NEUROTREnDS

Novos horizontes teraputicos da Toxina Botulnica

Dr. Paulo Diniz da Gama
CRM 70477 Mestre e Doutor em Neurologia pela Faculdade de Medicina da USP , Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina da PUC-SP , Campus Sorocaba

histria da toxina botulnica (TxB) tem origem quando, em 1817, foi publicada a primeira descrio do botulismo (ou seja, envenenamento pela TxB). O autor, Justinus Kerner, associou mortes resultantes de intoxicao com um veneno encontrado em salsichas defumadas (do latim botulus, que significa salsicha). Ele concluiu que tal veneno interferia na excitabilidade do sistema nervoso motor e autonmico. Kerner props uma variedade de potenciais usos da TxB na Medicina, principalmente em desordens de origem no sistema nervoso central que, atualmente, atravs de novas pesquisas, vm sendo comprovadas. A TxB, uma das mais potentes toxinas bacterianas conhecidas, o produto da fermentao do Clostridium botulinum. Oito sorotipos imunologicamente distintos tm sido identificados. Destes, sete sorotipos: A, B, C1, D, E, F e G so neurotoxinas. O sorotipo mais amplamente estudado para o propsito teraputico o A, entretanto, os estudos sobre os efeitos dos demais sorotipos esto em fase de aprofundamento. Somente dois sorotipos so comercialmente disponveis.

pasmo hemifacial, distonias cervicais, espasticidade, hiperhidrose palmar e das axilas e para suavizao de linhas faciais hipercinticas (rugas de expresso). Em maio de 2009, a ANVISA regulamentou o uso da TxB para a bexiga neurognica hiperativa. Todas as outras indicaes so usadas ainda sem regulamentao definitiva.

Novos horizontes
Em anos recentes, a TxB comeou a ser experimentada, com resultados seguros, em novas indicaes. Algumas delas j esto regulamentadas em alguns pases, outras em fase de aprovao e outras ainda so experimentaes em nvel de pesquisa cientfica. As indicaes do tratamento com TxB dividem-se em trs grandes grupos, de acordo com o rgo alvo de ao do produto, a saber: Musculoesqueltico - teraputico e esttico; S  istema nervoso autnomo msculos lisos e glndulas; Sensorial dor O emprego da TxB tem se ampliado para diversas especialidades mdicas, com indicaes muito precisas para determinada patologia e, por isso, discutiremos essas novas indicaes de acordo com as especialidades mdicas envolvidas.

Aplicaes clnicas
A TxB segura, efetiva e regulamentada no Brasil pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) no tratamento do estrabismo, blefaroespasmo essencial, es-

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Neurologia
Discinesia tardia e mioclonias

Espasticidade da paralisia supranuclear progressiva e da atrofia multissistmica

A discinesia tardia caracteriza-se por movimentos involuntrios e repetidos que, tipicamente, envolvem a musculatura orofacial, membros e tronco. Afeta 30% dos pacientes que fazem uso de agentes bloqueadores da dopamina. Medicamentos orais, como miorrelaxantes e benzodiazepnicos, so utilizados nesses casos, porm seus efeitos no so sustentados, alm de induzirem a efeitos adversos importantes. Nesses casos, a injeo de TxB pode ser muito complexa devido quantidade de msculos envolvidos, mas, apesar disso, sries isoladas de pacientes tratados mostram que a toxina pode ser til. Um importante fenmeno observado nos pacientes tratados a reduo dos sintomas em msculos distais no injetados. Esse fato pode ser devido supresso dos estmulos proprioceptivos sobre esses msculos. Em relao mioclonia tm havido relatos de sucesso no tratamento com a TxB, especialmente nas formas dolorosas de mioclonia de membros e na mioclonia focal em crianas.
Tremor essencial, tremor hereditrio de queixo, cerebelar e outros

Nesses casos, apesar de serem na maioria graves e da doena apresentar carter progressivo, a TxB tem sido utilizada seguindo-se os padres j discutidos para o tratamento da espasticidade.
Rigidez extrapiramidal e discinesias da Doena de Parkinson

As discinesias na Doena de Parkinson afetam mais de 1/3 dos pacientes. A TxB tem sido utilizada nesses casos, especialmente se os sintomas so focais (discinesia do p), com sucesso. A bradicinesia, que cursa com a marcha congelada, o uso da toxina botulnica na panturrilha tem mostrado tambm resultados muito interessantes.
Hipercinesia extrapiramidal: tiques, Sndrome de Tourette (somtica e vocal):

