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Curso Corto Clasificacin de la OMS de los tumores del sistema nervioso central

Tumores astrocitarios y tumores neuroepiteliales de origen incierto Dr. Miguel Angel Idoate Gastearena. Departamento de Anatoma Patolgica. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona COMENTARIOS GENERALES La clasificacin de la OMS de los tumores cerebrales es el fruto del acuerdo del Grupo de Trabajo de Expertos en Tumores del Sistema Nervioso y su objetivo es establecer qu neoplasias tienen una entidad propia, definir sus rasgos clinicopatolgicos y moleculares y gradar su agresividad biolgica. En el libro de la OMS 1 se recogen los tumores astrocitarios en forma de ocho entidades nosolgicas, que suponen en conjunto los tumores primarios ms frecuentes del cerebro. A esto se aaden tres entidades agrupadas con el ttulo de tumores neuroepiteliales de origen incierto, aunque de probable origen astroglial, por lo que se incluyen en la presente discusin. En general, los tumores astrocitarios afectan especialmente a adultos, son supratentoriales y de comportamiento maligno. Los tumores astrocitarios peditricos son con ms frecuencia infratentoriales y corresponden a astrocitomas fibrilares y pilocticos, xantoastrocitomas, astroblastomas y astrocitoma subependimario de clulas gigantes. Los tumores astrocitarios comparten rasgos tales como el carcter invasivo, la tendencia a la malignizacin y ciertas propiedades inmunofenotpicas entre las que se cuentan la positividad para la protena glial fibrilar cida (GFAP), vimentina, protena S-100 y alfabetacristalina. A todos los tumores astrocitarios, excepto el astroblastoma, se les ha asignado un grado tumoral que los sita dentro de un espectro de agresividad biolgica (Tabla 1). La gradacin tumoral tiene una estrecha correlacin con la capacidad de proliferacin (Tabla 2) y va desde el astrocitoma piloctico benigno, con escasa actividad proliferativa, hasta el glioblastoma. Para la evaluacin de la capacidad proliferativa es muy til el estudio inmunohistoqumico para el antgeno Ki-67. En casos difciles de adjudicacin del grado tumoral, la valoracin de la actividad proliferativa puede ser clave. Tambin hay que considerar que dentro de un mismo grupo tumoral existe un amplio rango de capacidad de divisin. Se debe tener cuidado en no gradar un tumor astrocitario exclusivamente por la atipia nuclear, ya que existen tumores con marcado pleomorfismo que son de bajo grado, como el astrocitoma piloctico, xantoastrocitoma pleomorfo y astrocitoma subependimario de clulas gigantes. La aparicin de necrosis tumoral espontnea es un dato muy relevante que indica que se trata probablemente de un tumor maligno (grado IV), como ocurre con el glioblastoma y las variantes anaplsicas del astrocitoma piloctico y xantoastrocitoma pleomorfo. Otro aspecto relevante es la proliferacin vascular. En general, este parmetro se correlaciona mal con el grado tumoral, ya que si bien mantiene una estrecha asociacin en el caso de los astrocitomas, no se aplica a los otros tipos tumorales. El estroma mucinoso aparece, de forma tpica, en los astrocitomas piloctico y protoplasmtico y en el glioma cordoide del III ventrculo, y se traduce en una marcada hiperseal en la resonancia magntica (RM).

CARACTERISTICAS ESPECIALES A continuacin se comentan brevemente los aspectos ms relevantes de los diferentes tipos tumorales astrocitarios. El pronstico de cada tipo neoplsico se refleja en el grado tumoral asignado. 1. Astrocitoma difuso fibrilar. Es una tumoracin glial bien diferenciada compuesta de una baja densidad de astrocitos neoplsicos fibrilares, con ncleos irregulares e hipercromticos. Se acepta que puede existir un componente focal gemistoctico acompaante. Ocasionalmente muestran fibras de Rosenthal. Afecta especialmente a jvenes y es de localizacin preferentemente hemisfrica, con tendencia a desarrollar quistes. Puede observarse alguna figura mittica aislada, pero no debe existir proliferacin vascular, atipia nuclear o necrosis. En ocasiones presentan ciertos rasgos oligodendrogliales, lo que no debe llevar al diagnstico errneo de oligodendroglioma. Pueden tener un componente de clulas granulares PAS positivas de aspecto macrofgico (astrocitoma fibrilar de clulas granulares ), que no debe ser interpretarse como un astrocitoma piloctico. Es importante diferenciar este tumor del astrocitoma anaplsico, para lo que, adems de los rasgos fenotpicos, la valoracin de la capacidad proliferativa puede ser de gran ayuda. En los casos de escasa celularidad debe plantearse diagnstico diferencial con gliosis reactiva o incluso una enfermedad desmielinizante. 2. Astrocitoma protoplasmtico. Es un astrocitoma de baja celularidad, de aspecto qustico, compuesto por astrocitos sin expansiones sobre una matriz mucoide. La actividad mittica es escasa. Puede existir proliferacin microvascular. 3. Astrocitoma gemistoctico. Se define como un astrocitoma con un componente difuso de al menos un 20% de gemistocitos, que ocupa un lugar intermedio entre el astrocitoma difuso y el glioblastoma. Los gemistocitos son clulas gliales neoplsicas de citoplasma amplio y eosinfilo debido a la gran densidad de filamentos intermedios de GFAP. Este tipo tumoral tiene especial proclividad a malignizar. 4. Astrocitoma anaplsico. Se trata de un tumor astrocitario que muestra una marcada densidad celular, moderada proliferacin vascular (pero sin formar estructuras microvasculares) y ausencia de necrosis. Pueden tener un marcado componente vascular. 5. Glioblastoma multiforme. Este tumor astrocitario representa el mayor grado de malignidad desde el punto de vista morfolgico. Se caracteriza por el desarrollo de un importante edema peritumoral. Macroscpicamente, se caracteriza por su amplio tamao, el desarrollo de necrosis, la aparicin de amplias reas de sangrado que puede simular una hemorragia cerebral y la tendencia a la quistificacin. Son generalmente unifocales, salvo los que surgen en el contexto de sndromes neoplsicos hereditarios. Pueden ser de localizacin cerebral, que es lo ms frecuente, o de mdula espinal. Pueden estar ubicados profundamente en el tejido nervioso o ser subcorticales. En general, muestran un marcado crecimiento infiltrativo, pero no invaden el sistema ventricular, las leptomeninges o los vasos sanguneos. Solamente un 10% de los glioblastomas muestran diseminacin a LCR. Microscpicamente, el tumor est compuesto por una marcada densidad de astrocitos pobremente diferenciados, pleomorfos, con atipia nuclear, marcada proliferacin vascular y desarrollo de necrosis. Pueden adoptar fenotipos muy diversos: fusiformes,

