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Jugando en el patio trasero.

Eder L. Romero, PhD. Universidad Nacional de Quilmes (www.ldtd.unq.edu.ar)
Nuestro Programa de Nanomedicinas esta abocado a la investigación preclínica
en el campo de la entrega dirigida de drogas (targeted delivery). Básicamente,
diseñamos y caracterizamos la estructura de nuevos nano-objetos preparados en
base a materiales biodegradables. Asimismo, elaboramos protocolos de incorporación
de drogas a esos nano-objetos, para luego seguir su farmacocinética, biodistribución y
rutas intracelulares; también determinamos su citotoxicidad y eficacia terapéutica en
modelos animales. Los nano-objetos pueden atravesar barreras anatómicas y
fenomenológicas, y son capturados activamente por todo tipo de células. Una vez que
una droga es incorporada a nano-objetos, la estructura de los mismos será
responsable de la farmacocinética, biodistribucion y tráfico intracelular de dicha droga.
Por ello, controlar la estructura del nano-objeto significa controlar el efecto
terapéutico de la droga transportada.
Los Proyectos que componen este Programa son los siguientes:
1. Nanoadyuvantes para vias de administración no parenterales
2. Diseño de terapias dendrimericas y megamericas
3. Liposomas ultradeformables y nanoparticulas biodegradables para entrega de
drogas y antioxidantes por vía tópica
Mediante el desarrollo de estos proyectos, pretendemos avanzar en el
conocimiento de la relación entre estructura del nano-objeto y su a) capacidad para
atravesar barreras mucosas (oral y nasal) y de estrato corneo luego de la aplicación
tópica, sobre líneas celulares primarias y secundarias e in vivo; b) tránsito intracelular
(mecanismos de entrada, tránsito y mecanismos exocíticos, tanto para nano-objeto
nuevos como para aquellos cuyo estudio y desarrollo se halla en curso).
El control de la relación entre la estructura del nano-objeto y de su impacto sobre
las estructuras tisulares y organicas(fundamentalmente los portales de entrada al
cuerpo como piel y mucosas), sobre el metabolismo celular en general (principalmente
sobre el trafico vesicular y los mecanismos de stress oxidativo) y sobre el sistema
inmunológico (con el objeto de evocar reacciones inmunes protectoras en términos de
polarización y memoria), nos proveerá de herramientas fundamentales para diseñar
estrategias terapéuticas racionales, imprescindibles para obtener nanomedicinas.
Los cuatro puntos fundamentales que se estudian en este Programa son a)
capacidad para atravesar portales de entrada, b) tráfico intracelular c)
toxicidad/biocompatibilidad d) eficacia terapéutica.
Nanoparticulas
LIPOSOMA
< 100nm

> 100nm Nanotubos

< 100nm

Nanoplatos
80-200 nm
~ 1 nm

MICELA
POLIMERICA PARTICULA NANOPARTICULA
MICELA POLIMERICA LIPIDICA SÓLIDA DENDRIMERO

POLIMERIC
APOLIMERI
CA
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Nano-objetos para acceder al citoplasma celular: Liposomas pH-sensibles.

Muchos agentes terapéuticos únicamente son efectivos si pueden acceder al
citoplasma para ejercer su acción. Esto puede remediarse mediante el diseño de
nano-objetos pH-sensibles que luego de ser capturados por las células, permitan que
las drogas escapen del sistema endo-lisosomal, y lleguen en forma masiva al
citoplasma. Una de las lineas de investigación mas sensibles de nuestro laboratorio ha
sido el desarrollo de nano-objetos pH-sensibles (sensibles a la la acidez) capaces de
descargar drogas al citoplasma de células infectadas, para eliminar los nidos de
amastigotes de Trypanosoma cruzi, causante del mal de Chagas. A tal fin,
incorporamos etanidazol (ETZ), un 2-nitroimidazol hidrofílico que se utiliza como
marcador de hipoxia y radiosensibilizante en la terapia antitumoral, mucho menos
tóxico que el benznidazol (BNZ) (unica droga aprobada en Argentina contra Mal de
Chagas), en nano-objetos sensibles a la acidez. Demostramos que la capacidad de
los nano-objetos para liberar ETZ al citoplasma de células infectadas como respuesta
a la acidez intracelular fue crucial para conseguir actividad anti-tripanosoma in vitro y
demostramos que luego de la administración endovenosa de dosis extremadamente
pequeñas, (dosis al menos 200 veces inferior a los controles con BNZ) estos nano-
objetos conteniendo ETZ diminuyeron significativamente la parasitemia de ratones
infectados letalmente con la cepa RA de T. cruzi, sin causar efectos tóxicos
colaterales. La importancia de estos resultados radica en haber demostrado que es
posible eliminar protozoarios intracelulares de T. cruzi con mínimas cantidades de
nano-objetos pH-sensibles. Profundizar el desarrollo de este tipo de terapias,
permitiria rápida y con muy pocas dosis eliminar los nidos de amastigotes
intracardiacos, causantes de la cardiomiopiatia chagasica cronica.
NANO-OBJETOS pH-SENSIBLES como antichagasicos

