UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
Evaluarea riscului tromboembolic i a particularitilor

anestezice la gravidele cu trombofilie ereditar

Conductor tiinific: Prof.Univ. Dr. LILIANA NOVAC

Doctorand: Dr. GAVRIL ALICE OLGUA

CRAIOVA 2012

CUPRINS Introducere............................................................................................................... I. STADIUL CUNOATERII................................................................................ Capitolul 1. Modificri fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul sarcinii........ Capitolul 2. Trombofilia ereditar i impactul acesteia asupra sarcinii..................... Capitolul 3. Investigaii paraclinice la gravidele cu trombofilie ereditar................ Capitolul 4. Managementul gravidei cu trombofilie................................................. Capitolul 5. Tipuri de anestezie n trombofilie.......................................................... II. CONTRIBUII PERSONALE......................................................................... Scopul i importana studiului................................................................................... Rezultate i discuii.................................................................................................... Studiul tipului de trombofilie ereditar..................................................................... Studiul riscului tromboembolic................................................................................. Studiul evalurii coagulostatului corelat cu managementul anestezic...................... Durata ferestrei terapeutice........................................................................................ CONCLUZII FINALE............................................................................................ BIBLIOGRAFIE SELECTIV............................................................................. 1 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 8 9 13 16 19

Cuvinte cheie : trombofilie, risc tromboembolic, sarcin, anestezie epidural, rahianestezie.

Introducere
Anestezia la o gravid cu trombofilie implic o atenie deosebit din partea medicului anestezist n special datorit statusului coagulant al gravidei care a primit tratament anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus n faa unui caz n urgen imediat sau nu i trebuie s managerieze cazul i s ia decizia corect. Anamneza i examenul preanestezic, va duce la decizia corect n privina tipului de anestezie pe care un anestezist l va alege. n general, exist un risc trombotic crescut de 4 pn la 10 ori mai mare pe parcursul sarcinii i n timpul perioadei postpartum. Sarcina reprezint o stare de hipercoagulabilitate. Exist o cretere a factorilor procoagulani i chiar mai mult, o reducere a activitii anticoagulanilor endogeni precum i o suprimare a fibrinolizei. Important n ceea ce privete cercetarea n trombofilie este evaluarea corect a funcionrii hemostazei. Hemostaza este definit ca fiind un echilibru hemostatic, o terminologie care se refer la o vast serie de mecanisme fiziologice care vizeaz meninerea fluidului sanghin n timp ce acesta se gsete n sistemul vascular, dar prevenind totodat pierderea excesiv de snge n urma unei lezri endoteliale sau a peretelui vasului sanghin.

De peste 100 de ani, este studiat rolul stazei i al injuriei vasculare n patogenia trombozei, ceea ce a dus la dezvoltarea unui tratament al acestor dezordini tromboembolice. O nelegere mai aprofundat a cascadei coagulrii n asociere cu investigaii la nivel molecular au clarificat statusurile hipercoagulante, considerate ca dezordini ereditare asociate cu trombozele. Peste 15% din populaia european prezint una din formele de trombofilie ereditar care poate predispune n timpul sarcinii, la evenimente trombotice, avort recurent, nateri premature, restricie de cretere intrauterin, preeclampsii severe. Exist persoane care au o predispoziie genetic pentru tromboze, aceasta a fost denumit stare de hipercoagulabilitate sau trombofilie. n 50% din cazuri testele de laborator pot decela o simpl deficien monofactorial care poate implica unul din inhibitorii naturali ai coagulrii, un factor al sistemului fibrinolitic sau structura fibrinogenului. Aceste situaii reprezint stri de hipercoagulabilitate primar sau trombofilii ereditare n care anomaliile moleculare subiacente sunt heredo-familiale. Restul sunt reprezentate de cauze complexe multifactoriale, asociate sau provocate de boli sau de ali factori de risc ce predispun la tromboze i poart numele de trombofilii secundare sau dobndite. Dac tulburrile trombofilice sunt considerare mpreun, mai mult de 50% dintre femeile cu sarcin asociat cu trombembolism venos vor avea un test de trombofilie identificat.

Stadiul cunoaterii
Capitolul I. n acest capitol intitulat Modificri fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul sarcinii, sunt prezentate modificrile fiziologice ale sistemului coagulrii n timpul sarcinii, principalii factori ai modificrilor hematologice n sarcina normal. Capitolul II. n capitolul 2 sunt prezentate date recente despre trombofilia ereditar i impactul acesteia asupra sarcinii, fiziopatologia trombofiliei ereditare, mutaiile genetice asociate cu trombofilia ereditar, trombofilia i complicaiile sarcinii. Trombofiliile ereditare sunt nsoite de numeroase complicaii n sarcin dintre care cele mai ntlnite sunt trombozele, avorturile precoce sau tardive i preeclamsia. Efectul trombofiliei este tromboza care se dezvolt rapid i este nsoit de numeroase efecte att asupra mamei ct i a ftului. Toate aceste condiii sunt asociate cu leziuni trombotice n patul placentar. 3

Capitolul III. Acest capitol se axeaz pe investigatiile paraclinice efectuate la gravidele cu trombofilie ereditar. Printre principalele forme ereditare de trombofilie recunoscute n prezent se numr deficiena endogen de anticoagulani naturali-antitrombin, protein C i S, anomalii ale factorilor procoagulani factorul V Leiden, mutaia genei protrombinei G20210A i homozigoziia pentru metilentetrahidrofolat reductaz, C677T, care coroborat cu un aport alimentar insuficient de vitamine B, este asociat cu hiperhomocisteinemie, crescnd riscul vascular. Avnd n vedere riscul crescut de tromboz matern i/sau complicatiile sarcinii care deriv din asocierea cu trombofilia, mai ales dup primul trimestru de sarcin, fiecare gravid sau femeie care i planific o sarcin, trebuie s efectueze un screening pentru trombofilie, dac prezint factori de risc. Screening-ul este recomandat pentru trombofiliile ereditare sau dobndite la femeile cu antecedente personale sau familiale de TEV n timpul sau n afara sarcinii, n special dac exist un istoric de tromboembolism neprovocat sau idiopatic.

