Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 2; No. 1.

Enero-Abril 2014
EPIGENTICA

Lecciones del metabolismo de un carbono: transmitindolo a la siguiente generacin

Padmanabhan N, Watson ED. Lessons from the one-carbon metabolism: passing it along to the next generation. Reprod Biomed Online. 2013 Dec;27(6):637-43. Traduccin realizada por el Dr. Marco Rivera Pediatra del Departamento de Neonatologa Hospital Bertha Caldern Roque, Managua
RESUMEN Durante el desarrollo, el feto y la placenta deben responder a un entorno cambiante de la madre para garantizar un crecimiento normal y para su supervivencia. Los mecanismos que subyacen a la programacin del desarrollo implican interacciones complejas entre procesos epigenticos y fisiolgicos, que no son bien entendidos. Es importante destacar que cuando la programacin va mal, pone al feto en riesgo de enfermedad ms adelante en la vida y puede, en algunos casos, afectar a las siguientes generaciones a travs de los procesos epigenticos, incluyendo la metilacin del ADN. El metabolismo de un carbono, que incluye las vas de folato, metionina y colina, proporciona grupos metilo necesario para la metilacin de ADN y un paisaje epigentico normal. En consecuencia, las interrupciones en esta va afectan el desarrollo y la funcin que lleva a la programacin fetal de la placenta alterada. Sorprendentemente, los estudios recientes han revelado que el metabolismo del folato anormal causa efectos transgeneracionales probablemente a travs de la herencia epigentica. Los mecanismos epigenticos de este fenmeno no se conocen bien, pero tienen implicaciones importantes para la influencia del medio ambiente sobre la estabilidad metablica y la herencia epigentica no gentico de la enfermedad. Es importante destacar que existe una creciente preocupacin de que las tecnologas de reproduccin asistida provocan perfiles epigenticos aberrantes en los embriones que llevan a la programacin fetal anormal. Entonces la pregunta es: Cmo las consecuencias epigenticas negativas en los tratamientos de reproduccin asistida afectan a las generaciones posteriores? esto requiere mayor investigacin.

constituyen la "programacin del desarrollo", puede ser perjudicial para la salud cuando hay un desajuste entre los recursos maternos y del ambiente postnatal. De hecho, los bebs que son pequeos o grandes al nacer corren un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad y son vulnerables a las enfermedades ms tarde en la vida (diabetes tipo II, enfermedad cardaca, hipertensin y la obesidad). Las complejas interacciones entre la epigentica y los mecanismos fisiolgicos que subyacen a la programacin del desarrollo no son bien entendido. La Programacin durante el desarrollo alterado tambin puede presentarse cuando hay un establecimiento inadecuado de las modificaciones epigenticas (por ejemplo, ADN y metilacin de histonas). El ADN y la metilacin de las histonas, controlan la estructura de la cromatina, lo que regula la transcripcin de genes. Cada tipo de clula contiene un diferente paisaje epigentico que conduce a la expresin de los genes correctos en el momento adecuado. El paisaje epigentico es significativo desde el momento de la concepcin, a travs de decisiones de linaje celular temprano, en el desarrollo del feto y de la vida post-natal. As, el epigenoma se reprograma al comienzo de cada generacin cuando los patrones epigenticos son 'limpiados' y restablecido en el esperma y el vulo, as como en el embrin temprano, para asegurar la pluripotencia. Los Procesos epigenticos alterados por factores de estrs ambientales (por ejemplo, cambios en la alimentacin o la exposicin a productos qumicos) durante el desarrollo fetal y en la vida postnatal pueden ser heredadas a travs de divisiones celulares mitticas. Esta herencia transmite memoria celular a todas las clulas hijas y juega un papel crucial en la programacin del desarrollo. Una alteracin epigentica estable en una clula madre o clulas progenitoras tiene un mayor impacto potencial en el desarrollo de bronceado en una clula diferenciada. Adems, si la modificacin epigentica anormal en una clula germinal y si no se programa correctamente para ser 'limpiada', tendr un ambiente adverso.

