Aspek Klinis

DISLIPIDEMIA
Dr. I GD PALGUNADI, Sp.PD-FINASIM SMF PENYAKIT DALAM RSU PROVINSI NTB

Dislipidemia
Kelainan metabolisme lipid (lemak) yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan komponen lemak dalam darah

Etiologi
Dislipidemia Primer Genetik Dislipidemia sekunder : Diabetes Melitus Obesitas Sindrom Metabolik Sindrom Nefrotik

Dislipidemia
Ditandai dengan:
Kolesterol total

Trigliserida
Kolesterol LDL

Kolesterol HDL

Dyslipidemia :
1. 2. 3. 4. Total cholesterol > 200 mg/dl HDL-C < 40 mg/dl Triglyceride > 150mg/dl LDL-C:
Faktor Resiko 0-1 2 CHD and CHD risk equivalent
NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

LDL-C > 160 mg/dl >130 mg/dl > 100 mg/dl

LDL
(Low Density Lipoprotein)

LDL kolesterol
BERBAHAYA karena merupakan cikal bakal terjadinya proses Aterosklerosis

LDL kolesterol

small dense LDL

LDL teroksidasi

berbahaya
7

LDL kolesterol

LDL kolesterol:

subkelas partikel

LDL-I LDL-II a LDL-II b LDL-III a LDL-III b LDL-IV a LDL-IV b

(27,2 - 28,5 nm) (26,5 - 27,2 nm) (25,6 - 26,5 nm) (24,7 - 25,6 nm) (24,2 - 24,7 nm) (23,3 - 24,2 nm) (22,0 - 23,3 nm)
9

small dense LDL

10

small dense LDL

diperkirakan dari LDL-Kolesterol/Apo B < 1,2

11

small dense LDL

Low Density Lipoprotein (LDL) merupakan transporter kolesterol utama dalam darah LDL tersusun dari partikel yang heterogen berbeda dalam hal densitas, ukuran dan komposisi kimiawi small dense LDL berkaitan dengan peningkatan trigliserida, penurunan kadar HDL dan peningkatan apo B Berasal dari VLDL yang inti trigliseridanya telah dihabiskan menghasilkan lipoprotein dengan ukuran yang kecil dan padat
12

small dense LDL

small dense LDL
(diameter <255, d=1.044~1.063g/ml)

large buoyant LDL

(diameter >255, d=1.019~1.044) cholesterol rich (pattern A) Apo B

cholesterol poor

Apo B

(pattern B)

A LDL particle contains one molecule of apo B, and over 90 % of serum apo B is LDL-apo B. Thus, serum apo B almost indicates LDL particle number.

LDL-cholesterol divided by serum apo B (LDL-C/apo B) reflects cholesterol content in a LDL particle. Since small dense LDL is cholesterol-poor particle, the LDL-C/apo B ratio is decreased.
13

Atherogenic Properties of small dense LDL

Higher penetration into the arterial wall Lower binding affinity for the LDL receptors (prolonged residence time in the circulation) Lower resistance to oxidative stress (reduced content of vitamin E)

VLDL

endothelium LDL

sd LDL

liver
oxidized LDL

macrophage

14

Genetic factors Abdominal adiposity Insulin Resistance Diet Hormones

Liver and/or

Periphery

Trygliceride/ Apolipoprotein B secretion

Triglyceride Clearance
Lipoprotein Lipase

Small VLDL
Lipoprotein Lipase

Large VLDL hepatic lipase

Large LDL

Remnants

Triglyceride Cholesteryl Ester

HDL

small LDL

IDL

HDL2
Oxidation
15 1994 Current Opinion in Lipidology

Artery

influx

Proteoglycan binding

Aterosklerosis
Faktor yang berperan: Multifaktoral Faktor Utama: Dislipidemia

16

Atherosclerosis Timeline:

Endothelial Dysfunction
Foam Cells Fatty Streak Intermediate Atheroma Lesion Fibrous Complicated Plaque Lesion/Rupture

Endothelial Dysfunction

From first decade

From third decade

From fourth decade

Smooth muscle and collagen Thrombosis, hematoma

Growth mainly by lipid accumulation

Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

18

Atherosclerosis: Penyakit Yang Progresif

Plaque rupture Monocyte LDL-C Adhesion molecule Macrophage Oxidized LDL-C Foam cell CRP

Smooth muscle cells

Endothelial dysfunction

Inflammation

Oxidation

Plaque instability and thrombus

CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Aterosklerosis Dimulai Sejak Usia Muda

Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E, et al. High Prevalence of Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Teenagers And Young Adults: EvidenceFrom Intravascular Ultrasound. Circulation 2001;103:2705-2710

Atherosclerosis: Penyakit Sistemik

From a prospective analysis of 1886 patients aged 62 years, 810 patients were diagnosed with CAD as defined by a documented clinical history of MI, ECG evidence of Q-wave MI, or typical angina without previous (Adapted from Aronow et al.) Aronow WSMI. et al, Am J Cardiol , 1994.

