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TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EN LA NIEZ

Antes de iniciar con lo inherente al te a !rinci!al de este tra"a#o$ es necesario conocer al%&nas %eneralidades "'sicas$ con lo (&e se )acilitar' la introd&cci*n al is o+ Las le&ce ias en con#&nto )or an el !roceso ali%no 's )rec&ente en la edad in)antil$ siendo 's co &nes las de ti!o a%&do$ ientras (&e las cr*nicas a!arecen 's en ad&ltos ,-$.$/0+ En E+E+U+U+ la le&ce ia lin)o"l'stica a%&da ,LLA0 se dia%nostica en a!ro1i ada ente .222 ni3os cada a3o$ ientras (&e la le&ce ia ieloc4tica a%&da ,LMA0 es dia%nosticada en s*lo cerca de 522 ni3os ,-$50 6 la le&ce ia ieloide cr*nica en enos de -22 ,50+ S& incidencia '1i a se enc&entra entre las edades de / 6 5 a3os de edad$ !ero no es raro o"ser7arla en lactantes$ escolares 6 adolescentes$ siendo !oco co 8n en ad&ltos ,.$50+ CARACTERISTICAS DE LAS AFECCIONES HEMATOLOGICAS MALIGNAS. En %eneral$ las a)ecciones he atol*%icas ali%nas co !renden a las le&ce ias$ lin)o as 6 %a a!at4as onoclonales+ Monoclonalidad. Las c9l&las ali%nas nacen de &na (&e se considera el !rec&rsor co 8n 6 (&e en al%&na eta!a de s& di)erenciaci*n &t* !ara a!artarse de la nor alidad+ Lo anterior se co !ro"* !or edio de an'lisis olec&lares$ en donde se encontr* (&e las c9l&las nor ales no son del todo id9nticas entre s4$ en lo (&e res!ecta a s& e1!resi*n )enot4!ica ,e+#+ en:i 'tica0$ a !esar de corres!onder a la is a l4nea cel&lar; ientras (&e las c9l&las ali%nas tienen &na id9ntica e1!resi*n )enot4!ica$ si "ien se han identi)icado s&"clonas$ lo (&e se a!arta de la re%la ,.0+ Progresin clonal. Una 7e: iniciada la !roli)eraci*n clonal no cesa$ a&n(&e el creci iento de tal !o"laci*n !&ede ser lento ,.0+ Dominacin clonal. En donde(&iera (&e cre:ca , 9d&la 6<o te#idos e1tra ed&lares0$ la clona ali%na !osee &na 7enta#a !roli)erati7a con res!ecto a las c9l&las nor ales ,.0+ Extincin de las clonas normales. En las !ri eras )ases de la en)er edad las clonas nor ales s&)ren re!resi*n !ara !ro%resi7a ente ser eli inadas 6 ser s&stit&idas !or clonas ali%nas ,.0+ Inestabilidad gentica. A edida (&e !roli)era la clona ali%na$ 7an s&r%iendo s&"clonas c&6as !ro!iedades se a!artan cada 7e: 's de las (&e !resentan las c9l&las nor ales$ es decir$ cada 7e: son enos di)erenciadas ,.0+ LAS LEUCEMIAS, SU ESTUDIO Y CLASIFICAFICION. Se trata de &na !roli)eraci*n desordenada en la 9d&la *sea de &na c9l&la de ori%en he ato!o69tico$ la c9l&la le&c9 ica !&ede i%rar 6 !roli)erar as4 is o en los l&%ares de la anti%&a he ato!o6esis e1tra ed&lar )etal ,h4%ado$ "a:o$ 6$ en las le&ce ias lin)oc4ticas$ en los %an%lios lin)'ticos0+ Con la '1i a )rec&encia la c9l&la le&c9 ica !ertenece a la serie "lanca$ sin e "ar%o en otros casos !oco co &nes !&ede !ertenecer a la e%acarioc4tica o eritroide+ Se di)erencian de los lin)o as en dos circ&nstancias !rinci!ales= -+l&%ar de ori%en ,los lin)o as nacen de los te#idos lin)oides !eri)9ricos0$ 6 .+eta!a de la ad&raci*n en la (&e acontece la a"erraci*n ,ha"it&al ente las le&ce ias nacen de eta!as te !ranas de ad&raci*n$ ientras (&e los lin)o as !roceden de eta!as 's tard4as0+ En !ocas ocasiones la distinci*n entre &na le&ce ia 6 &n lin)o a es di)4cil$ co o en los casos de le&ce ias a7an:adas con in)iltraci*n del te#ido lin)oide !eri)9rico 6 (&e !roceden de lin)ocitos tard4os; o en los lin)o as con la lla ada trans)or aci*n le&c9 ica ,.0+ Las le&ce ias se clasi)ican !ri era ente se%8n el lina#e de !rocedencia ,c9l&las B$ T$ e%acarioc4ticas o eritrole&ce ias0$ des!&9s se%8n sean a%&das o cr*nicas+ En las a%&das$ la in)iltraci*n de la 9d&la *sea consta !redo inante ente de "lastos$ o con si%nos de di)erenciaci*n e1cl&si7a ente !recoces+ En las le&ce ias cr*nicas co !rende &na !ro!orci*n a6or de c9l&las

di)erenciadas$ !or lo (&e el creci iento es 's lento ,con nota"les e1ce!ciones0+ En la historia nat&ral de la en)er edad sin trata iento$ las a%&das !ro%resan 's r'!ido$ sin e "ar%o$ con el trata iento las le&ce ias cr*nicas !&eden aca"ar 's !ronto con la 7ida del ni3o$ en contraste con la "&ena res!&esta de las le&ce ias a%&das+ E1isten ade 's s&"clasi)icaciones 's s&tiles$ "asadas en las caracter4sticas or)ol*%icas al icrosco!io de l&:$ caracter4sticas cariot4!icas e in &no)enot4!icas+ Clasificacin de la leucemia aguda de la niez (5)*
TI>O DE LEUCEMIA FRECUENCIA ,?0

