MEDICINA AL DA

Cncer Papilar de Tiroides: Visin Actual

Drs. Hernn Gonzlez D.(*) , Lorena Mosso (**)

* Profesor Auxiliar, Seccin de Ciruga Oncolgica y Cabeza y Cuello. Correspondencia: hgonzale@med.puc.cl ** Profesor Adjunto, Departamento de Endocrinologa.

Introduccin El cncer de tiroides es la neoplasia endocrina ms frecuente siendo el carcinoma papilar de tiroides (CPT) el subtipo que representa el 75 80% de los casos [1]. Clsicamente se lo ha considerado a este cncer como de buen pronstico teniendo en cuenta los datos que describen cnceres ocultos en autopsias en hasta un 20% de pacientes fallecidos por otras causas. En los ltimos aos, el enfrentamiento clnico a esta neoplasia se ha hecho problemtico dado el aumento exponencial en su diagnstico. Los ndulos tiroideos pueden encontrarse hasta en un 60% de la poblacin dependiendo de la tcnica utilizada. Dado que entre un 0.6 hasta un 12 % pueden ser malignos, algunos estudios ya estn alertando acerca de una epidemia de cncer tiroideo (1-2). Recientemente, en la experiencia del Hospital Clnico de la Pontificia Universidad Catlica reportamos un dramtico aumento del nmero de tiroidectomas por cncer de tiroides, llegando a quintuplicarse el nmero de casos en los ltimos 10 aos (Fig. 1) [3]. Frente al aumento de la prevalencia de la enfermedad, y al reporte de casos de comportamiento particularmente agresivo

Figura 1: Casos de cncer papilar de tiroides operados en el Hospital Clnico U.C. entre los aos 1993-2004.

(4), nos parece pertinente y til esta breve revisin que muestra la importancia del enfrentamiento multidisciplinario del CPT, destacando aspectos generales del diagnstico, etapificacin y tratamiento con nfasis en las reas que an estn en investigacin. Etiologa El proceso de oncognesis debe ser concebido como una serie de eventos genticos y ambientales que alteran el control de la proliferacin y diferenciacin celular. En este contexto podemos distinguir en el cncer de tiroides mecanismos genticos y otros factores:

Mecanismos genticos El proto-oncogen c-myc es expresado en adenomas y carcinomas tiroideos; mutaciones y sobre-expresin del h-ras se han descrito en CPT pero tambin en bocios multinodulares. La expresin tiroidea del oncogen ret/PTC1 puede inducir CPT. Mutaciones del BRAF tambin son frecuentes en CPT. Muchos otros genes como el gen supresor de tumores TSG101, galectina 3, timosin beta 10, hTERT, CD97, VEGF, se han descrito en CPT, sin embargo no esta claro si son causa o consecuencia. Las mutaciones del receptor de TSH no se han relacionado con el proceso tumoral y ms bien la prdida de expresin del receptor se asocia a mal pronstico. La delecin
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de genes supresores tumorales como p53 y RB se ha descrito en CPT. Algunos de estos oncogenes y sus mutaciones se han utilizado como marcadores tumorales de diseminacin y gravedad, como ejemplo el PX8-PPARgamma se asocia a multifocalidad e invasin vascular, las mutaciones del RAS se asocian a tamao tumoral, invasin extratiroidea, diseminacin y recurrencia tumoral, la osteopontina tambin se ha asociado con un comportamiento ms agresivo. Si bien el CPT no se considera un cncer familiar existe un riesgo 3 veces mayor de contraer la enfermedad en hijos de pacientes con CPT y 6 veces si est afectado un hermano, sin embargo la aparicin dentro de sndromes de neoplasias familiares (sndrome de Cowden, Garner,etc) es rara. Otros factores Radiacin La historia de radiacin del orden de 500 a 2000 rads en el rea del tiroides, como se us antiguamente para tratar la hiperplasia del timo o adenoides, se encontr hasta en un 80% de nios con CPT. El periodo de latencia entre la exposicin y el tumor poda ser de hasta 20 aos. Dosis menores de radiacin externa o por I131, no se asocian a una mayor incidencia de cncer. Luego del accidente de Chernobyl se observ un aumento de la incidencia de cncer de tiroides de 1/106 a 100/106 en nios expuestos Yodo En reas de bocio endmico por falta de yodo se ha encontrado un aumento de cnceres de tipo folicular probablemente asociado a estimulacin crnica por TSH que se ha descrito en estos tumores, sin embargo, con el aumento del aporte de yodo y en reas de exceso de consumo se ha observado un aumento del CPT cuya fisiopatologa esta por aclararse.

