PENGGOLONGAN ANTIDIABETIK ORAL/HIPOGLIKEMIK ORAL Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat hipoglikemik oral dapat dibagi menjadi 5 golongan, yaitu:

1. Golongan Sulfonilurea Bekerja dengan cara merangsang sekresi insulin di pankreas sehingga hanya efektif bila sel beta pankreas masih dapat berproduksi. Terdapat beberapa jenis sulfonilurea yang tidak terlalu berbeda dalam efektivitasnya. Perbedaan terletak pada farmakokinetik dan lama kerja. Termasuk dalam golongan ini adalah: !lika"id, !libenklamid, !lipi"id, !likuidon, !limepirid, Tola"alim dan Tolbutamid. #al-hal yang harus diperhatikan dalam penggunaan obat golongan ini : a. !olongan sulfonil urea cenderung meningkatkan berat badan. b. Penggunaannya harus hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguan fungsi hati dan ginjal. ginjal dapat digunakan glikuidon, glikla"id atau tolbutamid yang kerjanya singkat. c. $anita menyusui, porfiria dan ketoasidosis merupakan kontraindikasi bagi pemberian sulfonilurea. d. %nsulin kadang-kadang diperlukan bila timbul keadaan patologis tertentu seperti infark miokard, infeksi, koma dan trauma. %nsulin juga diperlukan pada keadaan kehamilan. e. &fek samping, umumnya ringan dan frekuensinya rendah diantaranya gejala saluran cerna dan sakit kepala. !ejala hematologik termasuk trombositopenia, agrunolositosis dan anemia aplastik dapat terjadi tetapi jarang sekali. #ipoglikemi dapat terjadi bila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi hati'ginjal atau pada orang usia lanjut. #ipoglikemia sering ditimbulkan oleh ()* kerja lama. f. %nteraksi, banyak obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea sehingga risiko terjadinya hipoglikemia dapat meningkat. g. )osis, sebaiknya dimulai dengan dosis lebih rendah dengan + kali pemberian, dosis dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat. 2. Golongan Biguani Bekerja dengan cara menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan. Termasuk dalam golongan ini adalah ,etformin, -enformin, Buformin. &fek samping yang sering terjadi ./01 dari pemakai obat2 adalah gangguan saluran cerna seperti anoreksia, mual, muntah, rasa tidak enak di abdomen dan diare. !. Golongan analog Megli"ini Bekerja dengan cara mengikat reseptor sulfonilurea dan menutup (TP -sensitive potassium chanel. 3ang termasuk dalam golongan ini adalah 4epaglinid. #. Golongan T$ia%oli in ion Bekerja dengan cara meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Berikatan dengan PP(45 .pero6isome proliferators activated receptor-gamma2 di otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi lorpropamid dan glibenklamid tidak dianjurkan untuk pasien usia lanjut dan pasien insufisiensi ginjal. Pada pasien insufisiensi lorpropamid,

insulin. !olongan ini merupakan golongan baru dari ()*. Termasuk kedalam golongan ini adalah Pioglita"one, 4osiglita"one. &. Golongan 'eng$a()a" al'$aglu*o+i a+e 3ang termasuk dalam golongan ini adalah (karbosa dan ,iglitol yang bekerja dengan cara menghambat alphaglukosidase yang mengubah di'polisakarida menjadi monosakarida, sehingga memperlambat dan menghambat penyerapan karbohidrat. Ta)el 2.Penggolongan o)a" $i'ogli*e(i* oral Golongan 7ulfonilurea ,on"o$ Sen-a.a lorpropamid !libenklamida !lipi"ida !lika"ida !limepirida !likuidon Tola"alim Tolbutamid ,etformin -enformin Buformin 4epaglinid 4osiglita"one Pioglita"one Me*ani+(e Ker/a ,erangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, sehingga hanya efektif pada penderita diabetes yang sel-sel 8 pankreasnya masih berfungsi dengan baik

Biguanida

,eglitinid Tia"olidindion

Penghambat en"im alfaglukosidase

(karbosa ,iglitol

Bekerja langsung pada hati .hepar2,menghambat glukoneogenesis di hati dan meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan. Bekerja dengan cara mengikat reseptor sulfonilurea dan menutup (TP-sensitive potassium chanel. ,eningkatkan kepekaan tubuh'sensitivitas terhadap insulin di jaringan perifer. Berikatan dengan PP(45 .pero6isome proliferators activated receptor-gamma2 di otot, jaringan lemak, dan hati untuk menurunkan resistensi insulin ,enghambat kerja en"im alfaglukosidase yang mengubah di'polisakarida menjadi monosakarida, sehingga memperlambat absorpsi glukosa kedalam darah