Capitolul IV. Acest capitol se refer la managementul gravidei cu trombofilie. Este prezentat importana terapiei antitrombotice la gravidele cu trombofilie, evaluarea i managementul sarcinii cu risc crescut la femeile cu trombofilie, date despre profilaxia trombembolismului venos i a complicaiilor sarcinii. Un subcapitol important face referire la utilizarea anticoagulantelor n sarcina cu trombofilie. Riscul de tromboembolism este de 6 ori mai mare la pacientele gravide cu trombofilie dect la cele nensrcinate i este cauz major de mortalitate matern n sarcin sau n lehuzie. Embolia pulmonar apare la aproximativ 16% din pacientele fr tratament pentru tromboze venoase profunde. Femeile cu antecedente de trombembolism venos au un risc de 34 ori mai mare a unei recurene a TEV n timpul sarcinii ulterioare dect n afara sarcinii. Tratamentul cu anticoagulante n timpul sarcinii prin urmare, trebuie analizat cu atenie, cu o selecie judicioas a agentului, innd cont i de modificrile fiziologice ale sarcinii, pentru a asigura o dozare corespunztoare. Capitolul V. Capitolul trateaz Implicaiile anestezice n trombofilie. Astzi, pentru c testarea genetic pentru trombofilia ereditar este din ce n ce mai banal, anestezitii sunt pui n postura de a vedea mai multe date genetice adugate la analizele de laborator preoperatorii.

Acest lucru, de multe ori, las loc la o nelmurire i anume ce efect ar trebui s aib asupra managementului perioperator aceste defecte genetice trombofilice. Anestezia la pacienta cu trombofilie implic o atenie deosebit din partea medicului anestezist n special datorit statusului coagulant al gravidei care a primit tratament anticoagulant pe parcursul sarcinii. Medicul anestezist este pus n faa unui caz n urgena imediat i trebuie s managerieze eficient cazul i s ia decizia corect. Anamneza i examenul preanestezic de urgen, va duce la decizia corect n privina tipului de anestezie pe care medicul anestezist l va alege.

Contribuii personale
Scopul i importana studiului Deoarece nu exist recomandri specifice pentru practica anestezic la pacientele care au primit tratament anticoagulant n doze profilactice i pornind de la necesitatea de a identifica o posibil rezolvare a compliciilor ridicate de aspectul complex al acestei probleme, am hotrt cercetarea acestei patologii, trombofilia asociat sarcinii, prin riscurile pe care le implic, n special riscul tromboembolic, n corelaie cu implicarea metodei anestezice utilizate la aceste paciente. Modificrile fiziologice aprute pe parcursul sarcinii sunt susceptibile de a afecta farmacokinetica i farmacodinamica multor anticoagulante. Timpul impredictibil al duratei travaliului i naterii, patologia asociat, poate modifica planning-ul i deciziile anestezice la pacientele care primesc medicaie anticoagulant. Scopul urmrit a fost acela de a preciza implicaiile fiziopatologice i importana practic a monitorizrii cazurilor cu trombofilie asociat sarcinii, pentru a putea stabili un plan anestezic, n funcie de evoluia sarcinii, complicaiile specifice asociate cu trombofilia, n funcie de toate aceste date fiind stabilit i tipul de anestezie sau analgezie utilizat n momentul naterii. Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocri importante pentru anestezitii obstetricieni. Tehnicile de anestezie regional sunt de obicei utilizate pentru a oferi analgezie n timpul travaliului i anestezie pentru operaia cezarian. Am ales aceasta tem deoarece efectuarea anesteziei la nivelul canalului rahidian la gravidele care primesc medicamente anticoagulante este controversat din cauza riscului crescut de hematom epidural spinal.

Problema care se pune este intervalul de timp recomandat dintre administrarea de anticoagulante, blocada de la nivelul canalului rahidian si ndeprtarea cateterului n cazul aplicrii anesteziei peridurale, toate acestea fiind gndite pentru a mbunti sigurana pacienilor i a reduce riscul de hematom. n acest sens am investigat o serie de parametri care ar putea fi folosii pentru stabilirea momentului optim de efectuare a anesteziei regionale la o gravid cu trombofilie ereditar. Rezultate i discuii Studiul prospectiv efectuat, a cuprins un lot de 98 paciente gravide cu trombofilie studiate n perioada ianuarie 2006 decembrie 2011. Studiul s-a desfurat n Clinica de Obstetric i Ginecologie i serviciul ATI a Spitalului Clinic Municipal Filantropia Craiova, cele 98 de paciente gravide cu trombofilie ereditar luate n studiu, reprezentnd un procent de doar 0,89% din totalul naterilor din aceeai perioad. Dintr-un numr total de 268 paciente cu trombofilie, au fost selecionate 136 paciente care aveau un diagnostic stabilit de trombofilie ereditar i beneficiau de terapie profilactic anticoagulant, la recomandarea medicului specialist hematolog, n concordan cu normele medicale prevzute n ghidurile de practic internaionale. Lotul de studiu a cuprins doar gravide cu trombofilie ereditar, deoarece la ora actual se cunoate cu certitudine rolul jucat de sindromul antifosfolipidic (trombofilia dobndit) n evoluia sarcinii i instalarea complicaiilor. Lotul gravidelor studiate, a cuprins gravidele aflate n trimestrul III de sarcin, cu o vrst gestaional cuprins ntre 32 i 40 sptmni de gestaie. Cele 98 gravide care au fost luate n studiu, reprezint gravidele cu trombofilie ereditar cu terapie anticoagulant, care au beneficiat la natere de anestezie regional sau general pentru operaie cezarian sau de anestezie peridural n cazul naterii vaginale i care au reprezentat un procent de 36,56 % din totalul gravidelor cu trombofilie. Lotul de studiu cuprinznd 98 gravide au fost diagnosticate cu trombofilie ereditar n urma analizei mutaiilor genetice pentru factorul V Leiden, ale protrombinei, ale genei MTHFR, ale genei PAI-1, proteinei S i dozarea homocisteinei. Toate aceste gravide cu trombofilie din studiul efectuat n aceast perioad, au fost monitorizate din punct de vedere al statusului coagulant, avnd n vedere o eventual necesitate a efecturii unui tip de anestezie pentru terminarea naterii, fie prin operaie cezarian, fie natere natural.

