Tiga alasan untuk meninggalkan Low-Density Lipoprotein target: Surat terbuka kepada Panel dewasa pengobatan IV dari Institut

Kesehatan Nasional Tiga alasan untuk meninggalkan berdensitas rendah Lipoprotein target Sebuah surat terbuka kepada Panel dewasa pengobatan IV dari Institut Kesehatan Nasional

Pedoman klinis diperbarui untuk pengujian kolesterol dan Manajemen (dewasa pengobatan Panel (ATP) IV) dari Panel ahli deteksi, evaluasi dan perawatan Kolesterol darah tinggi pada orang dewasa yang sedang dikembangkan dan karena akan diterbitkan pada tahun 2012. Pedoman ini berpengaruh terorganisir dan didanai oleh National Heart, Lung, dan darah Institut (NHLBI) dan membawa imprimatur federal pemerintah. Iterasi ini, NHLBI memiliki tujuan mengintegrasikan seperangkat pengurangan risiko kardiovaskular Guidelines.1 Fokus utama dari versi sebelumnya dari pedoman, ATP III, adalah strategi memperlakukan pasien untuk target lowdensity lipoprotein (LDL) kolesterol. ATP III menyatakan yang "hari uji klinis bersemangat menunjukkan bahwa menurunkan LDL Terapi mengurangi risiko untuk penyakit jantung koroner. Untuk alasan ini, ATP III terus mengidentifikasi kolesterol LDL meningkat sebagai primer target terapi penurun kolesterol. Sebagai hasilnya, primer Tujuan terapi dan cutpoints untuk memulai pengobatan dinyatakan dalam hal LDL." Pemikiran ini, namun, menyimpang dari bukti klinis, merekomendasikan pendekatan yang tidak diuji dalam uji klinis apapun. Hasil penelitian mempromosikan perlu menunjukkan manfaat sebelum membuat rekomendasi untuk intervensi medis. 2,3 Dalam Roh yang, kami hadir surat terbuka untuk ATP Komite IV yang memberikan alasan mengapa baru Pedoman harus meninggalkan paradigma memperlakukan-untuk-sasaran Komite IV ATP yang terhormat, Kami menulis untuk mendorong Anda untuk meninggalkan paradigma mengobati pasien LDL target, perubahan yang lebih baik akan menyelaraskan ATP IV dengan bukti klinis yang saat ini. Mengubah lama dipegang keyakinan tidak pernah mudah, bahkan ketika kebutuhan perubahan ini didasarkan pada bukti yang kuat. Perubahan ini terutama sulit ketika sebelumnya keyakinan tegas tertanam dalam budaya, diterima sebagai dogma, dan dikodifikasi dalam buku, artikel, pedoman, Pengumuman pelayanan publik, dan ukuran kinerja. Namun, apa paling penting adalah bahwa pedoman Komite mengikuti proses yang melekat erat ilmiah bukti, khususnya rincian uji klinis yang berlimpah untuk pengobatan lipid. Bukti-bukti yang mendukung menjauh berbasis target pendekatan, langkah yang bisa meluncurkan pedoman dalam era baru target pengobatan yang akan diganti dengan yang lebih disesuaikan pendekatan pengobatan (kadang-kadang dirujuk sebagai "individual" "atau"personalisasi"perawatan), yang dapat meningkatkan pasien

hasil sementara mengurangi dampak buruk dan biaya yang disebabkan oleh overtreating individuals.48 rendah-risiko/rendah-manfaat Di bawah ini, kami menyajikan secara singkat alasan utama yang membenarkan perubahan besar dalam generasi ATP pedoman. Ada tidak ada dasar ilmiah untuk mendukung memperlakukan untuk LDL target Pertama, uji klinis acak ada utama (RCT) telah diuji manfaat dari mengobati pasien sesuai LDL targets.5 uji klinis diuji tetap dosis obat-obatan yang menurunkan lemak tingkat pada populasi pasien tertentu. Dalam beberapa uji coba ini, obat-obatan yang ditampilkan untuk mengurangi risiko (misalnya, statin), tetapi pada orang lain, pengurangan risiko tidak ditunjukkan (misalnya, clofibrate dan torcetrapib). Obat lain, seperti ezetimibe, tetap menjadi diuji. Percobaan tidak menunjukkan bahwa semua obat-obatan yang mengurangi tingkat lipid mengurangi risiko pasien. Dengan demikian, dogma yang memperlakukan Target berdasarkan uji klinis bukti