BAB I PENDAHULUAN

Kanker yang juga disebut neoplasma ganas atau tumor ganas ialah suatu massa jaringan yang abnormal, yang pertumbuhannya melebihi dan tidak dikoordinasi dengan jaringan normal, dan tetap berperangai demikian walaupun rangsangan yang menimbulkan perubahan tersebut telah hilang. Pada umumnya penderita kanker berakhir dengan kematian. Di negara-negara maju, kematian akibat kanker menempati urutan pertama di antara 10 penyebab kematian terbanyak di dunia. Di negara-negara berkembang seperti Indonesia, kanker menempati urutan ke 7 sesudah penyakit-penyakit in eksi saluran !erna, in eksi saluran na as, penyakit kardio"askular, dan lain-lain.1

Kanker paru adalah salah satu jenis penyakit paru yang memerlukan penanganan dan tindakan yang !epat dan terarah. Penegakan diagnosis penyakit ini membutuhkan ketrampilan dan sarana yang tidak sederhana dan memerlukan pendekatan multidisiplin kedokteran. Pengobatan atau penatalaksaan penyakit ini sangat bergantung pada ke!ekatan ahli paru untuk mendapatkan diagnosis pasti. Penemuan kanker paru pada stadium dini akan sangat membantu penderita, dan penemuan diagnosis dalam waktu yang lebih !epat memungkinkan penderita memperoleh kualitas hidup yang lebih baik dalam perjalanan penyakitnya meskipun tidak dapat menyembuhkannya. Pilihan terapi harus dapat segera dilakukan,mengingat buruknya respons kanker paru terhadap berbagai jenis pengobatan. #ahkan dalam beberapa kasus penderita kanker paru membutuhkan penangan sesegera mungkin meski diagnosis pasti belum dapat ditegakkan.1

Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit keganasan di paru, men!akup keganasan yang berasal dari paru sendiri maupun keganasan dari luar paru $metastasis tumor di paru%. Dalam pedoman penatalaksanaan ini yang dimaksud dengan kanker paru ialah kanker paru primer, yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus $bronchogenic carcinoma%. &enurut konsep masa kini kanker adalah
1

penyakit gen. 'ebuah sel normal dapat menjadi sel kanker apabila oleh berbagai sebab terjadi ketidakseimbangan antara ungsi onkogen dengan gen tumor suppresor dalam proses tumbuh dan kembangnya sebuah sel. Perubahan atau mutasi gen yang menyebabkan terjadinya hiperekspresi onkogen dan(atau kurang(hilangnya ungsi gen tumor suppresor menyebabkan sel tumbuh dan berkembang tak terkendali. Perubahan ini berjalan dalam beberapa tahap atau yang dikenal dengan proses multistep carcinogenesis.

Perubahan pada kromosom, misalnya hilangnya heterogeniti kromosom atau )*+ juga diduga sebagai mekanisme ketidak normalan pertumbuhan sel pada sel kanker.1

BAB II PEMBAHASAN

2. 1 DEFINISI ,umor paru adalah penyakit yang ditandai dengan tidak terkontrolnya pertumbuhan sel di jaringan paru. Paru primer yang berasal dari saluran pernapasan. )ebih dari -0. tumor paru primer merupakan tumor ganas, dan -/. tumor ganas ini termasuk karsinoma bronkogenik. #ila kita menyebut kanker paru maka yang dimaksud adalah karsinoma bronkogenik.

Kanker paru adalah tumor ganas paru primer yang berasal dari saluran napas atau epitel bronkus. ,erjadinya kanker ditandai dengan pertumbuhan sel yang tidak normal, tidak terbatas, dan merusak sel-sel jaringan yang normal. Proses keganasan pada epitel bronkus
3

didahului oleh masa pra kanker. Perubahan pertama yang terjadi pada masa prakanker disebut metaplasia skuamosa yang ditandai dengan perubahan bentuk epitel dan menghilangnya silia.0

2. 2 EPIDEMIOLOGI Pre"alensi kanker paru di negara maju sangat tinggi, di 1merika tahun 0000 dilaporkan terdapat 12-.300 kasus baru $merupakan 14. dari semua kanker baru yang terdiagnosis% dengan 1/3.-00 kematian $merupakan 05. dari seluruh kematian akibat kanker%. Di Inggris pre"alensi kejadiannya men!apai 30.000( tahun, sedangkan di Indonesia menduduki peringkat 3 kanker terbanyak. Di 6' Kanker Dharma 7akarta tahun 1--5 menduduki urutan ke 4 setelah kanker payudara dan kanker leher rahim.

1ngka kematian akibat kanker paru di seluruh dunia men!apai kurang lebih satu juta penduduk setiap tahunnya. Karena sistem pen!atatan kita yang belum baik, pre"alensi pastinya belum diketahui tapi klinik tumor dan paru di 6umah 'akit merasakan benar peningkatannya. Di negara berkembang lain, dilaporkan insidennya naik dengan !epat antara lain karena konsumsi rokok berlebihan seperti di 8hina yang mengkonsumsi 40. rokok dunia. 'ebagian besar kanker paru mengenai pria $2/.% dengan li e time risk 1914 dan pada wanita 1900

2. 3 ETIOLOGI 'eperti umumnya kanker yang lain, penyebab yang pasti dari kanker paru belum diketahui, tapi paparan atau inhalasi berkepanjangan suatu :at yang bersi at karsinogenik merupakan aktor penyebab utama disamping adanya aktor lain seperti kekebalan tubuh, genetik, dan lain-lain. Dibawah ini akan diuraikan mengenai terjadinya kanker paru 9 / 1. &erokok
4

aktor risiko penyebab

&erokok sudah tidak diragukan lagi merupakan penyebab utama. 'uatu hubungan yang de initi telah ditegakkan antara perokok berat $lebih dari dua puluh batang sehari% dari kanker paru $karsinoma bronkogenik%. Perokok seperti ini mempunyai ke!enderung sepuluh kali lebih besar dari pada perokok ringan. 'elanjutnya orang perokok berat yang sebelumnya dan telah meninggalkan kebiasaannya akan kembali ke pola risiko bukan perokok dalam waktu sekitar 10 tahun. +idrokarbon karsinogenik telah ditemukan dalam ter dari tembakau rokok yang jika dikenakan pada kulit hewan, menimbulkan tumor. #ahan-bahan karsinogenik dalam asap rokok antara lain adalah polomium 010 dan 4,3 ben:ipyrene. #eberapa data epidemiologi yang dilaporkan meningkatkan risiko kanker paru adalah9 jumlah rokok yang dikonsumsi yaitu9 lebih dari 00 batang sehari lama merokok9 lebih dari 10 tahun kebiasaan merokok9 menghisap dalam-dalam merokok dalam jangka panjang yaitu 10-00 tahun, dengan jumlah merokok91-10 batang(hari meningkatkan risiko 1/ kali00-40 batang(hari meningkatkan risiko 30-/0 kali30-/0 batang(hari meningkatkan risiko 70-50 kali. 7ika seseorang perokok menghentikan kebiasaan merokok, maka penurunan risiko baru tampak setelah 4 tahun penghentian dan akan menunjukkan risiko yang sama dengan bukan perokok setelah 10-14 tahun.3

0.

