RELAKSAN OTOT RANGKA

dr. IKA KOMALA

 Obat yang mempengaruhi fungsi otot rangka (otot bergaris, otot skelet) dibedakan menjadi 2:
1. Obat yang digunakan selama prosedur pembedahan 2. Obat yang digunakan dalam ICU yang dapat menyebabkan paralisis (mis:penyakat neuromuskular) dan obat yang digunakan untuk mengurangi spastisitas (kekakuan) dalam berbagai kondisi neurologis (spt : spasmolitik)

Fungsi Neuromuskuler Normal Gambar 27-11

FARMAKOLOGI DASAR OBAT-OBAT PENYAKAT NEUROMUSKULER

KIMIA Semua obat penyakat neuromuskuler membentuk susunan yang mirip dengan acetylcholine Kenyataannya, succynilcholine merupakan dua molekul acetylcholine yang terhubung antara ujung dengan ujung.

FARMAKOKINETIKA Semua obat penyakat neuromuskuler bersifat sangat polar dan non aktif bila diberikan secara oral. Obat-obat ini selalu diberikan secara intravena

Beberapa sifat obat-obat penyakat neuromuskular

Obat Eliminasi Klirens Perkiraan masa kerja (menit) Potensi relatif ratarata terhadap tubocurarine

Turunan isoquinoline Atracurium Cisatracurium Doxacurium Metocurine Mivacurium Tubocurarine Spontan Umumnya spontan Ginjal Ginjal (40%) Plasma ChE Ginjal (40%) 6,6 5-6 2,7 1,2 70-95 2,3-2,4 20-35 25-44 >35 >35 10-20 >35 1,5 1,5 6 4 4 1

Obat

Eliminasi

Klirens

Perkiraan masa kerja (menit)

Potensi relatif ratarata terhadap tubocurarine

Turunan steroid Pancuronium Pipecuronium Rapacuronium Rocuronium Vecuronium

Ginjal (80%) Ginjal (60%) dan hati Hati Hati (75-90%) dan ginjal Hati (75-90%) dan ginjal

1,7-1,8 2,5-3,0 6-11 2,9 3-5,3

>35 >35 10-20 20-35 20-35

6 6 0,4 0,8 6

Bahan lain Gallamine Ginjal (100%) Succynilcholine Plasma ChE (100%)

1,3 Non data

>35 <8

0,2 Mekanisme yang berbeda

MEKANISME KERJA Beberapa cara kerja obat-obat pada reseptor diilustrasikan sebagai berikut :

Karakteristik tubocurarine dan succynilcholine

Tubocurarine Succynilcholine

Fase I Pemberian tubocurarine

Pemberian succynilcholine Efek neostigmine Efek eksitatorik awal pada otot rangka Respon terhadap stimulus tetanik Fasilitasi pasca tetanik Tingkat pemulihan

Fase II

Aditif
Antagonistik Antagonistik Tidak ada Tidak memperpanjang (menghilang) Ya 30-60 menit

Antagonistik Meningkat
Aditif Meningkat Fasikulasi Meningkat Antagonistik Tidak ada

Memperpan Tidak jang (tidak memperpanjang menghilang) (menghilang) Tidak 4-8 menit Ya > 20 menit

FARMAKOLOGI KLINIS OBAT-OBAT PENYAKAT NEUROMUSKULER

PARALISIS OTOT SKELETAL Sebelum diperkenalkannya obat-obat neuromuskuler, awalnya relaksasi otot rangka didapat melalui anestesi yang dalam. Hal ini biasanya menyebabkan efek depresan yang berbahaya terhadap sistem respirasi dan kardiovaskular.

 Saat ini, dengan adanya obat-obat penyakat neuromuskular memungkinkan kita mendapatkan relaksasi otot yang cukup dalam memenuhi semua kebutuhan pembedahan tanpa menimbulkan efek-efek depresan pada anestesi yang dalam.

 Selama anestesi, pemberian tubocurarine IV sebanyak 0,12-0,4 mg/kg pertama-tama akan menyebabkan kelemahan motorik hingga pada akhirnya otot-otot rangka menjadi flasid total dan tidak dapat dieksitasi oleh stimulasi. Secara umum otot-otot yang lebih besar lebih resisten dan lebih cepat pulih dibandingkan otot yang lebih kecil

 Biasanya diafragma merupakan otot yang terakhir lumpuh Apabila ventilasi tetap dipertahankan, maka efek-efek yang merugikan tidak akan muncul.