+
SEÑAL: INCREMENTO H

NIDOS DE
AMASTIGOTES

Estos resultados auspiciosos sin embargo, nunca despertaron el interés de la

comunidad científica local. ¿Por que?
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Asimismo, como científicos que desarrollan estrategias innovadoras en el campo

del drug delivery y a la vez comprometidos con la realidad social de nuestro país,
experimentamos una enorme dificultad para conseguir subsidios desde el clásico
circuito estatal, (operando en flujo cerrado de dinero entre pares). ¿Por que?
La dificultad para conseguir dinero para financiar proyectos innovadores,
experimentada por muchos hasta el hartazgo, hace perecer motivaciones,
emprendimientos e ideas tal vez valiosas. El desinterés o espanto de los pares
académicos por las novedades transdisciplinarias, mas la indiferencia de la sociedad,
comienzan a hacernos dudar sobre si el aporte de la ciencia será capaz de ofrecer una
solución terapéutica al Mal de Chagas. Brevemente, intentaremos ofrecer nuestra
mirada de ciudadanos - investigadores acerca de la circunstancia de quedar atrapados
en un circuito de dinero que les es esquivo.
1-No todo es dinero en la vida… ¿O si? Trabajo a cambio de dinero es el marco
donde funcionamos tanto empleados del Estado como empresarios. Entregamos
dinero a cambio de comida, servicios y placeres, y el mismo ingresa a circuitos ajenos
de complejidad fractal. Finalmente, a través de alguna arteriola perdida, el dinero
vuelve a nosotros. La mayoría somos empleados y lo recibimos mes a mes. Los
desempleados recogen gotas magras de destilaciones eventuales salidas de un
cuerpo al que no pueden ingresar.
Es en este circuito del dinero que se definen a las enfermedades huérfanas como
aquellas no redituables para las empresas farmacéuticas. Resulta sencillo
comprender que únicamente se elaboren medicamentos para enfermos capaces de
pagar por ellos. La venta de esos medicamentos, dada su cantidad o calidad, se
traducirán en ganancias empresariales. Dinero como resultado de operaciones
matemáticas donde las variables son números, conforman ecuaciones autosuficientes
para explicar pérdidas y ganancias.
El dinero nos permite independizarnos de nuestros pares porque nos otorga
autonomía en decisiones y acceso al poder de disfrutar de bienes y obtención de
servicios. La acumulación del mismo, su propio uso e incluso la sensación de su
posesión, genera mas independencia, o sensación de mayor independencia. Muchas
decisiones de nuestras vidas están regidas por la cantidad de dinero que obtendremos
a cambio de esa acción, a cualquier escala. Sin embargo, esto no excluye que todas
las personas (aun los empresarios), tomen decisiones que no se basen en la
independencia que otorga el dinero. ¿Que es lo que condiciona esas decisiones, que
no está relacionado con la independencia que otorga dinero?
Los medios son casi toda nuestra ventana al mundo. A través de ellos vemos por
ejemplo accidentes o atentados a escala planetaria que matan a miles año a año.
Algunos de esos hechos son rememorados y recreados cíclicamente, y cíclicamente
se estimula nuestra motivación y repudio por tales perjuicios al bienestar de los otros.
Pero, ¿es la compulsión interna de apiadarnos por el otro en desgracia lo que nos
haría contribuir con dinero, si así se nos lo pidiera, para evitar ese daño?. Habitar
edificios que se derrumban por intervención ajena, viajar en aviones que caen,
caminar veredas de manzanas próximas a implosionar o ser victimas de pandemias
que no conocen barreras, son circunstancias violentas e impredecibles que nos
podrían golpear. Esa certeza nos conmueve y hace que abramos el circuito del dinero
que culmina en independencia (de las victimas respecto de su destino, o al menos
para evitar la ocurrencia de nuevas victimas). En realidad al enfrentarse nuestro
instinto de supervivencia con la vecindad de la desgracia, aparece la motivación para
nuestras acciones no impulsadas por el dinero. Pareciera que fuera el temor a lo
impredecible y no la piedad, el principal motor de las acciones no impulsadas por
dinero
2- Mayor numero, mayor invisibilidad y la ausencia de temor.
Las enfermedades huérfanas son otro ejemplo de circunstancia violenta, bastante
relacionado con los atentados, los accidentes y pandemias. Las mismas destrozan la
piel (igual que las quemaduras), el hígado, el corazón, los pulmones (igual que
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ocurriría por un trauma mecánico en un accidente de avión o de tren, o por gripe A

