abstrak Pendahuluan: Dokter perlu untuk memprediksi prognosis penyakit Alzheimer (AD), dan peneliti perlu model perkembangan

untuk mengembangkan biomarker dan uji klinis desain. Kami menguji tingkat perkembangan awal dihitung untuk melihat apakah itu diprediksi kinerja pada kognisi, ungsi dan perilaku dari waktu ke waktu, dan untuk melihat apakah itu diprediksi bertahan hidup. !etode: Kami menggunakan pendekatan standar untuk menilai karakteristik dasar dan untuk memperkirakan durasi penyakit, dan menghitung tingkat awal (pre"kemajuan) pada #$% pasien AD diikuti hingga &# tahun. Kami ditunjuk lambat, intermediate dan 'epat berkembang kelompok. !enggunakan e'ts e analisis regresi 'ampuran, kami memeriksa predikti (ilai dari kelompok pra perkembangan untuk kinerja longitudinal pada ukuran standar. Kami menggunakan sur)i)al *o+ analisis untuk membandingkan waktu kelangsungan hidup oleh kelompok perkembangan. ,asil: Pasien dalam kelompok lambat dan menengah mempertahankan kinerja yang lebih baik pada kogniti (ADA-'og dan .-A/), global (*D0"-1) dan kegiatan kompleks tindakan hidup sehari"hari (2AD3) (nilai P 45,55& lambat dibandingkan 'epat6 P nilai 45,557"5,57 intermediate dibandingkan 'epat). 2stilah interaksi menunjukkan bahwa lereng ADA-'og dan P-!- berubah untuk kelompok lambat lebih ke'il dibandingkan untuk kelompok 'epat, dan bahwa tingkat perubahan pada ADA-'og itu juga lebih lambat untuk kelompok menengah, tetapi bahwa *D0"-1 tingkat meningkat dalam kelompok relati terhadap kelompok 'epat. 3ambat pelanjut bertahan lebih lama daripada pengembang 'epat (P 8 5.59:). Kesimpulan: perkembangan tingkat dihitung pada kunjungan awal memberikan in ormasi yang dapat diper'aya mengenai kinerja dari waktu ke waktu pada kognisi, kinerja global dan akti)itas hidup sehari"hari. Kelompok perkembangan paling lambat juga bertahan lagi. 2ni ukuran dasar harus dipertimbangkan dalam desain uji klinis penyakit Alzheimer durasi panjang. Pengantar Ada )ariabilitas yang 'ukup besar dalam tingkat perkembangan antara (AD) pasien penyakit Alzheimer. Pasien dan keluarga sering meminta dokter untuk meramalkan tentang tingkat yang diharapkan dari penurunan kogniti dan ungsional, dan dokter memiliki sedikit dasar untuk membuat sema'am prediksi. Kami telah menunjukkan bahwa adalah mungkin untuk andal memperkirakan onset AD gejala awal, dan bersama"sama dengan baseline !!-; skor, untuk menghitung tingkat perkembangan di penilaian awal (pre"tingkat perkembangan) <&, 9=. penggunaan tingkat untuk memperkirakan perkembangan awal memberikan in ormasi tentang keparahan, tetapi juga pada berapa lama waktu untuk pasien untuk men'apai tingkat keparahan saat ini, yang men'erminkan karakteristik penyakit yang indi)idu lebih baik dari skor keparahan saja. (amun, tidak jelas apakah pasien mempertahankan tingkat yang sama dari penurunan di seluruh perjalanan penyakit atau lintasan berubah dari waktu ke waktu, karena aktor endogen atau eksogen (seperti pengobatan). !enunjukkan nilai predikti dihitung pra"perkembangan tingkat akan berharga untuk pasien dan konseling keluarga, serta untuk menyediakan Penelitian penanda )ariabilitas genetik untuk mem)alidasi biologi tanda pengembangan. -elanjutnya, kemampuan untuk model kelompok perkembangan pasien AD sangat penting untuk meran'ang studi kation penyakit"modi i AD baru perawatan, dan pra"perkembangan mungkin menjadi penting )ariabel dasar untuk

