4/8*27: ? serina*treonina cinasa 88, gen del sndrome 2eut)*7egher. %":8 ? sustrato del receptor de la insulina*8@ 2%F4 ? fosfatidilinositol*F*cinasa@ 2%2 , ? fosfatidilinositol*D,G*bifosfato@ 210# ? fosfatasa y homologo de la tensina@ 2D48 ? 2%2F*protena cinasa dependiente@ 1sc8 y 1sc, ? supresores de tumores Ltuberous sclerosisM@ "heb ? homologo de "as enriquecido en el cerebro@ m1J" ? blanco de la rapamicina en mamferos. Ht*24/ ? protena cinasa /@ &:4F ? cinasa glicgeno sintasa*F. La activacin de m1J" lleva a la fosforilacin y activacin de la pBC:;4 que a su ve) lleva a un incremento en la fosforilacin de la cinasa e0',. La cinasa e0', normalmente fosforila a e0', llevando a una disminucin en su papel en la traduccin elongacin. .uando la cinasa e0', ha sido fosforilada por la pBC:;4 esta es menos activa para fosforilar e0',, as el e0', es mucho mas activo en respuesta a la accin de la insulina. :e ha demostrado que tanto el m1J" como la pBC:;4 fosforilan al regulador de la iniciacin de la traduccin, la protena ligadora e%'*D0, D0*/2. La fosforilacin de D0*/2 previene que este se una a e%'*D0, las consecuencias de lo que normalmente llevaran a la reduccin en la traduccin elongacin. .omo consecuencia de la accin concertada de m1J" y pBC:;4, la accin de la insulina resulta en un incremento en la sntesis de protena. La insulina tambi!n tiene efectos profundos en la trascripcin de numerosos genes, efectos que son primariamente mediados por la funcin regulada de la protena :"0/2, sterol*regulated element binding protena. 0stos efectos en la trascripcin incluyen $pero no se limitan a( aumento en la glucocinasa, piruvato cinasa, lipoprotena lipasa $L2L(, sintasa de cidos grasos $' :( y acetil..o carboxilasa $ ..( y disminucin en glucosa ;*fosfatasa, fructosa 8,;* bifosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa $202.4(. 2or el contrario, la epinefrina disminuye la secrecin de insulina por una va de regulacin acoplada al c >2. dems, la epinefrina contrarresta el efecto de la insulina en el hgado y tejidos perif!ricos, en donde se une a receptores +* adren!rgicos, induce la actividad de la adenilciclasa, incrementa el c >2, y activa a la 24 de forma similar al glucagn. Los Altimos eventos inducen la glucogenolisis y gluconeog!nesis las cuales son hiperglicemiantes y que por tanto contrarrestan el efecto de la insulina en los niveles de la glucosa sangunea. dems, la epinefrina influye en la homeostasis de la glucosa a trav!s de su interaccin con receptores =*adren!rgicos.

Kas involucradas en la regulacin de la glicgeno fosforilasa por activacin de la epinefrina de los receptores =*adren!rgicos. Kea el metabolismo del glicgeno para los detalles de la accin de la epinefrina. 2L.*N es fosfolipasa .*N. 0l sustrato para la 2L.*N es el fosfatidilinositol*D,G*bifosfato, $2%2 ,( y los productos son inositol trifosfato, %2F y diacilglicerol, D &. %gualmente fosforilaciones mediadas por la calmodulina llevan a la inhibicin de la glicgeno sintasa. "egreso al inicio

Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la Insulina

Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos significativos en la secrecin de la insulina y regulacin de la glucosa. 0stas hormonas son los p!ptidos similares al glucagn $principalmente el p!ptido similar al glucagn*8, &L2*8( y el p!ptido insulinotrpico glucosa*dependiente $&%2(. 0stas dos hormonas del intestino constituyen la clase de mol!culas a las que se refiere

como incretinas. Las incretinas son mol!culas asociadas con la estimulacin por el consumo de alimentos de la secrecin de insulina del pncreas. 0l &L2*8 se deriva del producto del gen de proglucagn. 0ste gen codifica una preproprotena que es procesada en forma distinta dependiendo del tejido en el que es sinteti)ada. 2or ejemplo, en las c!lulas*= del pncreas la accin de la pro hormona conversora , lleva a la secrecin de glucagn. La accin de la pro hormona conversora 83F lleva a la liberacin de varios p!ptidos incluyendo al &L2*8. Luego de la ingestin de nutrientes se secreta &L2*8 a partir de las c!lulas entero endocrinas, c!lulas*L que se encuentran predominantemente en el leo y colon con alguna produccin de este tipo de c!lulas en el duodeno y yeyuno. 0l &L2*8 bio*activo consiste de dos formasE &L2*8 $B*FB( y el &L2*8 $B*F;( amida, este ultimo constituye la mayora $6CO( de la hormona circulante.

0structura del producto preproglucagon en mamferos. &"22 ? glicentin* relacionado con el p!ptido pancretico. %2 ? p!ptido interviniente. &L2*, ? p!ptido relacionado al glucagn ,. 2!ptidos adicionales se derivan de la preproprotena incluyendo a glicentin que esta compuesto de los aminocidos 8*;P, oxintomodulina que esta compuesta de aminocidos FC*;P y el fragmento mayor proglucagn $>2&'( comprende los aminocidos B,*8G6. Las principales respuestas fisiolgicas al &L2*8 la secrecin de insulina dependiente de glucosa, inhibicin de la secrecin de glucagn e inhibicin de la secrecin de acido gstrico y del vaciado gstrico. 0ste Altimo efecto conducir a un incremento de la saciedad con disminucin en el consumo de alimentos conjuntamente con un deseo disminuido de ingerir alimentos. La accin del &L2*8 en la secrecin de insulina y glucagn resulta en una reduccin significativa en los niveles circulantes de glucosa luego del consumo de nutrientes. 0sta actividad tiene un significado obvio en el contexto de la diabetes, en particular la hiperglicemia asociada con la diabetes tipo*, que no esta bien controlada. La actividad de disminuir la glucosa por el &L2*8 es muy transitoria ya que la vida media de esta hormona en la circulacin es menor a , minutos. La eliminacin del &L2*8 bioactivo es una consecuencia de la

protelisis del #*terminal catali)ada por dipeptidil peptidasa %K $D22 %K(. La D22 %K se conoce tambi!n con el nombre de antgeno de superficie de linfocito .D,; y tiene numerosas actividades que no tienen relacin con la inactivacin de la incretina $vea intervencin terap!utica en la pagina de Diabetes para mas informacin en la actividad de D22 %K(. 1odos los efectos del &L2*8 son mediador luego de la activacin del receptor del &L2*8 $&L2*8"(. 0l &L2*8" es un receptor tpico que atraviesa la membrana B veces acoplado a la activacin de protenas &, produccin incrementada de c >2 y activacin de la 24 . :in embargo, tambi!n existen respuestas independientes de la 24 que se inician a trav!s del &L2*8". Jtras respuestas importantes a las acciones del &L2*8 incluyen la proliferacin de c!lulas*+ pancreticas y expansin concomitante con una reduccin en la apoptosis de las c!lulas*+. dems, la actividad del &L2*8 resulta en la expresin aumentada del transportador de glucosa &L-1, y de los genes de la glucocinasa en las c!lulas pancreticas. "egreso al inicio Return to The Medical Biochemistry Page Michael W. King, Ph.D / IU School o Medicine / mi!ing at iu"ui.edu