Asociacin con otras patologas tiroideas: Se ha descrito la co-existencia del CPT con enfermedad de Hashimoto, tiroiditis linfocitaria y enfermedad de Graves, sin embargo no est claro si esto es un epifenmeno o en el caso de la tiroiditis puede ser la reaccin al tumor. Edad, factores raciales y gnero La incidencia del CPT aumenta con la edad pero en la infancia se comporta con una particular agresividad y tendencia a metstasis sin condicionar esto una mayor mortalidad de este grupo. Los datos epidemiolgicos son escasos, en USA se observa una mayor incidencia mujeres de raza blanca vs raza negra (11,2 vs 5.8). Por otra parte, se ha reportado una mayor incidencia en filipinas y vietnamitas sin poder establecerse si esta asociado a alimentacin. En las mujeres la incidencia global es mayor que en hombres, sin embargo, en la etapa pre-puberal y postmenopausia la incidencia es igual para ambos grupos, no habindose identificado algn factor asociado a estrgenos. Presentacin clnica El CPT se presenta con mayor frecuencia como un ndulo tiroideo palpable, que puede ser nico o en el contexto de un bocio multinodular. El aumento del uso y calidad de la ecografa para la evaluacin de patologa tiroidea, asociado al alto rendimiento de la puncin con aguja fina (PAF), a incrementado la deteccin de microcarcinomas papilares (tumores < a 1 cm.) no palpables en forma muy significativa [3]. En relacin a tumores pequeos, no es infrecuente (5-10%) que microcarcinomas ocultos se diagnostiquen en la anatoma patolgica despus de una tiroidectoma total por enfermedad benigna. Otra forma es la presentacin del CPT es el hallazgo de una adenopata

cervical palpable (10 - 15% de los casos). La presentacin clnica por metstasis a distancia es rara, ocurriendo en no ms del 1-2 % de los casos y compromete con mayor frecuencia el pulmn. En nios el ndulo cervical sigue siendo la forma ms tpica de presentacin, no obstante la presencia de adenopatas es mucho mas frecuente (50-80%), pudiendo ocurrir en forma agresiva con enfermedad localmente avanzada y metstasis a distancia [5]. Diagnstico La presencia de un ndulo tiroideo con algn criterio radiolgico de malignidad como la presencia de microcalcificaciones, un margen nodular irregular, flujo vascular intralesional o hipoecogenicidad, hace recomendable solicitar una puncin con aguja fina (PAF). La PAF es una excelente herramienta de diagnstico del CPT. El rendimiento es altsimo para el diagnstico del CPT con un 1% de falsos positivos y 2% de falsos negativos [6]. Este procedimiento diagnstico tiene muy baja morbilidad y puede repetirse para el seguimiento de un ndulo con puncin previa negativa, pero que entre los controles ha cambiado, adquiriendo caractersticas sospechosas. Otros criterios para solicitar una PAF son el crecimiento significativo de un ndulo (<20% en un ao), ms an si el crecimiento ha ocurrido bajo terapia de supresin con levotiroxina [7]. Por criterios tcnicos y falta de evidencia de largo plazo, es cuestionable puncionar ndulos menores a 5 mm siendo recomendable en estos casos observar su evolucin ecogrfica. Etapicacin Una vez que se ha confirmado el diagnstico de CPT, como en cualquier cncer, se debe realizar la etapificacin. Aunque existen mltiples clasificaciones para el CPT, nosotros utilizamos el sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer. El TNM, al igual que otras