S-a stabilit protocolul de investigare iniial, setul de parametri cuantificabili i parametrii specifici de urmrire a cazurilor. S-a efectuat evaluarea clinic, evaluarea de laborator i managementul anestezic al fiecrui caz. Pentru o mai bun acuratee a studiului, am luat n considerare o serie de criterii de includere i criterii de excludere, studiul fiind astfel mai bine delimitat i centrat pe un anumit grup reprezentativ. Tromboprofilaxia realizat prin terapie anticoagulant cu Enoxoparin (Clexane), a fost efectuat prin respectarea unor criterii i luarea n considerare a riscului de trombembolism venos, calculat la sarcina actual. Criteriile dup care s-a ghidat tratamentul anticoagulant au fost o serie de criterii stabilite de Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), and the American College of Chest Physicians (ACCP), referitor la riscul producerii trombembolismului venos la gravidele cu trombofilie i care au fost adaptate la cazurile cu trombofilie ereditar studiate. S-a inut cont n recomandarea tromboprofilaxiei antepartum de prezena a cel puin 2 factori de risc major sau a unui factor de risc major i 3 sau mai muli factori de risc minori pentru producerea trombemboliei venoase. Studiul tipului de trombofilie ereditar Dintre mutaiile genetice trombofilice prezente la cazurile studiate, cel mai frecvent ntlnit a fost mutaia genei MTHFR, la79,59 % din cazuri, mutaia factorului V Leiden a fost gsit n 19,38 % din cazuri, deficitul de protein S la 12,24 % din gravide, mutaia genei protrombinei G20210A la 14,28 % din cazuri. Am mai ntlnit i ale genei PAI-1 (polimorfism 675 4G/5G) la 7,14 % din cazurile studiate. Am gsit i o heterozigoie combinat a FVL si PT G20210A la 7,14 % din cazuri. n 46 cazuri (46,93%) a fost implicat un singur tip de defect trombofilic, fiind vorba n aceste cazuri de mutaii ale genei MTHFR- 17 cazuri , FVL- 8 cazuri, PT G20210A- 8 cazuri, mutaia genei PAI-1 3 cazuri i deficitul de Proteina S- 5 cazuri. Este important s subliniem faptul c prezena polimorfismului unei alele, numai prin aceasta de sine, nu este suficient pentru apariia trombozei. Toate studiile sunt de acord cu etiologia multifactorial a bolii, astfel nct riscul de boal tromboembolic crete proporional cu numrul de factori de risc.

Tabel 1. Tipul de defect trombofilic la lotul studiat

Defect trombofilic FVL homozigot heterozigot PT G20210A homozigot heterozigot MTHFR C677T homozigot heterozigot MTHFR A1298C homozigot heterozigot Proteina S (deficit) Gena PAI-1 (675 4G/5G) Heterozigoie compus FV Leiden + PT G20210A Hiperhomocisteinemie 25 (25,51) N (%) 19 (19,38) 7 (7,14) 12 (12,24) 14 (14,28) 4 (4,08) 10 (10,20) 63 (64.29) 30(30.61) 33 (30.61) 28 (28.57) 6 (6.12) 22 (22.45) 12 (12,24) 12 (12,24) 7 (7,14)

n cazuistica noastr am ntlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboz venoas profund n postpartum i care au avut o mutaie homozigot a FVL i 1 caz (1,02%) cu o tromboflebit superficial instalat pe parcursul sarcinii la o gravid cu varice voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutaie heterozigot a FVL. Dei scorul de risc pentru trombembolism a fost ridicat la cazurile studiate, nu am ntlnit nici un caz cu trombembolism asociat acestei mutaii. Mutaia poate determina o cantitate mai mare de trombin n fluxul sanghin. Mecanismul exact prin care mutaia genetic a protrombinei poate determina o tromboz, este neclar. Studiul riscului tromboembolic n stabilirea factorilor de risc pentru TEV ne-am ghidat dupa protocoalele elaborate de Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), American College of Chest Physicians (ACCP). Mai muli factori sunt cunoscui pentru creterea riscului obstetrical de TEV, cum ar fi antecedentele personale sau familiale de TEV, trombofilia, vrsta matern > 35 ani, IMC > 28-30, imobilizarea, interveniile chirurgicale, fumatul, nuliparitatea, etc. n acest studiu am utilizat n principal scorul ponderat de risc la care am adugat coroborarea cu factorii de risc majori i minori.