de clula pequea, clulas estrelladas o escamosas. Las clulas tumorales muestran tendencia a acumularse en la zona subpial, periependimaria, perivascular y perineuronal. El diagnstico diferencial ms comn es con la metstasis cerebral y, si es de clulas pequeas, con el linfoma. Se distinguen dos subtipos de glioblastoma: el glioblastoma primario, que se manifiesta tras una breve historia clnica y que surge como tal grado IV, y el glioblastoma secundario, que es aquel que procede de grados ms bajos. Los glioblastomas peditricos merecen mencin especial ya que, aunque son morfolgicamente indistinguibles de los del adulto, tienen un perfil molecular ms afn con el del glioblastoma secundario. 6. Glioblastoma de clulas gigantes . Es un gioblastoma que se manifiesta tras una breve historia clnica, compuesto por numerosas clulas tumorales multinucleadas, pleomorfas, acompaadas de una marcada fibrosis reticulnica. Es un tumor bien delimitado, duro, subcortical, que afecta preferentemente al lbulo temporal. Este tumor ocupa una posicin hbrida entre el primario y el secundario desde el punto de vista molecular. 7. Gliosarcoma. Se trata de un glioblastoma que est constituido por un patrn celular bifsico en el que se mezclan reas de clulas gliales, generalmente astrogliales (astrogliosarcoma), y reas de aspecto sarcomatoide con abundante fibrosis reticulnica. La proporcin de ambos componentes es variable, pudiendo existir tumores de marcado predominio sarcomatoso. Estas reas sarcomatosas pueden adoptar fenotipos muy diversos, del tipo de fibrosarcoma, fibrohistiocitoma maligno, e incluso aparicin de elementos heterlogos. Puede existir incluso diferenciacin escamosa. 8. Astrocitoma piloctico. Se trata de un tumor astrocitario circunscrito, qustico, de localizacin preferente en el nervio ptico, tlamo, ganglios basales, hipotlamo, cerebelo y troncoencfalo. Afecta especialmente a nios y jvenes, y se asocia estrechamente con la neurofibromatosis tipo 1. El tumor puede mostrar invasin menngea, pero no por ello deja de ser benigno. Microscpicamente, el tumor es heterogneo y est compuesto por clulas gliales bipolares acompaadas de fibras de Rosenthal y clulas multipolares, que muestran cuerpos granulares eosinfilos y cmulos de siderfagos, todo ello sobre un matriz mucinosa. En ocasiones presentan rasgos oligodendrogliales. Pueden mostrar ocasionales mitosis, atipia nuclear y proliferacin microvascular, lo que puede hacer pensar errneamente en que se trata de un glioblastoma. Puede desarrollar pseudorrosetas, lo que no debe ser malinterpretado como un ependimoma. Pueden adquirir un marcado pleomorfismo, lo que junto con la proliferacion vascular no debe ser confundido con la variante anaplsica. Si los rasgos de atipia son muy marcados y existe necrosis se trata de la variante maligna de esta neoplasia (astrocitoma piloctico maligno). 9. Xantoastrocitoma pleomorfo. Son tumores superficiales, que pueden infiltrar meninges, localizados especialmente en el lbulo temporal, qusticos y compuestos por clulas gliales xantomatosas y pleomorfas, acompaadas de fibrosis reticulnica e infiltracin inflamatoria (figura). El pronstico es bueno, aunque la reseccin sea incompleta, con tendencia a recidivar a largo plazo. Se postula que esta neoplasia pueda surgir de astrocitos subpiales, quizs en el contexto de alguna malformacin o displasia cortical. Existe una variante maligna caracterizada por necrosis, prdida de la trama reticulnica y aparicin de un componente de clulas pequeas.

10. Glioma cordoide del III ventrculo. Aparece generalmente en adultos. Se trata de un tumor glial bien delimitado que forma cordones y agregados celulares de aspecto epitelioide o cordoide, de citoplasma eosinfilo con estroma mucinoso y acompaado de un infiltrado linfoplasmocitario. Las mitosis son ocasionales. Pueden observarse ocasionales fibras de Rosenthal. 11. Gliomatosis cerebri. Es un tumor glial de crecimiento hemisfrico masivo que afecta por lo menos a dos lbulos cerebrales y que se extiende supra e infratentorialmente, que puede ser de origen astrocitario (lo ms frecuente) u oligodendroglial. Este tipo tumoral est compuesto por una poblacin de clulas fusiformes, de disposicin ordenada y ncleo homogneo. La actividad mittica es variable, pero en general baja. En ocasiones puede desarrollarse en el seno de la tumoracin una masa circunscrita con mayor grado histolgico. 12. Astroblastoma. Es un tumor astrocitario bien delimitado y homogneo, caracterizado por el desarrollo de pseudorrosetas perivasculares de clulas de aspecto astrocitario provistas de unas expansiones cortas y gruesas. Para el diagnstico de este tipo lesional es fundamental excluir el que se trate de pseudorrosetas en el contexto de un astrocitoma convencional o de un ependimoma. A diferencia del ependimoma, los procesos celulares son ms gruesos y cortos. 13. Astrocitoma de clulas gigantes subependimario. Se trata de un tumor de posible origen glioneural que surge habitualmente en el contexto de la esclerosis tuberosa, en la pared del ventrculo lateral, circunscrito, calcificado, compuesto por astrocitos de citoplasma amplio, pleomorfos, que forman pseudoempalizadas. Se pueden observar ocasionales figuras mitticas. No se aprecia necrosis. BIBLIOGRAFIA Burger PC, Acheithauer BW. Tumors of the central nervous system. Atlas of Tumor Pathology. Armed Institute of Pathology. Washington 1994. Kleihues P, Cavenee WK. Pathology & Genetics. Tumours of the Nervous System. WHO Classification of Tumours. IARC Press. Lyon 2000.