A etiologia da Sndrome de Tourette desconhecida. Muitos pacientes experimentam sensaes premonitrias ou desconfortos localizados que precedem o tique. Os medicamentos orais utilizados nem sempre so teis para todos os pacientes, sendo particularmente ineficientes para os tiques desencadeados por

O tremor caracteriza-se por contraes peridicas de msculos agonistas de modo sincrnico. O tremor essencial o mais frequentemente observado, sendo uma doena autossmica dominante que afeta normalmente as mos, mas pode afetar a cabea, o pescoo e a laringe. Os tremores so tratados com medicamentos betabloqueadores e com benzodiazepnicos. Os tratamentos cirrgicos, talamotomia e estimulao profunda do tlamo so eficazes, porm levam ao risco de danos cerebrais permanentes. O tratamento com TxB tem sido indicado para esses casos e observa-se que existe uma melhora na amplitude dos tremores, mas no na frequncia destes. Os trabalhos mostram uma eficcia variando entre 40 e 67% e uma durao mxima de efeitos entre trs e quatro meses. O pior efeito colateral notado foi a fraqueza muscular interferindo na funo de braos e pernas nos casos em que o tremor tambm afetava os membros.

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estmulos luminosos. A TxB pode ser til por interromper os componentes voluntrios de retroalimentao sensorial ou ainda por atuar diretamente sobre esses componentes sensoriais. Muitos casos de Sndrome de Tourette so tambm acompanhados de coprolalia e a injeo de TxB sobre as cordas vocais melhora, no somente o tique, mas tambm atua sobre os sintomas premonitrios. Estudos mostram que os casos de tiques tratados com TxB melhoram em frequncia, durao e intensidade.

Oftalmologia
Nistagmo adquirido, oscilopsia e fasciculao ocular benigna:

Alm do uso da TxB no estrabismo e blefaroespasmo, que j est regulamentado, existem investigaes em relao ao tratamento do nistagmo adquirido, da oscilopsia e da fasciculao ocular benigna. Apesar de efetivo, o tratamento com TxB para essas condies patolgicas requer novas injees a cada trs ou quatro meses; considerando-se os riscos do procedimento, entre os quais esto: hemorragia retrobulbar, perfurao do globo ocular e trauma do nervo ptico, a indicao deve ser cuidadosamente estudada considerando-se a relao custo/benefcio para o paciente.

pasmos mioclnicos do palato e espasmos cricofarngeos), esto sendo indicadas, alm da j indicada disfonia espasmdica. So entidades raras, porm o seu tratamento com TxB j foi descrito. Nesses casos, o efeito colateral mais observado no tratamento a insuficincia velofaringeal, induzida pela paralisia muscular.
Gagueira e tremor essencial de voz

Otorrinolaringologia
Disfonia espasmdica:

A disfonia espasmdica uma distonia focal e dividida em dois grupos: as adutoras e as abdutoras, dependendo se o espasmo causa abertura ou fechamento da glote. Essa uma afeco em que o uso da TxB endossado pela Academia Americana de Otorrinolaringologia e Cirurgia da Cabea e Pescoo, como sendo o tratamento de escolha. Isso acontece porque, entre 90 e 100% dos pacientes portadores de disfonia adutora tratados, apresentam normalizao da fala aps o tratamento. J para a disfonia abdutora, os ndices de melhora variam entre 55 e 67%.
Outras distonias focais

O tratamento com TxB nesses casos pode beneficiar mais da metade dos pacientes tratados. Apesar de o tremor normalmente no ser eliminado, a amplitude e, consequentemente, o distrbio na fala melhoram. Normalmente, o tremor no somente consequncia de um fenmeno gltico, mas tambm do envolvimento da musculatura extralarngea e msculos extrnsecos da laringe. Essa avaliao e diferenciao dos msculos a serem injetados relaciona-se com o sucesso nesses tratamentos.
Bruxismo e distrbios temporomandibulares (espasmos e derivaes)

Distonia lingual, oromandibular, labial, orofarngea (es-

O termo bruxismo descreve a hiperatividade distnica dos msculos mandibulares. Nos casos leves, os sintomas s aparecem sob estresse, porm, nos casos graves, o sintoma pode ser constante, influenciando nas

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condies dos dentes e comprometendo as articulaes mandibulares, o que acarreta dor e disfuno. O uso da TxB tem por objetivo cortar o crculo vicioso da contrao muscular. Os resultados so em geral muito bons, com alvio da dor e melhora funcional, alm da preveno da deteriorao funcional e dos dentes.

