FIEBRE Y NEUTROPENIA

Abreviaturas: RAN: recuento absoluto de neutrfilos. BGN: bacilos gram negativos. RT: radioterapia. QT: quimioterapia. G-CFS: factor estimulador de colonias de granulocitos. INTRODUCCION A lo largo de las dos ltimas dcadas se han logrado notables avances en el tratamiento del paciente neotropnico. Uno de los ms destacables ha sido la reduccin de la morbimortalidad por complicaciones infecciosas, como consecuencia de los progresos logrados en la prevencin de infecciones y en su tratamiento, as como el acortamiento del periodo de neutropenia gracias al empleo de factores de crecimiento hematopoytico. El tratamiento emprico de los procesos febriles con antibiticos, cada vez ms eficaces y con mayor espectro de accin, ha hecho que las infecciones bacterianas sean desplazadas por las fngicas como primera causa de muerte en estos pacientes. NEUTROPENIA Definicin: es la ausencia o disminucin de neutrfilos. Cuando el RAN es: 500 a 1000 : aumenta de manera importante la predisposicin a las enfermedades infecciosas por debajo de 1000 <500 clulas/uL: se altera el control de la flora microbiana endgena (por ej. cavidad bucal e intestino). Se considera neutropenia grave. <200 clulas/uL: no se inicia el proceso inflamatorio Causas: son de causa hereditaria y adquiridas. Entre ellas las causas ms frecuentes son la yatrognicas por la amplia utilizacin de tratamientos citotxicos e inmunosupresores para tumores malignos. 1. Disminucin de la produccin Inducida por frmacos: Disminucin de la produccin de clulas progenitoras de crecimiento 87

rpido en la mdula sea por citotxicos y antibiticos como el trimetropinsulfametoxazol, flucitosina, vidarabina y zidovudina. La supresin de la mdula suele depender de la dosis y de la administracin continuada del frmaco. Suelen responder al factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) humano recombinante Frmacos que actan como haptenos inmunitarios y sensibilizan a los neutrfilos o a los precursores de stos para su destruccin perifrica mediada por mecanismos inmunitarios. Este tipo de neutropenia se suele observar tras 7 das de administracin del frmaco; si ha existido exposicin previa, la neutropenia puede aparecer en pocas horas. Aunque cualquier frmaco puede causar esta forma de neutropenia, las causas ms frecuentes son los antibiticos que contienen sulfamidas, penicilinas y las cefalosporinas. Enfermedades hematolgicas: neutropenia cclica idioptica, sndrome de Chediak-Higashi, anemia aplsica, trastornos genticos infantiles, leucemias, mielomas, linfomas, sndromes mielodisplsicos y mieloproliferativos Infiltracin tumoral, metstasis Dficit nutricional: vitamina B12, folato (especialmente en alcohlicos) Infeccin: tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia, sarampin, mononucleosis infecciosa.paludismo, hepatitis vrica, leishmaniasis, SIDA. 2. Destruccin perifrica Anticuerpos antineutrfilos, atrapamiento esplnico o pulmonar (macrfagos alveolares) Procesos inmunitarios: sndrome de Felty, artritis reumatoide, lupus eritematoso Frmacos como haptenos: aminopirina, alfa-metildopa, fenilbutazona, diurticos mercuriales, algunas fenotiazidas. Granulomatosis de Wegener 3. Acumulacin perifrica (neutropenia transitoria) Infeccin bacteriana masiva (endotoxemia aguda) Hemodialisis Derivacin cardiopulmonar.

88

MICROORGANISMOS CAUSANTES DE INFECCIN EN PACIENTES NEUTROPNICOS Proceden, en su mayora, de la piel y de las mucosas del propio paciente. Se trata de microorganismos pertenecientes a la flora normal o ingeridos con los alimentos o transportados por el personal que cuida al paciente. La frecuencia de los distintos microorganismos puede variar en funcin del empleo de pautas de descontaminacin intestinal, de las medidas de aislamiento utilizadas y de la epidemiologa particular de cada centro hospitalario Bacterias causantes de infeccin en el paciente neutropnico
Tincin de Gram Grampositivas (60-70%) Frecuentes (> 5%) Estaf.coagulasa Staphilococcus aureus Estreptococos grupo viridans Menos frecuente (< 5%) Streptococcus Enterococcus spp Estreptococos grupo A Corynebacterium spp Clostridium difficile Clostridium spp Otras enterobacterias Capnocytophaga sp Haemophilus influenzae Bacteroides sp Fusobacterium sp Excepcionales (< 1%) Bacilus cereus Listeria Monocitogenes Otros

