Infecciones del SNC en

Pediatra
Katia Abarca
Curso Terapia Antimicrobiana SOCHINF
Santiago, 2 de julio de 2010
Meningitis en nios: contenido
Algunas palabras acerca de patogenia y diagnstico
Agentes de meningitis y resistencia antimicrobianos en Chile
Enfrentamiento clnico recomendado:
Antibiticos
Dexametasona
Avances en prevencin
Conclusiones
Meningitis bacteriana aguda:
una emergencia mdica
Letalidad cercana al 100% sin terapia
Con terapia ptima persiste morbilidad y letalidad
Secuelas neurolgicas son comunes:
Sordera: 22-30% S. pneumoniae
1- 8% N. meningitidis
Patogenia
Llegada a LCR: paso BHE
Transcelular
Paracelular
Por linfocitos infectados
Receptores en BHE:
S. pneumo y meningo: Receptor del factor activador de plaquetas
Meningo: CD46, 37 Kd receptor laminina
Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42
Grupos alto riesgo morbilidad y mortalidad
Recin nacidos
Pases bajo NSE
Meningitis por bacilos Gram negativos
Meningitis por S. pneumoniae
Meningitis por agentes resistentes
Severidad al ingreso (Glasgow <9)
Signos focales al ingreso
Convulsiones tardas
Ausencia de anticuerpos opsnicos o bactericidas (Strepto B, E coli, N.
meningitidis, Hib, S. pneumoniae)
Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42
Clnica, que nos dicen las series de casos
RN: 62% fiebre o hipotermia
(Galiza et al. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 22934)
Signos menngeos: en 75% de nios
(Levy et al. Clin Pediatr 1990)
Nios con signos menngeos: 30%
tenan meningitis
(Oostenbrink et al. Pediatr Emerg Care 2001)
Estudio del LCR
Positividad del Gram:
90% S. pneumoniae
80% N. meningitidis
30% Listeria
Centrifugacin Citospin
aumenta S del Gram
Bajo recuento celular con
Gram (+) mal pronstico
5,5% no tienen pleocitosis
en LCR
Mtodos diagnsticos no cultivo
PCR tiempo real: S analtica
2 copias E coli, meningo, neumo
16 copias Listeria
28 copias Strepto B
Inmunocromatografa (122 S. pn)
Cultivo 71%
Ltex 86%
IC 100%
Saha et al. PIDJ 2005; 224:1093-8
Para pacientes con terapia previa, Gram sin grmenes
y/o cultivo negativo 72 h
Situacin en Chile
Susceptibilidad a Penicilina y Cefotaxima en
meningitis por S. pneumoniae
CVD Chile
12% de
cepas R a
cefotaxima
0-15 aos, 2000-2008
Regin Metropolitana, Santiago
1/3 de
cepas R
a penicilina
S. pneumoniae MBA Chile
Meningitis predomina en < 5 meses, serotipo 5
Tasa fatalidad meningitis 14%
Tasa invasividad: mayor serotipo 5
(6,9 v/s 2,8% v/s hosp/amb; p=0,001)
Tasa fatalidad en meningitis: sin DS por serotipos
Serotipo 5: 25%
Serotipo 1: 17%
Otros: 19%
Lagos et al. JID 2008;198
Hib, Chile
Tasas 3/100.000
60% reduccin post vacuna
20 casos por ao
Cobertura vacuna: 83-87%
Resistencia (ISP) 6-9 casos por ao
Ampicilina:
72% Sensibles, 4% Intermedia, 23% Resistentes
100% Sensibles a ceftriaxona, rifampicina y CAF
Epidemiologa
MINSAL
Meningococo Chile, 1990-2009
2,3
2,9
2,8
4,1
3,5
3,9
3,7
3,8
3,5
3,7 3,7
3,1
2,4
1,9
1,6
1,2
0,8
0,7
0,60,6
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
1
9
9
0
1
9
9
1
1
9
9
2
1
9
9
3
1
9
9
4
1
9
9
5
1
9
9
6
1
9
9
7
1
9
9
8
1
9
9
9
2
0
0
0
2
0
0
1
2
0
0
2
2
0
0
3
2
0
0
4
2
0
0
5
2
0
0
6
2
0
0
7
2
0
0
8
2
0
0
9
*
T
a
s
a

