El Desarrollo de

Linfocitos B
Harry
Harry Alices-Villanueva,
Alices-Villanueva,
Ph.D
Ph.D
Universidad
Universidad Interamericana
Interamericana dede Puerto
Puerto
Rico
Rico
Recinto
Recinto de
de Aguadilla
Aguadilla
Departamento
Departamento de de Ciencias
Ciencias &
& Tecnología
Tecnología
¡Recuerden!
 Las células B del sistema
inmune humano tiene la
capacidad para hacer
inmunoglobulinas específicas
para prácticamente toda
estructura química, lo que le
confiere a la persona el
potencial de hacer anticuerpos
contra todos los
micororganismos infecciosos
que pueda enfrentar en su
periódo de vida.
Desarrollo de las Células B

Las células B se derivan de células madres pluripotentes

hematopoyeticas en la médula ósea.
Desarrollo de las Células B
Desarrollo de las Células B
Desarrollo de las Células B
1. Stem cells
2. Pro-B cells
1. Las células más tempranas identificables B
2. Se dividen para producir más células pro-B y células que
continuarán desárrollándose.
3. Rearreglo de los genes de cadena pesada ocurren primero
y esto es en células pro-B seguido por VH  DJH en el
estado tardío de la célula pro-B.
4. La cadena pesada μ es la primera en ser expresada.
5. Una vez la célula pro-B expresa la caena pesada μ,
entonces se le conoce como célula pre-B.
Desarrollo de las Células B
Desarrollo de las Células B
 Células pre-B grandes
 Etapa mmenos maduras de las células pre-B.
 Expresan la cadena μ junto a otras dos proteínas
que simulan una cadena de Ig liviana: cadena
liviana surrogada.
 La combinación de la cadena micro + la cadena
liviana surrogada = el receptor pre-B.
 Estimulado el receptor pre-B por un ligando
desconocido induce la división celular y la
generación de células que no se dividen llamadas
células pre-B pequeñas.
Desarrollo de las Células B
Desarrollo de las Células B
 Pequeñas células pre-B
 La mayoría de las cadenas μ están presentes
dentro de las células mientras una minoría
forma receptores pre-B en la superficie.
 Rearreglo de los genes de cadenas livianas
procede en las células pequeñas pre-B.
 Una vez sintetizadas las cadenas livianas, se
ensamblan con las pesadas (μ) para formar
moléculas de IgM.
 Las moleculas IgM son transportadas a la
superficie celular en forma de un complejo
funcional o receptor de célula B.
 En esta etapa la célula solo expresa IgM y se
denomina una célula B inmadura.
Desarrollo de Células B
Desarrollo de las Células B
 Células B inmaduras
 Hasta aquí el desarrollo ocurre en la
médula ósea y no se requiere interacción
con antígeno.
 La aleatoriedad del proceso VDJ
recombination procede a una proporción
de receptores B siendo reactivos a
constituyentes del cuerpo.
 A menos que re remuevan del repertorio
estos receptores pueden conducir a
enfermedades autoinmunes.
Desarrollo de las Células B
 Células B inmaduras
 Las células B inmaduras son
seleccionadas para tolerancia y entonces
comienzan la circulación periférica.
 En este momento alternative splicing del
mRNA produce IgD así como IgM.
 La célula es considerada ahora una célula
B madura que completa su desarrollo en
la médula ósea o en tejidos linfáticos
como el bazo.
Desarrollo de las Células B
Desarrollo de las Células B
 Depende de stromal cells no linfoides en
la médula ósea. Dos funciones:
 Contacto específico célula-superficie con las
células B a través de interacciones de
moléculas de adhesión y sus ligandos.
 Producen factores de crecimiento que actuán
en las células B enlazadas. Ejemplo: SCF
reconocido por un receptor llamado Kit en
células B inmaduras. Otro factor de
crecimiento es IL-7, una citoquina secretada
por las células estromales que actuá en células
pro-B y pre-B tardías.
Desarrollo de Células B
Desarrollo de las Células B
 En humanos y ratones es similar.
 En gallinas y ovejas el rearreglo de genes
produce poca o ninguna diversidad.
 Luego del proceso VDJ recombination las células
B migran de la médula ósea a la bursa de
Fabricus un órgano linfático cerce d ela cloaca
que provee el micro-ambiente especializado y
necesario para que ocurra la diversificación por
el mecanismo de gene conversion.
Desarrollo de las Células B
Sobrevivencia de las
Células B
 El
proceso de VDJ recombination
no es preciso y produce:
 Arreglos productivos
 No pueden ser traducidos a proteínas.
 Arreglos no-productivos
 Preserva un código correcto que conduce
a la síntesis de una inmunoglobulina
completa y funcional.
Sobrevivencia de las
Células B
 Cada célula B tiene dos copias de cada
loccus para inmunoglobulina:
 Cadena pesada
 Cadena liviana κ