TERAPI KOMBINASI OBAT ANTIDIABETIK ORAL Pada keadaan tertentu diperlukan terapi kombinasi dari beberapa obat anti diabetik oral .*)(2 atau *)( dengan insulin. efektif. ombinasi yang umum adalah antara golongan sulfonilurea dengan biguanida. 7ulfonilurea akan menga9ali dengan merangsang sekresi pankreas yang memberikan kesempatan untuk senya9a biguanida bekerja edua golongan obat antidiabetik oral ini memiliki efek terhadap sensitivitas reseptor insulin, sehingga kombinasi keduanya mempunyai efek saling menunjang. Pengalaman menunjukkan bah9a kombinasi kedua golongan ini dapat efektif pada banyak penderita diabetes yang sebelumnya tidak bermanfaat bila dipakai sendirisendiri.

Ta)el !.Tera'i Ko()ina+i O)a" An"i Dia)e"i* Oral )4<! !lipi"ide',etformin .,etaglip@, generic2 !lyburide' ,etformin .!lucovance@, generic2 4osiglita"one',etformin .(vandamet@2 Pioglita"one',etformin .(ctoPlus ,et@2 Pioglita"one'!limepiride .)uetact@2 4osiglita"one'!limepiride .(vandaryl@2 7itagliptin',etformin .Danumet@2 (=(%>(B>& )*7(!& 7T4&:!T# /.5 mg'/50 mg, /.5 mg'500mg, 5 mg'500 mg tablets +./5 mg'/50 mg,/.5mg'500mg, 5 mg'500 mg tablets / mg'500 mg, / mg'+000 mg, A mg'500 mg, A mg'+000 mg tablet +5 mg'500 mg, +5 mg'B50 mg tablets C0 mg'/ mg, C0 mg'A mg tablets A mg'+mg, A mg'/ mg, A mg'A mg,B mg'/ mg, B mg'A mg tablets 50 mg'500 mg, 50 mg'+000 mg tablets ,(?%,<, )(%>3 )*7& /0 mg'/000 mg per day /0 mg'/000 mg per day B mg'/000 mg per day A5 mg'/550 mg per day C0 mg'A mg per day B mg'A mg per day

In"era*+i o)a" %nteraksi obat yang mungkin timbul dari pemakaian insulin dengan obat antidiabetik oral atau dengan obat yang lain dapat dilihat pada referensi yang lebih detil, misalnya B:- terbaru, 7tokley;s )rug %nteractions dan lain sebagainya. *bat-obat tersebut di ba9ah ini merupakan contoh obat-obat yang dapat meningkatkan kadar glukosa darah sehingga memungkinkan adanya kebutuhan peningkatan dosis insulin maupun obat antidiabetik oral yang diberikan. Ta)el #.O)a" -ang a'a" (en-e)a)*an $i'ergli*e(ia

(lkohol .kronis2 (miodaron (sparaginase EE (ntipsikotik atipikal Beta-agonis EE afein Calcium channel blockers + ortikosteroid EEE 7iklosporin EE )ia"o6ida EEE &strogen EEE -entanil (lfa-%nterferon

>aktulosa >itium E )iuretika tia"ida EEE :iasin and asam nikotinat EE ontrasepsi oral EE -enotia"in E -enitoin EE (mina simpatomimetik EE Teofilin Preparat Tiroid E (ntidepresan trisiklik

eterangan .diadaptasi dari Bressler and DeFronzo, 19942: E kemungkinan bermakna secara klinis. 7tudi'laporan terbatas atau bertentangan. EE bermakna secara klinis. 7angat penting pada kondisi tertentu. EEE berpengaruh bermakna secara klinis. *bat atau senya9a-senya9a yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia se9aktu pemberian obat antidiabetik oral golongan sulfonilurea antara lain: insulin, alkohol, fenformin, sulfonamida, salisilat dosis besar, fenilbuta"on, oksifenbuta"on, dikumarol, kloramfenikol, senya9a-senya9a penghambat ,(* .,ono (min *ksigenase2, guanetidin, steroida anabolik, fenfluramin, dan klofibrat. #ormon pertumbuhan, hormon adrenal, tiroksin, estrogen, progestin dan glukagon bekerja berla9anan dengan efek hipoglikemik insulin. )isamping itu,beberapa jenis obat seperti guanetidin, kloramfenikol, tetrasiklin, salisilat,fenilbuta"on, dan lain-lain juga memiliki interaksi dengan insulin, sehingga sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan pemberian insulin, paling tidak perlu diperhatikan dan diatur saat dan dosis pemberiannya apabila terpaksa diberikan pada periode yang sama. Ta)el &.O)a" -ang a'a" (en-e)a)*an $i'ogli*e(ia (setaminofen (lkohol .akut2 7teroid (nabolik Beta-blockers Biguanida lorokuin lofibrat %nhibitor ,onoamin oksidase :orflo6acin Pentamidin -enobarbital -enotia"in Pra"osin Propoksifen