memungkiri fakta yang uji klinis tidak ada namun telah diuji strategi ini. Seperti disebutkan di atas, percobaan menunjukkan bahwa tidak semua obat yang meningkatkan Profil lipid mengurangi risiko pasien. Pada kenyataannya, hampir semua sidang bukti untuk pasien manfaat adalah untuk kelas satu obatstatin yang dikenal memiliki beberapa kegiatan biologis yang sering disebut sebagai "pleiotropic" efek. Standar dosis generasi pertama statin, seperti simvastatin, secara dramatis mengurangi kejadian kardiovaskular dan kematian. Tinggi-potensi statin, seperti atorvastatin, mengurangi mematikan acara tambahan 15-20%. Dengan demikian, bukti-bukti percobaan menunjukkan bahwa penggunaan statin, dan tidak pengobatan untuk target, dapat mengurangi risiko. Meskipun mechanism(s) oleh statin yang mengerahkan keuntungan mereka kontroversial, salah satu tidak perlu meragukan hipotesis kolesterol untuk mengenali yang berbeda obat-obatan yang menurunkan lemak mungkin bisa memiliki efek yang merugikan yang mengimbangi keuntungan mereka potensi. Lebih jauh, hal ini sangat mungkin yang ukuran pengganti, seperti LDL, mungkin tampak entitas tunggal meskipun secara klinis penting subkomponen (seperti heterogenitas dalam ukuran partikel) atau interaksi (seperti Total kolesterol/high-density lipoprotein [HDL] rasio) mungkin ada. Dengan demikian, kita tidak bisa berasumsi bahwa menurunkan LDL, oleh berarti, akan meningkatkan hasil pasien. Melihat lebih dekat pada bukti lebih lanjut menunjukkan alasan melawan mendasarkan keputusan pengobatan pada kadar LDL. Dalam mempertimbangkan rekomendasi, sangat berguna untuk mengakui bahwa ada hanya 2 faktor yang menentukan manfaat dari pengobatan untuk masing-masing pasien: (1) resiko morbiditas atau kematian di tidak adanya pengobatan dan (2) tingkatan di mana pengobatan mengurangi atau meningkatkan tingkat risks.6 LDL ini tidak berguna dalam salah satu daerah-daerah tersebut. Tingkat LDL berkontribusi sedikit untuk memperkirakan risiko kardiovaskular secara keseluruhan dan khususnya dibandingkan dengan bebas-HDL9 atau total kolesterol HDL ratio.1012 Selain itu, uji klinis menunjukkan bahwa efek relatif statin terapi tidak secara substansial berkaitan pasien pretreatment LDL.13,14, itu harus dicatat bahwa meski

C - reaktif protein telah ditunjukkan untuk menjadi independen peramal risiko kardiovaskular, itu tidak sangat terkait pengurangan risiko relatif statin, meskipun bukti ini tidak sepenuhnya consistent.13,15,16 dengan demikian, ada kuat ilmiah bukti bahwa LDL bukanlah faktor yang sangat berguna dalam menentukan yang merupakan risiko untuk penyakit kardiovaskular atau berapa banyak yang risiko akan berkurang oleh statin (tabel). Kesimpulan bahwa bukti-bukti yang tidak mendukung pendekatan berbasis target mungkin tampaknya berlawanan mereka yang bekerja telah difokuskan pada biologi kardiovaskular mekanisme penyakit, tetapi ilmu klinis pengambilan keputusan memerlukan pendekatan yang berbeda. Kritis komponen pengambilan keputusan klinis yang baik bukanlah bukti ilmiah mengenai patogenesis penyakit atau pengobatan mekanisme tapi agak terbaik empiris prediktor pasien risiko dan faktor-faktor yang mengurangi risiko, 2 elemen yang membantu menentukan risiko dan manfaat pengobatan di patients.6,7 individu seperti telah menunjukkan secara meyakinkan, tidak peduli apakah LDL adalah satu-satunya biologis mekanisme menengahi manfaat pengobatan statin. Apa yang penting adalah bahwa LDL tidak lumayan membantu memprediksi risiko kardiovaskular pasien atau statin's pengurangan risiko relatif dan karena itu memberikan premis yang miskin yang menjadi dasar rekomendasi pengobatan. Luar statin, kita harus memperluas perhatian kita ke pertanyaan apakah perawatan mungkin