p
o
r

c
i
e
n

m
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l

h
a
b
t
e
s
.
Incidencia Enfermedad Meningoccica
Chile, 1990-2009
ISP 30-40 casos por ao
Penicilina:
23% Sensibles, 77% Intermedia, 0% Resistentes
100% Sensibles a cipro, rifampicina y CAF
Epidemiologa
MINSAL
Enfrentamiento clnico
Criterios de seleccin de antibiticos en
infecciones severas
Bactericidas
Capacidad bactericida del antibitico (mecanismo de accin)
Concentraciones bactericidas en LCR: al menos 10 veces la MIC
Cumplir parmetros FC/FD de predictores de eficacia:
T/CIM mayor a 40% (infecciones severas 80%) para -lactmicos
en el rgano/sistema
Poca resistencia en vigilancia local:
Inferior a 10% (< 5%en infecciones severas)
Costo
Actividad bactericida en LCR
Llegada al LCR:
Lipoflicos: fuoroquinolonas, rifampicina
Hidroflicos: lactmicos, vancomicina
Carga bacteriana al inicio terapia:
CIM calculado con inculo de 10
4
-10
5
/mL
Strepto B y S. pneumoniae pueden tener alto inculo (10
7
-
10
8
/mL) CIM 100-1000 veces lo esperado
Penicilina: no
Cefotaxima: s
Vancomicina: s, en asociacin con cefotaxima (RM)
Por frecuencia de cepas con resistencia intermedia
Su justificacin debe ser revisada segn programas de vigilancia
Rifampicina: alternativa a vancomicina
ante deterioro o no mejora en terapia combinada
como tercera droga si CIM cefo >2.0
principalmente en uso de dexametasona
Esquema antibitico emprico
Terapia emprica meningitis en nios
Terapia recomendada y dosis Edad
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h (Mx 12 g/da) o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h (mx 4 g/da) +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h (mx 1 g/dosis)
> 3 meses
Ampicilina 50-100 mg/K cada 6 h +
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h (sospecha S. pn)
1 a 3 meses
Ampicilina 50-100 mg/K cada 6 h +
Gentamicina 2,5 mg cada 8 h o
Cefotaxima 50 mg/K cada 6 h
Menor de 1 mes
Ajuste de terapia emprica con ABG
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h
I R
R
R
S
Penicilina Terapia recomendada y dosis Cefotaxima
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h +
Vancomicina 15 mg/K cada 6 h +
Rifampicina 10 mg/K cada 12 h
R
Cefotaxima 75 mg/K cada 6-8 h o
Ceftriaxone 50 mg/K cada 12 h
S
Penicilina 100.000 U/K cada 6-8 h S
Potenciales futuros agentes meningitis por
agentes resistentes
Nuevos lactmicos:
Meropenem, ertapenem, cefepime
Nuevas quinolonas:
Moxifloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, garenoxacino
Lipopptidos:
Daptomicina
Dexametasona: sirve o no sirve?
Reduccin secuelas auditivas por Hib en nios
Lebel et al. N Engl J Med 1988; 319:96471
Havens PL, et al. Am J Dis Child 1989;143:10515 (metaanlisis)
Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278:925-31 (OR 0.31; 95% IC 0.140.69)
No mejora o peor pronstico en S. pneumoniae
Kaplan SL. Scand J Infect Dis 1990; 73(Suppl):4354
Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278:925-31
Arditi et al. Pediatrics 1998; 102: 1087-97 (retrospectivo)
Dexametasona: MBE
Cochrane 2007: apoya su uso en adultos
Van de Beek, et al. Cochrane Datbase Syst Rev 2007;(1): CD004405
Revisin sistemtica 2008: 2750 pacientes
Upadhye. Ann Emerg Med 2008; 52.291-3
Global: Mortalidad RR 0.83 (0.71 - 0.99)
Sordera severa RR 0.65 (0.47 - 0.91)
Otras secuelas severas RR 0.67 (0.45 - 1.00)
Sordera Hib RR 0.37 (0.20 - 0.68)
Mortalidad S. pneumoniae RR 0.59 (0.45 - 0.77)