H1N1). Pero quienes las sufren en cambio, se cuentan en numero mucho mayor. Por
ejemplo, únicamente el Mal de Chagas se lleva alrededor de 50.000 vidas por año solo
entre los continentes Sud y Centro americanos. Además, las victimas suelen ser poco
visibles. Probablemente muchos sepan que el 11-S se llevo la vida de alrededor de
tres mil personas en un solo día, pero seguramente ignorarán que desde el 2001 hasta
ahora han muerto más de 4 millones de personas en silencio, victimas del Mal de
Chagas. La mayoría de nosotros además, nos conmovemos profundamente frente a la
circunstancia del chagasico. Y es destacable además el hecho que la orfandad de las
victimas de Chagas sea doble, porque en su mayoría las mismas están fuera del
circuito del dinero. Y porque además no generan temor a la desgracia impredecible, el
motor de la toma de decisiones no impulsadas por el dinero. Nadie en condiciones de
abrir y cerrar el circuito del dinero teme transformarse en chagásico, aunque se sienta
inerme frente a la pandemia de gripe, por ejemplo. ¿Acaso esta doble orfandad seria
una razón mas para explicar la ausencia de interés, que contribuye a la falta de rédito
para las farmacéuticas?
3- El caso del permiso de la ciencia auto-sustentada aplicado al Mal de
Chagas
La orfandad de las victimas del Chagas es tan profunda que hasta la ciencia se
toma la licencia de jugar en el patio de atrás con ellos. En medio del desinterés
farmacéutico, e insuflados por costosos subsidios estatales de los mismos países
endémicos, han surgido en los últimos 20 años centenas de investigaciones básicas,
del tipo “auto-sustentada”. El fin principal de esta seria ingresar y mantenerse en el
circuito del dinero, esto es, producir artículos con objeto de justificar el acceso a más
subsidios. De la mira de estas investigaciones, ajenos y alejados quedan los
chagasicos, porque la oferta de potenciales soluciones es, casi sin excepciones,
cuando no inexistente, estrafalaria o mas destructiva que la misma enfermedad.
Ejemplo de ello son el uso de bisfosfonatos inyectables con proyección osteonecrotica
o de azoles de producción discontinuada debido a su cardiotoxicidad. El caso de las
estériles investigaciones locales sobre nuevos tratamientos contra el Mal de Chagas
es bien conocido en los circuitos científicos extranjeros. La falta de temor y el acceso
a fuentes ilimitadas de dinero surgido de la auto-sustentación no son buenos timoneles
de la investigación aplicada, contrario de lo ocurrido a escala mundial con la
leishmaniasis visceral o la malaria.
El empleo de nanotecnologia como herramienta para conseguir tratamientos
preclínicos exitosos sobre modelos agudos y crónicos de la enfermedad, tampoco
escapa a la orfandad del Chagas y al filtro de la ciencia auto-sustentada. Ni siquiera el
que ciertos nano-objetos sean capaces de eliminar los nidos intracelulares de
amastigotes (forma responsable de la perpetuación de la enfermedad y la más
refractaria a los tratamientos convencionales) a gran velocidad, en mínimas cantidades
y probablemente con enorme eficiencia, es razón suficientemente poderosa como para
justificar interés en la profundización de su desarrollo. Los nano-objetos pueden
ofrecer sustantivas ventajas en términos de efectividad y ausencia de toxicidad
respecto de su contraparte clásica. Sin embargo la implementación de todo proyecto
requiere el aporte de dinero previa evaluación por sus pares. Y cuando el proyecto es
presentado por investigadores ajenos a la comunidad científica soberana en las varias
disciplinas que cruza transversalmente un desarrollo nanomédico (nanotecnologia +
tecnología farmacéutica + clásica búsqueda de drogas antichagasicas), el resultado es
catastrófico. Porque estas tres comunidades, compuestas por grupos selectos de
investigadores que intentará mantener y si es posible incrementar sus propios pools de
dinero, evaluarán la excelencia de la propuesta de los recién llegados en función de
cuanto dinero (e independencia y poder) están dispuestos a compartir con los
outsiders. Esta cuestión será luego traducida como pertinencia, calidad académica,
grado de innovación, capacidades para llevar adelante un proyecto y etcétera. Por su
propia definición, los outsiders no pertenecen al circuito de dinero (esto significa que
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no evalúan proyectos de ninguna de las áreas en juego) y su exclusión se auto-

perpetua cada vez que sus proyectos son evaluados por científicos que basan su
soberanía intelectual en el manejo del circuito del dinero.
Espero que este final abrupto y alejado de la corrección política, nos invite a
observar que en nuestra Argentina muchos científicos, ni exitosos ni bellos, buceamos
perdidos en el inframundo del esquivo circuito del dinero. En un punto lejano y
pidiendo respecto por la imagen, hasta sentimos compartir la orfandad de los
chagásicos: ellos viviendo con su carga letal a cuestas, nosotros saludables pero
outsiders y ambos esperando que el juego en el patio trasero termine de una buena
vez...