memperhitungkan dalam analisis data per'obaan klinis <7=. 1aylor Alzheimer Penyakit dan >angguan !emori Pusat telah mengikuti kohort pasien AD hingga &# tahun, dengan neuropsikologi klinis dan data rin'i diperoleh pada awal dan pada tahunan tindak lanjut kunjungan yang diselenggarakan dalam basis data yang sedang berlangsung elektronik. Kita menggunakan data ini untuk menjawab pertanyaan"pertanyaan berikut: &) apakah tingkat pra"perkembangan dihitung pada penilaian awal memprediksi kinerja selanjutnya di spesi ik domain kogniti dan ungsional selama masa tindak lanjut, dan 9) adalah tingkat pra" perkembangan terkait dengan keseluruhan bertahan hidup, setelah penyesuaian untuk ko)ariat yang rele)an?

1ahan dan metode Alzheimer 1aylor Penyakit dan >angguan !emori Pusat melihat diri disebut, lembaga" disebut, dan physi'ianre erred indi)idu untuk e)aluasi dan pengelolaan kogniti keluhan. Kami menge)aluasi pasien untuk sistemik dan gangguan otak dengan pengujian laboratorium, termasuk neuroimaging, dan tes psikometri. Kami menetapkan diagnosis subtipe berbagai kerusakan kogniti ringan (!*2) atau demensia sesuai dengan standar Kriteria melalui kon erensi konsensus <:, #=. 0in'ian 1aylor AD!D* pasien perekrutan, penilaian, menindaklanjuti prosedur, dan jangka panjang hasil klinis pada kohort pasien telah dilaporkan <#=. Pasien yang memenuhi kriteria diagnostik standar untuk kemungkinan atau Demensia mungkin dengan 1adan 3ewy dike'ualikan dari kategori AD Kemungkinan diagnostik. Pasien yang dilibatkan dalam Analisis ini terda tar di 1aylor Alzheimer Penyakit *enter dan database telah disetujui oleh 2nstitutional 0e)iew 1oard 1aylor. Pasien dan @ atau perwakilan mereka yang ditetapkan se'ara hukum tanda persetujuan untuk penyimpanan dan penggunaan data mereka. /indakan ,asil kogniti mengukur rutin diperoleh pada awal dan pada tahunan menindaklanjuti termasuk !ental !ini -tatus Ajian (!!-;), <B= keparahan banyak digunakan demensia tes dengan nilai berkisar dari 5 hingga 75 poin, dan Alzheimer Penyakit Penilaian -kala"Kogniti subskala (ADA-), <%= ukuran domain kogniti sering terganggu dalam AD termasuk memori, orientasi, )isuospatial kemampuan, bahasa, dan praksis. -kor berkisar dari 5 ke %5 dengan skor yang lebih tinggi re l e'ting penurunan kogniti lebih. Perhatian dan konsentrasi yang dinilai dengan -eri Aji Perhatian .erbal (.-A/) <C=. /h adalah tes terdiri generasi maju dan mundur dari seri aritmatika, lisan seri (misalnya, bulan tahun), numberletter seDuen'ing dan kewaspadaan pendengaran untuk diu'apkan /arget surat dan men'etak gol untuk waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan setiap /ugas (sampai :C5 detik) dan jumlah kesalahan yang dibuat (,ingga :#). Antuk menilai kinerja global, kami menggunakan Demensia Klinis Penilaian -kala -um o bo+ (*D0"-1) <$, &5=. /h adalah skor yang diperoleh dari wawan'ara pasien dan Pemeriksaan status mental dalam hubungannya dengan wawan'ara sumber agunan. /h e *D0"-1 skor (kisaran 5 sampai &C) diperoleh dengan menjumlahkan peringkat di setiap enam kogniti domain atau kotak, termasuk memori, orientasi, penghakiman @ peme'ahan masalah, masyarakat a mengudara, rumah dan hobi, dan perawatan pribadi. -kor lebih tinggi re l e't penurunan lebih global. ,asil ungsional yang dinilai dengan -kala -el "Pemeliharaan Eisik