Faktor Risiko Kardiovaskuler

Tidak Dapat Dimodifikasi Usia Jenis kelamin Riwayat keluarga Ras Dapat Dimodifikasi Lipid/lemak dan lipoprotein Diabetes mellitus Hipertensi Kebiasaan merokok Obesitas
22

FAKTOR RISIKO
Merokok Hipertensi

(TD: > 140/90 mmHg atau sedang dalam pengobatan hipertensi)

HDL

yang rendah ( < 40mg/dL) Keluarga

Riwayat

Ada keluarga langsung yang terkena serangan jantung di usia muda: Laki-laki (ayah, kakak, adik) sebelum usia 55 tahun Wanita (Ibu, kakak, adik) sebelum usia 65 tahun
Usia
Laki-laki

> 45 tahun Wanita > 55 tahun

Grundy, Implication of Recent Clinical Trials for The NCEP/ATP III Guidelines. Circulation.2004;110:227-239

Faktor Risiko Kardiovaskular

Hipertensi SBP 165 mmHg X2.6 X1.9 X4.5 X3.5 X2.3 Dislipidemia TC 210 mg/dL X1.3 Dislipidemia TC 235 mg/dL X1.7 X2.9

Hipertensi SBP 195 mmHg

X3 X5.2

X5.3 X8.7

Toleransi glukosa X1.8

Merokok X1.7

Bila 2 atau lebih faktor risiko bergabung, maka risiko terjadinya CV events menjadi lebih besar
Kannel WB. In: Genest J, et al, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw Hill;1977:888-910.

Faktor Resiko dan Kematian

Cardiovascular mortality (10,000 person-years)
140 120 100 80 60 40

Diabetics

Non-diabetics
20 0 0 1 2 3

hypercholesterolaemia, smoking, hypertension

Adapted from: Stamler, J. et al., Diabetes Care 1993; 16: 434-44

Hubungan Level Kolesterol dengan kematian Penyakit Jantung Koroner

18 16 14 12
CHD death 10 rate per 8 1000 men

6 4 2 0 140 160 180 200 220 240 260 280 Serum total cholesterol (mg/dL) 300

Multiple Risk Factor Intervention Trial. LaRosa et al, 1990

2006.Pfizer Indonesia Private and Confidential

KERUSAKAN APA SAJA YANG BISA DISEBABKAN OLEH PLAK?

Stroke Coronary artery
Plaque rupture unstable angina Myocardial infarction (MI) / heart attack

Pulmonary embolism (PE)

Deep vein thrombosis (DVT)

Penyakit Jantung Koroner (PJK)

Laporan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) 2008: Angka kematian akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan akan meningkat jadi 17.5 juta hingga 20 juta pada 2015. Selain itu, di Asia, penyakit ini lebih suka menyerang yang berusia lebih muda ketimbang di negara-negara belahan Barat. Hampir separuh dari mereka yang meninggal karena penyakit kronis, termasuk penyakit jantung dan stroke, berada dalam usia produktif, yakni 15-69 tahun.

Coronary Artery Disease (CAD): Diagnosa Sering Terlambat

Murabito JM, Evans JC, Larson MG, et al. Prognosis After the Onset of Coronary Heart Disease. An Investigation of Differences In Outcome Between the Sexes According To Initial Coronary Disease Presentation. Circulation 1993;88:2548-2555

Hubungan Kolesterol Dan Stroke

Age adjusted death ratio
MRFIT: Angka kematian akibat stroke selama 6 th (n=350,977) 8
Subarachnoid hemorrhage

6 4 2 0

Intracranial hemorrhage Non-hemorrhagic

< 160

160-199 200-239 240-279 Serum cholesterol (mg/dl)

>280

Iso et al. N engl J Med. 1989;320:904-10

Prevalensi Stroke
Ischemic Stroke
Thrombotic stroke Embolic stroke

83%
69% - 78% 5% - 14%

Hemorrhagic stroke
Intracerebral hemorrhage Subarrachnoid hemorrhage

17%
10% 7%

Transient Ischemic Attack (TIA)

NA

PENATALAKSANAAN DISLIPIDEMIA

DISLIPIDEMIA

LDL Primary target of therapy Total cholesterol HDL TG

NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

TARGET LIPID
LDL-C: Primary target of therapy
Risk factor
0-1 2 CHD and CHD risk equivalent

LDL-C
< 160 mg/dl < 130 mg/dl < 100 mg/dl

Very high risk

70 mg/dl

Total cholesterol < 200 mg/dl HDL-C > 40 mg/dl Triglyceride < 150mg/dl
NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497 Grundy SM, et al. NCEP Report. Circulation 2004;110:227-239