LLA Inmunofenotipo C9l&la !re@B te !rana ,cCD..A$ cCDBCaA$ CD-CA$ CD..A$ cI% @$ sI% @0 C9l&la !re@B ,cI% A0 C9l&la !re@B transicional ,cI% A$sI%A$ sI% @$ sI% @0 C9l&la B ,sI%A$ sI% A$ * sI% A0 C9l&la T ,cCd/A 6 CDBA 's CD5A * Ploida Di!odi!loide ,EFG cro oso as0 Di!loide ,FG cro oso as0 >se&dodi!loide ,FG cro oso as$ !ero con reordena iento estr&ct&ral0 Di!erdi!loide= FB a 52 cro oso as I52 cro oso as Tri!loid4a o tetra!loid4a LMA Morfologa M2@ M4ni a di)erenciaci*n ieloide M-@ Mielo"lastos !o"re ente di)erenciados M.@ Mielo"l'stica con di)erenciaci*n M/@ >ro ieloc4tica MF@ Mielo@ ono"l'stica M5@ Mono"l'stica MG@ Eritrole&ce ia MB@ Me%acario"l'stica

5B .5 . -5

B H F. -5 .B -

. -/ .H G -C .-2

JBasada en G22 casos de LLA 6 -H2 de LMA en ni3os enores o hasta -H a3os de edad$ est&diados en el St+ K&de ChildrenLs Research Dos!ital de -CHF a -CC.+ cCD.. denota CD.. cito!l's ica; cCDBCa$ CDBCa cito!l's ica; cI%$ in &no%lon&lina cito!l's ica; sI%$ in &no%lo"&lina de s&!er)icie; $ !rote4na & de la cadena !esada; $ !rote4na Ma!a de la cadena li%era; $ !rote4na la "da de la cadena li%era; 6 cCD/ denota CD/ cito!l's ica+

La clasi)icaci*n anterior es la lla ada Franco@A 9rico@Brit'nica ,FAB0$ en ella ta "i9n se s&"clasi)ica a la LLA de ac&erdo a s& or)olo%4a en el icrosco!io de l&: en tres s&"ti!os ,L-$L.