Ginecologia
Vaginismo e vulvodnea

Cirurgia
Estabilizao pr-cirrgica

Plstica de escaras, cirurgia da tireoide, da coluna vertebral e outros procedimentos cirrgicos em pacientes que apresentam movimentos involuntrios ou atitudes distnicas. A capacidade da TxB em paralisar parcial e temporariamente os msculos pode ser de extrema utilidade no pr-operatrio de vrias condies patolgicas.
Controle da dor por espasmos no ps-operatrio

O termo vulvodnea refere-se dor localizada na vulva. Estima-se que 14 milhes de mulheres nos EUA tenham experimentado essa sintomatologia em algum perodo de suas vidas. O mecanismo da dor, nesses casos, envolve a ativao de nociceptores decorrente de uma sensibilizao perifrica, com aumento do nmero desses nociceptores na mucosa vestibular. No foram registrados efeitos colaterais.
Mamilo irritvel

Do mesmo modo, no ps-operatrio, especialmente em pacientes neurolgicos submetidos a correes ortopdicas, aparecem espasmos musculares dolorosos que podem comprometer os resultados cirrgicos. Nesses casos, o emprego da TxB pode se til no s aliviando a dor atravs do mecanismo de relaxamento muscular, como tambm atravs de mecanismos prprios da dor, que sero discutidos.

A sndrome do mamilo irritvel caracteriza-se por uma contrao dolorosa e persistente do mamilo, independente das situaes de diminuio da temperatura ou de excitao sexual. Essa uma ocorrncia muito perturbadora que, alm da dor, pode acarretar em desconforto e constrangimento social. Recentes relatos mostram que em pacientes tratadas com TxB em torno do mamilo evoluram com remisso total dos sintomas e sem efeitos adversos.

Proctologia
Fissura anal, hemorroidas, distrbios do esfncter externo, espasmos do assoalho plvico, anismo e constipao

A TxB vem sendo proposta para uma srie de condies em que existe a falha nos mecanismos de controle dos msculos envolvidos no peristaltismo e na defecao. Os primeiros trabalhos referem-se aos problemas envolvendo espasmos retais com consequente obstipao crnica e fissuras anais. Os investigadores postulam que as hemorroidas e as fissuras anais no cicatrizam enquanto o tnus retal se mantiver alto pelo dano circulao regional. Tanto o esfncter interno (musculatura lisa), como o esfncter externo (musculatura estriada), vem sendo tratados atravs de injees guiadas por ultrassom. As aplicaes nas regies anterior e posterior dos esfncteres, tm-se mostrado segura e eficaz com timos resultados, sem incidncia de complicaes importantes decorrentes do procedi-

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mento. Alguma flatulncia incontinente pode ser observada, que se resolve espontaneamente em algumas semanas.

Sistema nervoso autnomo (msculos lisos e glndulas) Gastroenterologia

Acalasia, espasmos, sincinesias gstricas e obstruo alta do piloro

com diminuio do resduo urinrio, reduo da presso do esfncter e melhora da capacidade funcional do msculo detrusor, com uma baixssima incidncia de efeitos adversos.
Prostatite e hipertrofia benigna da prstata

Uma das causas da acalasia o resultado da incapacidade de relaxamento do esfncter inferior do esfago durante a deglutio. Essa afeco vem sendo tratada com sucesso com TxB, tanto em adultos como em crianas. O procedimento realizado por injeo direta na musculatura por via endoscpica. Do mesmo modo, a TxB tem sido utilizada em outras afeces mais difusas como os espasmos esofgicos sintomticos e nas desordens da motilidade esofagiana. A TxB tambm permite o tratamento no cirrgico do espasmo do esfncter superior do esfago. A obstruo biliar causada por espasmos do esfncter de Oddi, tambm tem sido tratada com TxB, atravs de endoscopia com tcnicas de escleroterapia.
Obesidade

A prostatite crnica no bacteriana pode estar associada dor e a espasmos do assoalho plvico. Nesses casos, o tratamento com TxB estaria associado aos benefcios da diminuio da dor por reduo da hipertonia e ou da hiper-reflexia da atividade esfincteriana ou diretamente afetando os reflexos da dor. O procedimento tem sido realizado via transuretral ou transperineal. Os pacientes tratados tm apresentado significativa melhora em relao aos parmetros urodinmicos, diminuindo a incidncia de incontinncia urinria. Resultados promissores tambm tm sido obtidos com a injeo intralobar de TxB em pacientes portadores de hipertrofia benigna da prstata.