(P-!-) dan Akti)itas 2nstrumental skala ,idup ,arian (2AD3), yang bersama"sama merupakan 3awton dan 1rody Kegiatan -kala Kehidupan -ehari"hari <&&=. /h e P-!- Duanti i es di i 'ulties dengan kegiatan dasar hidup sehari"hari seperti makan dan berpakaian, dan setiap item yang men'etak gol dari & sampai # dengan skor maksimal 75, yang mewakili maksimal penurunan. /h e 2AD3 menge)aluasi delapan hari yang kompleks hidup tugas"tugas seperti penggunaan kemampuan, telepon ke toko, dan untuk meman aatkan transportasi. -kor berkisar dari nol sampai 7&, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih ungsional penurunan. Ko)ariat dilaporkan sebelumnya untuk perkembangan uen'e in l dalam AD dan dikumpulkan se'ara rutin pada kunjungan awal yang premorbid 2F diperkirakan oleh )ersi Amerika dari (ew Dewasa !emba'a /est (A!(A0/) <&9, &7=, umur, jenis kelamin, tahun pendidikan, sejarah atau adanya halusinasi, delusi, dan ekstra"piramidal tanda <&:, &#=. Dalam pekerjaan kami sebelumnya, premorbid 2F adalah prediktor yang lebih baik dari tingkat perkembangan dari pendidikan <&B=, dan ini diperhitungkan dalam pemodelan dijelaskan di bawah ini. Kami menggunakan modi i kasi dari bermotor skala -kala 0ating Ani i ed penyakit Parkinson untuk menangkap ekstra"piramidal tanda <&%=. -tatus .ital diperoleh dari 2ndeks Kematian (asional setiap enam bulan, dengan tanggal menyensor pada tanggal 7& Desember, 955:. Perhitungan pra"perkembangan tingkat /h e pra"perkembangan tingkat dihitung menggunakan klinisi standar penilaian durasi gejala pada tahun dan !!-; baseline. Kami mendapatkan estimasi dokter dari durasi menggunakan prosedur standar yang men'akup serangkaian pertanyaan tentang durasi spesi ik ' >ejala yang mungkin menjadi tanda AD, dikombinasikan dengan 'atatan medis re)iew, wawan'ara in orman, dan pengujian hipotesis. 2nter"rater keandalan untuk perkiraan adalah 5,$# <9=. Karena indi)idu kogniti utuh harus memperoleh skor !!-; maksimum 75, preprogression tersebut /ingkat diberikan oleh rumus: (75 " baseline !!-;) @ perkiraan durasi gejala bertahun"tahun. Pasien dengan penurunan !!-; kurang dari dua titik per tahun adalah klasi i ed sebagai pelanjut lambat, antara dua sampai empat titik penurunan sebagai pelanjut intermediate, dan lebih dari atau sama dengan poin )e i per tahun sebagai 'epat pelanjut <&=. Dalam studi sebelumnya, kami menemukan bahwa penggunaan skor !!-; bernorma, berdasarkan usia, pendidikan, dan jender <&C= meremehkan !!-; baseline skor untuk %G dari subyek <&=, yang mengapa kita telah mengadopsi maksimal skor 75 dalam ormula kami. -ejak !!-; penurunan adalah non"linear, kami menggunakan pengelompokan tingkat perubahan !!-; (3ambat, menengah, 'epat) yang lebih klinis rele)an daripada absolut tingkat perubahan (misalnya, satu

titik per tahun adalah benar"benar tidak klinis erent di dari dua poin per tahun karena uji"tes ulang )ariabilitas)

KESIMPULAN Dalam kesimpulan ada kekurangan data dalam medis literatur untuk membimbing dokter dan peneliti dalam pemahaman perkembangan penyakit Alzheimer. data kami memberikan bukti kuat bahwa prediksi adalah mungkin, yang membahas kebutuhan klinis yang penting. -elain itu, dimasukkannya tingkat pra"kemajuan dalam uji klinis untuk terapi AD diusulkan harus meningkatkan kekuatan seperti penelitian untuk i perlakuan yang nyata nd eren'es di , dan bisa mengurangi durasi per'obaan yang diran'ang untuk menilai diseasemodi ying terapi, yang juga akan membantu pasien dan orang"orang yang merawat mereka. -2(>KA/A(