6 L/0; sin e "ar%o$ de"ido a la li itada hetero%enicidad de los lin)o"lastos le&c9 icos en el icrosco!io de l&:$ 6 la !o"re correlaci*n con los halla:%os in &nol*%icos 6 %en9ticos$ este siste a no ha !ro"ado ser 8til en el ane#o cl4nico de la LLA+ E1iste &n s&"ti!o de LLA$ la lla ada LLA %ran&lar$ caracteri:ada !or %r'n&los a:&r*)ilos en el cito!las a de los in &no"lastos$ (&e no se enc&entra en la clasi)icaci*n FAB$ 6 (&e !&ede ser con)&ndida con la LMA ,50+ La s&"clasi)icaci*n de las le&ce ias es de i !ortante 7alor cl4nico 6 !ron*stico+ En ocasiones se reali:an ensa6os in &no)enot4!icos en los (&e se deter inan ant4%enos (&e no di)erencian entre lina#es$ !ero (&e son de i !ortancia !ron*stica$ tales co o CD-2 6 CD/F$ !or e#e !lo+ En &n !e(&e3o %r&!o de casos las c9l&las "l'sticas e1!resan ant4%enos de s&!er)icie (&e son tanto lin)oides co o ieloides$ lo (&e se !&ede e1!licar co o &na re%&laci*n a"errante de la e1!resi*n %en9tica$ &na trans)or aci*n ali%na de las c9l&las !l&ri!otenciales lla adas Nste cellsO$ o &n raro !ro%enitor (&e e1!resa caracter4sticas de 's de &n lina#e+ Estos casos se clasi)ican co o LLA !ositi7a a ant4%enos ieloides 6 LMA !ositi7a a ant4%enos lin)oides+ Al%&nos in7esti%adores consideran (&e la LLA !ositi7a a ant4%enos ieloides tiene &n !ron*stico !o"re$ sin e "ar%o se ha o"ser7ado "&ena res!&esta con el trata iento intensi7o ,50 ,7er 's adelante0+ Las ano al4as cro os* icas se han identi)icado en &n H2 a C2? de las le&ce ias de la ni3e:+ El carioti!o de las c9l&las le&c9 icas no s*lo tiene i !ortancia dia%n*stica o !ron*stica$ sino (&e ade 's indica el sitio de la lesi*n cro os* ica in7ol&crada con la %9nesis de la en)er edad ,.$50+ La hi!erdi!loid4a est' relacionada con &n e#or !ron*stico$ al contrario e lo (&e s&cede en la hi!odi!loid4a ,50+ Las ano al4as cro os* icas 's co &nes son las translocaciones ,.$ /$50+ TIPOS DE AGENTES QUIMIOTERAPICOS. Los a%entes &tili:ados en la act&alidad en el trata iento de las a)ecciones he atol*%icas ali%nas !ertenecen a &na de las si%&ientes cate%or4as= Agentes alquilantes. Estos !&eden s&stit&ir &n 'to o de hidr*%eno !or &n %r&!o al(&ilo en las ol9c&las or%'nicas$ incl&idas las "ases del DNA; lo (&e da l&%ar a &n enlace cr&:ado de los )ila entos de este 8lti o$ (&e inter)iere en s& re!licaci*n 6 en la transcri!ci*n del RNA+ Los a%entes al(&ilantes act8an tanto en ol9c&las acti7as co o inacti7as+ >or consi%&iente$ son !artic&lar ente 8tiles co o a%entes (&i ioter'!icos en las a)ecciones he atol*%icas ali%nas de creci iento lento ,7+%+ LLC0$ en las (&e &na !ro!orci*n ele7ada de c9l&las se hallan en )ase de re!oso+ E#e !los de los a%entes al(&ilantes e !leados ho6 en d4a son= ciclo)os)a ida$ clora "&cil$ el)al'n 6 "&s&l)'n+ Ade 's e1iste otro %r&!o deno inado nitros&reas$ (&e son a%entes al(&ilantes li!osol&"les con di)erente distri"&ci*n h4stica 6 d&raci*n de s& acci*n 's !rolon%ada ,.0+ Antimetabolitos. Se trata de a%entes (&e i eti:an co !&estos nor ales del eta"olis o cel&lar$ co !itiendo con 9stos !or las en:i as encar%adas de s& "iotrans)or aci*n+ Son co !&estos (&e !&eden "lo(&ear la s4ntesis de DNA$ !or inhi"ir la )&nci*n de las en:i as re(&eridas !ara el nor al eta"olis o de la !&rina 6 de la !iri idina+ >or consi%&iente$ se e !lean en trastornos con ele7ada tasa de !roli)eraci*n$ con &chas c9l&las en )ase de s4ntesis del DNA+ Los anti eta"olitos co !renden ,.0= a. Anta%onistas del 'cido )*lico+ El 's i !ortante es el etotre1ate$ co !&esto (&e co !ite con el dihidro)olato !or la en:i a dihidro)olato@ red&ctasa; esta en:i a catali:a la )or aci*n de tetrahidro)olato$ reacci*n esencial !ara la s4ntesis del DNA+ b. An'lo%os de la !iri idina$ co o el ara"in*sido de citosina ,Ara@C0$ citara"ina0+ Este a%ente inhi"e la s4ntesis de DNA$ !or inhi"ir la en:i a DNA@!oli erasa+ c. An'lo%os de la !&rina$ ,G@ erca!to!&rina$ G@tio%&anina0$ (&e inhi"en la s4ntesis de n&e7a !&rina$ as4 co o las intercon7ersiones !&rina@n&cle*tidos+ d. Didro1i&rea$ (&e inhi"e la en:i a ri"on&cle*sido@ red&ctasa$ 6 de este odo i !ide la con7ersi*n de ri"on&cle*sidos en deso1irri"on&cle*sidos+ Inhibidores de la mitosis. Co !renden los deri7ados de la !lanta Vinca= 7incristina 6 7in"lastina+ Estos )'r acos ocasionan &na detenci*n de la eta)ase+ El eto!*sido ,P>-G0 es otro a%ente (&e !arece act&ar co o inhi"idor de la itosis ,.0+