Gramnegativas

Escherichia coli Klebsiella sp Peudomonas aeruginosa

Aeromonas sp BGN no fermentadores Legionella sp Eikenella corredens Leptotrichia bucalis

EVALUACIN CLNICA DEL PACIENTE NEUTROPNICO CON FIEBRE La anamnesis y al exploracin fsica deben dirigirse a: 1. Descartar posibles causas de fiebre de origen no infeccioso 2. Buscar el posible foco de la infeccin 3. Plantearse los microorganismos ms probables 4. Prever las posibles complicaciones 89

Para ello es necesario averiguar la situacin de la enfermedad de base (activa o en remisin), el tratamiento citorreductor utilizado (Qt o RT), la existencia de factores inmunodepresores adicionales (corticoides, esplenectomia, hipogammaglobulinemia), las infecciones previas y las pautas de antibiticos empleadas. Las puertas de entrada y las localizaciones ms frecuentes de las infecciones durante un periodo de neutropenia son los pulmones, los catteres venosos, la regin periodontal, la mucosa orofaringea, el tercio inferior del esfago, el colon (especialmente la regin cecal), la regin perianal, los lugares de puncin cutnea (puncin esternal) y la regin periungueal. El la mayora de los casos la aparicin de fiebre es el sntoma ms precoz y , a menudo, el nico indicador de infeccin. La respuesta inflamatoria local es muy pobre y las manifestaciones clnicas pueden ser muy poco expresivas, en particular cuando la cifra de neutrfilos es inferior a 100 /uL. El dolor es el sntoma de inflamacin ms constante. Los diagnsticos pueden ser muy difciles: - Neumona: la imagen radiolgica aparece tardamente y la expectoracin es rara - Infeccin urinaria: puede no existir piuria - Faringitis: no suele aparecer exudado - Meningitis bacteriana: el LCR a menudo no es purulento Datos clnicos que sugieren la existencia de una infeccin en pacientes neutropnicos: Fiebre Aparicin de lesiones cutneas Dolor localizado Hipotensin Signos de hipoperfusin tisular (acidosis metablica, oliguria, desorientacin) Hiperventilacin o alcalosis respiratoria Las lesiones cutneas de aparicin reciente deben considerarse de etiologia infecciosa. El ectima gangrenoso es una lesin cutnea que inicialmente aparece como una ppula indurada rodeada de un halo eritematoso, y en cuestin de horas, evoluciona hacia la formacin primero de una bulla y

90

posteriormente una lcera. Se localiza fundamentalmente en la regin perianal y las ingles. La mayora de las veces esta causada por P. aeruginsa , pero que tambin puede estar causada por otros microorganismos. La infeccin por BGN o por estreptococos del grupo viridans puede progresar con rapidez y evolucionar en pocas horas a un cuadro de sepsis grave, shock sptico y muerte. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS TILES EN LA EVALUACIN DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA Y FIEBRE Ante la sospecha clnica de infeccin en un paciente con neutropenia debe practicarse una exploracin fsica completa, prestando especial atencin al examen de la orofaringe, piel, regin perianal y el punto de insercin del catter venoso. La exploracin debe repetirse a diario, en particular si no se identifica la causa de la fiebre o el paciente presenta una sepsis grave. Entre las pruebas complementarias necesarias para confirmar una infeccin, conocer su localizacin e identificar el micoorganismo etiolgico se incluyen: 1. ANLISIS: Hemograma, ionograma, creatinina y otras pruebas de funcin heptica/renal y sedimento. Protena C reactiva, pruebas de coagulacin y equilibrio c-base. 2. EXMENES MICROBIOLGICOS: Hemocultivos de una vena perifrica y a travs de las luces de los catteres: tincin de Gram y cultivo de cualquier foco accesible potencialmente infectado, cultivo de frotis de fosas nasales, faringe y recto, aspirado y biopsia de cualquier lesin cutnea o mucosa de aparicin reciente para tincin de Gram, citologa, cultivo y tinciones para hongos, ELISA para deteccin en sangre de galactomanano de Aspergillus, antigenemia de CMV. Urocultivo. 3. PRUEBAS DE DIAGNSTICO POR IMAGEN: RX trax: rendimiento muy bajo en pacientes asintomticos. TAC torcico, senos paranasales, cerebral o abdominal.