Pentru a facilita evaluarea riscului de TEV n timpul sarcinii i perioada puerperal, sistemul de notare a fost creat prin adugarea importanei diferite a factorilor de risc pentru TEV obstetrical. Trebuie s facem meniunea ca n cazuistica studiat am remarcat prezena mai multor factori de risc majori sau/i minori asociai. Am constatat prezena mutaiei homozigote a factorului V Leiden la 7 cazuri (7,14%), ca factor major de risc, iar mutaia heterozigot la 19 cazuri (19,38%), lund n considerare i asocierea mutaiei heterozigote ntlnit n asociere cu mutaia genei protrombinei ca factor minor de risc. Punctajul final al scorului de risc este reprezentat de suma punctelor realizat prin prezena mai multor parametri. n 54,08% din cazuri defectele trombofilice au fost asociate, fiind prezente 2 sau 3 mutaii genetice asociate. n studiul nostru defectele trombofilice ereditare combinate au fost prezente la 41, 83% din cazuri. La 6 cazuri (6,12%) am avut antecedente familiale de TEV, preeclampsia a fost prezent la 36 cazuri, iar gravidele cu un IMC > 28 au reprezentat un procent de 31,63%. Ali factori de risc minori, dar care nu pot fi neglijai, au fost vrsta matern > 35 ani care a fost ntlnit la 24 gravide (24,48%), varicele voluminoase, prin potenialul lor trombogen, au fost ntlnite la 4 gravide (4,08%), iar sarcina multipl a fost prezent la doar 2 cazuri (2,04%).

Tabel 2. Factorii de risc pentru TEV la lotul de studiu

Factori de risc majori Parametru Trombofilia ereditar defecte N (%) Factori de risc minori Parametru Trombofilia ereditar defecte N (%)

trombofilice cu risc crescut FV Leiden homozigot Proteina S deficit Defecte combinate IMC > 28 Istoric familial de TEV Preeclampsia 31 (31,63) 6 (6,12) 36 (36,73) trombofilice ereditare 7 (7,14) 12 (12,24) 41 (41,83)

trombofilice cu risc sczut FV Leiden heterozigot Mutaia genei protrombinei G20210A Vrsta matern > 35 ani 19 (19,38) 14 (14,28) 24 (24,48)

Varice voluminoase Sarcina multipl

4 (4,08) 2 (2,04)

n funcie de toate aceste elemente, efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a artat c cele mai multe cazuri 31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din cazuri au avut un scor de risc 3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost n numr de 20, 7 9

cazuri (7,14%) avnd un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca i cele 13 cazuri (13,26%), care au avut un scor de risc 4. La grupa de risc foarte crescut, nu am ntlnit dect 1 caz cu fenomene trombotice recurente, cele 2 cazuri (2,04%) cu mutaii genetice unice fiind reprezentate de homozigoia pentru FVL i PT G20210A. Studiul evalurii coagulostatului corelat cu managementul anestezic Evaluarea coagulostatului la femeia gravid este extrem de important, cu att mai mult la gravida care are i trombofilie asociat, pentru c sarcina n sine este un factor de risc suplimentar pentru TEV, combinaia dintre natere i repaus la pat sunt motive suficiente pentru a asigura profilaxia TEV. Anestezia regional la nivelul canalului rahidian este relativ contraindicat la pacientele care au primit tratament anticoagulant. Dar Societatea American de Anestezie Regional i Medicina Durerii la a 2-a Conferina de Consens a anesteziei neuroaxiale i anticoagulantele n 2002 a concluzionat c tromboprofilaxia cu doze mici, subcutanate nu contraindic utilizarea unor tehnici de anestezie nivelul canalului rahidian. Hematomul spinal dup aplicarea anesteziei regionale la nivelul canalului rahidian, n practica anestezic modern este rar ntlnit. La lotul studiat nu am ntlnit nici un caz care s evolueze cu hematom spinal dupa anestezia rahidian sau epidural. Finalizarea naterii prin operaie cezarian crete riscul apariiei evenimentelor tromboembolice prin trauma operatorie i prin imobilizarea care totui este relativ scurt. n momentul de fa nu exist un model de investigaii de laborator pentru a studia aceast problem, iar raritatea ei nu poate determina un studiu prospectiv randomizat. Prin urmare, am considerat important evaluarea preoperatorie corect a coagulostatului i un management anestezic individualizat fiecarui caz. Valorile gsite la fiecare parametru al coagulostatului au fost corelate cu tipul de anestezie efectuat i cu modalitatea de natere, pentru a stabili care dintre aceti markeri prezint o semnificaie statistic, n vederea obinerii unor date cu nalt semnificaie statistic n scopul utilizrii lor ulterioare ca markeri de screening pentru monitorizarea terapiei anticoagulante i a tipului de anestezie. Valorile hemoglobinei i hematocritului nu sunt necesare pentru evaluarea coagulostatului, dar nivelul acestor doi parametri este obligatoriu sa fie evaluat n timpul sarcinii i nainte de momentul naterii sau interveniei chirurgicale.

10

Conform testului statistic Tukey i Fisher nu exist o semnificaie statistic semnificativ ntre valorile pre i postpartum ale hemoglobinei. Coreland statistic valoarea Ht nainte de naterea normal i naterea prin operaie cezarian, am remarcat valoarea lui p, ca fiind > 0,05 i anume 0,333, ceea ce nu reprezint o valoare semnificativ statistic n ceea ce privete corelarea Ht nainte de natere cu modalitatea de natere. Unii anesteziti se bazeaz pe numrul de trombocite ca un test de screening pentru anomaliile de coagulare, la gravidele sntoase nainte de anestezia neuraxiala. Cu toate acestea, American Society of Anesthesiologists Practice Guidelines for Obstetric Anesthesia, statueaz c numrul de trombocite nu este esenial nainte de anestezie regional la gravidele sntoase, fr factori de risc pentru sngerare. Nu am remarcat o diferen semnificativ statistic la pacientele care au nscut normal fa de pacientele care au finalizat naterea prin operaie cezarian, n ceea ce privete numrul de trombocite, ceea ce arat ca modalitatea de natere nu influeneaz numarul de trombocite. Timpul de tromboplastin parial activat (APTT) este o metod util i eficient pentru screeningul pacientelor cu o tendin de sngerare, pentru evaluarea efectului tratamentului n afeciunile procoagulante i atunci cnd se suspecteaza un status hipercoagulant. La lotul studiat am recoltat proba pentru dozarea preoperatorie, n funcie de momentul prezentrii la spital fie dup administrarea anticoagulantului la 4-6 ore sau cu 1-2 ore nainte de ora administrrii.