Antibiticos. La da&norr&"icina 6 la do1orr&"icina ,adria icina0$ anti"i*ticos antit& orales aislados a !artir de es!ecies de Streptomyces$ inter)ieren en la s4ntesis del DNA !or s& ca!acidad de intercalarse entre s&s !ares de "ases+ Otro anti"i*tico antit& oral es la "leo icina ,.0+ Hormonas. Los esteroides s&!rarrenales !&eden lisar al%&nos ti!os de lin)ocitos 6 !&eden asi is o inter)erir en la !rod&cci*n de interle&cina@. 6 otras citosinas ,.0+ Acti adores biolgicos. Estas s&stancias$ (&e !&eden )a7orecer la )&nci*n hereditaria ediante s&s acciones so"re los lin)ocitos 6 los acr*)a%os$ constit&6en a8n )'r acos e1!eri entales+ El inter)er*n @.$ !rod&cto le&cocitario del (&e se !&ede dis!oner en la act&alidad ediante la tecnolo%4a reco "inante de DNA !osee &na e)icacia de ostrada en el trata iento de los !acientes con la lla ada le&ce ia de c9l&las !el&das ,.0+ !roductos arios. La L@as!ara%inasa$ en:i a d ori%en "acteriano (&e desa ina la ar%inina 6$ !or consi%&iente$ la !one )&era del alcance de las c9l&las t& orales$ es 8til en la LLA+ La deso1ico)or icina$ inhi"idora de la en:i a adenos4n@desa inasa$ da l&%ar a la ac& &laci*n de ni7eles t*1icos e deso1i@AT> en los lin)ocitos+ Es 8til en la LLA de c9l&las T 6 otros trastornos he atol*%icos ,.0+ CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA LLA DE LA NIEZ. El creci iento de las c9l&las le&c9 icas tiene &n !atr*n casi e1!onencial c&ando la asa cel&lar es enor$ con &na lenti)icaci*n !ro%resi7a del 4ndice de creci iento con car%as de c9l&las le&c9 icas a6ores ,/0+ La asa le&c9 ica s&ele ser de -2 -. en el o ento del dia%n*stico ,-$/$50+ Los (&i ioter'!icos !rod&cen &na destr&cci*n cel&lar )raccional$ es decir$ con cada ciclo de trata iento se destr&6e &n cierto !orcenta#e de c9l&las t& orales ,no &na cantidad a"sol&ta0+ >ro"a"le ente las !a&tas (&i ioter'!icas e !leadas en la LLA !rod&:can &na eli inaci*n de la !o"laci*n de c9l&las ali%nas d &n CC+C al CC+CCC? ,-$/0; sin e "ar%o$ c&ando la asa cel&lar se red&ce a -2C o -2-2 6a no !&eden detectarse c9l&las le&c9 icas en san%re ni en 9d&la *sea$ 6 el !aciente !&ede !resentar &na re isi*n co !leta$ !or lo (&e es necesaria la creaci*n de n&e7as !r&e"as (&e detecten tales !o"laciones resid&ales ,/$50+ E1isten conce!tos %enerales en el trata iento de las le&ce ias (&e son co o las !ala"ras cla7e (&e lle7an a co !render e#or cada !aso del is o+ Tales son= !ri era re isi*n co !leta$ se%&nda re isi*n co !leta$ s&!er7i7encia li"re de en)er edad$ rela!so o reca4da$ calidad de 7ida 6 to1icidad+ Todos estos conce!tos ser'n de)inidos en s& o ento en el desarrollo del te a+ El trata iento de la LLA consta de 7arias )ases o eta!as$ &tili:ando co "inaciones distintas de a%entes de!endiendo el !rotocolo (&e se ane#e+ En %eneral consta de lo si%&iente ,!&diendo odi)icarse !ara cada caso en !artic&lar0= - Fase de ind&cci*n de la re isi*n+ - >ro)ila1is del siste a ner7ioso central+ - Fase intensi7a de consolidaci*n o de re)&er:o !reco: ,o!cional0+ - Fase de anteni iento+ - Trata iento de sost9n ,no se trata del ane#o (&i ioter'!ico0+ - Trata iento de rela!sos o se%&nda ind&cci*n de re isi*n ,c&ando se !resente &na reca4da0+ De"ido a (&e la LLA de la ni3e: co !rende di)erentes s&"ti!os con di7ersos !ron*sticos$ es ina!ro!iado el i !le entar &n !lantea iento tera!9&tico &ni)or e+ De"ido a esto$ es necesario hacer &na 7aloraci*n del ries%o !artic&lar (&e !er ita la insta&raci*n de &n ane#o correcto$ de anera (&e sean tratados a%resi7a ente a(&ellos casos en los (&e se detecte alto ries%o$ 6 (&e se reser7e el trata iento enos dr'stico a los casos de "a#o ries%o+ Un e(&i!o de tra"a#o !atrocinado !or el National Cancer Instit&te en E+E+U+U+ reco ienda &n !lantea iento &ni)or e en lo (&e res!ecta a la clasi)icaci*n de ries%o "asada en los si%&ientes !&ntos= edad al momento del diagnstico cuenta inicial de leucocitos y caractersticas inmunofenotpicas y citogenticas en todos los casos ,7er )actores de ries%o 6 !ron*stico0 ,50.