Dermatologia
Hiper-hidrose craniofacial:

Os estudos experimentais referentes ao tratamento da obesidade com TxB baseiam-se na hiptese da induo de uma lentificao na propulso do alimento a partir da regio distal do estmago em direo ao intestino delgado.

A hiper-hidrose facial acomete reas da fronte, tmporas, regio malar, lbio superior, nariz, couro cabeludo e nuca. Sua incidncia real no conhecida, porm estima-se que 20% dos pacientes com queixa de hiperhidrose tambm apresentem manifestaes craniofaciais. Especialmente a forma frontal pode ser muito incomodativa pelo fato do suor escorrer para os olhos, provocando irritao.
Hiper-hidrose inguinal, gnito-retal e de ndegas

Urologia
Bexiga neurognica hiperatividade e discinergia do msculo detrusor

A discinergia do msculo detrusor caracteriza-se pela inapropriada contrao do esfncter durante a contrao do detrusor levando a dificuldades no esvaziamento da bexiga. Injees de TxB transparietais ou transuretrais sobre o esfncter externo da bexiga tm sido realizadas para o tratamento dessa doena. As doses utilizadas so altas e os resultados tm sido animadores

considerada uma hiper-hidrose primria, podendo ocorrer de modo isolado ou associado a outros tipos de hiper-hidrose focal. Manifesta-se em adultos jovens entre 20 e 30 anos e agravada pelo estresse e exerccios fsicos.
Hiper-hidrose de coto de amputao

As alteraes sensoriais e autnomas so muito frequentes em pacientes amputados. A hiper-hidrose do

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coto de amputao uma intercorrncia extremamente incapacitante em alguns casos, por chegar a impedir o uso de prteses funcionais pela macerao do coto dentro do soquete, com risco de escaras e infeco.
Sndrome de Frey

tidas, outros as partidas e as submandibulares. A durao do efeito varia entre dois e seis meses e duraes maiores de efeito esto relacionadas a doses tambm maiores, porm, nesses casos, pode-se ter reaes adversas de boca seca e disfagia.

A sndrome de Frey a sequela traumtica de uma leso do nervo auriculotemporal, que parece ser resultado de um aberrante crescimento das fibras secretomotoras ps-ganglionares parassimpticas do gnglio ptico, que normalmente inervam as partidas, mas que aps a transeco regeneram e encontram os receptores colinrgicos da pele, inervando as glndulas sudorparas da pele da face e estimulando a salivao. Muitos pacientes operados no nvel das glndulas partidas desenvolvem essa sndrome. A TxB vem sendo utilizada nesses casos com sucesso, com resultados durando por at 24 meses.

Dor
Comprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletivamente a musculatura dolorosa e interromper o ciclo espasmo-dor, permitindo o alvio sustentado da dor, possibilitando ao paciente a realizao de exerccios fsicos, os quais so vitais para a recuperao a longo prazo. Como j salientado, a TxB foi inicialmente usada para tratamento de condies motoras como as distonias, sendo que investigaes posteriores notaram significantes benefcios na dor, o que com frequncia excedia os resultados da melhora da contrao muscular e no correspondia estritamente regio dos efeitos neuromusculares. Isso sugeria que essa substncia poderia ter efeitos diretos sobre os mecanismos da dor. Estudos so ainda necessrios para elucidar os mecanismos envolvidos nessa ao inibitria da TxB sobre os nociceptores, mas acredita-se atualmente que a TxB tenha quatro possveis modos de atuar na interrupo dos sinais dolorosos: Normalizao da hiperatividade muscular; Normalizao da excessiva atividade do fuso muscular; F  luxo neuronal retrgrado para o sistema nervoso central; I nibio da liberao dos neuropeptdeos pelo nociceptor, tanto nos tecidos como no sistema nervoso central.

Sialorreia
Existem duas formas de sialorreia: 1 Sialorreia reativa resultante de distrbios na fase de deglutio da saliva, comum nas patologias neurolgicas que cursam com a reduo do reflexo de deglutio, e que apresentam paralisia da musculatura da lngua, faringe e laringe. 2 Sialorreia absoluta resultante de uma alterao neurognica na inervao da glndula salivar. A sialorreia ocorre em 70% dos casos de pacientes com esclerose lateral amiotrfica, 60% com doena de Parkinson, e em at 40% das crianas com paralisia cerebral. As glndulas salivares so controladas pelo sistema nervoso autnomo, decorrentes de atividade parassimptica, regulada por estmulos acetilcolinrgicos sobre as glndulas salivares. Assim, a secreo de saliva pode ser influenciada pela TxB e isso evidenciado pelo efeito adverso de boca seca referido por alguns pacientes. Os resultados da literatura so, em geral, bons; porm, ainda existem variveis no completamente exploradas, relacionadas tcnica de injeo, glndula injetada, preciso do mtodo e reprodutibilidade entre os pacientes. Alguns autores injetam somente as par-

