09e01339

HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIKA
PENELITIAN POTONG LINTANG DI DEPARTEMEN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H. ADAM MALIK / RSUD. Dr. PIRNGADI KOTA MEDAN
JUNI 2008 AGUSTUS 2008
TESIS
OLEH SUHARTONO
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H. ADAM MALIK / RSUD. Dr. PIRNGADI KOTA MEDAN MEDAN 2009
Suhartono : Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika, 2009 USU Repository 2008
DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DIDEPAN SIDANG LENGKAP DEWAN PENILAI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN KEAHLIAN DALAM BIDANG ILMU PENYAKIT DALAM
PEMBIMBING TESIS
(Dr. H. DAIRION GATOT, SpPD)
DISAHKAN OLEH : KEPALA DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU KETUA PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU
(Dr SALLI R NASUTION, SpPD-KGH) (Dr ZULHELMI BUSTAMI, SpPD-KGH)
DEWAN PENILAI
1. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD 2. Dr. Adin A St. Bagindo, SpPD-KKV 3. Dr. Juwita Sembiring SpPD-KGEH 4. Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP 5. Dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR
KATA PENGANTAR Dengan segala kerendahan hati terlebih dahulu penulis mengucapkan segala puji bagi kebesaran Allah SWT yang telah memberi kekuatan dan rahmatNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis/karya ilmiah akhir ini dengan judul Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Dokter Ahli dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih jauh dari kesempurnaan baik isi maupun bahasanya, namun demikian penulis berharap tulisan dapat menambah wacana tentang kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Pada kesempatan ini rasa terima kasih yang setulusnya ingin penulis ucapkan dengan penghargaan yang setinggi-tingginya atas segala jasa-jasa yang diberikan, kepada : 1. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, selaku ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU (1997 2005) yang telah berkenan menerima penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam pada tahun 2002. 2. Dr. Salli Roseffi Nasution, SpPD-KGH dan Dr. Refli Hasan, SpPD, SpJP, sebagai ketua dan sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang banyak memberikan kemudahan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
3. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD, sebagai ketua dan sekretaris Program Pendidikan Penyakit Dalam yang telah banyak memberikan kemudahan, perhatian dan bimbingan kepada penulis selama menjalani pendidikan. 4. Dr. Dairion Gatot, SpPD dan Dr.Soegiarto Gani, SpPD, selaku pembimbing tesis yang dengan kesabaran dan ketelitiannya membimbing dan mengarahkan penulis sampai selesainya karya tulis ini. 5. Para staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah berkenan memberikan dukungan kepada penulis agar dapat diterima untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam pada tahun 2002 : Prof. Harun Rasyid Lubis, Prof. T. Renardi Haroen, Prof. M. Yusuf Nasution, Prof. Bachtiar Fanani Lubis, Prof. Habibah H Nasution, Prof. Azhar Tanjung, Prof. Azmi S Kar, Dr. Nur Aisyah dan Dr. Bachtiar Panjaitan. 6. Staf Departemen/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan/RSUD Dr. Pirngadi Medan: Prof. Pangarapen Tarigan, Prof. Sutomo Kasiman, Prof. OK Moehad Sjah, Prof. Gontar A Siregar, Prof. Harris Hasan, Dr. Rusli Pelli (Alm), Dr. A. Adin St. Bagindo, Dr. Sjafii Piliang, Dr. Lufti Latief, Dr. Sri M. Soetadi, Dr. OK. Alfien Syukran (Alm), Dr. Chairul Bahri (Alm), Dr. Abdurrahim R Lubis, Dr. Betthin Marpaung, Dr. Mabel Sihombing, Dr. Umar Zain, Dr. Juwita Sembiring, Dr. Alwinsyah Abidin, Dr. Josia Ginting, Dr. Armon Rahimi, Dr. Haryanto Yosoef, Dr. Leonardo P Dairy, Dr. Tunggul Ch Sukendar
(Alm), Dr. Zuhrial, Dr. Mardianto, Dr. Dr. E.N. Keliat, Dr. Pirma Siburian, Dr. Daud Ginting, Dr. Saut Marpaung Dr. Tambar Kembaren, Dr. Blondina Marpaung, Dr. Jerahim Tarigan, Dr. Dasril Efendi, Dr. Rahmad Isnanta, Dr. Santi safril yang telah memberikan bimbingan pada penulis selama mengikuti pendidikan. 7. Direktur RSUD. Dr. Pirngadi Medan, RSUP. H. Adam Malik Medan dan Manajer RS PN3 Sri Pamela Tebing Tinggi yang telah memberi kemudahan dan keizinan dalam menggunakan fasilitas dan sarana rumah sakit dalam menjalani pendidikan. 8. Kawan-kawan penulis saat mengikuti PPDS Ilmu Penyakit Dalam : Dr. Marna Surya Ismi, Dr. Corry C Silaen, Dr. Lita Septina, Dr. Sabar P Sembiring, Dr.