Fase de !d"cc #! de $a %e& s #!. I !lica &na intensa (&i iotera!ia sist9 ica$ con el )in de red&cir la asa de c9l&las le&c9 icas !or de"a#o del ni7el de detecci*n cl4nica+ Entre los criterios de re isi*n co !leta se enc&entran= -0 enos de &n 5? de "lastos en 9d&la *sea 6 a&sencia de c9l&las le&c9 icas en san%re !eri)9rica; .0 resta&raci*n de rec&entos nor ales en san%re !eri)9rica$ 6 /0 a&sencia de halla:%os )4sicos atri"&i"les a a)ectaci*n e1tra ed&lar de la le&ce ia ,-$/0+ Si no se contin8a el trata iento las c9l&las resid&ales se e1!andir'n$ cond&ciendo a &na reca4da+ El trata iento de ind&cci*n es el (&e enos 7ar4a con los di)erentes !rotocolos act&ales$ 6 en %eneral consta de tres edica entos= 7incristina intra7enosa se anal$ !rednisona oral diaria 6 co o consolidaci*n L@as!ara%inasa; la co "inaci*n anterior ind&ce re isiones en &n C2 a CC? se%8n di)erentes co &nicaciones$ en ni3os con LLA de "a#o ries%o ,a(&ellos con LLA de lina#e B$ edad entre &no 6 C a3os 6 c&enta de le&cocitos E52 222< l0 en tres a c&atro se anas ,-$/$5$C0+ Si se enc&entran asas ediast4nicas$ t& ores es!inales & otras asas le&c9 icas$ se irradian ,-0+ A!ro1i ada ente F2? de los ni3os con LLA tienen &no o 's )actores !redicti7os de !o"res res&ltados ,7+%+ c&enta le&cocitaria I 52 222 < l$ o in &no)enoti!o de c9l&las T0+ De"ido a (&e &na r'!ida ind&cci*n de la re isi*n est' relacionada con &na a6or s&!er7i7encia li"re de en)er edad$ al%&nos !rotocolos son es!eciales !ara casos de alto ries%o$ en los (&e se incl&6e c&atro o 's dro%as !ara ind&cir &na co !leta re isi*n ,da&norr&"icina 6 ara"in*sido de citosina 's los tres )'r acos encionados anterior ente0$ se%&ido de &n "re7e !eriodo intensi)icado !ara erradicar los "lastos resid&ales ,.$50+ P%'( $a) s de$ SNC. >&esto (&e los a%entes antineo!l'sicos no atra7iesan la "arrera he atoence)'lica$ 6 co o el SNC ha"it&al ente es &no de los lla ados Nl&%ares sant&arioO$ se e)ect8a ta "i9n &na tanda de (&i iotera!ia intratecal con etotre1ato co o trata iento !ro)il'ctico del SNC e i !edir la enin%itis le&c9 ica; ade 's en la a6or !arte de los centros se &tili:an -H a .F G6 de radiaci*n cere"ral total+ Sin e "ar%o ha6 est&dios en los (&e se ha in)or ado (&e en los casos de LLA de &6 "a#o ries%o !&ede !rescindirse del trata iento con radiaciones$ con el )in de e7itar sec&elas ,7er co !licaciones0 ,.0+ Otra )or a de !ro)ila1is del SNC consta de etotre1ato intratecal 6 ara"in*sido de citosina sist9 ica ,-0+ La enin%itis le&c9 ica es el !&nto es el !&nto inicial de las recidi7as hasta en dos tercios de los !acientes con LLA (&e no reci"en trata iento !ro)il'ctico ,-$.$/0+ Las reca4das en el SNC se ani)iestan ha"it&al ente co o trastornos oc&lares ,di!lo!4a$ estra"is o$ ce%&era0$ !ar'lisis de los !ares craneales o de los ner7ios !eri)9ricos$ o s4nto as de a& ento de la !resi*n intracraneana+ En el e1a en del LCR se o"ser7ar' con )rec&encia a& ento de la !resi*n$ !resencia de lin)o"lastos$ dis in&ci*n de la %l&cosa 6 nor alidad de las !rote4nas+ Al%&nas 7eces el LCR !&ede ser nor al ,.0+ La !ro)ila1is del SNC !&ede e)ect&arse d&rante o des!&9s de la )ase de ind&cci*n$ 6 a!ro1i ada ente d&ra &nos dos a3os ,C0+ Fase !*e!s +a de c'!s'$ dac #! ' de %e("e%,' -%ec',. Es la (&i iotera!ia intensi7a (&e se ad inistra in ediata ente des!&9s de la ind&cci*n de la re isi*n$ con el )in de re)or:ar la is a$ so"re todo en los casos de alto ries%o ,!ero ta "i9n e !leada en casos de "a#o ries%o con "&enos res&ltados0$ (&e d&ra ha"it&al ente .@F se anas+ Esta )ase es inde!endiente de la de anteni iento ,-$/$50+ Los )'r acos e !leados en esta )ase son 7aria"les$ &na !a&ta co 8n e !leada desde hace 7arios a3os consta de antraciclinas ,7+%+ idar&"icina0 6 citara"ina ,/0+ Otros !rotocolos act&ales incl&6en -. c&rsos de etotre1ato ,oral a dosis "a#as re!etidas * intra7enoso a dosis altas 6 8nicas0 6 G@ erca!to!&rina ,IP0 a inter7alos de . se anas+ En &n est&dio de !&"licaci*n reciente con B2C ni3os se concl&6* (&e la s&!er7i7encia li"re de en)er edad a F a3os es si%ni)icati7a ente a6or ,H2+/?0 c&ando el etotre1ato es ad inistrado a dosis altas IP , 's G@ erca!to!&rina IP0$ en co !araci*n ,B5+C?0 con el etotre1ato oral a dosis "a#as re!etidas , 's G@ erca!to!&rina IP0; sin e "ar%o$ en el !ri er r9%i en )&eron 's )rec&entes las co !licaciones inherentes al trata iento ,C0+ La instit&ci*n de esta odi)icaci*n !er anece !ara al%&nos en contro7ersia$ a !esar de (&e e1isten est&dios (&e han de ostrado (&e e1iste &n incre ento en la !ro!orci*n de so"re7i7ientes a