6adiasi Insiden karsinoma paru yang tinggi pada penambang kobalt di '!hneeberg dan penambang radium di 7oa!himsthal $lebih dari /0 . meninggal akibat kanker paru% berkaitan dengan adanya bahan radioakti dalam bentuk radon. #ahan ini diduga merupakan agen etiologi operati . ;as radon merupakan hasil peme!ahan dari radioakti radium. Produk radiasi ion ini dapat menyebabkan mutasi sel normal menjadi kanker. 6adiasi ini menyebabkan kanker paru dengan urutan ke 0 setelah merokok dengan resiko
5

sekitar 5-12. setiap 500#<( m4 peningkatan konsentrasi radon. 'tudi di 1merika menyebutkan sekiitar /0. resiko terjadi kanker pada paparan radon yang lama./

4.

Kanker paru akibat kerja ,erdapat insiden yang tinggi dari pekerja yang terpapar dengan karbonil nikel $pelebur nikel% dan arseni! $pembasmi rumput%. Pekerja peme!ah hematite $paru = paru hematite% dan orang = orang yang bekerja dengan asbestos dan dengan kromat juga mengalami peningkatan insiden.2

3.

;enetik ,erdapat perubahan( mutasi beberapa gen yang berperan dalam kanker paru,yakni9/ Proto on!ogen ,umor suppressor gene ;ene en!oding en:yme

/.

Diet Dilaporkan bahwa rendahnya konsumsi betakaroten, selenium dan "itamin 1 menyebabkan tingginya resiko terkena kanker paru. Pemberian nutrisi dan supplement dapat mengurang gejala yang disebabkan oleh kanker paru. >itamin D dan ?e sangat baik untuk diberikan oleh penderita penyakit kanker paru, #egitu pula dengan makanan antio@idant seperti !herri, dan buah tomat.7,5

2.

Polusi Adara &ereka yang tinggal di kota mempunyai angka kanker paru yang lebih tinggi dari pada mereka yang tinggal di desa dan walaupun telah diketahui adanya karsinogen dari dan uap diesel dalam atmos er di kota./

2. 4 PATOFISIOLOGI
6

'ebab-sebab keganasan pada tumor masih belum jelas, tetapi "irus, lingkungan, hormonal dan semuanya berkaitan dengan risiko terjadi tumor. Permulaan terjadinya tumor dimulai dengan adanya :at yang bersi at initiation yang merangsang permulaan terjadinya perubahan sel. Diperlukan perangsangan yang lama dan berkesinambungan untuk memi!u timbulnya penyakit tumor. Inisiasi agen biasanya bisa berupa kimia, isik atau biologis yang berkemampuan beraksi langsung dan merubah struktur dasar dari komponen $DB1%. Keadaan selanjutnya akibat keterpaparan yang lama ditandai dengan berkembangnya neoplasma dengan terbentuknya ormasi tumor. +al ini dapat berlangsung lama, minggu bahkan sampai tahunan.

Dari etiologi yang menyerang per!abangan segmen( sub bronkus menyebabkan !ilia hilang dan deskuamasi sehingga terjadi pengendapan karsinogen. Dengan adanya pengendapan karsinogen maka menyebabkan metaplasia ,hyperplasia dan displasia. #ila lesi peri er yang disebabkan oleh metaplasia, hyperplasia dan displasia menembus ruang pleura, biasanya akan timbul e usi pleura, dan bisa diikuti in"asi langsung pada kosta dan korpus "ertebra. 1/

)esi yang letaknya sentral berasal dari salah satu !abang bronkus yang terbesar. )esi ini menyebabkan obstuksi dan ulserasi bronkus dengan diikuti dengan supurasi di bagian distal. ;ejala = gejala yang timbul dapat berupa batuk, hemoptysis, dispneu, demam, dan dingin.Chee:ing unilateral dapat terdengar pada auskultasi. Pada stadium lanjut, penurunan berat badan biasanya menunjukkan adanya metastase, khususnya pada hati. Kanker paru dapat bermetastase ke struktur = struktur terdekat seperti kelenjar lim e, dinding eso agus, peri!ardium, otak, tulang rangka. 1/

2. 5 PATOGENESIS Calaupun kanker paru tidak diakibatkan oleh kelainan genetik, namun telah diteliti bahwa penderita kanker paru memiliki lesi genetik yang terutama disebabkan oleh paparan

rokok, dimana terjadi akti"asi dari onkogen dominan dan inakti"asi dari tumor supressor atau onkogen resesi . Antuk onkogen dominan, terjadi 9 Point mutation pada regio !oding gen ras yaitu +-ras, K-ras, B-ras. #iasanya K-ras berhubungan dengan adenokarsinoma paru. 1mpli ikasi, perubahan susunan, dan hilangnya kendali transkripsi dari onkogen my!, yaitu c-myc, N-myc, dan L-myc. Perubahan pada !-my! terdapat pada karsinoma paru bukan jenis sel ke!il, sedangkan perubahan pada semua jenis my! didapati pada karsinoma paru jenis sel ke!il. *"er ekspresi dari bcl-2, Her-2/neu, dan gen telomerase.