berbahaya dan tidak hanya Apakah mereka mungkin atau mungkin tidak efektif. Keselamatan mengobati LDL target tidak pernah Telah terbukti LDL berbasis target pedoman yang digunakan untuk tidak langsung mempromosikan perawatan yang belum ditunjukkan untuk menjadi Safe.17 pendekatan berbasis target dapat mengakibatkan rekomendasi untuk mengobati pasien dengan risiko rendah kardiovaskular hasil. Jika ada keuntungan untuk pasien ini, ada kemungkinan untuk ditambahkan hanya setelah puluhan tahun pengobatan. Dalam pengaturan ini, bahkan resiko kecil bisa lebih besar daripada manfaat. Meskipun statin dapat memiliki efek samping yang cukup besar dan berpotensi serius interaksi obat-obat, mereka telah terbukti menjadi relatif Brankas kelas obat-obatan selama 5 - 7-tahun pengobatan periode. Keamanan jangka panjang masih belum diketahui dan lainnya agen penurun lipid memiliki lebih sedikit data keselamatan. Beberapa advocates18, 19 membenarkan memperlakukan LDL dalam individu dengan rendah resiko cardiovascular 10 tahun dengan mencatat bahwa meskipun mungkin tidak ada manfaat cukup berarti selama 10 tahun, individu dengan peningkatan LDL umumnya memiliki tinggi "seumur hidup" resiko Cardiovascular; kebetulan, hal ini juga berlaku mereka yang memiliki LDL yang rendah. Baru saja menerbitkan pedoman mempromosikan skrining Semua anak untuk peningkatan kadar LDL dan kemungkinan penggunaan statin di awal ages.20, merekomendasikan bahwa pasien mengambil risiko potensial ini hanya akan dibenarkan jika awal pengobatan ditunjukkan mempunyai manfaat besar luar itu dicapai dengan menunda pengobatan sampai seseorang secara keseluruhan 5-untuk 10-tahun risiko kardiovaskular setidaknya cukup tinggi.

Namun, efek ini bermanfaat pengobatan awal memiliki belum telah dibuktikan. Jika jangka panjang manfaat dalam populasi dengan Risiko jangka pendek yang lebih rendah yang aman dan substansial, kemudian ketidakpastian tentang pengobatan mungkin kurang merepotkan, tapi itu tidak terjadi. Selain itu, LDL target biasanya digunakan untuk mempromosikan penggunaan baru perawatan menurunkan lemak, sering dalam kombinasi dengan statin. Perawatan ini biasanya lebih mahal daripada statin pengobatan, dan bukti bahwa mereka mengurangi kardiovaskular peristiwa yang kurang, seperti keselamatan yang cukup data.17 saran RCTs telah menunjukkan pengobatan ini aman dan bahwa mereka telah hanya tidak belum terbukti secara substansial mengurangi neglects peristiwa kardiovaskular simetri Statistik kekuasaan. Jika bukti RCT tidak mencukupi untuk menunjukkan pengurangan substansial dalam morbiditas dan mortalitas, kemudian ada juga tidak cukup bukti untuk menentukan Apakah pengobatan serius membahayakan pasien, termasuk secara substansial meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Lebih lanjut, berdebat bahwa bukti signifikan menurunkan LDL harus sebuah alasan yang cukup untuk mempromosikan penggunaan obat lipid mengabaikan contoh bahaya mempercayai pengganti. Dalam beberapa tahun terakhir, RCTs telah menunjukkan bahwa intensif dapat terapi dalam mengejar cita-cita direkomendasikan tekanan darah mengakibatkan pecahnya pasien, 21 yang berjuang untuk direkomendasikan tujuan glikemik dapat meningkatkan kematian, 21 dan bahwa torcetrapib dan hormon replacement therapy dapat keduanya "meningkatkan lipid"dan meningkatkan risk.22,23 baru kelas obat harus dievaluasi secara memadai untuk efek mereka, baik positif dan negatif, pada hasil pasien sebelum sedang direkomendasikan dalam pedoman, terutama ketika rekomendasi ini sering menjadi diamanatkan dalam kualitas measures.24 efeknya pada LDL tingkat bukanlah pembenaran untuk rekomendasi kuat, tetapi penekanan pada target dapat cenderung untuk mendorong mereka