Mortalidad N. meningitidis RR 0.71 (0.31 - 1.62) NS
Nios: Sordera RR0.61 (0.44 -0.86)
En pases de alto NSE RR0.61 (0.41-0.91)
Reduccin absoluta: 4,4% NNT 22
Sordera severa no Hib RR0.51 (0.23 - 1.13) NS
Dexametasona: MBE
4 RCT posteriores a Cochrane 2007 resultados conflictivos
Metanlisis. Van de Beek, et al. Lancet Neurology 2010: 9:254-53
Molyneux et al. , Lancet 2002; 360: 21118 (Malawi nios)
De Gans et al. N Engl J Med 2002; 347: 154956 (Europa)
Nguyen et al. N Engl J Med 2007;357: 2431-40 (Vietnam)
Scarborough et al. N Eng J Med 2007; 357: 2441-50 (Malawi adultos)
Peltola et el. Clin Infect Dis 2007;45: 1277-86 (Sudamrica)
2029 pacientes estudios RCT, todas las edades, 41% < 15 aos
Sin diferencias en: Mortalidad
Sordera severa
Secuelas neurolgicas severas
Mejor grupo dexa: Sordera en sobrevivientes 24,1 v/s 29,5% p=0.04
Efecto dexametasona en muerte
Van de Beek
Lancet Neurology 2010
Qu recomiendan los expertos?
AAP e IDSA
Considerar su uso en mayor de 6 sem con sospecha
de meningitis por S. pneumoniae luego de evaluar
posibles beneficios y riesgos. An existen insuficientes
datos para demostrar un claro beneficio en nios
Tunkel et al. Clin Infect Dis 2004;39:1267-84
AAP. Red Book 2009; S24-35
Glicerol
Estudio randomizado controlado con placebo
En Latinoamrica, 654 pacientes
Glicerol 1,5 g/K oral cada 6 h por 2 d
Reduccin en:
Secuelas neurolgicas severas: 0.31(95% IC 0.31-0.76)
Secuelas neurolgicas: 0.44 (95% CI, 0.250.76; p=0.003)
Muerte: 0.55 (95% CI,0.320.93; p=0.027)
Peltola et al. Clin Infect Dis 2007; 45: 1277-86
Avances en prevencin
Vacunas conjugadas neumoccicas
Synflorix
10v
Protenas
Transportadoras:
Protena D
Toxoide tetnico^
Toxoide diftrico*
4 6B 9V 14 18C^ 19F* 23F 1 5 7F
Prevenar
7
Protena
Transportadora:
CRM
197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
Prevenar
13
Protena
Transportadora:
CRM
197
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A
SIREVA II - ISP Aurora Maldonado
TOTAL DE CEPAS RECIBIDAS = 399
S
E
R
O
T
I
P
O
S
33. 7
12. 7
7. 1
6. 8
6. 2
4. 1
3. 8
3. 8
3
3
2. 2
1. 5
0. 7
9. 4
14
6B
18C
6A
19F
5
23F
1
4
7F
19A
3
9V
Ot ros
Serotipos contenidos en
vacuna 7v : 60-70%
Serotipos ENI, Chile
Santiago 2006- menores de 5 aos n=267
Serotipos contenidos en
vacuna 10v : 71-76%
Serotipos contenidos en
vacuna 13v : 82-85%
Serotipos meningitis Chile
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
14 18C 1 6B 19F 5 6A 19A 7F 12F
7v: 76%
10v: 94%
13v: 96%
Cobertura 10 serotipos ms frecuentes:
Conclusiones meningitis en nios
Sigue produciendo muertes y secuelas
Terapia antibitica emprica en RM: cefalosporina 3 +
vancomicina
No hay evidencia del rol de dexametasona en reducir
muertes y secuelas neurolgicas; s en reduccin de
secuelas auditivas
Prevencin exitosa vacuna Hib, prximas: neumo
conjugada y meningo (incluyendo B)
Debe mantenerse vigilancia epidemiolgica
gracias por su atenci gracias por su atenci gracias por su atenci gracias por su atenci n nn n . .. .
PENICILINA
CLASICOS
(Menngeos)
NUEVOS
(Extramenngeos)
SENSIBLE
< 0.06 < 2.0
INTERMEDIO
- 4.0
RESISTENTE
> 0.12 > 8.0
CEFOTAXIMA
CLASICOS
(Menngeos)
NUEVOS
(Extramenngeos)
SENSIBLE
< 0.5 < 1.0
INTERMEDIO
1.0 2.0
RESISTENTE
> 2.0 > 4.0
SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICOS
Puntos de corte para determinar resistencia en S.
pneumoniae (CIM)
Evolucin y secuelas no dependen de
la resistencia
Kellner et al. PIDJ 2002;21: 903-9