Tabel 3. Valoarea APTT la lotul studiat

Parametru APTT nainte | Cezarian APTT nainte | Natere normal APTT dup | Cezarian APTT dup | Natere normal Nr.pac. Minimum Maximum Medie Dev. Sstandard 5.101 5.080 4.290 4.064 C.V. (%) p Student 0.028 Semnificaie

86 12 86 12

14.000 18.000 15.000 17.000

46.000 35.000 39.000 30.700

28.509 25.000 26.475 23.458

17.89% 20.32% 16.20% 17.33%

0.024

Am gsit o diferen medie de -1.974 ntre valorile pre i postpartum, dup aplicarea unei metode anestezice, peridural pentru naterea pe ci naturale i anestezie regional sau general pentru operaia cezarian. Calculul p ANOVA = 0,026 nainte de natere, p 11

ANOVA = 0,019 dup natere, sunt semnificative statistic doar n strns legtur cu momentul naterii, dar nu are o semnificaie statistic prin compararea mediilor (p=0,829, p>0,05). Protrombina este o substan proteica (factorul II) ce trebuie convertit la trombin pentru a putea fi eficace n formarea cheagului de fibrina. Valoarea normal a indicelui de protrombin este de 85-100%. Determinnd valorile IP la lotul studiat, am gsit valori de peste 100%, mai crescut (105,33%) la pacientele care au nscut natural. Valoarea normal a IP fiind de > 70%; valorile de > 100% nu prezint semnificaie clinic. Dar avem o valoare semnificativ statistic, p=0,044 (p<0,05) referitor la valorile gsite preoperator, att la naterile naturale ct i la naterea prin operaie cezarian. Tabel 4. Tukey's HSD test
Contrast Nastere normala vs Cezarian Tukey's d critical value: Difference 0.053 Standardized difference 2.036 Critical value 1.985 2.807 Pr > Diff 0.044 Significant Yes

O corelare semnificativ statistic a fost realizat ntre cele dou tipuri de anestezie regional, rahianestezia versus anestezia peridural la naterea pe ci naturale cu p<0,05. Pentru a compensa variabilitatea rezultatelor diferitelor laboratoare, raportul dintre valorile normale ale fiecarui laborator raportat la valoarea pacientului, timpul de protrombin este prezentat ca International Normalized Ratio (INR), iar un INR de 1,0 este normal. Nu am gsit valori semnificative statistic ale INR inainte de natere la cele dou categorii de cazuri, cele care au nscut prin operaie cezarian sau cele care au nscut natural. Dei la calculul valorilor, INR dup natere a prezentat p=0,020, p<0,05, totui aplicarea testului t Student ne-a artat c nu avem o diferen semnificativ statistic, avnd un p=0,260, p>0,05. Fibrinogenul reprezint un factor de coagulare care contribuie la calea comun a coagulrii. Nivelul ridicat al acestui factor a fost identificat ca fiind un factor independent pentru TEV, la care se adaug i trombofilia mpreun cu ali factori de risc. Nu am gsit nici o diferen semnificativ statistic ntre valorile fibrinogenului nainte de natere, n funcie de tipul de natere, natural sau prin operaie cezarian. Homocisteina este un produs intermediar metabolismului carbonului, care se formeaz n timpul metabolizrii metioninei n ciclul de metilare. Este posibil ca mecanismele care stau

12

la baza hiperhomocisteinemiei (ex. polimorfismele MTHFR C677T) atunci cnd homocisteina este crescut n prealabil preconcepional sunt exprimate n timpul sarcinii. Statusul hipercoagulant produs de homocistein i ulterior, terapia anticoagulant, creeaz o circumstan anestezic unic care trebuie s fie gestionat cu atenie. Pentru homocistein am constatat c, nainte de anestezie, nu exist diferene semnificative din punct de vedere statistic ntre pacientele la care s-a stabilit c se va efectua anestezie general, peridural sau rahianestezie (p ANOVA=0,235). Comparnd statistic situaia homocisteinei ntre diferitele tipuri de anestezie, efectund testul t al lui Student, pentru a compara media valorilor homocisteinei ntre pacientele care au nscut prin cezarian cu anestezie general cu IOT versus rahianestezie am observat c, diferena era semnificativ statistic (p < 0.0001). De asemenea, p < 0.0001 i n cazul pacientelor care au nscut prin operaie cezarian vs cele care au beneficiat de anestezie peridural la natere. Dup efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, n timp ce pentru anestezia peridural sau rahianestezie au sczut, mediile valorilor pentru cele 3 grupuri de paciente devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001). Dozarea Anti-FXa (activitate rezidual Factor Xa) Cele mai frecvent utilizate anticoagulante n practica clinic, acioneaz pentru a inhiba aciunea factorului Xa n diferite grade. Monitorizarea de rutina a tratamentului cu HGMM nu este recomandat, dar aceasta este indicat la gravide. De asemenea, testul anti-factor Xa , a fost calibrat pentru produsul utilizat i anume, pentru Clexane. n cazul factorului X activat, nainte de anestezie valorile erau semnificativ mai mari pentru pacientele crora urma s le fie administrat anestezie general dect celor cu anestezie peridural i rahianestezie ( p ANOVA = 0,025). Aceasta situaie am considerat c se nscrie n limitele normale, deoarece alegerea tipului de anestezie s-a efectuat i n funcie de valorile acestui test. Durata ferestrei terapeutice Anestezia n obstetric este n general considerat a fi una dintre zonele cu riscul mai mare din practica anestezic. Modificrile aprute n fiziologia matern n timpul sarcinii, faptul c este vorba de doi pacieni, mama i ftul, reprezint provocri unice pentru anesteziti n obstetric.