Programacin del desarrollo requiere el metabolismo de un carbono

El metabolismo del folato, metionina y colina, que en conjunto comprenden el metabolismo de un carbono, se han asociado con el desarrollo normal del feto. Estos metabolismos generan S-adenosilmetionina, el donante de metilos universales requeridos para la metilacin del ADN y las histonas. Por lo tanto, las fuentes dietticas de grupos metilo (por ejemplo, cido flico,

La capacidad de un feto y la placenta para responder a un entorno materno metablicamente alterado es ventajoso, en particular para el crecimiento y la supervivencia fetal ptima. Sin embargo, estas respuestas, que

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Introduccin

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metionina, betana, colina) son crticas para la integridad epigenmica. De hecho, cada vez es ms evidente que la deficiencia o defectos en el metabolismo de un carbono de la dieta durante el desarrollo prenatal tiene consecuencias postnatales. En roedores, la deficiencia materna metildonante durante el embarazo conduce a la descendencia con un mayor riesgo para la ansiedad o un proteoma heptico aberrante en la edad adulta a pesar de consumir una dieta postnatal normal. Por otra parte, la deficiencia de folato y metionina periconcepcional en ovejas hembras conduce a la descendencia adulta a ser ms obesos, resistentes a la insulina, hipertensin y con una respuesta inmune alterada. La deficiencia materna de cido flico y/o polimorfismos genticos en genes asociados con el metabolismo de los folatos se han asociado con un mayor riesgo de defectos del tubo neural del feto. De hecho, la implementacin de la fortificacin de folato de productos de cereales ha puesto de manifiesto una reduccin notable en el nmero de defectos del Tubo neural en la poblacin humana. El metabolismo del folato anormal tambin se asocia con otros trastornos en el cual el desarrollo se interrumpe. Sin embargo, estos trastornos son menos caracterizados y no tan bien publicitados como defectos del tubo neural. Por ejemplo, la deficiencia de folato materna en humanos se asocia con bajo peso al nacer, defectos cardiacos, parto prematuro y preeclampsia, estos trastornos se asocian a una mala programacin fetal y un aumento del riesgo para la enfermedad de adultos. Dado que la placenta es la interfaz principal entre la madre y el feto, que desempea un papel importante en la deteccin de los recursos disponibles en el entorno materno para la asignacin del feto, as como la secrecin de factores endocrinos necesarios para la adaptacin materna al embarazo. Como resultado, las adaptaciones de la placenta, como los cambios estructurales y funcionales, influyen directamente en el crecimiento fetal y, por lo tanto, la capacidad del feto para adaptarse con xito a la vida posnatal. La placenta puede ser particularmente sensible a los cambios en la disponibilidad de grupo metilo. El trofoblasto de las clulas placentarias maduras y sus progenitores expresan la maquinaria proteica necesaria para el metabolismo del folato, lo que sugiere que la propia placenta requiere folato para su propio desarrollo y no nicamente como transporte para el feto. En humanos, la deficiencia de folato en la dieta, polimorfismos rgano-genticos antagonistas del cido flico en la va de folato tambin incrementan el riesgo de trastornos placentarios. Dado que el desarrollo de la placenta es muy susceptible a los cambios en el estado

epigentico, la disponibilidad del grupo metilo alterado causado por defectos en el metabolismo de un carbono puede ser el origen de estas anomalas placentarias. En apoyo de esto, los estudios han demostrado que la deficiencia del cido flico en ratas preadas provoca hipometilacin global del ADN en las placentas y de sus productos de la concepcin del embarazo y altera los niveles de metilacin de marcas histonaespecfica. Teniendo en cuenta todos estos puntos, se propone que los defectos en el metabolismo de un carbono modifican los grupos metilo disponible para regulacin epigentica de los genes durante el desarrollo, que pueden afectar especficamente la formacin y la funcin de la placenta. Como resultado, la programacin fetal se altera y conduce a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y metablicas de estos individuos ms adelante en la vida. Probar esta hiptesis ser difcil. Sin embargo, el uso de tcnicas, tales como la agregacin tetraploide, para rescatar a los fenotipos de la placenta causada por el metabolismo anormal del folato ser un comienzo.