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clasificaciones, considera factores propios de la diseminacin del tumor y adems el factor pronstico ms importante del CPT, que es la edad del paciente al momento del diagnstico (tabla1). En la mayora de los casos, el examen fsico y la ecografa son suficientes para determinar la extensin del tumor primario (T). Es recomendable que el examen fsico incluya una laringoscopa indirecta para documentar la movilidad de las cuerdas vocales en el pre-operatorio. En algunos casos, la nasofibroscopa y resonancia nuclear magntica son necesarias cuando la clnica sugiere infiltracin hacia la trquea y/o esfago o hay una parlisis de cuerda vocal. No se recomienda la tomografa axial computada (TAC), ya que para que sea til necesita medio de contraste con yodo el cual interferir con un eventual tratamiento de yodo radioactivo. Tradicionalmente, la evaluacin de los linfonodos cervicales (N) se ha realizado solo con el examen fsico, sin embargo, datos recientes nuestros y de otros autores muestran que hasta un 20% de los pacientes tienen adenopatas no palpables que son detectadas con una ecografa cervical dirigida [8, 9]. Por esto, para la deteccin de adenopatas subclnicas recomendamos que la evaluacin de los linfonodos incluya una ecografa cervical completa que sea realizada por un radilogo familiarizado con las vas de diseminacin linfticas del CPT. La evaluacin de las metstasis a distancia (M) por CPT en general depende del compromiso loco-regional. As, en un paciente con un tumor localizado y sin metstasis linfticas la radiografa de trax es suficiente dado la baja probabilidad de enfermedad a distancia. En cambio en un paciente con enfermedad local y regionalmente avanzado considerar una TAC de trax sin contraste. Debe recordarse que el yodo radioactivo no solo tiene un propsito teraputico sino tambin porque permite el rastreo

sistmico lo que hace posible visualizar la diseminacin tumoral hacia otros sitios, contribuyendo as a la evaluacin de la enfermedad a distancia. Tratamiento Ciruga Para decidir la ciruga que se va a realizar se debe evaluar la extensin del tumor
Denicin T1 T2 T3 T4a Dimetro de tumor 2 cm o menos Dimetro tumor primario > 2cm hasta 4cm

primario (manejo local) y la presencia de metstasis en los linfonodos cervicales (manejo regional). La necesidad de una tiroidectoma total en todos los pacientes ha sido ampliamente debatida. En nuestro hospital, al igual que en la mayora de los centros importantes del mundo, preferimos la tiroidectoma total. Las ventajas de esta aproximacin

Dimetro tumor primario > 4cm limitado a la tiroides con extensin extratiroidea mnima Tumor de cualquier tamao que traspasa la cpsula, invade tejido blando subcutaneo, laringe, trquea, esfago, o nervio larngeo recurrente

T4b Tumor invade fascia prevertebral o rodea arteria cartida o vasos mediatnicos TX Tamao tumor primario desconocido

N0

Sin evidencia de metstasis linfticas

N1a Metstasis al nivel VI (pre- o para-traqueal, prelarngeo, o linfonodos delanos) N1b Metstasis unilateral, bilateral, cervical contralateral o linfonodos mediastnicos superiores. NX Linfonodos no evaluados en la ciruga

M0 M1 MX

Sin evidencia de metstasis a distancia Metstasis a distancia Metstasis a distancia no evaluados Paciente < 45 aos Paciente < 45 aos o ms T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T1, N1a, M0 T2, N1a, M0 T3, N1a, M0

Estadio I Estadio II Estadio III

Cualquier T o N, M0 Cualquier T o N, M1

Estadio IVa

T4a, N0, M0 T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 T2, N1b, M0 T3, N1b, M0 T4a, N1b, M0