13

Ambele tipuri de anestezie, att cea regional ct i anestezia general pot determina o serie de complicaii poteniale, care, desi rare, pot fi grave, punnd n pericol uneori viaa sau determinnd dizabiliti permanente. Ultima or a administrrii anticoagulantului trebuie s fie cunoscut. Daca intervenia chirurgical, n general, este hemoragic (naterea, operaia cezarian), aceasta ar trebui s fie ntrziat cu pn la de dou ori , uneori chiar de trei ori timpul de njumtire a eliminrii anticoagulantului, sau trebuie s ne bazm pe un test sensibil. Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat a fost difereniat n funcie de tipul de anestezie utilizat. Astfel, la cazurile la care am aplicat anestezia general cu IOT, durata medie a timpului scurs de la ultima administrare a anticoagulantului, pn la inducia anestezic a fost de 9 ore. n cazul anesteziei rahidiene, timpul mediu a fost de 11 ore, iar n cazul naterii naturale cu anestezie peridural, timpul mediu al ferestrei terapeutice a fost de 13 ore i 30 minute.

Oprire anticoagulant (ore)

9
22 21 20 19 18 17

13.5

11

AG+IOT

periduralarahianestezie

Grafic 1. Durata ferestrei terapeutice la lotul studiat Indicaia pentru anestezia general a fost stabilit mpreun cu medicul obstetrician i a cuprins indicaii materne i/sau fetale, sau a decurs din contraindicaii ale rahianesteziei. Am evitat anestezia cu protoxid de azot la pacientele cu hiperhomocisteinemie, deoarece se cunoate c N2O inhib ireversibil metionin sintetaza , ncetinind astfel conversia homocisteinei la metionin, creterea acut a nivelulului de homocistein, precum i reducerea n continuare a nivelului de metionin.

14

Oprire anticoagulant (ore)

20 15 10 5 0 10 16

19 12 4 6 13 15 11 7 9 3 7 8 5 7 14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Nr. caz AG+IOT

Grafic 2. Fereastra terapeutic la cazurile cu AG+IOT Dintre cele 12 cazuri care au nscut sub anestezie peridural, la 1 singur caz am avut un interval de 8 ore i la 4 cazuri un interval de 10 ore de la ultima doz de anticoagulant. La restul cazurilor am aplicat cateterul epidural la 12 ore (2 cazuri), la 15 ore (1 caz), la 16 ore (3 cazuri) i la 17 ore (1 caz) de la ultima doz de anticoagulant, ncadrndu-ne astfel n recomandrile naionale i internationale.
Oprire anticoagulant (ore)

20 15 10 5 0 1

17

15 10 10

16

16

16 12 8 10 10 12

10

11

12

Nr. caz peridurala

Grafic 3. Fereastra terapeutic la cazurile cu anestezie peridural n decizia de a efectua rahianestezie la pacientele care au primit anticoagulante m-am bazat pe principiul c orice gravid care este sub anticoagulante prezint un risc ct de mic de tulburare a statusului coagulant.
Oprire anticoagulant (ore)

30 20 10 0 0 6 3 7 2 8 3 10 11 9 8 12 11

12 14 16 13 18 19 20 15 16 17 1 1 1 1

8 3 Nr. caz rahianestezie

Rahianestezie

Oprire anticoagulant (ore)

Grafic 4. Fereastra terapeutic la cazurile cu rahianestezie

15

ns s-a constatat ca administrarea de HGMM seara, nainte de intervenia chirurgical nu interfer cu procedurile anestezice la nivelul canalului rahidian n ziua interveniei chirurgicale. Am ntlnit 8 cazuri la care ultima doz de anticoagulant a fost administrat cu 6-8 ore nainte de intervenia chirurgical, 8 cazuri la care operaia cezarian a fost efectuat la 9 ore de la ultima doz de anticoagulant i 12 cazuri la care au trecut 10 ore de la ultima doz. La restul cazurilor perioada de timp n care s-a efectuat rahianestezia, a fost cuprins ntre 11 i 20 ore (42 cazuri), depaind astfel recomandarea de a depi timpul de njumtire al anticoagulantului administrat (Clexane) cu dublul/triplul valorii. Calendarul imprevizibil al naterii poate modifica, managementul anestezic i luarea deciziilor pentru gravidele care au primit anticoagulante. n acest sens, am stabilit o serie de protocoale anestezice de intervenie pentru analgezia din travaliu i alegerea tipului de anestezie din operaia cezarian la toate gravidele care au primit tratament anticoagulant. Dar, nu toate aceste protocoale au putut fi ndeplinite, deoarece a intervenit tocmai acest caracter imprevizibil al naterii, astfel c tipul de anestezie nu poate fi decis dect n momentul declanrii travaliului, n funcie de condiiile de la acel moment. CONCLUZII FINALE 1) Stabilirea unui plan anestezic este extrem de important, deoarece utilizarea de

medicamente anticoagulante la pacientele gravide presupune provocri importante pentru anestezitii obstetricieni. 2) n cazuistica noastr am ntlnit 2 cazuri (2,04%) care au dezvoltat o tromboz