Sndrome dolorosa miofascial

Tratamentos convencionais da sndrome dolorosa miofascial so frequentemente insatisfatrios. J com a TxB, em uma simples injeo pode se obter benefcios por um a trs meses quando acompanhada de adequada fisioterapia. Em estudo comparativo entre agulhamento seco, anestsico local (lidocana) em injeo local e

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baixas doses de TxB no tratamento de pontos gatilho (trigger points) na sndrome dolorosa miofascial, observou-se aumento da amplitude de movimentos na musculatura cervical nos trs grupos.

Dor neuroptica
A nocicepo pode ser aumentada pela liberao de agentes pr-inflamatrios como citocinas, adenosina, bradicinina, serotonina e prostaglandinas, que podem alterar ou sensibilizar a transmisso neuronal e criar estado temporrio de dor neuroptica. Diferentemente, a dor neuroptica crnica resulta da leso do sistema nervoso perifrico ou central e representa anormalidade na transmisso nervosa que se desenvolveu em decorrncia da leso. Estudos sobre a efetividade da TxB no tratamento de dor segmentar em queimao originada da medula espinhal, em pacientes com leso medular em regio cervical que desenvolveram alodnea, hiperestesia e hiperpatia em queimao com distribuio segmentar, foram tratados com injees subcutneas mltiplas de TxB, repetidas a cada dois a trs meses por trs anos. Concluiu-se que injees subcutneas de TxB podem reduzir os sintomas da dor neuroptica por alterar os mecanismos perifricos da transmisso da dor, tendo como consequncia a re-

duo da sensibilizao central. Em nosso meio, um estudo-piloto aberto, conduzido na Universidade Federal do Paran, relata a melhora da sintomatologia dolorosa com o emprego da TxB, medidos por escore de escala analgica visual, rea de superfcie dolorosa e coeficiente teraputico em 13 pacientes com neuralgia do trigmio, encorajando o aprofundamento dos estudos. Casos clnicos esparsos de neuralgia psherptica, controladas com TxB, tm sido descritos na literatura.

Cefaleias
A TxB efetiva na profilaxia de vrios tipos de cefaleias. Cefaleias com desordens musculares respondem bem ao tratamento com a TxB incluindo a cefaleia tensional, cervicognica e a cefaleia crnica associada com leso cervical tipo chicote (whiplash). Na enxaqueca, acredita-se, porm sem concluso definitiva, que o mecanismo de ao da TxB seja pelo relaxamento da musculatura infiltrada pela TxB. Essa teoria se sustenta pelo fato de pacientes com enxaqueca apresentarem considervel hipertrofia do msculo corrugador da fronte e tambm em regio das tmporas, comprimindo ramos trigeminais. Uma ao direta ou indireta e prolongada, no relacionada ao relaxamento da musculatura esqueltica, tem sido atribudo TxB na profilaxia da enxaqueca, modulando os impulsos dolorosos central ou perifrico. Uma ao antinociceptiva perifrica no foi comprovada em estudos controlados com o emprego da TxB em voluntrios humanos normais. Evidncias experimentais com a aplicao de TxB para induo analgsica em ratos tem sido sugerida, porm dose dependente e por somente duas semanas. A TxB normalmente no atravessa a barreira hematoenceflica, e os receptores nociceptivos menngeos no parecem ser influenciados pela injeo no espalpe de TxB. A possibilidade do transporte antidrmico de TxB no sistema trigeminovascular deve ser considerado. O perodo adequado para se alcanar a profilaxia da enxaqueca; o potencial antignico; o desencadeante doloroso in-

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duzido pela TxB; a inabilidade da TxB agir significativamente nos processos neuronais centrais, incluindo na aura enxaquecosa; o possvel efeito placebo das injees e as avaliaes puramente subjetivas dos estudos em dor so preocupaes adicionais nas avaliaes desta estratgia teraputica. A utilidade clnica da TxB no foi ainda comparada com teraputicas profilti-

cas consagradas. A eficcia da TxB na preveno da dos ataques de enxaqueca permanece controverso.

Concluso
A TxB um recurso teraputico eficaz, seguro e consistente, apresenta alto impacto no tratamento das mais diferentes doenas, favorecendo as pesquisas de novas indicaes.

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