91

INDICACIN DE TRATAMIENTO EMPRICO ANTIMICROBIANO Existe indicacin de tratamiento emprico antimicrobiano cuando el paciente tenga una cifra de neutrfilos inferior a 1000/ul y: Fiebre (temperatura axilar igual o superior a 38C en una sla determinacin, o igual o superior a 37,8C en dos determinaciones consecutivas practicadas con una intervalo de 6 horas) no atribuible a causa no infecciosas (transfusiones, frmacos o enfermedad de base). Cualquier otro signo o sntoma sugestivo de infeccin (incluso en ausencia de fiebre). *En pacientes hematolgicos se suele iniciar tratamiento antibitico emprico con cifras iguales o < de 500 neutrfilos, aunque no tenga fiebre. PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO EMPRICO INICIAL Monoterapia con uno de los siguientes antibiticos betalactmicos: Cefepime 2 gr iv cada 8 horas Piperazilina-tazobactam 4-0,5 gr/8h iv Meropenem o imipenem 1g/8h iv Duoterapia emprica inicial: con amikacina a dosis de 15 mg/Kg/24h y cefatazidima 1gr/6-8 h (es la pauta ms utilizada hasta ahora y que sigue siendo correcta su utilizacin). Indicaciones de terapia combinada
Indicacin de terapia combinada Signos de infeccin en la zona de insercin del catter o fiebre tras manipulacin de ste Colonizacin por S. aureus resistente a Meticilina Existencia de mucositis importante Modificaciones de pauta estndar Aadir un glucopptido: Vancomicina 1g/12h iv Teicoplanina 400 mg/24 h iv

92

Clnica de infeccin focal (excepto infeccin del catter). Colonizacin por BGN no fermentador (P. aeruginosa, Acinetobacter spp). Tratamiento con un betalactmico en el curso del mes previo. Paciente con sepsis grave, shock sptico distress respiratorio. Pacientes con alergia a betalactmicos.

Aadir un aminoglucosido: Amikacina 15 mg/Kg/24 h iv., en dosis nica diaria.

Aadir glucopptido (Vanco Teicoplanina) y un aminoglucosido (amikacina ). Iniciar con la asociacin: Aztreonam 2g/8h iv amikacina y un glucopeptido (Vancomicina) teicoplanina.

PERSISTENCIA DE LA FIEBRE A LOS 3-5 DIAS DE TRATAMIENTO ANTIBITICO EMPRICO 1. Cultivos positivos: Adecuar el tratamiento al antibiograma del microorganismo aislado. Retirar el catter si existen signos de infeccin en el rea de insercin. Si se aisla un BGN no fermentador (Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter sp. Stenotrophomonas maltophilia, entre otros) considerar la adicin de amikacina o de ciprofloxacino en funcin del antibiograma. Si en 2 ms hemocultivos se asilan estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina debe aadirse un glucopptido (si no se incluy en el rgimen inicial) y plantearse la sustitucin del catter. 2. Cultivos negativos: Aadir un aminoglucosido, un glucopptido ambos, si no los llevaba en la pauta inicial y aparece clnica de infeccin focal o progresiva o criterios de sepsis grave. En caso de aparicin de dolor en hemiabdomen derecho (posible tiflitis) o perianal, o de gingivitis necrotizante, si el paciente est recibiendo cefepima, es aconsejable la adicin de metronidazol (500 mg/8h oral o iv).