Teori Onkogenesis/ ,erjadinya kanker paru didasari oleh tampilnya gen suppresor tumor dalam genom $onkogen%. 1danya inisiator mengubah gen supresor tumor dengan !ara menghilangkan $delesi(del% atau penyisipan $insersi( in'% sebagian susunan pasangan basanya, tampilnya gen erbB1 dan atau neu/erbB2 berperan dalam anti apoptosis $mekanisme sel untuk mati se!ara alamiah- programmed !ell death%. Perubahan tampilan gen kasus ini menyebabkan sel sasaran dalam hal ini sel paru berubah menjadi sel kanker dengan si at pertumbuhan yang autonom. Dengan demikian kanker merupakan penyakit genetik yang pada permulaan terbatas pada sel sasaran kemudian menjadi agresi pada jaringan sekitarnya.

&utasi tumor dari gen ras berhubungan dengan prognosis dari karsinoma jenis bukan sel ke!il.12 'elain itu, terjadi perubahan gen supresi tumor seperti p53 dan rb yang berperan pada siklus sel pada ase ;1 ke '. 1danya inisiator mengubah gen supresor tumor dengan !ara menghilangkan atau menyisipkan sebagian susunan pasangan basanya. ;en rb dan p53 berperan dalam proses apoptosis, sehingga perubahan gen ini mengakibatkan sel paru berubah menjadi sel kanker dengan si at pertumbuhan yang otonom.12

2.

!LASIFI!ASI #erdasarkan le"el penyebarannya penyakit kanker paru-paru terbagi dalam dua kriteria9 1. Kanker paru primer &emiliki 0 tipe utama, yaitu Small cell lung cancer $'8)8% dan Non-small celllung cancer $B'8)8%. '8)8 adalah jenis sell yang ke!il-ke!il $banyak% dimana memiliki daya pertumbuhan yang sangat !epat hingga membesar. #iasanya disebutD oat cell carcinomasE $karsinoma sel gandum%. ,ipe ini sangat erat kaitannya dengan perokok, Penanganan !ukup berespon baik melalui tindakan kemoterapi dan terapi radiasi. 'edangkan B'8)8 adalah merupakan pertumbuhan sel tunggal, tetapi seringkali menyerang lebih dari satu daerah di paru-paru. &isalnya 1denoma, +amartoma kondromatous dan 'arkoma.5

0. Kanker paru sekunder &erupakan penyakit kanker paru yang timbul sebagai dampak penyebaran kanker dari bagian organ tubuh lainnya, yang paling sering adalah kanker payudara dan kanker usus $perut%. Kanker menyebar melalui darah, sistem limpa atau karena kedekatan organ.5

Klasi ikasi menurut C+* tahun 1-55 untuk Beoplasma Pleura dan Paru 9

!"rsino#" Bronkogenik a. Karsinoma epidermoid $skuamosa% Kanker ini berasal dari permukaan epitel bronkus. Perubahan epitel

termasuk metaplasia, atau displasia akibat merokok jangka panjang, se!ara khas mendahului timbulnya tumor. ,erletak sentral sekitar hilus, dan menonjol
9

kedalam bronki besar. Diameter tumor jarang melampaui beberapa !entimeter dan !enderung menyebar langsung ke kelenjar getah bening hilus, dinding dada dan mediastinum.11

b. Karsinoma sel ke!il #iasanya terletak ditengah disekitar per!abangan utama bronkus. ,umor ini timbul dari sel = sel ulchits!y, komponen normal dari epitel bronkus. ,erbentuk dari sel = sel ke!il dengan inti hiperkromatik pekat dan sitoplasma sedikit. &etastasis dini ke mediastinum dan kelenjar lim e hilus, demikian pula dengan penyebaran hematogen ke organ = organ distal.11

!. 1denokarsinoma $termasuk karsinoma sel al"eolar% &emperlihatkan susunan selular seperti kelenjar bronkus dan dapat mengandung mukus. Kebanyakan timbul di bagian peri er segmen bronkus dan kadang = kadang dapat dikaitkan dengan jaringan parut lokal pada paru = paru dan ibrosis interstisial kronik. )esi seringkali meluas melalui pembuluh darah dan lim e pada stadium dini, dan se!ara klinis tetap tidak menunjukkan gejala = gejala sampai terjadinya metastasis yang jauh. 10

d. Karsinoma sel besar &erupakan sel = sel ganas yang besar dan berdi erensiasi sangat buruk dengan sitoplasma yang besar dan ukuran inti berma!am = ma!am. 'el = sel ini !enderung untuk timbul pada jaringan paru = paru peri er, tumbuh !epat dengan penyebaran ekstensi dan !epat ke tempat = tempat yang jauh. .11 e. ;abungan adenokarsinoma dan epidermoid

10

L"in $ %"in a. ,umor karsinoid $adenoma bronkus% b. ,umor kelenjar bron!hial !. ,umor papilaris dari epitel permukaan d. ,umor !ampuran dan Karsinosarkoma e. 'arkoma . ,ak terklasi ikasi g. &esotelioma h. &elanoma10

2. & STAGING Penderajatan atau staging ditentukan dengan "nternational Staging System #or Lung $ancer berdasarkan sistem ,&B.17 , B & 9 adalah tumor dengan simbol ,@, ,o s(d ,3 9 adalah keterlibatan K;# dengan simbol B@, Bo s(d B3 9 adalah menunjukkan ada tidaknya metastase &o dan &1

T"'%e 1( Penderajatan International Kanker Paru #erdasarkan 'istem ,&B.17 S)"ge O**+%) *"r*ino#" , IA IB IIA TNM ,@, ,is, ,1, ,0, ,1,
11

9 9 9 9 9

B0, B0, B0, B0, B1,

&0 &0 &0 &0 &0

IIB IIIA

9 9 9

IIIB I-

9 9

,0, B1, ,4, B0, ,1, B0, ,0, B0, ,4, B1, ,4, B0, 'ebarang , B4, ,3 sebarang B, 'ebarang ,, sebarang B,

&0 &0 &0 &0 &0 &0 &0 &0 &1

!")egori TNM +n)+k k"nker ."r+ , ,0 ,@ 9 ,umor Primer. 9 ,idak ada bukti ada tumor primer. 9 ,umor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak se!ara radiologis atau bronkoskopik. ,is 9 Karsinoma in situ.17

,umor dengan garis tengah terbesar tidak melebihi 4 !m, dikelilingi oleh jaringan paru atau pleura "iseral dan se!ara bronkoskopik in"asi tidak lebih 9 ,I proksimal dari bronkus lobus $belum sampai ke bronkus utama%. ,umor super"isial sebarang ukuran dengan komponen in"asi terbatas pada dinding bronkus yang meluas ke proksimal bronkus utama.