 Cadena liviana λ

Hay dos oportunidades de producir un

rearreglo productivo.
Desarrollo de las Células B
 Enzimas de VDJ recombination son
comunes a ambos: Ig y receptores T.
 Un proceso de transcripción a bajo
nivel asegura que las enzimas dirijan
el proceso correspondiente.
 Este proceso de TXN es inciado por
factores de TXN producidos solo en
las células B.
Desarrollo de las Células B
 Dado que una célula B puede
rearreglar 2 locci de cadena
pesada y 4 de cadena liviana hay
mecanismos para asegurar que el
proceso finalice con un solo tipo de
cadena pesada y un solo tipo de
cadena liviana.
Desarrollo de las Células B
 El
éxito del proceso de re-arreglo de los
segmentos de genes es demostrado por la
aparición del producto proteíco en la
superficie celular; una vez esto ocurre, se
envia una señal (signal) al interior de la
célula para detener el proceso de
recombinación del DNA y de reparación
que se requiere para el efectivo y
productivo rearreglo de genes.
Desarrollo de las Células B
 Cuándo se apagan los genes RAG
no hay rearreglo posible que
pueda ocurrir.
 Se detiene la producción de los
genes de cadenas pesadas.
 Se detiene la producción de los
genes de las cadenas livianas.
Desarrollo de las Células B
 Las proteínas
envueltas en los re-
arreglos de las
inmunoglobulinas
están controladas
por el desarrollo. Los
genes se activan
esepcificamente
cuando es necesario
en el desarrollo de la
célula B.
Brunton’s Tyrosine Kinase
(Btk)
 Btk es codificada por un gen en el
cromosoma X que es esencial para la
maduración d elas células B.
 Pacientes con el gen Btk dañado no
muestran anticuerpos circulantes porque las
células B son bloqueadas en la etapa de
células pre-B.
 Esta inmunodeficiencia recibe el nombre de
X-linked agammaglobulinemia.
Tumores de Células B
 Mucho tumores de células B exhiben
translocaciones cromosomales que
enlazan genes de inmunoglobulinas a
genes que regulan crecimiento celular.
 Proto-oncogenes son genes que causan
cancer cuando su función o expresión
es perturbada.
 Translocaciones se observan en
metafase con el microscopio de luz.
Burkitt’s Lymphoma
Células B-1
Un subconjunto de células B que surge en el
desarrollo embrionario temprano.
Células B-1: se distinguen por la expresión de una
glicoproteína en la superficie celular llamada
CD5. Se desarrollan antes que la mayoría.
Expresan un repertorio distintivo de receptores.
Exhiben poliespecificidad de poca afinidas.
Self-antigen
 Cuando una célula B expresa IgM en su
superficie se llama una célula B
inmadura.
 Convertirse a célula B madura requiere
migración de la médula ósea y uso del
mecanismo de alternative splicing del
mRNA de la cadena pesada para
colocar a IgD y IgM en la superficie.
Self-antigen
 Alguna células B inmaduras no logran está
trancisión, porque debido al azar sus
inmunoglobulinas reaccionan con
componentes normales del cuerpo: self-
antigens.
 Algunos self-antigens incluyen
glicoproteínas, proteoglicanos, y
glicolípidos que se expresan en la
superficie de muchos tipos de células y son
accesibles para interaccionar con los
receptores de las células B.
Clonal Deletion
 Cuando las IgM en la superficie de una
célula B se enlaza a un self-antigen en la
superficie de cualquier célula, la célula B es
inducida a apoptosis y luego es removida
mediante ingestión por macrofágos.
 La eliminación de clones de células B
inmaduras por especificidad con self-
antigens en las superficies celulares recibe
el nombre de clonal deletion.
 Las células B
maduras que no
han enfrentado
antígeno (naives)
compiten por
acceso a los
folículos linfáticos.
 Las células B que
enfrentan antígeno
en los tejidos
linfáticos secundarios
forman centros
germinales y sufren
diferenciación a
células plasmáticas.
Memoria
 Cuándo la respuesta inmune primaria
disminuye, las células B en los centros
germinales se desarrollan a células
silenciosas en reposo llamadas
células de memoria que poseen alta
afinidad, distintos isotipos (switching)
y receptores a antígeno.
Otros lineajes
de células B.
 Diferentes tipos de
tumores de células B
proveen información
sobre las diferentes
etapas de desarrollo
de las mismas.
Dinámica de poblaciones de
Células B
Resumen:

primeras dos fases del

desarrollo de las células B
Resumen:

últimas dos fases del

desarrollo de las células B
Resumenes
 Leer excelentes
resumenes en las
páginas:
 97
 102 y
 103
del texto.
Próximo Tema:

Desarrollo de los Linfocitos

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