lar%o !la:o ,5$C$-/0+ Esta odalidad intensi7a des%raciada ente ta "i9n est' asociada con a6ores e)ectos delet9reos atri"&i"les a los a%entes (&i ioter'!icos$ entre los 's %ra7es se enc&entran desarrollo retrasado 6 d9)icit de a!rendi:a#e de se7eridad 7aria"le$ se!sis$ cataratas asinto 'ticas$ etc+ ,-/0+ El trata iento )&t&ro tal 7e: e#ore la e)icacia ientras se ini ice la to1icidad+ Al !arecer$ esta )ase !odr4a ser sosla6ada con &na odi)icaci*n de la !ri er eta!a de ind&cci*n$ co o se ha encionada anterior ente+ Fase de &a!*e! & e!*'. Ta "i9n es lla ado de contin&aci*n+ Se trata de la (&i iotera!ia a dosis 's "a#as$ (&e se contin8a %eneral ente d&rante .@5 a3os+ Esta )ase es necesaria !ara eli inar las restantes c9l&las le&c9 icas ,-2 C Q -2-20 (&e han (&edado &na 7e: lo%rada la re isi*n$ !ara lo (&e se han &tili:ado co "inaciones de a%entes acti7os co o tera!9&tica de anteni iento; e7itando el desarrollo de resistencias a los )'r acos 6 coordinando a%entes con distintos ecanis os de acci*n+ La !a&ta e !leada con 's )rec&encia consiste en la ad inistraci*n de etotre1ato oral o IP 6 G@ erca!to!&rina IP de )or a contin&a$ 6$ ade 's$ !&lsos inter itentes de 7incristina 6 !rednisona+ Se es!era (&e con esta co "inaci*n se !resente la c&ra en &n 52@H5? de!endiendo si se trata de &na LLA de alto o "a#o ries%o$ res!ecti7a ente ,-$.$/$50+ Sin e "ar%o$ hasta &n .5? de los !acientes s&)rir'n &na recidi7a &na 7e: s&s!endido el trata iento de contin&aci*n ,/0+ La s&!er7i7encia a los 5 a3os sin recidi7a s&ele ser considerada co o c&raci*n ,-0+ En esta )ase ta "i9n son &tili:ados otros )'r acos co o citara"ina$ ciclo)os)a ida$ do1orr&"icina$ eto!*sido o teni!*sido; de!endiendo el !rotocolo de (&e se trate ,/0; &no act&al consiste en altas dosis de etotre1ato 6 teni!*sido 's citara"ina ,B0+ E1isten est&dios act&ales (&e han relacionado los res&ltados (&e se o"tienen con &na eta!a de intensi)icaci*n !reco: !re7ia a la de anteni iento$ 6 co o dato c&rioso$ a(&ellos ni3os (&e !resentan ne&tro!enia ,&na caracter4stica in)l&enciada !or la intensi)icaci*n !re7ia0 tienen &n e#or !ron*stico ,re isi*n 's !rolon%ada0 a di)erencia de a(&ellos en los (&e n&nca se !resenta ne&tro!enia ,-F0+ Al !arecer$ es i !ortante considerar ciertos as!ectos )ar acocin9ticos en la ad inistraci*n de los res!ecti7os a%entes$ con el )in de 7alorar to1icidad 6 res!&esta al trata iento+ Con res!ecto a la G@ erca!to!&rina$ tene os (&e !arte de s& eta"olis o est' a car%o de la en:i a tio!&r4n@ etiltrans)erasa eritrocitaria$ 6 los ni7eles de 9sta$ co o &na 7ariaci*n )enot4!ica$ deter inan en "&ena edida la citoto1icidad 6 to1icidad or%'nica del )'r aco$ !or lo (&e la deter inaci*n de esta en:i a !odr4a tener i !ortancia cl4nica ,F$H0+ De"ido (&e los 4ndices de de!&raci*n !las 'tica ,clearance0 7ar4an considera"le ente de s&#eto a s&#eto$ ha6 in7esti%aciones (&e s&%ieren (&e la dosi)icaci*n se deter ine de ac&erdo al 4ndice indi7id&al de de!&raci*n !las 'tica del a%ente$ 6 no de ac&erdo a la s&!er)icie cor!oral 8nica ente$ esto con el )in de (&e no ha6a e1!osici*n a "a#as dosis (&e li iten el trata iento$ o altas (&e sean t*1icas+ La s&!er7i7encia a 5 a3os se ha encontrado &n -2? a& entada en a(&ellos !acientes en los (&e se les ane#* con &na tera!ia indi7id&ali:ada ,B0+ T%a*a& e!*' de s's*.!. Este constit&6e &n as!ecto cr&cial en el trata iento de la LLA+ Co !rende !rinci!al ente en la ad inistraci*n a!ro!iada de !rod&ctos san%&4neos 6 el trata iento de las in)ecciones+ Los en)o(&es 's recientes en el trata iento de a!o6o i !lican el &so de )actores de creci iento he ato!o69ticos 6 so!orte de c9l&las !ro%enitoras he ato!o69ticas+ Se ad inistran concentrados de he at4es 6 de !la(&etas$ sin e "ar%o con estas 8lti as en ocasiones se !&ede !resentar la )or aci*n de antic&er!os anti@!la(&etas$ lo (&e e1i%e la donaci*n de 9stas !or &n indi7id&o DLA co !ati"le+ Los datos act&ales no de &estran e#ora con la ad inistraci*n d concentrados de %ran&locitos en lo (&e res!ecta al control de las in)ecciones+ Los !rod&ctos san%&4neos ad inistrados a !acientes con le&ce ia de"en ser irradiados con / 222 G6 !ara i !edir &n !osi"le in#erto de c9l&las !ro%enitoras del donante 6 los e)ectos de la reacci*n in#erto contra h&9s!ed de los lin)ocitos 7i7os (&e conta inan las trans)&siones+ En lo (&e res!ecta a la !re7enci*n de in)ecciones$ la a6or4a de los centros en E+E+U+U+ reco iendan la &tili:aci*n de ascarillas )aciales$ el la7ado c&idadoso d las anos 6 el aisla iento de los 7isitantes de los !acientes %ran&locito!9nicos+ Los anti"i*ticos a"sor"i"les 6 no a"sor"i"les