Estadio IVb Estadio IVc

T4b, cualquier N, M0 Cualquier T o N, M1

Tabla 1: Clasicacin TNM del Cncer Diferenciado de Tiroides

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incluyen; 1) disminucin de la recurrencia local, 2) posibilita el tratamiento con yodo radioactivo para el manejo de la enfermedad microscpica y 3) permite realizar un seguimiento con tiroglobulina. La desventaja es que la lobectoma mas itsmectoma, tendra menor morbilidad. Sin embargo, en centros con alto volumen de ciruga tiroidea como el nuestro (> 300 tiroidectomas por ao) la morbilidad es muy baja, permitiendo realizar la tiroidectoma total en forma muy segura. Dado que la gran mayora de los CPT son de menos de 4 cm y no invaden las estructuran circunvecinas, la tiroidectoma total es suficiente en aproximadamente el 80 - 85 % de los casos. El manejo de tumores localmente avanzados, puede requerir la reseccin de msculos pretiroideos o resecciones parciales de traquea o esfago, incluyendo el nervio larngeo recurrente. Las complicaciones especficas de la tiroidectoma total son la lesin del nervio larngeo recurrente (disfona) y la hipocalcemia. La gran mayora de estas complicaciones son leves y se recuperan dentro de los primeros 3 meses de la operacin, sin embargo, en 1 % de los casos puede haber una complicacin potencialmente grave con hipoparatiroidismo definitivo de difcil manejo o lesin irreversible del nervio larngeo recurrente. Otras complicaciones poco frecuentes son el hematoma cervical precoz (12 hrs) que ocurre en el 1-2% de los casos y la infeccin de la herida operatoria que ocurre en menos del 1%. A nivel regional, el CPT puede dar metstasis linfticas con una frecuencia que vara entre un 50-80% de los casos. Sin embargo, la diseccin cervical solo se realiza en presencia de metstasis clnicamente evidentes, ya sea por examen fsico o una ecografa cervical dirigida [8]. Con este criterio, el porcentaje de pacientes que requieren una diseccin cervical al diagnstico de un CPT es cercano al

Figura 2: Se muestran las reas con mayor frecuencia de metstasis cervicales por cncer papilar de tiroides en pacientes que presentan una o ms adenopatas clnicamente evidentes.

20-25%. En el resto de los pacientes la metstasis linftica microscpica es tratada con el radio-yodo. La recidiva linftica del CPT luego de una tiroidectoma total y radio-yodo es aproximadamente un 10 15%. En aquellos pacientes que presentan metstasis linfticas clnicamente evidentes, ya sea al primer diagnstico o por recidiva, debe realizarse una diseccin cervical formal que incluye la reseccin, tanto de la enfermedad macroscpica, como el tejido linftico en riesgo (>a 20%) de presentar metstasis (fig. 2). Esto significa que la diseccin debe incluir los niveles II, III y IV (cadena yugular profunda), el nivel Vb (regin supraclavicular) y nivel VI (regin paratraqueal) [10]. A pesar de que el control regional de los linfonodos metastticos no influye mayormente en la sobrevida de pacientes con CPT, realizar disecciones ms limitadas tiene un riesgo importante de recurrencia cervical. La re-exploracin cervical por recurrencia ganglionar es ms mrbida en particular en la regin paratraqueal (nivel VI), en donde hay mayor riesgo de lesin del nervio larngeo recurrente y de dao isqumico de las glndulas paratiroides [11]. Adems, la ciruga por recurrencia implica un alto costo econmico, psicolgico y fsico de parte de los pacientes Yodo Radioactivo El uso del radioyodo post quirrgico en el manejo del CPT cumple diversas funciones:
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Ablacin: permite la erradicacin de los remanentes de tejido tiroideo normal asegurando la posibilidad de contar con la tiroglobulina (protena especfica) como marcador plasmtico para el seguimiento tumoral. Tratamiento: Irradiacin localizada de enfermedad tumoral persistente conocida o desconocida al momento del tratamiento. La avidez por el yodo de las clulas tiroideas y de la mayor parte de las clulas tumorales permite que el yodo radioactivo sea captado por stas. Dada la gran prevalencia de enfermedad linftica microscpica, el uso del yodo radioactivo y el rastreo sistmico, permite descubrir enfermedad oculta y tratarla a la vez. La dosis de yodo-131 se administra aproximadamente a las 4 semanas de la tiroidectoma con niveles de TSH > 30 u/dl para maximizar la captacin de yodo. A los siete das de la dosis se realiza el rastreo sistmico total del cuerpo para localizar el remanente y visualizar posibles metstasis. Seguimiento: Es posible usar el yodo radioactivo en dosis bajas para la realizacin de estudios de seguimiento en paciente de riesgo moderado o alto. Supresin con Levotiroxina Dado que la TSH potencialmente puede estimular el crecimiento de clulas tiroideas malignas que no fueron eliminadas por el yodo-131, la suplementacin con levotiroxina no solo reemplaza la funcin