 Setelah pemberian succynilcholine IV 0,5-1 mg/kg, timbul fasikulasi otot yang sifatnya sementara, khususnya di sekitar dada dan abdomen dimana melalui anestesi umum cenderung dapat melemahkan mereka (fasikulasi)

 Karena paralisis berkembang, akhirnya otototot lengan, leher dan kaki mengalami kelemahan. Pada otot wajah dan faring hanya didapatkan kelemahan ringan, disusul munculnya kelemahan otot respirasi. Mula kerja penyakatan neuromuskuler dari succynilcholine sangat cepat (1 menit)

 Hal ini terjadi karena succynilcholine cepat dihidrolisis oleh cholinesterase didalam plasma dan hati. Durasi penyakatan neuromuskuler pada dosis ini berkisar antara 5-10 menit.

EFEK-EFEK KARDIOVASKULAR Vecuronium, pipecuronium, doxacuronium, cisatracurium, rocuronium dan rapacuronium hanya sedikit atau bahkan tidak mempunyai efek kardiovaskular sama sekali. Tubocurarin, metocurine, mivacurium, dan atracurium mengakibatkan terjadinya hipotensi

 Hipotensi ini kemungkinan diakibatkan oleh rilis histamin dan penyakatan ganglion Pancuronium menyebabkan peningkatan denyut jantung dan sedikit meningkatkan curah jantung. Succynilcholine menyebabkan aritmia jantung yang bervariasi.

Obat

Efek pada ganglion otonom

Efek pada Reseptor Kecenderungan Muskarinik Jantung untuk menyebabkan Rilis HIstamin

Turunan Isoquinoline

Atracurium Cisatracurium Doxacurium Metocurine Mivacurium Tubocurarine

Tidak ada Tidak ada Tidak ada Penyakatan lemah Tidak ada Penyakatan lemah

Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada

Kecil Tidak ada Tidak ada Kecil Kecil Sedang

Obat

Efek pada Ganglion Otonom

Efek pada Reseptor Kecenderungan Muskarinik Jantung untuk menyebabkan Rilis Histamin

Turunan Steroid Pancuronium Pipecuronium Rapacuronium Rocuironium Vecuronium Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Penyakatan sedang Tidak ada Penyakatan sgt kecil Kecil Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada Tidak ada

Senyawa lain Gallamine succynilcholine

Tidak ada stimulasi

Penyakatan kuat Stimulasi

Tidak ada Kecil

EFEK YANG TERLIHAT HANYA DENGAN PENYAKATAN DEPOLARISASI A. Hiperkalemia Pasien dengan luka bakar, kerusakan syaraf atau penyakit neuromuskuler, luka tertutup pada kepala dan trauma lainnya, infeksi peritoneal dan gagal ginjal sangat rentan terhadap efek ini.

Karena adanya henti-jantung yang diduga akibat hiperkalemia, pada tahun 1993 FDA melarang penggunaan succynilcholine pada anak-anak. Saat ini, kontraindikasi ini dirubah menjadi peringatan.

B. Peningkatan tekanan Intra Okuler Pemberian succynilcholine diikuti dengan peningkatan tekanan IntraOkuler yang manifestasinya 1 menit setelah injeksi dan maksimal pada 2-4 menit, menurun kembali setelah 5 menit. Penggunaan succynilcholine untuk operasi mata tidak dikontraindikasikan, kecuali bila bilik depan bola mata akan dibuka

C. Peningkatan tekanan Intragastrik Pada beberapa pasien, khususnya dengan keluhan otot, fasikulasi yang ada hubungannya dengan succynilcholine akan menyebabkan tekanan intragastrik yang dapat menimbulkan muntah dengan bahaya potensial aspirasi dari isi gaster

D. Nyeri Otot Ini merupakan keluhan pasca bedah yang biasanya muncul pada pasien yang pernah mendapatkan succynilcholine. Kasus ini lebih sering muncul pada pasien ambulatory dibanding pasien tirah baring

Nyeri ini dianggap sebagai gangguan sekunder yang dihasilkan di dalam otot oleh kontraksi nonsinkronik dari serabut otot yang berdekatan sebelum awal paralisis.

INTERAKSI DENGAN OBAT-OBAT LAIN A. Anestetika Anestetika inhalasi memperbesar penyakatan neuromuskuler dari relaksan otot nondepolarisasi dalam hubungan bergantung dosis.