!or 74a oral se &tili:an a !lia ente de anera !ro)il'ctica+ Con estas edidas !&ede retrasarse o e7itarse la a!arici*n de in)ecciones "acterianas o )8n%icas+ Los !acientes %ran&locito!9nicos con )ie"re re(&ieren de &na e7al&aci*n 6 trata iento in ediatos+ La se!sis !or %ra ne%ati7os !&ede ser r'!ida ente ortal+ El trata iento inicial ente es e !4rico ,a ino%l&c*sido 's ce)alos!orina0$ hasta (&e se o"tienen los res&ltados de los c&lti7os+ En los !acientes con )ie"re d&radera (&e no res!onde a anti"i*ticos de"e sos!echarse in)ecci*n !or hon%os$ se ensa6a el trata iento con an)otericina B ,/0+ T%a*a& e!*' de %e$a-s's ' se/"!da !d"cc #! de $a %e& s #!. La le&ce ia !&ede rec&rrir en 9d&la *sea o en locali:aciones e1tra ed&lares+ R&ienes s&)re &na recidi7a d&rante el trata iento de anteni iento tienen &n !o"re !ron*stico+ La (&i iotera!ia co "inada con !a&tas de / o F )'r acos co o 7incristina$ !rednisona$ L@as!ara%inasa 6 da&norr&"icina consi%&e &na se%&nda re isi*n en el 52 al B2? de los casos$ 6 en estos !acientes de"e to arse en c&enta el trans!lante de 9d&la *sea+ Un ane#o act&al consta de la ad inistraci*n de altas dosis de citara"ina ,/%< .<dosis0 d&rante 5 d4as 's idar&"icina ,&na antraciclina0 co o dosis 8nica ,F2 %< .0 6 etotre1ato intratecal con &na se%&nda re isi*n co !leta del BH? ,--0+ Otro !rotocolo ,MLL@C/0 incl&6e citara"ina$ hidro1i&rea 6 eto!*sido$ se%&idos !or trans!lante de 9d&la *sea ,a&t*lo%o o DLA co !ati"le0$ con a!arente ente "&enos res&ltados$ incl&6endo en la LLA re)ractaria ,-.0+ El !rotocolo LLAR@HB consta de &na )ase de ind&cci*n con dosis inter edias de citara"ina 's idar&"icina 6 !rednisona$ se%&ida de &na tera!ia de consolidaci*n &ltidro%a 6 trans!lante de 9d&la *sea con &na re isi*n co !leta del B5+/? ,C0+ E1isten otros !rotocolos con res&ltados 's !o"res$ co o &no consistente de citara"ina 's L@as!ara%inasa$ con &n !orcenta#e de se%&nda re isi*n del F2?$ con &na d&raci*n d la re isi*n de tan solo / eses 6 alta en co !licaciones ,G0+ Sin e "ar%o$ la d&raci*n de la se%&nda re isi*n s&ele ser "re7e 6 res&lta ine7ita"le la recidi7a si%&iente+ Las recidi7as (&e se !rod&cen des!&9s de la re isi*n del trata iento tienen e#or !ron*stico 6$ en el C2? d los casos es !osi"le ind&cir se%&ndas re isiones+ El trata iento de la le&ce ia en4n%ea es la radiaci*n craneal 's etotre1ato intratecal$ solo o en co "inaci*n con citara"ina+ S&elen colocarse$ de anera (&ir8r%ica$ reser7orios de O a6a (&e s& inistran (&i iotera!ia en el LCR 7entric&lar+ La recidi7a testic&lar es )rec&ente en los 7arones ,sos!ech'ndose !or a& ento de la asa testic&lar0$ el trata iento de elecci*n es la radiaci*n del test4c&lo a)ectado$ De"ido a (&e las recidi7as e1tra ed&lares !ronostican &na !osi"le recidi7a ed&lar$ est' indicado el trata iento sist9 ico ,-$/0+ COMPLICACIONES+ La ielos&!resi*n 6 la in &nos&!resi*n ind&cidas !or la (&i iotera!ia son e)ectos colaterales ine7ita"les del trata iento de la LLA+ La (&i iotera!ia a)ecta a c9l&las T 6 B nor ales+ El n8 ero de las c9l&las B rec&!era s& nor alidad en eses des!&9s de s&s!endido el trata iento$ !ero el n8 ero de c9l&las T re%resa a la nor alidad en a3os+ Mientras los !acientes est'n en re isi*n es co 8n la ne& on4a !or Pneumocystis carinii !ara !re7enir esta co !licaci*n es e)ica: el trata iento con tri eto!ri 6 s&l)a eto1a:ol+ Son )rec&entes las in)ecciones 7irales$ co o her!es si !le 6 :oster$ el sara !i*n 6 el cito e%alo7ir&s+ El creci iento de los ni3os s&ele estar a)ectado$ !ero des!&9s de s&s!endido el trata iento !&ede ha"er &na casi nor ali:aci*n del is o+ >&ede oc&rrir ade 's esterilidad+ E1isten c'nceres sec&ndarios 6 las le&ce ias ieloides$ ade 's de los !ro"le as cardiacos a ca&sa de los )'r acos t*1icos+ Otras co !licaciones incl&6en$ esto atitis$ der atitis$ he!atitis$ !ancreatitis$ hi!er%l&ce ia$ d9)icit d a!rendi:a#e$ cataratas$ ano al4as ecocardio%r')icas asinto 'ticas 6 otros+ El s4ndro e de lisis t& oral ,hi!er&rice ia$ hi!er!otase ia e hi!er)os)ate ia0 se trata con alo!&rinol !ara !re7enir la ne)ro!at4a !or 'cido 8rico$ sin e "ar%o se de"e tener !reca&ci*n$ !&es el alo!&rinol incre enta el e)ecto t*1ico de la G@ erca!to!&rina ,-$.$/$F$5$-/0+ FACTORES DE RIESGO Y PRONOSTICO. El e#or !ron*stico lo tienen los ni3os entre / 6 C a3os de edad con rec&entos le&cocitarios in)eriores a -2 1 -2C !or litro$ LLA no T$ CALLA A ,CD-2A0; entre el 52 6 B2? lo%ran