,0

'etiap tumor dengan ukuran atau perluasan sebagai berikut 9 ;aris tengah terbesar lebih dari dari 4 !m
12

&engenai bronkus utama sejauh 0 !m atau lebih distal dari karina, dapat mengenai pleura "iseral

#erhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstrukti yang meluas ke daerah hilus, tetapi belum mengenai

seluruh paru ,umor sebarang ukuran, dengan perluasan langsung pada dinding dada $termasuk tumor sulkus superior%, dia ragma, pleura mediastinum atau ,4 tumor dalam bronkus utama yang jaraknya kurang dari 0 !m sebelah distal atau tumor yang berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstrukti seluruh paru 9 ,umor sebarang ukuran yang mengenai mediastinum atau jantung, pembuluh besar, trakea, ,3 eso agus, korpus "ertebra, karina, tumor yang disertai dengan e usi pleura ganas atau tumor satelit nodul ipsilateral pada lobus yang sama dengan 9 9 9 9 9 B1 9 B0 tumor primer Kelenjar getah bening regional $K;#% Kelenjar getah bening tak dapat dinilai ,ak terbukti keterlibatan kelenjar getah bening &etastasis pada kelenjar getah bening peribronkial dan(atau hilus ipsilateral, termasuk perluasan tumor se!ara langsung &etastasis pada kelenjar getah bening mediastinum ipsilateral dan(atau K;# subkarina

B B@ B0

13

9 B4

&etastasis kontralateral

pada atau

hilus K;#

atau

mediastinum

skalenus(suprakla"illa

ipsilateral(kontraletral 9 9 9 &etastasis $anak sebar% jauh &etastasis tak dapat dinilai ,ak ditemukan metastasis jauh Ditemukan metastasis jauh. &etastati! tumor nodule $'% ipsilateral di luar lobus tumor primer

& &@ &0

&1

dianggap sebagai &1

2. / GE0ALA !LINIS &ani estasi klinis karsinoma bronkogenik beraneka ragam, dapat dibagi atas9 a. ;ejala intrapulmoner #atuk lama atau berulang, batuk lebih dari 0 minggu. Keluhan batuk ini terdapat pada 70--0. kasus #atuk darah, pada 2-/1. kasus Byeri dada yang biasanya unilateral, tidak berbatas tegas, terdapat pada3027. kasus 'esak napas, terdapat pada /5. kasus

b.

;ejala intratorasik ekstrapulmoner

14

Penyebaran tumor ke mediastinum akan menekan(merusak struktur-struktur di dalam mediastinum dengan akibat antara lain9 B. phreni!us 9 parese(paralisis dia ragma B. re!urrens 9 parese(paralisis korda "o!alis 'ara simpatik 9 sindroma Horner Fsophagus 9 dis agia >ena !a"a superior 9 'indrom "ena !a"a superior ,rakea dan bronkus 9 sesak 7antung 9 terjadi gangguan ungsional, e usi peri!ardia

!. ;ejala intratorasik non-metastatik Dapat dibagi atas9 &ani estasi neuromuskular, berupa neuropatia karsinomatosa terdiri darimiopati, neuropati peri er, degenerasi serebellar subakut, ense alomiopati,dan mielopati nekrotik. Insiden ini terdapat pada 3-1/. kasus. &ani estasi endokrin metabolik, dapat berupa sindrom 8ushing, sindroma karsinoid, hiperparatiroid dengan hiperkalsemia, sekresi 1D+ dengan akibat hiponatremi, sekresi insulin dengan akibat dapat terjadihipoglikemia, ginekomastia karena peningkatan sekresi gonadotropin, hiperpigmentasi kulit karena sekresi &'+. &ani estasi jaringan ikat dan tulang, yang paling terkenal yaitu hypertropi! pulmonary osteoarthropathy, gejala ini dihubungkan dengan peningkatan growth hormone yang imunoreakti dalam plasma. &ani estasi "askuler dan hematologik, tidak begitu sering didapatkan, sering dalam bentuk migratory trombophlebitis, purpura, dan anemia.
15

d. ;ejala intratorasik metastatik Karsinoma bronkogenik adalah satu-satunya tumor yang mampu berhubungan langsung dengan sirkulasi arterial, sehingga kanker tersebut dapat menyebar hampir pada semua organ, terutama otak, hati, dan tulang.

e. ;ejala sistemik 1noreksia, berat badan menurun lebih dari 3 kg dalam kurun waktu 2 bulan, di 6'AD dr. 'oetomo, gejala penurunan berat badan ini men!apai /4,1..

2. 1 DIAGNOSTI!

16

B"g"n 1 ( Pengen"%"n A2"% !"nker P"r+

1. 1namnesis ;ambaran klinik penyakit kanker paru tidak banyak berbeda dari penyakit paru lainnya, terdiri dari keluhan subyekti dan gejala obyekti . Dari anamnesis akan didapat keluhan utama dan perjalanan penyakit, serta aktor= aktor lain yang sering sangat membantu tegaknya diagnosis. Keluhan utama dapat berupa 9 #atuk-batuk dengan ( tanpa dahak $dahak putih, dapat juga purulen% #atuk darah 'esak napas 'uara serak
17

'akit dada 'ulit ( sakit menelan #enjolan di pangkal leher 'embab muka dan leher, kadang-kadang disertai sembab lengan dengan rasa nyeri yang hebat.

,idak jarang yang pertama terlihat adalah gejala atau keluhan akibat metastasis di luar paru, seperti kelainan yang timbul karena kompresi hebat di otak, pembesaran hepar atau patah tulang kaki. ;ejala dan keluhan yang tidak khas seperti 9 #erat badan berkurang Ba su makan hilang Demam hilang timbul 'indrom paraneoplastik, seperti G+ypertrophi! pulmonary osteoartheopathyG, trombosis "ena peri er dan neuropatia.

0. Pemeriksaan ?isik Pemeriksaan isik harus dilakukan se!ara menyeluruh dan teliti. +asil yang didapat sangat bergantung pada kelainan saat pemeriksaan dilakukan. ,umor paru ukuran ke!il dan terletak di peri er dapat memberikan gambaran normal pada pemeriksaan. ,umor dengan ukuran besar, terlebih bila disertai atelektasis sebagai akibat kompresi bronkus, e usi pleura atau penekanan "ena ka"a akan memberikan hasil yang lebih in ormati .