La herencia transgeneracional del metabolismo de un carbono y de la epigentica

Es cada vez mayor la evidencia que sugiere que la exposicin a los factores de estrs ambientales, como estado de nimo y estados nutricionales alterados, tambin podran influir negativamente en la salud de las generaciones posteriores a travs de la herencia de las marcas epigenticas anormales (es decir epimutaciones) Esto puede ocurrir en ausencia de factores estresantes ambientales posteriores en las generaciones. La exposicin a un insulto ambiental puede acarrear defectos en el establecimiento y el mantenimiento de los patrones de metilacin del ADN durante el desarrollo y/o sobre el curso de toda la vida, lo que puede dar lugar a una o ms epimutaciones que estn potencialmente heredados por las generaciones posteriores a travs de la lnea germinal. Si la descendencia hereda una epimutacin, podra influir negativamente en su salud tambin. Este fenmeno se denomina herencia epigentica transgeneracional y es difcil que provenga de influencias fisiolgicas, tales como el medio ambiente en el tero materno, que son factores de confusin. Idealmente, el fenotipo resultante debe persistir durante al menos tres generaciones despus de iniciar el insulto, junto con la deteccin de la persistencia de la epimutacin en la lnea germinal. El mecanismo detrs de esta persistencia no se entiende bien, pero se cree que estas marcas epigenticas reguladas puede escapar del borrado normal durante la reprogramacin epigentica. Hay slo unos pocos modelos de mamferos conocidas

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de la herencia epigentica transgeneracional. Un estudio revel que la exposicin transitoria ambiental de ratas embarazadas a los disruptores endocrinos resultados por vinclozolina en la descendencia masculina tuvo una cuenta de esperma reducida y una mayor incidencia de infertilidad. Cabe destacar que estos fenotipos persistieron durante un mximo de cuatro generaciones y se asociaron con los patrones de metilacin del ADN alterados en la lnea germinal, lo que indica la herencia epigentica transgeneracional. Cuando estos fenotipos ya no estaban presentes, los niveles alterados de metilacin en lugares especficos persistieron. Este hallazgo implica que una vez que se desregula el epigenoma, no podra ser capaz de volver a su estado previamente "normal". Esta plasticidad epigentica podra tener implicaciones. Curiosamente, algunos modelos epigenticos alterados son sensibles a la suplementacin nutricional de la madre de donantes de metilo. Es decir, cuando la dieta tiene un alto contenido de cido flico durante el embarazo, impidi que el fenotipo estuviese alterado en su descendencia mediante la proteccin contra la metilacin. Este hallazgo indica, adems, que la influencia de las vas puede modificar el estado epigentico de un carbono. Recientemente, un defecto gentico en el metabolismo del folato se muestra por causar la inestabilidad epigentica mediante la interrupcin de perfiles de metilacin del DNA con efectos transgeneracionales en desarrollo de la placenta fetal en ratones. El metabolismo del folato se requiere normalmente para la transmisin de grupos metilo de un carbono para reacciones de metilacin, tales como por metilacin del ADN. Metionina sintasa (codificada por el gen del MTR) es una llave enzimtica en el ciclo de un carbono que se requiere para la exclusiva transferencia de un grupo metilo a partir de homocistena-metionina. Este grupo metil est destinado a diferentes dianas celulares incluyendo ADN. Sobre el ciclo de folato para progresar en los mamferos, la sintasa metionina reductasa debe de activar a travs de la reduccin de metilacin de su cofactor vitamina B12. En consecuencia, los ratones que tienen el gen codificado de metionina sintasa tienen un metabolismo alterado de folato, lo que resulta en la hipometilacin global del ADN Curiosamente, el perfil epigentico de la placenta fue la ms afectada. En conjunto, estos resultados sugieren que la disponibilidad de micronutrientes y el metabolismo podran tener efectos no slo sobre la salud de una persona, sino la de sus hijos, nietos y hasta bisnietos. Es difcil determinar si la herencia epigentica transgeneracional se produce en los seres humanos debido a lo largo del tiempo de cada generacin y el hecho de que la po-