93

FIEBRE PERSISTENTE A LOS 5-7 DIAS DE TRATAMIENTO ANTIBITICO O SEGUNDO EPISODIO FEBRIL 1. Considerar la adicin de anfotericina B desoxicolato 0.5-1 mg/Kg/da. Si la creatinina es superior a 2 mg/dl o tiene antecedentes de intolerancia o de efectos secundario es aconsejable comenzar con una formulacin lipdica de anfotericina. La adicin de tratamiento antifngico emprico est particularmente indicado si el paciente presenta: Dolor a la palpacin de senos paranasales, lesiones ulceradas en la mucosa nasal, infiltrados pulmonares que aparecen durante el tratamiento antibitico, dolor retroesternal sugestivo de esofagitis o lesiones cutneas. Si la fiebre reaparece o persiste durante la fase de recuperacin de la neutropenia (posible candidiasis hepatoesplnica). 2. Considerar la adicin de factores estimulantes de colonias, G-CSF (filgastrim, lenogastrim) 2-5 ug/Kg/da, o de GM-CSF (molgramostin) y mantenerlos hasta que la cifra de neutrfilos sea superior a 500 /ul. 3. Considerar el cambio de catter. 4. En caso de infeccin perianal (celulitis), la intervencin quirrgica es peligrosa en la fase de neutropenia y trombocitopenia. Slo debe considerarse el desbridamiento si la infeccin progresa localmente o el paciente sufre una sepsis grave sin respuesta al tratamiento antibitico. La tiflitis u otras formas de colitis necrotizante pueden requerir tambin ciruga. 5. Reevaluar al paciente repitiendo las pruebas complementarias (analticas y microbiologicas). Considerar otras causas de fiebre no infecciosa, de infeccin no bacteriana (candidiasis crnica diseminada, infeccin por Aspergillus u otro hongo, CMV, herpes simple, enterovirus, virus respiratorios) o infeccin por micobacterias o por Clostridium difficile. CONDICIONES QUE DEFINEN LA SITUACIN DE BAJO RIESGO EN UN PACIENTE NEUTROPNICO CON FIEBRE 1. Duracin esperada de la neutropenia (<1000/ul) menor de 10 das. 2. Edad menor de 60 aos.

94

3. Sin criterios de sepsis grave. 4. Ausencia de: foco clnico aparente, comorbilidad (diabetes mellitus, insuficiencia renal, hepatopata crnica), infeccin documentada en un episodio previo de neutropenia, otras causas de inmunosupresin, neoplasia no controlada (leucemia aguda que no se halla en fase de remisin o tumor slido que progresa a pesar de la quimioterapia). 5. Entorno social y econmico favorable. Eventualmente puede considerarse la posibilidad de tratamiento oral o en rgimen domiciliario en un pequeo grupo de pacientes que cumplen las condiciones de bajo riesgo. Sin embargo, la decisin de realizar el tratamiento en rgimen ambulatorio slo debera tomarse si se dispone de infraestructura y de medios para mantener un control estricto de la evolucin y proceder al ingreso inmediato si sta no es buena. PAUTAS DE TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO EMPRICO DEL PACIENTE CON CRITERIOS DE BAJO RIESGO 1. Sin evidencia de haber recibido tratamiento o profilaxis con fluorquinolonas: Levofloxacino 500mg/24h oral o iv. Amoxicilina- cido clavulnico 875-175 mg/8h oral. Cefprozilo 500 mg/8h iv asociado o no a ciprofloxacino 750mg/12h oral. 2. Con antecedentes de haber recibido tratamiento o profilaxis con fluorquinolonas: Ceftriaxona 1-2 g/24h iv. Ceftibuteno 400mg/24 oral. Asociados los anteriores o no a teicoplanina 400mg/24h iv (las 3 primeras dosis a intervalos de cada 12 h.) Es aconsejable asociarla si la fiebre puede proceder del catter (en pacientes portadores de catteres de larga duracin).

95

Bibliografa 1. J.A. Garca Rodrguez, M. Gobernado, M. Gomis, et al. Gua clnica para la evaluacin y el tratamiento del paciente neutropnico con fiebre. Rev Esp Quimioterap 2001;Vol 14 (N1):75-83. 2. Hugues. W.T., Armstrong, D., Bodey, G. Et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-573. 3. Fienberg, R., Talcott, J. Fever and neutropenia-How to use a new treatment strategy. N Engl J Med 1999; 341: 362-364.

96