B. Antibiotika Antibiotika, khususnya aminoglikosida dapat menyebabkan peningkatan penyakatan neuromuskuler. B. Anestetika lokal dan Obat Antiaritmia Dalam dosis besar anestesi lokal menyakat transmisi neuromuskuler Pada dosis terapi, interaksi dengan antiaritmia tidak bernilai klinis

D. Obat-obat Penyakat Neuromuskuler Lain Relaksan otot depolarisasi diantagonis penyakat nondepolarisasi

EFEK-EFEK PENYAKIT DAN USIA TUA TERHADAP RESPONS OBAT

Sejumlah penyakit dapat mengurangi atau justru meningkatkan penyakatan neuromuskuler yang dihasilkan oleh relaksanrelaksan otot non depolarisasi Miastenia gravis sangat meningkatkan penyakatan neuromuskuler dari obat ini

 Bertambahnya usia sering dihubungkan dengan perpanjangan durasi efek dari relaksan non depolarisasi dosis obat harus diturunkan

Sebaliknya, pasien dengan luka bakar parah dan mereka yang menderita penyakit upper motor neuron mempunyai sifat resisten terhadap relaksan otot nondepolarisasi.

PEMBALIKAN PENYAKATAN NEUROMUSKULER NONDEPOLARISASI Inhibitor-inhibitor cholinesterase efektif mengantagonis penyakatan neuromuskuler yang disebabkan oleh obat-obat nondepolarisasi Neostigmin dan pyridostigmin mengantagonis penyakatan neuromuskuler nondepolarisasi.

KEGUNAAN-KEGUNAAN LAINNYA DARI OBATOBAT PENYAKAT NEUROMUSKULER A. Pengontrolan ventilasi Paralisis disebabkan oleh pemberian obatobat penyakat neuromuskuler yang bertujuan untuk mengurangi resistensi dinding dada dan ventilasi spontan yang tidak efektif

B. Perawatan kejang Obat-obat penyakat neuromuskuler kadangkadang dipakai untuk menurunkan atau mengeliminasi manifestasi kejang (konvulsi) dari epilepsi atau toksisitas anestesi lokal.

OBAT-OBAT SPASMOLITIS
Spastisitas ditandai dengan peningkatan refleks-refleks regangan tonik yang kuat dan spasme otot fleksor bersama-sama dengan kelemahan otot. Spastisitas sering dihubungkan dengan cerebral palsy, sklerosis dan stroke. Kondisi ini seringkali menyangkut fungsi abnormal seperti pada otot rangka, usus besar dan kandung kemih.

 Mekanisme dasar spastisitas klinis cenderung tidak melibatkan arkus refleks, tetapi pusat yang lebih tinggi (lesi upper motor neuron), diikuti dengan kerusakan alur ke bawah yang mengakibatkan hipereksitabilitas motoneuron alfa di dalam korda.

 Kenyataannya, Terapi obat dapat memperbaiki beberapa gejala spastisitas dengan modifikasi arkus refleks atau dengan pengaruh langsung hubungan eksitasi-kontraksi otot rangka Obat-obat yang memodifikasi arkus refleks bisa mengatur sinaps eksitatorik ataupun inhibitorik. Obat-obat yang digunakan untuk mengatasi spasme lokal :

DIAZEPAM
Benzodiazepin memudahkan aktivitas GABA (gamma amino butyric acid) pada sistem syaraf pusat. Diazepam mempunyai aktivitas antispastik yang bermanfaat. Senyawa ini bekerja pada semua sinaps GABA A.

 Obat ini dpat digunakan pada pasien yang mengalami kejang otot hampir semua bagian tubuh, termasuk trauma otot lokal. Obat ini menimbulkan sedasi pada dosis yang dibutuhkan untuk mengurangi tonus otot secara signifikan. Dosis obat : dimulai 4 mg/hr ditingkatkan bertahap Dosis maksimal 60 mg/hr

BACLOFEN
Baclofen adalah bentuk GABA mimetik oral aktif. Baclofen adalah spasmolitik aktif dan berperan sebagai GABA agonis pada reseptor GABA B Baclofen juga dapat mengurangi rasa nyeri pada pasien-pasien yang mengalami spastisitas dengan cara menghambat rilis substansi P pada korda spinalis

 Baclofen bekerja seefektif diazepam dalam mengurangi spastisitas namun menyebabkan sedasi yang lebih sedikit. Baclofen tidak mengurangi kekuatan otot secara umum seperti dantrolene Absorpsi : cepat dan lengkap setelah pemberian oral

 Waktu paruh : 3-4 jam Dosis : 2x15 mg Pada pasien epilepsi, aktivitas seizure dapat bertambah Penghentian penggunaan baclofen harus secara perlahan-lahan.