blacin humana es genticamente diversa. Sin embargo, algunos estudios de casos interesantes tienen registros de hambruna. Histricamente recopilados a lo largo de tres generaciones en Suecia revel que los alimentos de un abuelo paterno muy durante las edades de 9-12 aos se relacion con un aumento de la mortalidad, aumentando el riesgo de diabetes en sus nietos. Estos resultados estn vinculados a la herencia de los cambios epigenticos causados por la ingesta nutricional alterada. Sin embargo, los estudios de las personas que fueron expuestos en el tero de los holandeses en la Hambruna de 1944-1945 revelaron perfiles epigenticos alterados en comparacin con sus hermanos no expuestos. No est claro si estos cambios epigenticos son heredados por las generaciones posteriores y condujeron precisamente a la predisposicin a enfermedades cardiovasculares o metablicas. Los campos de herencia epigentica transgeneracional son todava muy jvenes si adems de tener muchas preguntas poco respondidas.

Ser que las tcnicas de reproduccin asistida tienen efectos multigeneracionales?

Recientemente, han surgido preocupaciones respecto a un posible impacto negativo de causalidad por la programacin epigentica y tratamientos de reproduccin asistida aberrante en el crecimiento y el desarrollo fetal. De hecho, el anlisis de los embriones humanos concebidos por reproduccin asistida ha revelado alteraciones epigenticas. A pesar de que la infertilidad es un problema usualmente subyacente, los estudios en animales realizados en condiciones frtiles normales tambin revelan perturbaciones epigenticas. La mayora de la evidencia que implica un tratamiento de reproduccin asistida en la reprogramacin epigentica viene de los estudios que han examinado los genes impresos, porque hay una mayor incidencia de trastornos (por ejemplo, sndromes de Angelman y Beckwith-Wiedemann) asociado con defectos de imprinting en los dominios de lot y H19/Igf2 Kncq1 en las concepciones humanas asistida en comparacin con las concepciones naturales. Los genes impresos regulan la dosificacin de la expresin gnica en funcin del origen de los padres de cada alelo y son importantes para el desarrollo del feto y de la placenta. El cultivo de embriones de ratn como resultado la expresin allica bi de H19 y la prdida de la impronta de H19, Snrpn y regiones de control Peg3 en la etapa de blastocito, se observ una prdida persistente de la impronta en estos loci en los tejidos extra-embrionicos de ratones, incluso a mitad de la gestacin. Pocos estudios han abordado el efecto de los tratamientos de reproduccin asistida en loci no impreso. Sin embargo, un