venoas profund n postpartum i care au avut o mutaie homozigot a FVL i 1 caz (1,02%) cu o tromboflebit superficial instalat pe parcursul sarcinii la o gravid cu varice voluminoase la nivelul membrelor inferioare, care a prezentat o mutaie heterozigot a FVL, tiind c homozigoia FVL crete riscul de TEV de 50 - 100 de ori. 3) Dei scorul de risc pentru tromboembolism a fost ridicat la cazurile cu mutaia

genei protrombinei ntlnit la 14,28% din cazuri, nu am ntlnit nici un caz cu tromboembolism asociat acestei mutaii. Formele homozigote au prezentat un risc foarte crescut de trombembolism venos, egal cu 4 sau peste 4, conform scorului de risc calculat. 4) Chiar dac este descris creterea riscului relativ de TEV n trombofilia cu

mutaiile FV Leiden + PT G20210A, se pare c totui riscul absolut de TEV n timpul sarcinii n aceste condiii este mic, nu am gsit n contextul mutaiilor asociate sau a expresiei singulare, nici un scor de risc crescut pentru TEV i nici un fenomen de tromboz venoas. 16

5)

La lotul studiat am ntlnit prezena polimorfismului heterozigot 4G/5G, n

cadrul mutaiei genei PAI-1 la 10 gravide (10,20%), nefiind ntlnit nici o form homozigot. La toate cazurile mutaia a fost de tip compus, fiind asociat cu mutaii ale genei MTHFR i mutaia genei protrombinei. La cele 10 paciente care au prezentat mutaia genei PAI-1 cu polimorfism heterogen, asocierea cu alte mutaii trombofilice, a fost considerat un factor de risc crescut pentru fenomene trombotice. 6) Consideram c prezena polimorfismului unei alele, numai prin aceasta n sine,

nu este suficient pentru apariia trombozei, deoarece tromboza are o etiologie multifactorial, astfel nct riscul de boal tromboembolic crete proporional cu numrul de factori de risc, care trebuie s fie corect depistai. 7) Mutaia genei MTHFR a fost ntlnit la 67 de gravide (68.37%), fiind cea mai

frecvent mutaie ntlnit. Statusul homozigot pentru mutaia C667T a fost asociat cu niveluri crescute de homocistein la 8 cazuri (8,16%). Se pare ca asocierea cu TEV este limitat pentru varianta homozigot C667T. 8) Efectuarea scorului de risc la lotul studiat, a artat c cele mai multe cazuri,

31,63%, au prezentat un scor de risc egal cu 2, apoi 24,48 % din cazuri au avut un scor de risc 3. Cazurile cu un scor de risc maxim au fost n numr de 20, din care 7 cazuri (7,14%) avnd un risc considerat ca foarte ridicat pentru TEV, ca i cele 13 cazuri (13,26%), care au avut un scor de risc 4. 9) Studiind implicarea vrstei la cazurile studiate cu trombofilie ereditar, am

constatat c un procent important, 23,47%, a fost reprezentat de vrsta cuprins ntre 35-39 ani, avnd un scor de risc 4sau un scor de risc crescut ceea ce a pus o serie de probleme anestezice datorate complicaiilor materno-fetale aprute i riscului anestezic. Nu a existat o semnificaie statistic corelnd vrsta cu modalitatea de natere la gravidele cu trombofilie ereditar care au beneficiat de una dintre metodele anestezice amintite, vrsta avnd valori apropiate la ambele tipuri de natere. 10) Un alt parametru important n cadrul scorului de risc tromboembolic studiat, a

fost Indicele de Mas Corporal (IMC), care a reprezentat valoarea stabilit n perioada precoce a sarcinii. 23,47 % din cazuri (23 gravide) s-au prezentat la nceputul sarcinii ca fiind supraponderale, 13,27 % (13 gravide) au prezentat obezitate gradul I, 5 gravide (5,10 %) au avut obezitate gradul II i 3 gravide (3,06%) au prezentat obezitate gradul III, nc de la debutul sarcinii. Obezitatea este un factor de risc moderat pentru TEV, dar important, din cauza prevalenei ridicate n cadrul populaiei.

17

11)

n cazul corelrii valorilor hematocritului pre i postpartum, am gsit o

diferen ntre cele dou categorii de paciente, diferen care a devenit semnificativ statistic (p=0,048 < 0,5), putnd afirma c, n cazul naterilor prin cezarian, scderea hematocritului este semnificativ mai mare dect n cazul naterilor pe cale normal. 12) Pentru a compara media valorilor APTT ntre pacientele care au nscut prin

cezarian i cele care au nscut normal, am efectuat testul t al lui Student i am observat c, att nainte, ct i dup natere, diferena a fost semnificativ statistic (p=0,028 > 0,5, respectiv p=0,024 > 0,5). 13) n ceea ce privete Indicele de protrombin (IP), am constatat c mediile

valorilor nregistrate pentru pacientele crora urmau s li se administreze tipuri diferite de anestezie difer n mod semnificativ att nainte, ct i dup efectuarea anesteziei (p ANOVA = 0,028 nainte, p ANOVA = 0,044 dup), deci IP este influenat de tipul de anestezie i modalitatea de natere. 14) Dac nainte de operaie nu am remarcat o semnificaie statistic statistic (p