Tabla 1. Clasificacin de los tumores astrocitarios y de origen incierto de acuerdo a la gradacin de la OMS.
I Astrocitoma piloctico, benigno Astrocitoma de clulas gigantes subependimario II Astrocitoma difuso y sus variantes Xantoastrocitoma pleomorfo benigno Glioma cordoide del III ventrculo Grado de la OMS III Astrocitoma anaplsico IV Glioblastoma Glioblastoma de clulas gigantes Gliosarcoma Sin definir Astroblastoma

Astrocitoma piloctico maligno Xantoastrocitoma pleomorfo anaplsico Gliomatosis cerebri

Tabla 2. Correlacin entre los hallazgos inmunohistoqumicos y moleculares ms relevantes de los tumores astrocitarios y de origen incierto.
Tipo tumoral Astrocitoma fibrilar Astrocitoma gemistoctico Astrocitoma anaplsico Glioblastoma primario Glioblastoma secundario Glioblastoma de clulas gigantes Gliosarcoma Astrocitoma piloctico Xantoastrocitoma pleomrfico Astrocitoma de clulas gigantes subependimario Astroblastoma Gliomatosis cerebri Glioma cordoide del tercer ventrculo IHQ General GFAP++,VEGF-, prot-S-100+ GFAP+++, VEGF+ VEGF+, GFAP variable, prot. S-100 +, citoqueratina + VEGF+, GFAP variable, prot. s-100 +, citoqueratina + Idem que glioblastoma Idem que glioblastoma GFAP+, GFAP++, GFAP+, S-100+, neurofilamentos+, beta tubulina clase III, neuropptidos GFAP+, EMA+, CD57+.enolasa+ GFAP+/-, EMA+ Citogentico/Molecular Ki-67 <4% <4% 5-10% > 15-20% > 15-20% > 15-20% > 15-20% <4% < 1% <4% 1-20% 5-10% <4% Inestabilidad del DNA,TP53 Inestabilidad del DNA EGFR, MDM2, CDKN2A, PTEN TP53,DCC,PDGFR, TP53, PTEN Similar a primario, pero no EGFR. TP53, -17q TP53 -9q(TSC1), -16p(TSC2) variable -

Figura

Tumores oligodendrogliales y mixtos, ependimarios y de los plexos coroideos. Dr. Julio Escalona Zapata. Hospital Gregorio Maran. Madrid. Con cierta frecuencia se considera que el especialista de una determinada rama de la Anatomia Patolgica es una persona que conoce los libros clsicos sobre el tema y que lee las revistas al uso, por lo que, por as decir, sus conocimientos estn al da. Personalmente, creemos que esto no es as. Esta persdona podr ser un erudito, pero no un autntico especialista. Esto ltimo lo es el que, en lugar de aceptar los patrones clsicos, se plantea dudas acerca de su validez. No de otro modo, los conocimientos van avanzando. Por ello, conviene que estas reuniones no sean tanto recordatorios o puestas al da, sino que tiendan ms a plantear problemas, aunque tengan que limitarse a plantearlos sin aportar soluciones, a veces inexistentes en la actualidad. TUMORES DE LOS PLEXOS COROIDEOS En la actualidad, este grupo de tumores est totalmente desglosado como independiente. Los criterios al uso definen dos entidades: el papiloma caracterizado