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estudio demostr que los nios concebidos in vitro exhibieron cambios en la metilacin de temas especficos en los sitios CpG de 700 genes en comparacin con los nios nacidos en concepcin in vivo. En particular, el ADN era ms probable que los glbulos rojos estaban hipermetilados en clulas de la placenta y en el cordn en comparacin con los controles los cuales estaban hipo-metilados. Cmo estos cambios de metilacin afectan la expresin gnica? esto sigue siendo en gran parte desconocido. Un anlisis ms detallado de los efectos del control epigentico en el tratamiento de reproduccin asistida de genes no impresos se justifica. Es evidente a partir de los estudios anteriores que un metabolismo del carbono es necesario para la transmisin de metilo en los grupos requerido para la metilacin del ADN. Adems, los donantes metilo deficiente (por ejemplo, la deficiencia de folato) o el metabolismo del folato anormal puede afectar los perfiles epigenticos requeridos para el desarrollo normal. Sorprendentemente, los embriones cultivados para el tratamiento de reproduccin durante la asistencia se colocan en medio de cultivo desprovisto de donantes de metilo incluyendo folato, metionina y S-adenosilmetionina (SAM). Es muy importante para disear experimentos adecuados que evalan la significancia de la adicin de donantes de metilo al medio de cultivo, en particular para la proteccin y el establecimiento de la metilacin del ADN y, en ltima instancia, el resultado del desarrollo. Una pregunta importante sigue siendo: los individuos concebidos por reproduccin asistida pueden pasar sobre los efectos epigenticos adversos a sus descendientes? Hasta el 4% de todos los nios nacidos en los pases desarrollados son concebidos mediante el uso de un tratamiento de reproduccin asistida amplia difusin, posiblemente a travs de la herencia epigentica, donde por mutaciones caus escapes de reprogramacin epigentica en clulas germinales, lo que resulta en la transmisin a las posteriores generaciones. Estos epimutaciones pueden surgir de cualquier nmero de procedimientos, incluyendo la estimulacin hormonal, la manipulacin de gametos, la crio-preservacin y/o cultivo in vitro. Cada uno de estos procesos proporciona un entorno artificial, tiempo durante el cual una amplia reprogramacin epigentica ocurre para determinar las decisiones fundamentales del destino celular, incluyendo el establecimiento de linajes embrionarios y extra-embrionarias. Alternativamente, el tratamiento de reproduccin asistida puede tener efectos multigeneracionales travs de la programacin metablica anormal, por el embrin que est expuesto a tres entornos: Las condiciones de cultivo in vitro, el medio ambiente materna in vivo y el entorno. Despus en la vida postnatal una deficiencia

de recursos (por ejemplo, micronutrientes como el folato y vitamina B12) en las condiciones de cultivo tiene eventos de programacin de desarrollo anormal, incluso una falta de coincidencia de los entornos prenatales y postnatales, pueden conducir a enfermedades metablicas en este adulto. Este estado de enfermedad puede afectar negativamente el resultado productivo de su descendencia por influir en una fetal programacin de la prxima generacin. Aunque inicialmente causada por desregulacin epigentica, este proceso implica no necesariamente una herencia de epimutaciones. Hasta la fecha, no hay evidencia de que la alteracin epigentica sea causada por un tratamiento de reproduccin asistida, tales como malformaciones congnitas o un patrn de metilacin aberrante del ADN, se heredan entre generaciones en los seres humanos. Sin embargo, los nios resultantes de la primera generacin que report casos de reproduccin slo ahora estn empezando a reproducirse por s mismo. Por lo tanto, es probable que sea aos antes de los efectos que las tcnicas multigeneracional de estas tcnicas en la poblacin humana se pueden determinar

Implicaciones en la prctica

Plasticidad epigentica travs de la herencia de las modificaciones epigenticas alterados permite a la poblacin humana a evolucionar con los cambios en el medio ambiente. Sin embargo, algunas de estas modificaciones pueden ser perjudiciales para la salud, lo que resulta en una predisposicin para la enfermedad. Slo por ahora se est empezando a entender cmo los problemas ambientales (por ejemplo, la exposicin a qumicos o deficiencias de nutrientes) afectan los estados de la epigentica y los mecanismos responsables de su perpetuacin a travs de mltiples generaciones. Dado que las alteraciones epigenticas pueden presentarse durante el proceso de reproduccin asistida, se deben llevar con cuidado mientras se desarrollen las condiciones ptimas de cultivo (donantes de grupos metilo), Tcnicas asociadas y estndares adecuados para determinar la calidad de blastocito. De hecho, los blastocitos morfolgicamente normales pueden ser epigenticamente inestable. Teniendo en cuenta que las personas, que parecen ser fenotpicamente normal, pueden ser capaces de transmitir una epimutacin a sus descendientes, los efectos de la epigentica anormal no reprogramada puede manifestarse para varias generaciones. Referencias
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Sociedad Nicaragense de Pediatra

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