Gunakan. Disesuaikan pengobatan lebih sederhana, lebih aman, lebih Pendekatan yang efektif, lebih berbasis bukti Seperti disebutkan di atas, sasaran ATP III LDL berdasarkan jumlah bukti RCT, model yang tidak telah diuji secara langsung. Baru-baru ini ditemukan formal simulasi LDL-target model untuk kekurangan bahkan di bawah asumsi yang mendukung pendekatan, seperti LDL sebagai satu-satunya mekanisme dari statin terapi dan LDL yang andal diukur (yang memang tidak dalam praktek).25 penelitian ini menunjukkan bahwa pedoman berbasis LDL akan merekomendasikan baik undertreating (dengan tidak merekomendasikan terapi statin memadai pada pasien tinggi kardiovaskular risiko/rendah LDL) atau overtreating (dengan merekomendasikan statin perawatan di rendah kardiovaskular pasien risiko/tinggi LDL). Sebaliknya, model untuk pengobatan dirancang sederhana pendekatan, di mana statin intensitas pengobatan didasarkan pada keseluruhan 5-10-tahun kardiovaskular risiko seseorang terlepas tingkat LDL, diperkirakan untuk menghemat sekitar 100 000 lebih tahun hidup kualitas-disesuaikan setiap tahunnya sementara memiliki lebih sedikit orang pada dosis tinggi statin daripada pendekatan memperlakukan-untuk-target.

Lebih jauh lagi, model pengobatan dirancang didasarkan lebih langsung pada sidang bukti klinis. Namun, itu tidak mungkin untuk menunjukkan situasi di mana memperlakukan-untuk-sasaran bisa perkiraan efektivitas atau efisiensi lebih disesuaikan pendekatan, bahkan menggunakan asumsi-asumsi yang sangat mendukung LDL target. Pada kenyataannya, ketika 10 ahli internasional lipid, sebagian besar yang sebelumnya telah menganjurkan untuk pendekatan berbasis LDL, diminta untuk memberikan argumen ilmiah yang wajar itu akan menghasilkan pendekatan memperlakukan-untuk-target yang menjadi sebagai baik sebagai pendekatan pengobatan disesuaikan, tidak mampu melakukan so.6 Ini adalah tidak mengejutkan, mengingat bahwa RCT bukti jelas menunjukkan bahwa LDL tidak membantu mengidentifikasi pasien yang lebih mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari statin. Kesimpulannya, paradigma memperlakukan-untuk-target telah banyak yang menarik aspek. Tampaknya muncul dari pemahaman mekanisme dan memiliki daya tarik intuitif yang besar. Sayangnya, rekomendasi ini tidak didasarkan pada terkuat klinis bukti. ATP IV menyajikan kesempatan untuk menyelaraskan rekomendasi dengan bukti-bukti klinis yang kuat mengenai pasien risiko dan pengurangan risiko dengan agen penurun lipid. Seperti perubahan memiliki potensi untuk memastikan pengurangan undertreatment dan overtreatment- dan mempromosikan pengobatan tepat dengan statin. Untuk intervensi dengan sedikit bukti, kita harus membuat jelas ketidakpastian, menguraikan cara terbaik untuk membuat keputusan mengingat bahwa bukti-bukti yang memadai tidak ada, dan menolak godaan untuk membuat rekomendasi kuat yang tidak didukung oleh bukti. Dengan pendekatan tersebut, Komite akan menetapkan standar yang tinggi untuk semua masa depan kelompok untuk Ikuti dan akan memberikan layanan yang sangat besar kepada publik. Sumber-sumber pendanaan Karya ini didukung sebagian oleh VA pelayanan kesehatan penelitian dan inisiatif penelitian peningkatan kualitas layanan pengembangan (QUERI DIB 98-001) dan oleh inti pengukuran Michigan Diabetes penelitian dan pusat pelatihan (NIDDK dari Institut Kesehatan Nasional [P60 DK-20572]). Dr Krumholz adalah didukung oleh grant U01 HL105270-02 (Pusat kardiovaskular Hasil penelitian di Universitas Yale) dari jantung nasional, Paru-paru, dan darah Institut. Pengungkapan Dr Krumholz mengungkapkan bahwa ia adalah Penerima hibah penelitian dari Medrotonic, Inc, melalui Universitas Yale dan Ketua jantung Dewan Penasehat ilmiah untuk UnitedHealth.