ANOVA = 0,158) a diferenelor dintre valoarea medie a INR-ului ntre cele 3 categorii de paciente, grupate n funcie de tipul anesteziei, dup efectuarea anesteziei am constatat existena unor diferene semnificative statistic (p ANOVA = 0,020 p< 0,05). n funcie de tipul de anestezie folosit, am gsit o diferen semnificativ statistic, ntre anestezia general i anestezia regional. 15) Dup efectuarea anesteziei generale, valorile homocisteinei au crescut, n timp

ce pentru anestezia peridural sau rahianestezie au sczut, mediile valorilor pentru cele 3 grupuri de paciente (tip anestezie) devenind semnificativ diferite (p ANOVA < 0.0001). 16) Din punct de vedere al tipului de anestezie necesar n momentul naterii prin

operaie cezarian s-a constatat influena tehnicii anestezice asupra evoluiei statusului procoagulant. Am constatat c anestezia locoregional (rahianestezia sau anestezia peridural) influeneaz cel mai puin coagulostatul. 17) Am constatat c dei manevra anestezic s-a practicat ntr-o fereastr

terapeutic de 6 - 12 ore de la ultima administrare de heparin cu greutate molecular mic, la majoritatea cazurilor, nu au aprut incidente sau complicaii specifice manevrei anestezice, ceea ce ne conduce la ideea ca o monitorizare dinamic a coagulostatului gravidei n ultimele 4 sptmni de sarcin poate fi benefic pentru statusul intra i postoperator.
18)

Considerm, n urma studiului efectuat, c la pacientele cu trombofilie

indicaia de natere vaginal cu anestezie peridural ar putea s scad riscurile, incidentele i accidentele tromboembolice intra i postpartum, anestezia general urmnd s fie utilizat 18

doar pentru cazuri de urgen maxim, cnd nu exist suficient timp pentru o tehnic regional, iar folosirea protoxidului de azot o considerm ca o contraindicaie n tehnica anesteziei generale la parturienta cu trombofilie. BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Inherited thrombophilias in pregnancy; practice bulletin No. 124, Obstet Gynecol, 2011;118:730-740 2. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO; American College of Chest Physicians, VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012;141(2 suppl):e691Se736S. 3. Bauer M, George III JE, Seif J, Farag E, Recent Advances in Epidural Analgesia, Anesthesiology Research and Practice, Volume 2012, 1-14; Article ID 309219 4. Gavril A, Novac M, Cernea D, Regional anesthesia or general anesthesia in a pregnant woman affected by obesity and hyperhomocysteinemia. Case report and review of the literature. Continous Medical Education, Vol. 8, No.30 (4/2012), pag.181-183.Gineco.ro 5. Gavril A, Manolea M., Cernea D.,Hyperhomocysteinemia in pregnancy and type of anesthesia Current Health Science Journal, 2012, 38, 3 , pp 156-160. 6. Heit JA, Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence, Am J Hematol, 2012;87 Suppl 1:S63-7 7. Hui C, Lili M, Libin C, Rui Z, Fang G, Ling G, Jianping Z, Changes in coagulation and hemodynamics during pregnancy: a prospective longitudinal study of 58 cases, Arch Gynecol Obstet, 2012 ;285(5):1231-6 8. Kaur L, Puri M, Kaushik S, Sachdeva MP, Trivedi SS, Saraswathy KN, Genetic thromobophilia in pregnancy: a case-control study among North Indian women, J Thromb Thrombolysis, 2012 Aug 24. 9. Koenderman JS, Reitsma PH, Inherited Thrombophilia: Past, Present, and Future Research, Thrombophilia, Andrea Luigi Tranquilli (Ed.), InTech, 2011, 2-22, ISBN: 978-953-307-872-4 10. Kreidy R, Factor V-LeidenMutation: A Common Risk Factor for Venous Thrombosis among Lebanese Patients, Thrombosis, 2012;2012:380681

19

11. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, et al, American College of Chest Physicians. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2012;141(2):e495S-e530S. 12. Manolea MM, Gavril OA, Popescu FC, Novac L, Mateescu GO.The importance of immunohistochemical evaluation of the vascular changes from the decidua and placenta in recurrent pregnancy loss. Romanian Journal of Morphology and Embryology 2012;53(2):363-8. 13. Markoff A, Bogdanova N, Samama MM, Hereditary Thrombophilic Risk Factors for Recurrent Pregnancy Loss, Hereditary Genetics, 2012; S1:001 14. McLintock C, Brighton T, Chunilal S, Dekker G, McDonnell N, McRae S, Muller P, Tran H, Walters BN, Young L; Councils of the Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand; Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis, Recommendations for the prevention of pregnancy-associated venous

thromboembolism, Aust NZ J Obstet Gynaecol, 2012; 52(1):3-13. 15. Mitic G, Kovac M, Jurisic D, Djordjevic V, Ilic V, Salatic I, Spasic D, Novakov Mikic A, Clinical characteristics and type of thrombophilia in women with pregnancy-related venous thromboembolic disease, Gynecol Obstet Invest, 2011;72(2):103-8 16. Schoenbeck D, Nicolle A, Newbegin K, Hanley J, Loughney AD, The Use of a Scoring System to Guide Thromboprophylaxis in a High-Risk Pregnant Population, Thrombosis, 2011; 1:1-8 17. Shapiro N, Kominiarek M, Nutescu E, Chevalier A, Hibbard J, Dosing and Monitoring of Low-molecular-weight Heparin in High-risc Pregnancy,

Pharmacotherapy, 2011; 31(7): 678-685 18. Srensen B, Ingerslev J, Dynamic APTT parameters: applications in thrombophilia, J Thromb Haemost, 2012; 10: 24450 19. Suppa E, Valente A, Catarci S, Zanfini BA, Draisci G, A study of low-dose Sketamine infusion as "preventive" pain treatment for cesarean section with spinal anesthesia: benefits and side effects, Minerva Anestesiol, 2012 ;78(7):774-81 20. Yakub M, Moti N, Parveen S, Chaudhry B, Azam I, Iqbal MP, Polymorphisms in MTHFR, MS and CBS genes and homocysteine levels in a Pakistani population, PLoS One, 2012;7(3):e33222

20