s&!er7i7encias !rolon%adas 6 !ro"a"le ente la c&raci*n con el trata iento act&al+ La edad enor de / o a6or de C a3os$ c&enta le&cocitaria a6or a -2 1 -2 C$ se1o asc&lino$ )enoti!o de c9l&las T$ con las translocaciones t,H;-F0$ t,F;--0$ t,-;-C0 6 t,C;..0$ LDD ele7ada$ recidi7a d&rante el trata iento de re isi*n$ adeno!at4as 6 7iscero e%alias$ lin)o"lastos L. o L/$ ra:a ne%ra$ a)ectaci*n al SNC$ he o%lo"ina I-2 %<dl$ asa ediast4nica !resente$ rearre%lo del %en MLL$ LLA de c9l&las !re@B$ etc+; son datos de al !ron*stico ,-$.$/$50+ La s&!er7i7encia edia a 5 a3os !ara los !acientes con "a#o ries%o es de H5A/?$ con alto ries%o de GFAF? 6 de &6 alto ries%o de F2AH? ,50+

ErSin Chi(&ete Ana6a BT B

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-+ Richard E+ Behr an$ Ro"ert M+ Ulie% an+ NCo !endio de !ediatr4a de NelsonO+ .V edici*n+ Intera ericana@McGraS@Dill+ -CCG+ .+ Sa &el I+ Ra!a!ort+ NIntrod&cci*n a la he atolo%4aO+ .V edici*n+ Sal7at+-CCF+ /+ Issel"acher$ et al+ N>rinci!ios de edicina interna de DarrisonO+ -/V edici*n+ Intera ericana@ McFraS@Dill+ -CCF+ F+ Al)red Good an Gil an$ et al+ NLas "ases )ar acol*%icas de la tera!9&ticaO+ HV edici*n+ >ana ericana+ -CC-+ 5+ Chin%@Don >&i+ NChidhood l&eMe iasO+ The NeS En%land Ko&rnal o) Medicine+ -CC5 K&ne; //. ,.F0= -G-H@.B+ G+ Darris R E$ et al+ NDi%h@dose c6tosine ara"inoside and L@as!ara%inase in re)ractor6 ac&te l6 )o"lastic le&&Me ia= the ChildrenLs Cancer Gro&! e1!erienceO+ Medical >ediatrics Oncolo%6+ -CCH A!r; /2 ,F0= .//@C+ B+ E7ans W E$ et al+ NCon7entional co !ared Sith indi7il&i:ed che otera!6 )or childhood ac&te l6 !ho"lastic le&Me iaO+ The NeS En%land Ko&rnal o) Medicine+ -CCH Fe" -C; //H ,H0= FCC@ 525+ H+ Lennard L$ et al+ NThio!&rine dr&%s in the trat ent o) the childhood le&Me ia= the in)l&ence o) inherited thio!&rine et6ltrans)erase acti7it6 on dr&% eta"olis and c6toto1icit6O+ Brithish Ko&rnal o) clinical )ar acolo%6+ -CCB No7; FF ,50= F55@G-+ C+ Mahone6 D D$ et al+NInter ediate@dose intra7eno&s ethotre1ate Sith intra7eno&s erca!to!&rine is s&!erior to re!etiti7e loS@doses oral ethotre1ate Sith intra7eno&s erca!to!&rine )or children Sith loS@risM B@linea%e ac&te l6 !ho"lastic le&Me ia= a >ediatric Oncolo%6 Gro&! !hase III trialO+ Ko&rnal o) Clinical Oncolo%6+ -CCH Kan; -G ,-0= .FG@5F+ -2+ Giona F$ et al+ NALL R@HB !rotocol in the treat ent o) children Sith ac&te l6i !ho"lastic le&Me ia in earl6 "one arroS rela!seO+ Brithish Ko&rnal o) Dae atolo%6+ -CCB Dec; CC ,/0= GB-@B+

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