Faktor Risiko 0-1

LDL < 160 mg/dL LDL > 160 mg/dL

Gaya hidup sehat Periksa ulang setiap 1-2th Atau 3-5 th bila LDL <130 mg/dL

Cari & obati penyebab sekunder

LDL > 160 mg/dL

Diet, periksa ulang 3 bln

LDL 160 189 mg/dL

Teruskan diet, aktifitas fisik Pertimbangkan statin Periksa ulang 3bln

LDL >190 mg/dL

Mulai statin Periksa ulang 3bln

NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

Sasaran: LDL < 160 mg/dL

Faktor Risiko >2

LDL < 130 mg/dL LDL > 130 mg/dL

Gaya hidup sehat Periksa ulang setiap 1-2th

Cari & obati penyebab sekunder

LDL > 130 mg/dL

Diet, periksa ulang 3 bln

LDL 130 159 mg/dL

Teruskan diet, aktifitas fisik Pertimbangkan statin Periksa ulang 3bln

LDL >160 mg/dL

Mulai statin Periksa ulang 3bln

NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

Sasaran: LDL < 130 mg/dL

Pencegahan Primer Pada Pasien dengan > 2 Faktor Risiko

Mulai dengan obat hipolipidemik
Mulai dengan statin / resin / asam nikotinat, teruskan dengan terapi non farmakologis

6 minggu

Bila sasaran LDL blm tercapai, intensifkan obat hipollipidemik

Tingkatkan dosis statin / + resin / asam nikotinat
6 minggu

Pemantauan respons dan ketaatan berobat

Tiap 4-6 bln

Bila sasaran LDL blm tercapai, intensifkan obat hipollipidemik atau rujuk ke spesialis
Obati faktor rsisiko lipid lainnya (TG / HDL)

NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

PJK Atau Yang Disamakan

LDL < 100 mg/dL LDL > 100 mg/dL

Gaya hidup sehat Periksa ulang setiap 6-12 bln

Diet & aktifitas fisik Pertimbangkan statin LDL>130mg/dL

Diet, periksa ulang 3 bln

LDL >100 mg/dL

Berikan Statin Periksa ulang 3 bln

Sasaran: LDL < 100 mg/dL

NCEP-ATP III Report. JAMA 2001;285:2486-2497

Pemilihan Obat

Obat Obat Dislipidemia

Drug class HMG-CoA reductase inhibitor (statin) Lipid / lipoprotein effects LDL 18%-55% HDL 5%-15% TG
Bile acid sequestrants

Agents and doses

Atorvastatin (10-80).Lova (20-80), Prava (20-40), Simva (20-80), Fluva (20-80), All in mg.
Cholestyramin (4-16 g), Colestipol (520 g) and Colesevelam (2,6-3,8 g)

7%-30%

LDL 15%-30%

HDL 3%-5%
TG Nicotinic acid , No change, or increase

LDL 5%-25% HDL 15%-35% TG 20%-50%

crystalline (1,5-3 g), extended-release (1-2g), Sustained release (1-2g)

Fibric acid

LDL 5%-20% HDL 10%-20% TG 20%-50%

Gemfibrozil (600 mg bd), Fenofibrate (200 mg), and Clofibrate (1 g bd)

NCEP-ATP III guidelines. JAMA 2001;285:2486-2497

PERBANDINGAN ANTAR STATIN: LDL-C

20 mg
0 -10
% OF CHANGE

40 mg

10 mg

-20 -30 -40 -50 -60

p0.05

p0.05

Ator

Simva

Lova

Prava

Fluva

Adapted from Kafonek JP et al. Am J Cardiol 1998;81:582-587

Pemilihan STATIN

Confidence Pengalaman keamanan

Flexible starting dose

Keamanan Pada Dosis Umum

LIVER AERS/ mill Rx
30 25 20 15 10 5 0 Rosuvastatin Simvastatin Pravastatin Atorvastatin

RHABDOMYOLYSIS AERS/ mill Rx

20 15

P<0,01
10

P<0,001

P<0,001

P<0,001

5 0 Rosuvastatin Simvastatin

P<0,001
Pravastatin

P<0,001
Atorvastatin

Alseikh-Ali et al. Postmarketing Safety of Rosuvastatin; Circulation; May 23, 2005

Alseikh-Ali et al. Postmarketing Safety of Rosuvastatin; Circulation; May 23, 2005

PROTEINURIA AERS/ mill Rx

3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 R osuv astatin
20 15 10
P<0,001 P<0,001 P<0,001

RENAL FAILURE AERS/ mill Rx

5 0 R osuv astatin

P<0,001

P<0,001

P<0,001

Sim v astatin

Prav astatin

Atorv astatin

Sim v astatin

Prav astatin

Atorv astatin

Alseikh-Ali et al. Postmarketing Safety of Rosuvastatin; Circulation; May 23, 2005

Alseikh-Ali et al. Postmarketing Safety of Rosuvastatin; Circulation; May 23, 2005

KESIMPULAN
Primary prevention lebih menguntungkan daripada penatalaksanaan sesudah adanya penyulit LDL adalah target utama terapi dislipidemia Statin adalah pilihan utama dalam pengobatan dislipidemia Dalam pemilihan statin yang baik, penurunan lipid paramater saja tidak cukup, tapi harus: Mampu menurunkan mortalitas dan morbiditas

Mampu menghentikan progresi atherosclerosis

Memberikan manfaat kardiovaskuler sejak dini Didukung oleh studi berskala besar yang baik

Profil keamanan yang baik dalam setiap rentang dosis