)isopiramida !uanetidin #aloperidol %nsulin >itium karbonat

inin 7alisilat 7ulfonamida 7ulfonilurea (ntidepresant trisiklik

Drug0Drug In"era1"ion+ +. lorpropamid vs alkohol efek disulfiram .efek antabuse2 MK2 proses perombakan en"imatis dari alkohol di hati akan terhambat pada fase asetaldehid, sehingga jumlah asetaldehid dalam darah meningkat. &fek yang terjadi berupa nyeri kepala, jantung berdebar, flushing, berkeringat. 46 : F/#5*# F#CF#* F#CF**# Peningkatan ini akan merangsang pelepasan prostaglandin. /. 7ulfonilurea vs akarbose meningkatkan efek hipoglikemi MK2 sulfonilurea merangsang sel beta untuk melepaskan insulin yang selanjutnya akan merubah glukosa menjadi glikogen. )engan adanya akarbose akan memperlambat absorbsi G penguraian disakarida menjadi monosakarida insulin HH daripada glukosa hipoglikema meningkat.

C.

7ulfonilurea vs antasid absorbsi sulfonilurea meningkat MK2 interaksi ini terjadi pada proses absorbsi, yaitu antasid akan meningkatkan p# lambung. Peningkatan p# ini akan meningkatkan kelarutan dari sulfonilurea sehingga absorbsinya dalam tubuh juga akan meningkat.

A.

%nsulin vs FPI glukosa darah meningkat MK2 FPI akan menginaktivasi insulin dengan cara mereduksi ikatan disulfida sehingga insulin tidak dapat bekerja.

5.

7ulfonilurea vs 7imetidin hipoglikemi MK2 simetidin menghambat metabolisme sulfonilurea di hati sehingga efek dari sulfonilurea meningkat.

J.

7ulfonilurea vs (lupurinol hipoglikemi HH MK2 (lupurinol meningkatkan t+'/ dari klorpropamid. #ipoglikemia dan koma dapat dialami oleh pasien yang mengkonsumsi glicla"ide dan alupurinol.

K.

(ntidiabetika vs 7ulfonamida peningkatan efek hipoglikemia. MK2 7ulfonamida dapat menggantikan posisi dari sulfonilurea dalam hal pengikatan pada protein dan plasma sehingga sulfonilurea dalam darah meningkat.

B.

!emfibro"il vs !limepirid hipoglikemi HH MK2 !emfibro"il menghambat metabolisme glimepirida pada sitokrom PA50 dengan isoen"im F3P/FL yang merupakan perantara metabolisme dari glimepirida dan antidiabetika golongan sulfonilurea lainnya seperti glipi"ida, glibenklamida G glikla"ida sehingga efek hipoglikemi meningkat.

L.

7ulfonilurea vs kloramfenikol hipoglikemi akut MK2 kloramfenikol dapat menginhibisi en"im di hati yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamid. #al ini menyebabkan terjadinya akumulasi di dalam tubuh, 9aktu paruh akan semakin panjang.

+0.

7ulfonilurea vs Probenesid hipoglikemi

MK2 probenesid dapat mengurangi ekskresi renal dari sulfonilurea sehingga 9aktu paruhnya semakin panjang. ++. 7ulfonilurea vs lofibrate efek sulfonilurea meningkat dengan adanya klofibrate.