18

Pemeriksaan ini juga dapat memberikan data untuk penentuan stage penyakit, seperti pembesaran K;# atau tumor diluar paru. &etastasis ke organ lain juga dapat dideteksi dengan perabaan hepar, pemeriksaan unduskopi untuk mendeteksi peninggian tekanan intrakranial dan terjadinya raktur sebagai akibat metastasis ke tulang.

4. ;ambaran radiologis +asil pemeriksaan radiologis adalah salah satu pemeriksaan penunjang yang mutlak dibutuhkan untuk menentukan lokasi tumor primer dan metastasis, serta penentuan stadium penyakit berdasarkan sistem ,B&. Pemeriksaan radiologi paru yaitu ?oto toraks P1(lateral, bila mungkin 8,-s!an toraks, bone s!an, #one sur"ey, A'; abdomen dan #rain-8, dibutuhkan untuk menentukan letak kelainan, ukuran tumor dan metastasis.

a. ?oto toraks 9 Pada pemeriksaan oto toraks P1(lateral akan dapat dilihat bila masa tumor dengan ukuran tumor lebih dari 1 !m. ,anda yang mendukung keganasan adalah tepi yang ireguler, disertai identasi pleura, tumor satelit tumor, dll. Pada oto tumor juga dapat ditemukan telah in"asi ke dinding dada, e usi pleura, e usi perikar dan metastasis intrapulmoner. 'edangkan keterlibatan K;# untuk menentukan B agak sulit ditentukan dengan oto toraks saja. #ila oto toraks menunjukkan gambaran e usi pleura yang luas harus diikuti dengan pengosongan isi pleura dengan punksi berulang atau pemasangan C'D dan ulangan oto toraks agar bila ada tumor primer dapat diperlihatkan. Keganasan harus di ikirkan bila !airan bersi at produkti , dan(atau !airan serohemoragik.

19

G"#'"r 1( L+ng *"n*er3 s#"%% *e%%. 6adiogra i dada bagian depan menunjukkan penyakit yang luas. &assa yang besar terlihat di bagian kiri tengah paru dengan gambaran opak yang meluas ke bagian atas paru. ,erlihat juga nodul di bagian kanan bawah paru yang menunjukkan gambaran metastase. Pada paratrakeal kanan menunjukkan adanya limpadenopati. F usi pleura minimal dijumpai pada paru kiri, dengan sudut kosto renikus yang tumpul

20

21

G"#'"r 2 ( Non$s#"%% *e%% %+ng *"n*er. Kolaps pada bagian atas paru kiri hampir selalu terjadi pada endobron!hial bron!hogeni! !ar!inoma. b. 8,-'!an toraks 9 ,eknik pen!itraan ini dapat menetukan kelainan di paru se!ara lebih baik dari oto thoraks. 8, s!an dapat mendeteksi tumor paru dengan ukuran H 1 !m se!ara lebih tepat. 7uga dapat memperlihatkan gambaran bila ada penekanan terhadap bronkhus, tumor intrabronkhial, atelektase, e usi pleura. 7uga untuk melihat keterlibatan K;# $B1 s(d B4%.17

22

G"#'"r 3 ( Non$s#"%% *e%% %+ng *"n*er ."4" g"#'"r"n *)5s*"n Kolaps pada bagian atas paru kiri hampir selalu terjadi pada endobron!hial bron!hogeni! !ar!inoma. !. Pemeriksaan radiologik lain 9 Kekurangan dari oto toraks dan 8,-s!an toraks adalah tidak mampu mendeteksi telah terjadinya metastasis jauh. Antuk itu dibutuhkan pemeriksaan radiologik lain, misalnya #rain-8, untuk mendeteksi metastasis di tulang kepala ( jaringan otak, bone s!an dan(atau bone sur"ey dapat mendeteksi metastasis diseluruh jaringan tulang tubuh. A'; abdomen dapat melihat ada tidaknya metastasis di hati, kelenjar adrenal dan organ lain dalam rongga perut.

3. Pemeriksaan )aboratorium

23

a. 'itologi 'putum 9 Pemeriksaan sitologi sputum rutin dikerjakan terutama pasien ada keluhan seperti batuk. Pemeriksaan sitologi tidak selalu memberikan hasil positi tergantung dari9 )etak tumor terhadap bronkus. 7enis tumor. ,ehnik pengeluaran sputum. 7umlah sputum yang diperiksa. Dianjurkan pemeriksaan 4-/ hari berturutturut. Caktu pemeriksaan sputum.17 karena

Pada kanker paru yang letaknya sentral, pemeriksaan sputum dapat memberikan hasil positi sampai 27.-5/. pada karsinoma sel skuamosa. Pemeriksaan sitologi sputum dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin dan skrining untuk diagnosis dini untuk kanker paru. 'aat ini sedang dikembangkang diagnosis dini pemeriksaan sputum dengan memakai immune staining dengan %ab dengan antibodi &2'H12 untuk antigen '8)8 dan antibodi 704D3 untuk antigen B'8)8.00

b. ,umor &arker #eberapa tes yang dipakai 9 $() $8ar!inoma Fmbryoni! 1ntigen% NS( $Beuron-spesi i! enolase% yang spesi ik untuk '8)8 degan sensiti"itas sebesar 30..

24

$y#ra 21-1 $8ytokeratin ragments 01-1% yang spesi ik untuk '8)8 dengan sensiti"itas sebesar /0..00

/.