por estructuras papilares centradas por ejes conjuntivos y revestidos por un epitelio cilndrico monoseriado y el carcinoma con progresivo predominio de la fase epitelial, sumada a los signos genricos de malignidad. En nuestra opinin, el mayor xito de la ltima clasificacin reside en la admisin del papiloma atpico como grupo intermedio. Estos casos, en general benignos, incluyen aquellos tumores con predominio del componente epitelial, pero carentes de atipias. TUMORES EPENDIMARIOS La divisin de los ependimomes en las tres subformas clsicas (tubular, celular y papilar) persiste, a pesar de los intentos de introducir las variantes de clulas claras (presente ya en la clasificacin de 1993) y tanictica (recuerdo de Rubinstein?). El ependimoma anaplsico, presente ya en las clasificaciones anteriores, persiste en la ltima. Sin embargo, esto no siempre ha sido as. En muchas clasificaciones, no necesariamente arcaicas, ambos grupos tumorales han figurado conjuntamente como tumores ependimocoroideos. Las analogas entre ambos grupos se plantearon ya con mtodos especiales, inicindose con los estudios histoembriolgicos y siguiendo con la microscopia electrnica, la inmunohistoqumica y los cultivos de tejidos. En general, estos estudios confirman los criterios expuestos en las ltimas clasificaciones, de forma que el hallazgo ms firme para la diferenciacin entre unos y otros es la existencia de una membrana basal bien definida en los tumores coroideos y su falta en los ependimarios. Existe, sin embargo una excepcin que contribuye a sembrar las dudas: el ependimoma mixopapilar del filum terminale y de la regin pre y post sacra, que posee una membrana basal que separa al epitelio tumoral de los ejes conjuntivos de las papilas. OLIGODENDROGLIOMA El diagnstico del oligodendroglioma es probablemente uno de los ms sencillos de toda la Anatomia Patolgica. La imagen en huevo frito y su asociacin en panal de abejas dejan pocas dudas a resolver. Como consecuencia, las clasificaciones han variado poco a lo largo de los aos, de modo que en la actualidad quedan slo dos puntos en litigio: la problemtica de los llamados tumores mixtos u oligoastrocitomas y las criterios de malignidad. La relacin entre oligodendrocitos y astrocitos se ha planteado desde antiguo y creemos que no es ste el lugar para plantear los distintos puntos de vista. Sin embargo, s pensamos que es positivo considerar algunos trabajos propios acerca del tema. Desde Takei y cols. se sabe que existen oligodendrogliomas de citoplasma opaco y ms tarde se estableci que el contenido de dicho citoplasma corresponda a gliofilamentos, as como que el comportamiento in vitro de estos casos responda al patrn genrico de los oligodendrogliomas. En un estudio de 124 oligodendrogliomas hemos podido demostrtar que, por medio de la GFAP, puede establecrse una transformacin insensible desde oligodendrocitos, que expresan este marcador sin perder sus caractersticas oligodendrogliales, y elementos multipolares con gruesas expansiones de aspecto astroctico. La conclusin es que, en la mayor parte de los caos, se trata no de tumores mixtos, sino de oligodendrogliomas con metaplasia astroctica y, consecuentemenete, con las mismas caractersticas de malignidad. Por su parte, los criterios de malignidad han sido ampliamente tratados y, aunque algunos autores abogan por una gradacin en 3 niveles, la mayora admite una gradacin dividida en dos grupos, admitiendo los grados II y III,

(ni tan benignos como el astrocitoma piloide, ni tan malignos como el glioblastoma). De los muchos criterios propuestos, parece que los ms fiables son: densidad celular, polimorfia versus atipia, necrosis y presencia de clulas gigantes. Sorprendentemente, hay un acuerdo casi global en la dudosa validez de la tasa mitsica. Obviamente, en este momento hay que considerar el decisivo avance de los estudios de biologa molecular, ofreciendo como el mejor marcador del origen oligodendroglial la prdida de la heterocigosidad en los cromosomas 19q y 1p. Con todo, no debe dejar de sealarse que en todas las casusticas existen casos etiquetados como glioblastomas, con una sobrevida inesperadamente larga. Estos raros casos, que llegan a sobrevivir varios aos, debern ser estudiados con estas tcnicas, toda vez que, en la actualidad, solamente un amplio muestreo, no siempre posible, permitira encuadrarlos como oligodendrogliomas de extremada agresividad histolgica. BIBLIOGRAFIA ZLCH, K.J. Histological typing of tumors of the central nervous system. International Histological Classification of Tumors (WHO) Ginebra 1979 KLEIHUES, P.; BURGER, P.C. y SCHEITHAUHER, B.W. Histological typing of tumors of the central nervous system. WHO Blue Book, 2nd Edition Springer, Berln 1993 KLEIHUES, P y CAVENEE, W.K. Pathology & Genetics. Tumours of the Nervous System. IARC Press. Lyon 2000

Tumores neuronales, pineales y embrionarios Dr. Flix Cruz-Snchez. Instituto de Ciencias Neurolgicas y Gerontolgicas. Universitat Internacional de Catalunya. Barcelona. Desde las primeras clasificaciones de los tumores del sistema nerviosos central, los diferentes autores intentaron relacionar un tipo de tumor con una estirpe celular existente en el tejido nervioso. As, Virchow y, con posterioridad, Bailey y Cushing denominanaron gliomas a un grupo de tumores que afectan el parnquima cerebral. La contribucin de las tcnicas de tincin utilizando la plata desarrolladas por la escuela espaola, encabezada por Po del Ro Hortega, permiti reconocer diferentes tipos de tumores concatenados con los diferentes estadios histogenticos del tubo neural. Estas tcnicas permiten reconocer los elementos celulares que integran el tejido nervioso y, en el caso de los tumores, se asemejan a las clulas neoplsicas que componen un proceso cerebral expansivo. De este modo, las tcnicas de plata

pasaban a ser el mtodo diagnstico definitivo de los tumores cerebrales y marcaron el desarrollo de la neuropatologa diagnstica que ha perdurado hasta hoy. En estos aos aparecieron diferentes tcnicas que fundamentalmente tenan una