Singkatan AD = penyakit Alzheimer, penyakit Skala Penilaian ADAScog = Alzheimer kognitif subskala, Penyakit ADMDC = Alzheimer dan Gangguan Memori Center AM!A"# = !e$ American Adult %&i Membaca, AP' ( = apolipoprotein (, CD")S* = Demensia "ating Scale Clinical kognitif subskala, CS+ = cerebrospinal fl uid, DSM ,- = Diagnostik dan Manual Statistik Mental Gangguan, ,AD. = /egiatan ,nstrumental 0idup 0arian, MMS( = Mini)mental Pemeriksaan status ,1 = intelligence 2uotient, !,0 = !ational ,nstitutes of /esehatan !,!CDS)AD"DA = !ational ,nstitute of !er3ous dan /omunikatif Gangguan dan Penyakit Stroke)Alzheimer dan #erkait Asosiasi Gangguan PSMS = Progresif Self) Pemeliharaan Skala, -SA# = Seri #ugas Perhatian -erbal4
HASIL Dari %$C pasien AD kemungkinan yang memenuhi kriteria inklusi, #$% memiliki A!(A0/ sebagai bagian dari baseline awal mereka penilaian. Karena A!(A0/ adalah pra" ditentukan ko)ariat, ini #$% orang membentuk inklusi sampel. /abel 9 laporan karakteristik demogra i dan dasar nilai tes oleh kelompok preprogression. Dari 7: menjadi :BG pasien memiliki riwayat atau delusi saat ini di kunjungan awal mereka, dan &7 sampai 99G memiliki riwayat atau saat halusinasi, tapi hanya 7 sampai %G memiliki tanda"tanda Parkinsonian pada pemeriksaan. Perlu di'atat bahwa pengembang lamban memiliki lagi diperkirakan durasi gejala dibandingkan antar menengahi atau 'epat pelanjut, konsisten dengan perkembangan lambat. 2F dan pendidikan juga lebih tinggi di pelanjut lambat. Distribusi APH epsilon ; : alel tidak berbeda. Perbedaan yang signi ikan antara kelompok diambil memperhitungkan dalam analisis. /abel & berisi e ek 'ampuran regresi linier koe isien terkait dengan pra"perkembangan kategori dan interaksi pra"perkembangan kategori dengan waktu, setelah penyesuaian untuk prospekti dide inisikan ko)ariat. Angka & sampai B menampilkan regresi dipasang garis diprediksi oleh model regresi untuk setiap hasil. Pasien di kedua preprogression lambat dan intermediated kelompok mempertahankan kinerja yang lebih baik pada ADA-"*og, *D0"-1, .-A/ Iaktu dan Kesalahan dan yang 2AD3, dibandingkan dengan 'epat pra"pelanjut, namun menunjukkan ada perbedaan yang signi ikan baseline pada P-!-. Antuk !isalnya, pengembang lambat

sekitar $,# poin lebih baik dan empat poin lebih baik daripada 'epat intermediate pelanjut pelanjut pada ADA-"*og pada awal (/abel &). >ambar &. Dilengkapi garis regresi untuk ADA-'og oleh pre"perkembangan kategori dihitung dari koe isien model yang ditunjukkan pada /abel &. >ambar 9. Dilengkapi garis regresi untuk waktu .-A/ oleh pra"perkembangan kategori dihitung dari koe isien !odel ditunjukkan pada /abel &. >ambar 7. Dilengkapi garis regresi untuk kesalahan .-A/ oleh pra"perkembangan kategori dihitung dari koe isien !odel ditunjukkan pada /abel &. >ambar :. Dilengkapi garis regresi untuk *D0"-1 oleh pre"perkembangan kategori dihitung dari koe isien model yang ditunjukkan pada /abel &. >ambar #. Dilengkapi garis regresi untuk 2AD3 oleh pre"perkembangan kategori dihitung dari koe isien model yang ditunjukkan pada /abel &. >ambar B. Dilengkapi garis regresi untuk P-!- oleh pre"perkembangan kategori dihitung dari koe isien model yang ditunjukkan pada /abel &.

/abel 7. Pengaruh ko)ariat: beta (P"nilai) untuk ko)ariat yang signi ikan