MK2 berdasarkan pemindahan sulfonilurea dari ikatan protein plasma, perubahan ekskresi ginjal dan penurunan resistensi insulin. +/. ()* vs )iuretik Tia"id meningkatkan kadar gula darah

MK2 berdasarkan penghambatan pelepasan insulin oleh pankreas. +C. ()* vs Fa channel bloker hiperglikemia

MK2 menginhibisi sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, terjadi perubahan ambilan glukosa dari hati dan sel-sel lain, kadar glukosa dalam darah meningkat mengikuti pengeluaran katekolamin sesudah terjadinya vasodilatasi, dan perubahan metabolisme pada glukosa. +A. Tolbutamid vs 7ulfipira"one #ipoglikemia MK2 sulfipira"one menghambat metabolisme tolbutamid di hati. +5. 4epaglinide vs laritromisin .makrolida2 efek repaglinide meningkat MK2 laritromisin menghambat metabolisme repaglinide dengan menginhibisi sitokrom PA50 isoen"im F3PC(A. +J. ()* vs 774%s #ipoglikemi

MK2 -luvo6amine menurunkan kliren dari tolbutamid dengan menghambat metabolismenya oleh sitokrom PA50 isoen"im F3P/FL, sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. 7ehingga efek hipoglikeminya meningkat. +K. Pioglita"on vs kontrasepsi oral mengurangi komponen hormon sampai C01, berpotensi mengurangi efektivitas kontrasepsi. MK2 pioglita"on menginduksi 7istem sitokrom PA50 isoform F3PC(A yang merupakan bagian yang bertanggung ja9ab terhadap metabolisme kontrasepsi, oleh karena itu obat-obat yang lainnya yang dipengaruhi oleh sitokrom PA50 juga dapat berinteraksi. +B. 4osiglita"on vs :7(%) resiko edema meningkat.

MK2 4osiglita"on G obat-obat :7(%) sama-sama sebabkan retensi cairan, sehingga kombinasi keduanya dapat meningkatkan resiko edema. +L. !libenklamid vs -enilbuta"on &fek hipoglikemia glibenklamid diperpanjang.

MK2 -enilbuta"on menghambat ekskresi renal dari glibenklamid, sehingga dapat bertahan lebih lama dalam tubuh G memperpanjang t+'/ glibenklamid. /0. !libenklamid vs ocreotide ocreotide memiliki efek hipoglikemia, sehingga dosis glibenklamid yang digunakan dapat dikurangi dosisnya. MK2 ocreotide menginhibisi aksi dari glukagon.

INS3LIN %nsulin adalah pengobatan penderita untuk pertama kali. 7ebagian besar pasien diabetes yang hamil mendapatkan suntikan preparat human insulin. arena insulin akan dihancurkan bila diberikan per os, maka pemberiannya hanya per injeksi. (da tiga tipe preparat lama menurut lama kerjanya yaitu: short acting, intermediate acting, dan long acting. %nsulin intermediate dipilih untuk penderita yang cenderung menderita ketoasidodsis. emudian diperkenalkan preparat insulin yang baru yaitu: insulin lispro dan insulin aspart, yang dapat bekerja lebih cepat dibandingkan short acting preparat lama. Preparat ini memungkinkan pasien untuk menyuntik diri sendiri seesaat sebelum makan daripada menunggu C0 menit. %nsulin yang sering digunakan selama kehamilan biasanya hanya / tipe, yaitu tipe short .actrapid2 dan intermediate .monotartd2. Ta)el 1. Ti'e In+ulin

Ti'e Fontoh (9itan kerja Puncak )urasi

SHORT regular, dapat larut C0 menit /-A jam sampai B jam

INTERMEDIATE isofan, lente suspensi insulin-"ink +-/ jam J-+/ jam +B-/A jam

LONG ultralente kristalin suspensi insulin-"ink A-J jam +J-+B jam /0-CJ jam

-(4,( *)%:(,% ( %:7<>%: %nsulin mempunyai efek penting yang memudahkan gerak glukosa menembus membran sel. %nsulin membantu meningkatkan penyimpanan lemak dan glukosa ke dalam sel-sel sasaran, mempengaruhi pertumbuhan sel serta fungsi metabolisme berbagai macam jaringan. %nsulin bekerja pada hidrat arang, lemak serta protein, dan kerja insulin ini pada dasarnya bertujuan untuk mengubah arah lintasan metabolik sehingga gula, lemak dan asam amino dapat tersimpan dan tidak terbakar habis. -(4,( * %:&T% ( %:7<>%: #ati dan ginjal adalah organ yang membersihkan insulin dari sirkulasi. #ati membersihkan darah kirakira J01 dari insulin dan ginjal membersihkan C5-A01. :amun, pada pasien diabetes yang mendapatkan pengobatan insulin, rasio tersebut menjadi terbalik, sebanyak J01 insulin eksogen yang dibersihkan oleh ginjal dan hati membersihkan tidak lebih dari C0-A01. $aktu paruh 9aktu insulin dalam sirkulasi adalah C-5 menit.