misin morfolgica, cual era reconocer los componentes celulares de los tumores en relacin con su estirpe celular. La microscopia electrnica vendra a comprobar los hallazgos de las tinciones argnticas y, en alguno de los casos, a solucionar algunas incgnitas como, por ejemplo, la existencia de tumores negativos para las tcnicas argnticas. Moiss Pollack, en 1968, neg la existencia del meduloblastoma ya que no se tea con la plata ni en cultivo ni en cortes histolgicos. Pollack no saba que estaba en presencia de una nueva entidad, asociada a una clula que alguien denomin meduloblasto. Una clula que est presente en todo el sistema nervioso central y es capaz de diferenciarse bipolarmente (glial y/o neuronal). Para algunos esta clula es exclusiva del cerebelo, dando origen al denominado meduloblastoma. Pero qu ocurre con clulas similares, con la misma potencialidad en otras reas del encfalo. El problema es slo semntico. Si la clula se denomina meduloblasto y est en el cerebelo, existir el meduloblastoma, obviamente cerebeloso. Pero, qu ocurre si surge un tumor similar en otras reas enceflicas, con caractersticas potenciales bipolares (neuronal y/o glial), a partir de una clula an sin nombre pero con la misma potencialidad. Lo denominaramos, como algunos autores, meduloblastoma extracerebral o tumor neuroectodrmico primitivo (PNET). El cultivo de tejidos, a finales de los aos 30, permiti comprobar la estirpe tumoral, pero puso de manifiesto que el medio de cultivo podra alterar la morfologa celular y hasta la propia estirpe, como en el caso de los tumores denominados embrionarios. El descubrimiento de Eng y Bignami, en 1979, que permiti reconocer mediante la inmunohistoqumica la presencia de una protena propia de las clulas gliales (protena glial fibrilar cida) abri una lnea de investigacin bsica y diagnstica que contribuy enormemente al reconocimiento de las estirpes celulares componentes de los derivados del tubo neural y de los tumores cerebrales. La inmunohistoqumica ha permitido establecer una relacin morfolgica entre los tumores y la morfologa o citologa del sistema nervioso central y, con ello, establecer la existencia de una variedad de tumores cerebrales relacionados con la presencia de estirpes celulares propias del tejido nervioso. Tambin, ha permitido reconocer la potencialidad de expresin de protenas propias de cada estirpe celular de acuerdo con su grado de evolucin ontognica. De manera esquemtica se pueden entender los tumores cerebrales de acuerdo con un diagrama basado en su expresin

inmunohistoqumica, en una serie de tumores clasificados segn su grado de diferenciacin histognica, con la cual se concatenan (Ver esquema, Cruz-Snchez y cols., 1991). ________________________________________________________________ TEJIDO EMBRIONARIO MEDULOEPITELIO (Tubo neural) MEDULOBLASTO RETINOBLASTO (Ojo) PINEALOBLASTO (Pineal) NEUROBLASTO GLIOBLASTO EPENDIMOBLASTO (Epndimo)

ESTIRPES CELULARES DEL SNC MADURO: Clula retiniana, pinealocito, neurona, oligodendrocito, astrocito, ependimocito ________________________________________________________________ La biologa molecular y la citogentica estn intentando congeniar los resultados de la era inmunohistoqumica con sus hallazgos. El resultado de ello es la nueva clasificacin de los tumores cerebrales del grupo de estudio de la Organizacin Mundial de la Salud, que parece establecer la existencia de entidades con caractersticas clnicas, histolgicas y moleculares propias que proporcionen un pronstico del proceso neoplsico, lo cual podra establecer pautas teraputicas y sociales de futuro. TUMORES EMBRIONARIOS

Los tumores embrionarios constituyen una fraccin importante de los tumores peditricos. Estos tumores se desarrollan sobre la base de clulas tumorales redondas e indiferenciadas, que pueden mostrar una gran variedad de patrones divergentes de diferenciacin. Algunos autores los agrupan como una nica variedad bajo la denominacin de tumores neuroectodrmicos primitivos (PNET). Dentro de este grupo se reconocen las siguientes entidades: Medulloepitelioma Meduloblastoma -Subtipo medulomioblastoma -Subtipo meduloblastoma melantico PNET supratentorial Ependimoblastoma TUMORES DEL PARENQUIMA PINEAL Pinealoblastoma Pinealocitoma Tumores de diferenciacin intermedia TUMORES DE ESTIRPE NEURONAL Y GLIONEURONAL Gangliocitoma y ganglioglioma Tumor neuroepitelial disembrioplsico Neurocitoma central Liponeurocitoma cerebeloso Paraganglioma BIBLIOGRAFIA
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Tumores menngeos Dr. Javier Figols Ladrn de Guevara. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander

Definicin actual segn la OMS, 2000 (1) : Son tumores generalmente benignos de crecimiento lento, usualmente adheridos a la duramadre, compuestos por clulas aracnoideas neoplsicas (2) que se manifiestan por lo general en adultos de mediana edad, aunque existen excepciones (3) y que muestran una cierta predominancia por el

sexo femenino ,segn series 3:2 e incluso 2:1. Los llamados meningiomas atpicos y anaplsicos parecen darse con mayor frecuencia en el sexo masculino (4). Grados: Aunque la mayor parte de los tumores menngeos encuadrados en este concepto son benignos segn sus caractersticas histolgicas y comportamiento biolgico y se les clasifica dentro del grado I de la OMS, se describen algunas variedades, menos frecuentes, cuyo grado puede oscilar del II al III. Hay tumores menngeos mesenquimales no aracnoideos que no van a ser objeto de este tema (hemangiopericitomas, tumores mesenquimales benignos y malignos, etc). Variedades de meningiomas (intimamente relacionadas con los grados): a) Meningiomas tpicos o de bajo riesgo de recidiva (grado I de la OMS):

meningoteliales, fibroblsticos o fibrosos, transicionales o mixtos, psamomatosos, angiomatosos , microqusticos, secretores, linfoplasmocticos, y metaplsicos. b) Meningiomas con variable (impredecible) riesgo de recidiva o de posible comportamiento agresivo (grado II): atpicos, de clulas claras y cordoides. c) Meningiomas de alto riesgo de recidiva y de comportamiento agresivo (grado III): rabdoides, papilares y anaplsicos. Frecuencia : Los meningiomas que han dado sintomatologa clnica y, por tanto han sido operados y estudiados, tienen una frecuencia que, entre las distintas series, oscila entre el 13 y el 26 % de los tumores intracraneales, pero su incidencia es mucho ms alta si tenemos en cuenta los que se encuentran incidentalmente en autopsias, donde son por lo general de pequeo tamao, dato ya conocido desde hace bastantes dcadas (5). Se describen meningiomas mltiples asociados a sndromes hereditarios como la neurofibromatosis tipo II y en menor frecuencia la del tipo I, y en stos, la edad de los pacientes es menor (incluso nios) que en el resto de poblacin. Localizaciones ms frecuentes y aspectos macroscpicos: Aunque las