Pemeriksaan Khusus

". Bronkosko.i #ronkoskopi adalah ;old 'tandard untuk mendiagnosis tumor paru. 1pabila dilakukan bronkoskopi akan dapat 9 &elihat perubahan pada bentuk !in!in trakea samapi ke karina. &elihat adanya perubahan pada bronkhus utama. &elihat adanya massa di bronkhus serta per!abangannya. Pengambilan sampel massa atau bronkus dengan biopsi, brushing, bron!hoal"eolar la"age $#1)%. &elakukan transbronkial biopsy.00

25

G"#'"r 4 ( G"#'"r"n 'ronkosko.i #"ss" 'er"4" 4i B5

'. Bio.si As.ir"si 0"r+# 1pabila biopsi tumor intrabronkial tidak dapat dilakukan, misalnya karena amat mudah berdarah sebaiknya dilakukan aspirasi biopsi jarum.00

*. Tr"ns'ron*6i"% Nee4%e As.ir")ion 7TBNA8 ,#B1 di daerah karina atau trakea 1(4 bawah $0 !in!in diatas karina% pada posisi jam 1 bila tumor berada di kanan akan memberikan in ormasi ganda yakni didapatkannya bahan untuk sitologi dan in ormasi metastase K;# sub karina.17

4. Tr"ns'ron*6i"% L+ng Bio.si 7TBLB8 7ika lesi !ukup ke!il dan lokasi agak di peri er serta adanya sarana luoroskopi maka biopsi paru lewat bronkhus dapat dilakukan.17

e. Tr"ns)6or"si* Nee4%e As.ir")ion 7TTNA8 7ika lesi terletak di peri er dan ukuran lebih dari 0!m, ,,B1 dilakukan dengan bantuan luoroskopi atau A';. Bamun jika lesi lebih ke!il dari 0!m dan terletak di sentral dapat dilakukan ,,B1 dengan bantuan 8, '!an.17

26

9. Bio.si Tr"ns)or"k"% 7Tr"ns)6or"si* Bio.s:;TTB8 #iopsi dengan ,,# dilakukan terutama untuk lesi yang letaknya peri er dengan ukuran H 0!m atau apabila dengan ,,B1 tidak dapat memberikan hasil yang representati ,dimana sensiti"itasnya men!apai -0.--/. dan dilakukan dengan bantuan 8, '!an.17,00

g. Bio.si !GB #iopsi K#; harus dilakukan bila teraba pembesaran K;# suprakla"ikula, leher atau a@ila, apalagi jika diagnostik sitologi( histologi primer di paru belum dikatahui. #iopsi Daniels dianjurkan bila tidak jelas ditemukan pembesaran K#; suprakla"ikula dan !ara lain tidak menghasilkan in ormasi tentang jenis sel tumor.17

27

B"g"n 2 ( A%+r )in4"k"n 4i"gnosis k"nker ."r+

2.

1, TE<API

1,0,5

Penentuan modalitas terapi yang akan diberikan pada penderita tergantung pada9 7enis histologi kanker paru 'tadium kanker 'tatus per orman!e ?asilitas dan pengalaman dokter

Pada kanker dikenal modalitas terapi, yaitu9 1. Pembedahan Pada kasus karsinoma bronkogenik, pembedahan dapat sebagai terapi kurati maupun paliati . 'etiap kasus dengan karsinoma bronkogenik yang akan
28

dilakukan pembedahan kurati , harus ditentukan stadium pra bedah. Pembedahan hanya dilakukan pada penderita kanker paru stadium I, II, dan III-a tanpa I>-0. 'tatus aal paru penderita, serta syarat-syarat operasi besar lainnya dikerjakan pada pra bedah. Dari aal paru pra bedah, bila ?F>1 penderita 20. nilai predi!ted dan >8 /0. atau diatas 1,7 ), umumnya penderita tahan terhadap tindakan pneume!tomi. #ila ?F>1 kurang dari 30. nilai predi!ted risiko terjadi gagal napas besar.

#. 6adiasi 6adioterapi pada kanker paru dapat bersi at terapi kurati atau paliati . Pada terapi kurati , radioterapi menjadi bagian dari kemoterapi neo adju"an untuk stadium III 1. 6adiasi sering merupakan tindakan darurat yang harus dilakukan untuk meringankan keluhan penderita, seperti sindrom "ena ka"a superior, nyeri tulang akibat in"asi tumor ke dinding dada I metastasis tumor di tulang atau otak. Dosis radiasi yang diberikan se!ara umum adalah /000-2000 !;y, dengan !ara pemberian 000 !;y(kali, / hari seminggu. 8. Kemoterapi Kemoterapi dapat diberikan pada semua jenis kanker paru. 'yarat utama harus ditentukan jenis histologis dan tampilan $per orman!e status% yang harus lebih dari dosis skala Karno sky atau mempunyai nilai 0 menurut skala C+*. Kemoterapi dilakukan dengan menggunakan satu jenis obat anti kanker atau kombinasi beberapa jenis obat dalam sebuah regimen kemoterapi. #erdasar konsensus PDPI yang telah disepakati, prinsip pemilihan jenis panduan obat anti kanker adalah9 Platinum based therapy $sisplatin atau karboplatin%J 6espon obyekti satu obat anti kanker K 1/.J ,oksisitas obat tidak lebih dari grade 4 skala C+*J +arus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 0 siklus pada

29

penilaian terjadi tumor progresi .

T"'%e 2. T"#.i%"n #en+r+) sk"%" !"rno9sk: 4"n =HO.

Bilai 'kala Bilai 'kala Keterangan Karno sky -0 = 100 C+* 0 akti"itas normal

70 = 50 /0 = 20

1 0

ada keluhan tetapi masih akti dan dapat mengurus diri sendiri !ukup akti , namun kadang memerlukan bantuan

40 = 30

kurang akti , perlu rawatan

10 = 00 0 = 10

3 -

tidak dapat meninggalkan tempat tidur, perlu rawat di rumah sakit tidak sadar

Kemoterapi merupakan pilihan utama untuk kanker paru karsinoma sel ke!il $'8)8% dan beberapa tahun sebelumnya diberikan sebagai terapi paliati untuk kanker paru karsinoma bukan sel ke!il $B'8)8% stage lanjut. ,ujuan pemberian kemoterapi paliati adalah mengurangi atau menghilangkan gejala yang diakibatkan oleh perkembangan sel kanker tersebut sehingga diharapkan akan dapat meningkatkan kualitas hidup penderita. ,etapi akhir-akhir ini berbagai penelitian telah memperlihatkan man aat kemoterapi untuk B'8)8 sebagai
30

upaya memperbaiki prognosis, baik sebagai modaliti tunggal maupun bersama modaliti lain, yaitu radioterapi dan(atau pembedahan.