 Pemberian baclofen intratekal dapat mengontrol kejang yang sangat parah dan rasa nyeri yang tidak responsif pada pemberian parenteral lainnya. Pada beberapa kasus, baclofen efektif untuk mencegah serangan migrain

Tempat Kerja Baclofen dan Diazepam Gambar 27-1

TIZANIDIN
Merupakan agonis adrenoseptor 2, namun dapat mengurangi spastisitas. Tizanidin menguatkan hambatan prasinaps maupun pasca sinaps pada korda Tizanidin juga menghambat transmisi nosiseptif pada kornu dorsalis spinalis

 Tizanidin sangat bermanfaat bagi pasienpasien dengan beberapa tipe spastisitas dan efikasinya sebanding dengan dizepam, baclofen maupun dantrolene. Eso : rasa kantuk, hipotensi, mulut kering, astenia Dosis : beragam pada tiap pasien harus dipertimbangkan efek optimalnya

OBAT LAIN YANG BEKERJA PADA SSP

Gabapentin, obat epilepsi baru menunjukkan harapan sebagai agen spasmolitik pada pasien-pasien dengan sklerosis multipel. Progabide dan Glycine telah ditemukan untuk mengurangi spastisitas pada beberapa pasien. Progabide adalah agonis GABA A dan GABA B dan mempunyai metabolit aktif termasuk GABA itu sendiri

 Glycine adalah neurotransmitter asam amino inhibitorik. Glycine berperan aktif ketika diberikan oral dan dapat melewati sawar darah otak. Idrocilamide adalah sebuah agen baru yang saat ini sedang dalam penelitian

 Riluzole adalah agen baru untuk pengobatan sklerosis lateral amiotropik yang ditujukan dengan beberapa efek penurunan spasme pada kondisi tersebut yang dimungkinkan melalui hambatan transmisi glutamatergik pada SSP.

DANTROLENE
Adalah derivat hydantoin (seperti phenitoin) dengan mekanisme spasmolitik unik yang berada diluar SSP Dantrolene mengurangi kekuatan otot skeletal dengan mempengaruhi penggabungan eksitasi-kontraksi serat otot.

 Tempat kerja spasmolitik dantrolene terletak pada retikulum sarkoplasma di dalam otot skeletal. Absorpsi : 1/3 dosis oral Waktu paruh : 8 jam Dosis : 25 mg tiap hari dosis tunggal, peningkatan dosis maksimal 100 mg 4x/hr

 Eso : kelemahan otot menyeluruh, sedasi, hepatitis Aplikasi khusus : pada pengobatan hipertermia maligna, yaitu gangguan aneh yang dapat ditimbulkan oleh rangsangan beragam anestesi umum dan obat penyakat neuromuskular

TOKSIN BOTULINUM
Kegunaan terapeutik : pada mata dan spasme otot lokal Injeksi lokal toksin botulinum saat ini diaplikasikan pada pengobatan gangguan spastik menyeluruh, seperti pada cerebral palsy. Efek yang menguntungkan bertahan berminggu minggu hingga beberapa bulan setelah pengobatan tunggal.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA SPASME OTOT LOKAL AKUT Sejumlah besar obat (carisoprodol, chlorphenesin, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, metaxolone, methocarbamol, orphenadrine) dikembangkan untuk pengobatan spasme otot temporal akut yang disebabkan oleh trauma lokal atau ketegangan.

 Kebanyakan obat bekerja sebagai sedatif atau bekerja pada tingkat korda spinalis atau batang otak. Cyclobenzaprine sering dianggap sebagai prototipe kelompok obat-obat tersebut.

 Cyclobenzaprine mempunyai struktur kimia yang ada hubungannya dengan antidepersan trisiklik dan mempunyai beberapa sifat yang sama (mis: antimuskarinik) hal ini diyakini berperan pada tingkat batang otak Cyclobenzaprine tidak efektif untuk spasme otot akibat cerebral palsy atau luka pada korda spinalis (sumsum tulang belakang)

 Obat tersebut mempunyai efek antimuskarinik yang kuat dan dapat menyebabkan sedasi secara nyata pada banyak pasien dan menyebabkan kebingungan dan halusinasi visual sementara pada beberapa pasien. Dosis : untuk spasme akut karena luka (injury) adalah 20-40 mg perhari dalam 3 dosis.