posibilidades de localizacin de estos tumores son mltiples (incluidos los intrarraqudeos, relativamente frecuentes sobre todo en mujeres y los ms raros en distintos rganos distintos del SNC, como el pulmn), las ms frecuentes son las intracraneales (convexidad cerebral a menudo adheridos a la hoz, surco olfatorio, borde esfenoidal, regiones paraselares, , tentorio, etc), y dentro de ellos una localizacin poco frecuente aunque digna de ser tenida en cuenta es la intraventricular. El aspecto macroscpico generalmente es el de una masa bien delimitada, de consistencia firme que a menudo comprime el encfalo adyacente y raramente lo

invade (signo de mal pronstico), aunque puede invadir el hueso o la duramadre, sin que esto suponga un peor comportamiento del tumor. Histopatologa, inmunohistoqumica y gentica: En los meningiomas denominados tpicos, segn el subtipo ya referido arriba, el aspecto celular diferir: sern clulas epitelioides con disposicin en sbana en los meningoteliales, alargadas fusiformes en los fibroblsticos, mixtas de ambos tipos celulares con abundantes disposiciones en remolino en los transicionales, etc. Dado que su histologa es suficientemente conocida entre patlogos la omitiremos para centrarnos ms en las variedades que no por menos frecuentes son menos importantes, dadas sus implicaciones de cara al pronstico. La co-expresin inmunohistoqumica de EMA y vimentina es la regla (rara es la positividad para S100). Mencin aparte merece la variedad secretora, que expresa adems CEA en el contenido de los pseudo-psamomas y citoqueratinas en las clulas que los rodean. Casi 2/3 de los meningiomas expresan receptores de progesterona en sus ncleos celulares (> en las mujeres). Los ndices de proliferacin (Ki67) varan de manera estadsticamente significativa entre los tres grados ya citados, aunque con variabilidades intra-grupo (sobre todo en los anaplsicos): se estima que el ndice de Ki67 es el mejor marcador de diferenciacin entre el atpico y el anaplsico (2 y 11 % respectivamente) y entre el tpico y el atpico (0,7 y 2 % respectivamente) (6). En cuanto a la citogentica, la alteracin ms conocida es la delecin del cromosoma 22 (7), e incluso su prdida total en los atpicos. El hallazgo ms frecuente en la gentica molecular es la prdida allica de 12q22. El resto de prdidas allicas y las mutaciones varan de caso a caso en los distintos subtipos de bajo y alto riesgo de recidiva. A continuacin se pormenorizan las variedades de meningiomas menos frecuentes, que deben conocerse por sus implicaciones pronsticas, y que a menudo presentan dudas de diagnstico diferencial. Meningiomas con variable (impredecible) riesgo de recidiva o de comportamiento agresivo (grado II): Meningioma atpico : Se dice que un meningioma es atpico cuando se observan en l mitosis en nmero de 4 o ms por campo de 10 aumentos (en los tpicos son muy raras o ausentes) o se cumplen tres o ms de las siguientes caractersticas: densa celularidad, el que sus clulas sean pequeas.con alta ratio ncleo-citoplasma, que tengan nuclolos prominentes, que su patrn de crecimiento sea en sbana (sincitial) y que presente focos de necrosis geogrfica. Presentan prdida del cromosoma 22 y de la porcin terminal de 1p (8). Tambin se han descrito prdidas de 6q, 10, 14q y 18q (18) . Normalmente tienen moderado ndice proliferativo con Ki-67 ( 9). posible

Fig 1.- Meningioma atpico. Mitosis. HE.

Alta densidad celular. Alta ratio ncleo-citoplasma.

Meningioma de clulas claras : Variedad rara y poco frecuente, tambin con patrn sincitial o en sbana, cuyas clulas muestran alto contenido glucognico. Aparecen con mayor frecuencia en el ngulo ponto-cerebeloso y en cola de caballo.

Fig. 2.- Meningioma de clulas claras. HE Su ndice proliferativo es variable pero oscila en algunas publicaciones (10) entre12 y el 24 %. Su diagnstico diferencial ms importante es con el carcinoma renal de clulas claras. Se han descrito fibras amiantoides en estudios ultrastructurales (11). Meningioma cordoide : Su apariencia es similar a un cordoma , con clulas

eosinfilas de ncleo central, a veces vacuoladas, dispuestas en cordones con matriz mixoide, aunque suele tener zonas reconocibles como meningioma (lo que ayuda al diagnstico). Suele asociarse al sndrome de Castleman , aunque en algunos casos de meningioma cordoide no existe esa asociacin (12)

Fig.3.- Meningioma cordoide. HE Meningiomas de alto riesgo de recidiva y de comportamiento agresivo (grado III) Meningioma papilar : Conocido desde una primera descripcin de Ludwin y cols en 1975 (13), es tambin una variante poco frecuente (se han observado ms en nios). Su patrn es pseudopapilar perivascular en una parte sustancial del tumor y presenta alto grado de agresividad , invasin cerebral y recidivas (14).

Fig. 4.- Meningioma papilar. HE Meningioma rabdoide :

Fig. 5.- Meningioma rabdoide. Vimentina. Este tumor, recientemente reconocido (15) e incluido como uno de los meningiomas de alto potencial de agresividad, est compuesto en todo o en parte por zonas de clulas ovoideas-alargadas, con ncleo excntrico y citoplasma eosinfilo, rico en citosqueleto positivo para vimentina y a veces para S-100 , combinndose a veces esta variedad con un patrn papilar (16). Las clulas de aspecto rabdoide a veces slo aparecen en la recidiva de un meningioma que hasta entonces no ha presentado este aspecto. Estos meningiomas muestran alto ndice proliferativo (hasta un 80 % de las clulas).