Indikasi pemberian kemoterapi pada kanker paru ialah9 Penderita kanker paru jenis karsinoma sel ke!il $KPK'K% tanpa atau dengan gejala. Penderita kanker paru jenis karsinoma bukan sel ke!il $KPK#'K% yang inoperabel $stage III# I I>%, jika memenuhi syarat dapat dikombinasi dengan radioterapi, se!ara konkuren, sekuensial atau alternating kemoradioterapi. Kemoterapi adju"an yaitu kemoterapi pada penderita kanker paru jenis karsinoma bukan sel ke!il $KPK#'K% stage I, II dan III yang telah dibedah. Kemoterapi neoadju"an yaitu kemoterapi pada penderita stage III1 dan beberapa kasus stage III# yang akan menjalani pembedahan. Dalam hal ini kemoterapi merupakan bagian terapi multimodaliti. 'ekali kemoterapi dimulai, maka perlu diberikan kesempatan yang !ukup kepada obat-obat itu untuk bekerja. Karena itu pengobatan perlu diberikan setidaktidaknya dua kali, sebelum ditentukan lebih lanjut berapa lama keseluruhan pengobatan akan berlangsung. F"aluasi dilakukan setelah 0 = 4 siklus kemoterapi. Pada umumnya kemoterapi dapat diberikan berturut-turut selama 3 = 2 siklus dengan masa tenggang antara satu siklus ke siklus berikutnya 01 = 05 hari $ 4 = 3 minggu% tergantung pada jenis obat yang digunakan. Perlu diperhatikan, apabila dosis maksimal untuk setiap obat telah ter!apai pengobatan harus dihentikan. Demikian pula bila penyakit menjadi progresi atau per orman!e status menjadi amat berkurang dan tidak kembali ke keadaan sebelum kemoterapi.
31

'e!ara umum toksisiti akibat kemoterapi dikelompokkan pada toksisiti hematologi dan non-hematologi. &asing-masing obat mempunyai e ek samping yang berbeda sesuai dengan armakokinetik dan armakodinamik obat itu. 'emua obat sitostatik mempunyai pengaruh depresi pada sumsum tulang. #eberapa obat mempunyai e ek samping yang berhubungan dengan dosis. 1driamisin mempunyai e ek samping pada miokard berupa miokardiopati, bila telah ter!apai dosis maksimal. 'iklo os amid dan i os amid dapat menimbulkan sistitis, sedangkan sisplatin dan karboplatin mempunyai e ek toksik pada ginjal dan sara . Paklitaksel dan dosetaksel mempunyai e ek samping hipersensiti"iti serta gangguan susunan sara pusat. 1lopesia amat sering ditemukan. ;ejala gastrointestinal berupa mual dan muntah disertai rasa lemah dan anoreksia hampir selalu dirasakan sesudah pemberian kemoterapi. ;emsitabin termasuk obat sitostatik yang kurang menimbulkan gejala gastrointestinal dan alopesia, walaupun masih menunjukkan depresi sumsum tulang.

D. +ormonal 1da beberapa !ara dan obat yang dapat digunakan meskipun belum ada hasil penelitian di Indonesia yang menyokong man aatnya.

F. Imunoterapi 1da beberapa !ara dan obat yang dapat digunakan meskipun belum ada hasil penelitian di Indonesia yang menyokong man aatnya.

?. ,eknik ;en ,eknik dan man aat pengobatan ini masih dalam penelitian

32

;. Pengobatan Paliati +al yang perlu ditekankan dalam terapi paliati adalah tujuannya untuk

meningkatkan kualitas hidup penderita sebaik mungkin. ;ejala dan tanda karsinoma bronkogenik dapat dikelompokkan pada gejalabronkopulmoner, ekstrapulmoner intratorasik, ekstratoraksik non metastasis dan ekstratorasik metastasis. 'edangkan keluhan yang sering dijumpai adalah batuk, batuk darah, sesak napas dan nyeri dada. Pengobatan paliati untuk kanker paru meliputi radioterapi, kemoterapi, medikamentosa, dilakukan. isioterapi, dan psikososial. Pada beberapa keadaan inter"ensi bedah, pemasangan stent dan !ryotherapy dapat

+. 6ehabilitasi &edik Pada penderita kanker paru dapat terjadi gangguan mus!uloskeletal terutama akibat metastasis ke tulang.&ani estasinya dapat berupa in"iltrasi ke "etebra atau pendesakan syara . ;ejala yang tirnbul berupa kesemutan, baal, nyeri dan bahkan dapat terjadi paresis sampai paralisis otot, dengan akibat akhirterjadinya gangguan mobilisasi(ambulasi. Apaya rehabilitasi medik tergantung pada kasus, apakah operabel atau tidak. #ila operabel tindakan rehabilitasi medik adalah pre"enti dan restorati . #ila non-operabel tindakan rehabilitasi medik adalah suporti dan paliati .

Antuk penderita kanker paru yang akan dibedah perlu dilakukan rehabilitasi medik prabedah danpas!abedah, yang bertujuan membantu memperoleh hasil optimal tindakan bedah, terutama untuk men!egah komplikasi pas!abedah $misalnya9 retensi sputum, paru tidak mengembang% dan memper!epat mobilisasi.

,ujuan program rehabilitasi medik untuk kasus yang nonoperabel adalah untuk memperbaiki dan mempertahankan kemampuan ungsional penderita yang dinilai
33

berdasarkan skala Karno sky. Apaya ini juga termasuk penanganan paliati penderita kanker paru dan layanan hospis $dirumah sakit atau dirumah%.

2. 11 !OMPLI!ASI 1. Penyebaran intrathoraks Kompresi esophagus dis agia Paralisis n. laringeus re!urrent disphogia Paralisis n. simpatikus sindroma +orner $penurunan kemampuan pupil% 'indroma pan!oast tumor lo!al yang mun!ul lo!al diparu biasanya pada bagian apeks paru dengan lesi mengenai n. ser"ikalis >III dan n. torakalis I dan II sehingga timbul rasa nyeri khas yang menyebar 'indroma "ena !a"a superior

#. Penyebaran ekstra thorakal &etastase pada otak dengan gangguan neurologi! &etastase ke ginjal, ,ulang, +epar, 'umsum tulang, K;# 'indroma endokrin misalnya dikeluarkannya en:im peptide oleh sel kanker yang dapat menyebabkan terangsangnya kelenjar paratiroid sehingga terjadi hiper!alsemia 'indroma jaringan ikat !lubbing inger

8. )ain-)ain 6eaksi bedah dapat mengakibatkan gagal napas terutama ketika system jantung paru terganggu sebelum pembedahan dilakukan sebelumnya.

,erapi radiasi dapat mengakibatkan penurunan ungsi jantung paru.