F(4( P&,B&4%(: %:7<>%: 7ebagian ibu hamil dengan diabetes gestasional mungkin hanya memerlukan + 6 suntikan preparat insulin intermediate acting per hari, karena mereka masih memiliki cukup horman dari tubuhnya sendiri untuk mempertahankan keadaan normoglikemia sepanjang malam. 7ebelum memberikan terapi, kenali jenis insulin yang ada, kandungan'ml .unit'ml2. enali pula jenis spuit insulin yang tersedia: A0 u'ml, +00 u'ml, 50u'0,5 ml. 7untikan diberikan subkutan di deltoid, paha bagian luar, perut, sekitar pusat. 7untikan diberikan secara tegak lurus. Tempat suntikan sebaiknya diganti-ganti. Pasien segera diberi makan setelah suntikan diberikan. Paling lama setengah jam setelah suntikan diberikan. tepat,dan mudah diba9a-ba9a. )*7%7 %:7<>%: alau pasien suntik sendiri, harus dapat melihat dengan jelas angka pada alat suntik. 7aat ini ada alat suntik bentuk pena dengan kontrol dosis yang lebih mudah dan lebih

Penderita yang sebelum kehamilan memerlukan insulin diberikan insulin dengan dosis yang sama seperti sebelum kehamilan sampai didapatkan tanda-tanda perlu ditambah atau dikurangi. Terapi insulin direkomendasikan oleh The (merican )iabetes (ssociation .+LLL2 ketika terapi diet gagal untuk mempertahankan kadar gula darah puasa M L5 mg'dl atau / jam setelah makan kadar gula darah M +/0 mg'dl. Takaran insulin untuk mencapai konsentrasi gula darah normal berkisar dari 0,/ unit'kg BB'haribagi pasien diabetes yang sehat hingga / unit'kg BB'hari pada pasien yang obesitas. )osis insulin dibakukan dalam unit dan terdapat sediaan A0, B0, atau +00 unit'ml. )osis bagi bagi seorang penderita ditentukan berdasarkan diagnosis kebutuhan insulin yang dicari dengan pengaturan %nsulin 4eguler dan pengukuran kadar gula darah serta reaksi reduksi air kemih. 7ekedar perkiraan dosis, bila tidak tersedia laboratorium maka dapat digunakan reaksi reduksi: bila E maka tidak memerlukan insulin, bila E E diberi 5 unit insulin, bila E E E diberi +0 unit insulin dan dinaikkan 5 unit hingga reaksi reduksi positif ringan. %:T&4( 7% %:7<>%: Beberapa hormon mela9an efek hipoglikemia insulin misalnya hormon pertumbuhan, kortikotropin, glukokortikoid, tiroid, estrogen, progestin dan glukagon. (drenalin menghambat sekresi insulin dan merangsang glikogenolisis. !uanetidin menurunkan gula darah dan dosis insulin perlu disesuaikan bila obat ini ditambahkan'dihilangkan dalam pengobatan. Beberapa antibiotik .kloramfenikol, tetrasiklin, salisilat dan fenilbutason2 meningatkan kadar insulin dalam plasma. :ikotin mengurangi absorpsi insulin dengan menyebabkan vasokonstriksi.

DA4TAR P3STAKA +. /. C. %nfoP*, B()(: P&:!($(7(: *B(T )(: ,( (:(: 4&P<B>% %:)*:&7%(.=olume : %= &disi 5: ,ei /00C Pharmaceutical care untuk penyakit )iabetes ,ellitus )irektorat Bina -armasi omunitas dan linik )%4D&: Bina efarmasian dan (lat esehatan )&P &7 4% /005 *ral (ntidiabetic (gents N)eveloped - (pril +LLAO 7eptember +LL5 revisedO Dune +LLJO Dune +LLKO Dune +LLBO Duly +LLLO Dune /000O Dune /00+O 7eptember /00+O Duly /00/O Dune /00CO *ctober /00KrevisedO :ovember /00K, -ebruary /00BP ,&)%F(%) )4<! <7& 4&=%&$ F4%T&4%( -*4 *<TP(T%&:T <7& (nonim., In o!"# $ntidiabetik "ral, =olume : %= &disi 5: ,ei /00C, Badan Penga9asan ,akanan dan *bat. 7tockley. %.#., %tockle&'s Dru( Interactions, /005, <niversity of :ottingham ,edical 7chool, :ottingham, < , Pharmaceutical Press

A. 5.