Meningioma anaplsico (maligno)

Fig. 6.- Meningioma anaplsico (maligno). HE Se trata de un meningioma de alta densidad celular, con caractersticas histolgicas de inequvoca malignidad, que exhibe rasgos sarcomatosos, con necrosis, invasin del parnquima cerebral adyacente y altos ndices mitticos y proliferativos con Ki-67 (a lo que se ha hecho referencia ms arriba). Se hallan a veces 20 o ms mitosis por 10 campos de gran aumento (17). Estos meningiomas presentan una gentica compleja: frecuentes alteraciones de los generes supresores tumorales CDKN2A, p14ARF y CDKN2B en 9p21, as como amplificacin gnica en 17q23 (18).

BIBLIOGRAFIA
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Tumores del sistema hematopoytico, de clulas germinales y de la regin sellar

Dra.Teresa Ribalta Farrs. Hospital Clnic. IDIBAPS. Universitat de Barcelona. TUMORES DEL SISTEMA HEMATOPOYTICO A pesar de considerarse un lugar inmunolgicamente privilegiado, el sistema nervioso central (SNC) puede dar origen a linfomas primarios (LPSNC). El LPSNC es un tumor del adulto cuya incidencia ha aumentado en las ltimas dcadas, y tambin en personas inmunocompetentes. Con frecuencia es multicntrico y profundo. Por este motivo, y porque el tratamiento actual es radio y/o quimioterapia, y no la ciruga, la biopsia estereotxica es el mtodo ms indicado para establecer el diagnstico

histolgico. Los linfocitos neoplsicos invaden difusamente el parnquima nervioso y muestran una caracterstica infiltracin angiocntrica que se acompaa de aumento de fibras de reticulina. Segn las clasificaciones de la OMS y REAL (Revised EuropeanAmerican Lymphoma), la gran mayora son linfomas B difusos de clulas grandes, que se acompaan de un cortejo de linfocitos T pequeos reactivos. Hasta el momento, no se han dedicado demasiados esfuerzos para subclasificar el LPSNC porque la histologa no influye en el tratamiento ni parece correlacionarse con el pronstico. La mayora de LPSNC de pacientes inmunocompetentes son de tipo centroblstico y, en los inmunodeprimidos, predominan las formas parecidas al linfoma de Burkitt. Los LPSNC de los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor ndice proliferativo, son ms necrticos y expresan protenas del VEB. En todos los LPSNC es prominente la astrocitosis reactiva. El diagnstico peroperatorio de linfoma es un reto importante en neuropatologa quirrgica, porque evita al paciente el ser sometido a un tratamiento excesivo. Por tanto, ante una neoplasia maligna indiferenciada infiltrante debe incluirse este tumor entre las posibilidades diagnsticas, junto a los ms frecuentes que son los gliomas malignos y las metstasis. La concentracin perivascular de clulas tumorales, la ausencia de proliferacin microvascular y la frecuente apoptosis son hallazgos a favor de linfoma. Las improntas son extremadamente tiles para reconocer el carcter discohesivo y el patrn cromatnico de las clulas tumorales. Debido a la sensibilidad de los linfomas a los corticoides, el tratamiento esteroideo previo a la biopsia puede dificultar mucho o impedir el diagnstico. El linfoma tipo MALT de la dura es el nico linfoma intracraneal que se asocia a un patrn de crecimiento folicular con centros germinales. El linfoma no-Hodgkin secundario del SNC es menos frecuente, se asocia a enfermedad avanzada y, a diferencia del LPSNC, infiltra predominantemente el espacio subaracnoideo (ESA). La mayor parte de linfomas sistmicos que se extienden al SNC son linfomas linfocticos B, a veces en transformacin a linfoma difuso de clulas grandes. El linfoma tipo Burkitt afecta al SNC en el 50% de los casos y todava ms la forma endmica. La granulomatosis linfomatoide lo hace en el 30% de los casos. Se observa un infiltrado mixto angiocntrico y angiodestructivo de linfocitos atpicos grandes y pequeos. El linfoma angiotropo o intravascular se asocia a demencia, epilepsia y alteraciones motoras. Suele diagnosticarse en la autopsia, en la que se demuestran infartos cerebrales debidos a la oclusin vascular por el linfoma. La micosis fungoides (linfoma T cutneo) infiltra el sistema nervioso en el 14% de casos. El mieloma mltiple suele invadir el espacio epidural y la dura a partir de lesiones seas adyacentes pero tambin puede alcanzar el ESA por va hematgena. El diagnstico requiere el apoyo de la informacin clnica y, a veces, la demostracin de clonalidad porque clulas