34

Kemoterapi, terutama dalam kombinasi dengan terapi radiasi, dapat menyebabkan pneumonitis. 'elain itu, toksisitas dan leukeumia adalah potensial e ek samping dari kemoterapi.

?ibrosis paru, perikarditis, mielitis, dan kor pulmonal adalah sebagian dari komplikasi yang diketahui.

2. 12 P<OGNOSIS Ketahanan hidup / tahun $/ years sur"i"al rate% a. Antuk karsinoma bronkogenik tipe small !ell L 0. b. Antuk karsinoma bronkogenik tipe non-small !ell tergantung pentahapannya dan dilakukan pembedahan atau tidak. ,ahap I M operasi 9 untuk karsinoma epidermoid L /3. , adenokarsinoma dan sel besar L /1. ,ahap II M operasi9 8a epidermoid L 4/., adenokarsinoma dan sel besar L 15. ,anpa operasi 9 ketahanan hidup / tahun, kurang dari 10.

35

BAB III !ESIMPULAN

Kanker paru adalah tumor ganas yang primer berasal dari bronkus atau sering disebut sebagai bronchogenic carcinoma. ,ingkat kematian pada kanker paru berkaitan dengan jumlah konsumsi rokok per hari, dimana lelaki yang merokok 0 bungkus sehari selama 00 tahun memiliki peningkatan resiko sebesar 20 = 70 kali lipat dibandingkan dengan non perokok. Antuk itu aktor risiko kanker paru seperti merokok atau paparan :at-:at karsinogenik sebaiknya dihindari. '!reening staging sebaiknya dilakukan lebih awal jika di!urigai adanya kanker paru berdasarkan gejala klinis dan radiologis agar dapat ditangani hingga tuntas. Indikasi pembedahan pada kanker paru adalah untuk karsinoma paru bukan jenis sel ke!il $KP#K'K% stadium I dan II. Pembedahan juga merupakan bagian dari D!ombine modality therapyE, misalnya kemoterapi neoadju"an untuk KP#K'K stadium III1. 6adioterapi pada kanker paru dapat menjadi terapi kurati atau paliati . Pada terapi kurati , radioterapi menjadi bagian dari kemoterapi neoadju"an untuk KPK#'K stadium III1. Pada kondisi tertentu, radioterapi saja tidak jarang menjadi alternati terapi kurati .

36

DAFTA< PUSTA!A

1. Kanker

Paru.

Diunduh

dari9

http9((www.kankerparu.org(main(inde@.phpN Diakses pada tanggal 10

optionL!omO!ontentItaskL"iewIidL1-IItemidL44. 7anuari 0013

0. )andis '+, &liiray ,, #olden ', Cingo P1. 8an!er 0010. 8a 8an!er 78lin 1--5J 3592-0-. 4. #aron DB. Kapita 'elekta Patologi Klinik, F;8, 7akarta, 0005 9 007. 3. 7usu , 1nwar 0000 Pengobatan Kanker Paru &enurut Konsensus #ali 0001dalam Pro .D6 dr #enjamin P &argono $Fditor% Pertemuan Ilmiah Paru&illenium 0000, 'urabaya 11 = 10. /. 'to"er DF. Comen, smoking and lung !an!er. 8hest 0010J 11491-0. 2. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 0010. Kanker Paru Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Di Indonesia.7akarta 7. '!ottish Inter!ollegiate ;uidelines network. &anagement o patients with lung !an!er. 1 national !lini!al guidelines. 'I;B, Fidenburg, 000/.

37

5. 7usu 1, +arryanto 1, 'yahruddin F, Fndardjo ', &udjiantoro ', 'utandio B.Kanker paru jenis karsinoma bukan sel ke!il . Pedoman nasional untuk diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia 000/. PDPI dan P*I, 7akarta,000/. -. Pri!e, '.1., Cilson, ).&. $0002%.Pato isiologi 9 Konsep Klinis Proses-

Proses Penyakit >olume 0 Fdisi 2 . 7akarta9 F;8 10. Dwidjo, 'utjipto, &argono P #enyamin, 1lrasyid +arun 'amsul 1--3 Pedoman Diagnosis dan ,erapi )1#(APK Ilmu Penyakit Paru ?K AB1I6 6'AD Dr 'oetomo 'urabaya. 11. Pri!e '.1, Cilson ).&., 1--/ Pato isiologi. #uku 0. Fdisi 3. F;8 7akarta. +al.103= 10/1-. 10. Bational 8ollaborating 8enter or 1!ute 8are. )ung !an!er9 ,he diagnosis

andtreatment o lung !an!er. 8lini!al F e!ti"eness Anit, )ondon, 000/ 14. Kumar, 8otran, 6obbins. #uku 1jar Patologi 6obbins. Fd.7, >ol.0. Penerbit F;8. 7akarta. 0007. +al 9 //-- /22. 13. Anderwood, 7.8.F. ;eneral and 'ystemi! Pathology. 3 th ed. 8hur!hill )i"ingstone. 0003. Page 9 4/0-4/2. 1/. Pri!e '.1, Cilson ).&., 000/. Pato isiologi. #uku 0. Fdisi 3. F;8 7akarta. +al. 103= 10/1 12. 7hon D. &. Beoplasma o the )ung. In 9 #raunwald et al. +arrisonPs Prin!iples o Internal &edi!ine Fdisi ke-1/. 0001$1%.A'1 9 &! ;raw +ill 8ompany.
17. PDPI. Kanker Paru Pedoman Diagnosis I Penatalaksanaan di Indonesia. 0004.

1"ailable at9 http9((klikpdpi.!om(konsensus(konsensus-kanker-paru.kankerparu.pd .

18. 'yed, +u<, Ir an &agh oor and &i!hael Perry. )ung 8an!er, Bon-'mall 8ell.

1"ailable at 9 http9((emedi!ine.meds!ape.!om(arti!le(07--20-o"er"iew. 1!!essed on 1/ januari 0013.

19. 'harma

'. and #ru!e &. )ung 8an!er, Bon-'mall 8ell. 1"ailable at9

http9((emedi!ine.meds!ape.!om(arti!le( 4/5344 -o"er"iew. 1!!essed on 00 januari 0013.

38

00. 'harma '. and #ru!e &. )ung 8an!er, Bon-'mall 8ell. 1"ailable at9 http9((emedi!ine.meds!ape.!om(arti!le( 4/5344 -o"er"iew. 1!!essed on 13 7anuari 0013.

39