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tiroidea, sino tambin debe suprimir la secrecin de TSH a nivel hipofisiario. Para esto se da una dosis que logra reducir la TSH a valores <0,1, sin que la T4 sobrepase el lmite alto, lo que deja al paciente en un estado de hipertiroidismo subclnico. Seguimiento La acuciosidad, mtodos a emplear y tiempo de seguimiento deber establecerse de acuerdo al estado clnico al diagnstico (TNM) y el consiguiente riesgo de recurrencia de la enfermedad. Para el seguimiento se utiliza la medicin de la tiroglobulina plasmtica, que es una protena producida exclusivamente por clulas tiroideas benignas y malignas. En pacientes tratados con una tiroidectoma total y radioyodo debe ser indectectable. Por esto, un aumento de la tiroglobulina permitir la deteccin precoz de enfermedad, incluso subclnica. La sensibilidad de este marcador aumenta cuando se efecta su medicin estimulada por TSH endgena o exgena (TSH recombinante). El rastreo sistmico con dosis bajas (5 mCi) de radioyodo se utiliza para seguimiento ya que puede localizar el sitio de la recurrencia. Se debe tener presente que la captacin de yodo por el tejido tumoral depende de la masa tumoral, de la dosis administrada y de la avidez por el yodo, ya que tumores pobremente diferenciados pueden perder la capacidad de captar el yodo. Dado que con mayor frecuencia las recurrencias del CPT ocurren en el cuello, la ecografa cervical constituye un complemento valioso para el seguimiento, permitiendo una localizacin mucho ms exacta de linfonodos metastticos que se pueden puncionar para certificar el diagnstico. Pronstico En trminos generales el CPT globalmente

tiene un excelente pronstico global que es cercano al 90 % a los 20 aos de seguimiento. Si se dividen los pacientes por grupos de riesgo considerando la edad, presencia de extensin extratiroidea y metstasis a distancia se identifican dos grupos. Uno de bajo riesgo que son los pacientes menores de 45 aos, sin extensin extra-tiroidea y sin metstasis a distancia, cuyo pronstico de sobrevida es cercano al 99%. El segundo grupo est constituido por pacientes mayores de 45 aos con extensin extratiroidea y metstasis a distancia que tienen un pronstico 30-40% a 20 aos. En general se ha aceptado que las metstasis linfticas no influyen en la sobrevida especfica del CPT, lo cual es cierto en la mayora de los casos. Sin embargo, se ha demostrado que pacientes mayores de 50 aos, la presencia de metstasis linfticas mayores de 3 cm con extensin extracapsular seran un factor independiente determinante de peor sobrevida especfica [12]. Bibliografa 1.Sherman, S.I., Thyroid carcinoma. Lancet, 2003. 361(9356): p. 501-11. 2.Jemal, A., et al., Cancer statistics, 2004. CA Cancer .J Clin, 2004. 54(1): p.8-29. 3.Fardella, C., Jimenez M, Gonzlez H, Len A, Goi I, et al. Caractersticas de presentacin del microcarcinoma papilar del tiroides: Experiencia retrospectiva de los ltimos 12 aos. Rev. Md. Chile, 2005. 133: p. 13051310. 4.Mosso L, Jimenez M, Gonzlez H, Solar A, Torres J, Fardella C. Microcarcinoma tiroideo de evolucin agresiva. Rev. Md. Chile. 133: 232326, 2005. 5.Gonzlez H., Godoy C., Martnez A., Mosso L. Tiroidectoma de emergencia en cncer papilar de tiroides obstructivo

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