plasmticas inmaduras pueden observarse tambin en algunas enfermedades inmunolgicas (esclerosis mltiple) o infecciosas (cisticercosis). La variante de meningioma rico en clulas linfoplasmocitarias puede ser confundida con un plasmocitoma de meninges pero, a diferencia de ste, las clulas plasmticas del meningioma son policlonales. Se ha sugerido la existencia de un espectro morfolgico y clonal de las lesiones de clulas plasmticas intracraneales. La infiltracin del SNC por enfermedad de Hodgkin se est describiendo con mayor frecuencia ltimamente. En la mayor parte de casos, la lesin es dural o meningocerebral y se asocia a enfermedad sistmica diseminada. La histiocitosis de clulas de Langerhans afecta a menudo el SNC. La forma ms frecuente es la enfermedad de Hand-Schuller-Christian y la regin ms afectada, la hipotalmica. Las leucemias tambin alcanzan el SNC a travs del ESA y por esta razn, el examen citolgico del lquido cefalorraqudeo (LCR) es fundamental en la evaluacin inicial de los pacientes. Los blastos mieloides ms maduros pueden presentar grnulos citoplsmicos. Los blastos monocticos son parecidos a macrfagos y a las clulas de un carcinoma lobulillar de mama. TUMORES DE CLULAS GERMINALES Los tumores de clulas germinales (TCG) del SNC, idnticos morfolgicamente a sus homlogos gonadales y extragonadales, son propios de la infancia y juventud. El germinoma y el teratoma suelen ser puros pero en el resto son frecuentes las combinaciones de dos o ms componentes. Todos ellos muestran predileccin por las estructuras de la lnea media y propensin a la diseminacin a travs del ESA. Aunque la localizacin, la radiologa y los niveles de oncoprotenas en suero y LCR pueden orientar al clnico sobre el tipo de TCG, el diagnstico anatomopatolgico sigue siendo imprescindible para planificar el tratamiento y estimar el pronstico. Cualquier marcador tumoral positivo detectado en el tumor puede ser de utilidad clnica para monitorizar la respuesta y la aparicin de recidivas. El germinoma es el TCG ms frecuente y se desarrolla principalmente en la regin de la pineal, la regin suprasellar y los ncleos profundos. Es caracterstica la doble poblacin de clulas grandes malignas muy indiferenciadas y de clulas pequeas inflamatorias. Las clulas tumorales son PAS-diastasa+, PLAP+ y c-kit+. Adems del inters diagnstico, la expresin de c-kit puede tener inters teraputico. A diferencia del carcinoma embrionario, el germinoma es citoqueratinas (CK)-negativo (o slo focalmente+) y CD30-. El componente inflamatorio (linfoplasmocitario o granulomatoso) es en ocasiones tan intenso que oculta literalmente las clulas tumorales. Por tanto, en inflamaciones intensas de la regin pineal o supraselar, y ms an si existe sospecha

clnica de TCG, es preciso excluir un germinoma por inmunohistoquimia (IHQ). La IHQ tambin es muy til para excluir metstasis y para identificar clulas tumorales en biopsias artefactadas, un problema frecuente en tumores de clulas lbiles y de difcil acceso quirrgico. En algunos casos, la tincin de -HCG identifica la presencia de clulas del sincitiotrofoblasto (CST) aisladas, que no hay que confundir con la existencia de un componente de coriocarcinoma. Segn algunos autores, la presencia de CST en un germinoma se asocia a una mayor tendencia a recidivar. El germinoma puro es muy radiosensible. Los TCG no germinomatosos tienen peor pronstico. A excepcin del teratoma, las otras formas suelen combinarse para constituir tumores mixtos. La tipificacin histolgica exacta d e cada componente es esencial en estos casos para planificar el tratamiento y estimar el pronstico. Los teratomas recapitulan el desarrollo somtico de las tres capas del embrin. A diferencia de los maduros, en los inmaduros se observan tejidos que no han completado su diferenciacin, generalmente mesnquima o elementos neuroectodrmicos primitivos. Los teratomas inmaduros pueden experimentar un fenmeno de "maduracin" tras el tratamiento radio y quimioterpico, atribuible a la eliminacin selectiva de e lementos inmaduros por el efecto teraputico. En el tumor del seno endodrmico (yolk sac tumor), cuya morfologa recuerda el endodermo del saco vitelino y el mesoblasto extraembrionario, las clulas epiteliales son CK+ y contienen glbulos hialinos eosinfilos, PASdiastasa+ y -fetoprotena (AFP)+, que son marcadores diagnsticos del tumor. El carcinoma embrionario (CE) est compuesto de grandes clulas epiteliales indiferenciadas con patrones de crecimiento variados. Las mitosis y los focos de necrosis coagulativa son frecuentes. Como el germinoma, el CE tambin es PLAP+ pero a diferencia de aqul, las clulas epiteliales del CE son difusamente CK+ y CD30+. Para el diagnstico de coriocarcinoma se requiere la observacin simultnea de CST y del citotrofoblasto. Son hechos constantes la necrosis y hemorragia extensas. Las CST se tien para -HCG y HPL. Los coriocarcinomas sistmicos aunque son infrecuentes, son muy proclives a metastatizar al SNC. TUMORES DE LA REGIN SELLAR Los tumores que pueden presentarse en esta localizacin son diversos, pero los propios de la regin son el craneofaringioma, el tumor de clulas granulares de la neurohipfisis, los tumores germinales (descritos previamente) y los adenomas hipofisarios, que son los ms frecuentes. En este apartado se discuten solamente los dos primeros. El craneofaringioma (grado I) es un tumor epitelial similar al ameloblastoma de la cavidad oral, originado a partir de restos de la bolsa de Rathke,

que

ocurre

predominantemente

en

nios

jvenes

adultos.

La

forma

adamantinomatosa es la ms frecuente y se caracteriza por la formacin de bandas de epitelio escamoso con clulas basales en empalizada, reas de epitelio "reticular estrellado" y ndulos de queratina "hmeda". Frecuentemente se observan cristales de colesterol, macrfagos, calcificaciones y quistes que contienen un lquido oscuro y viscoso (en "aceite de mquina"). Esta variedad es localmente infiltrante. La exresis total del tumor es el factor ms significativamente asociado a la supervivencia. Es frecuente y caracterstica una intensa reaccin astrocitaria piloctica peritumoral con fibras de Rosenthal, que puede confundirse con astrocitoma. La variante papilar ocurre slo en adultos y est compuesta exclusivamente por epitelio escamoso bien diferenciado no queratinizante, sin capa basal en empalizada. Este subtipo es ms circunscrito, lo cual facilita la exresis quirrgica total. El diagnstico diferencial se plantea con los quistes epidermoide y dermoide, el teratoma y el xantogranuloma. El tumor de clulas granulares de la neurohipfisis o infundbulo (grado I) es un trmino descriptivo para un tumor raro generalmente bien delimitado, integrado por clulas granulares semejantes a macrfagos que son PAS-diastasa+ y contienen abundantes lisosomas. Generalmente constituye un hallazgo incidental, pero los casos sintomticos pueden simular clnicamente un adenoma hipofisario no funcionante.

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