Iman R Tarigan, Dr. Munadi, Dr. Deske M Rangkuti, Dr. Masrul Lubis dan teman-teman lainnya yang dengan penuh kesetiakawanan dan kebersamaan memberi bantuan, dorongan dan pengorbanan selama menjalani pendidikan sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat. 9. Para medis dan seluruh karyawan/ti di RSUD. Dr. Pirngadi Medan dan RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan. 10. Para pasien rawat inap dan rawat jalan di RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSUD. Dr. Pirngadi Medan, karena tanpa mereka mustahil penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.
11. Pemerintah Kota Medan, Rektor USU dan Dekan FK-USU yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan ini. 12. Dr. H. Parsaulian O Nasution, DTM&H (Alm), yang telah banyak meluangkan waktu dan tenaganya untuk memperjuangkan penulis agar dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam. 13. Dr. H. Sjahrial R Anas, yang telah banyak memberikan bantuan dan dukungan kepada penulis dalam pengembangan karir dan keahlian. 14. Prof. Dr. Azmi S Kar, SpPD-KHOM, yang telah banyak memberi bimbingan kepada penulis dalam bidang hematologi dan onkologi medik penyakit dalam. 15. Dr. Asnawi Arif Rangkuti, SpPD, yang senantiasa memberikan bantuan, dukungan dan motivasi kepada penulis untuk menyelesaikan pendidikan. Kepada yang mulia ayahanda Rafik Sunaryo dan Ibunda Thamsik yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengungkapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasa ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan. Kepada yang terhormat mertuaku Drs. H. Muchlis Tanjung dan Hj. Nurasiani Hutajulu yang telah memberi semangat kepada penulis sehingga terselesainya pendidikan ini. Khusus untuk istri tercinta Muji Dalifah, serta ketiga anakku yang tersayang Fathan Chandra, Farhan Aidhil dan Fannisa Adani, yang selalu menjadi penambah semangat serta pelipur lara, baik dikala senang maupun susah. Sulit
rasanya memilih kata yang tepat untuk menyampaikan rasa terima kasih atas segala kesabaran, keikhlasan serta pengorbanan yang telah kalian berikan selama ini. Semoga Allah SWT selalu memberikan yang terbaik bagi kita untuk menambah kebahagian di dunia dan akhirat. Kepada saudara-saudaraku : Lily Sunaryo dan Thamrin Budiman yang telah banyak memberikan bantuan, semangat dan dorongan selama pendidikan, terima kasihku yang tak terhingga untuk segalanya. Sebenarnya masih banyak lagi ucapan terima kasih yang selayaknya saya sampaikan kepada berbagai pihak yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu pada kesempatan ini, dalam hal ini izinkanlah saya menyampaikan rasa terima kasih yang setulusnya secara menyeluruh. Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT yang maha pengasih, maha pemurah dan maha penyayang. Amin ya Rabbal Alamin.
Medan, Januari 2009. Penulis,
Dr. Suhartono
DAFTAR ISI Hal KATA PENGANTAR .......................................................................................... i
DAFTAR ISI .......................................................................................................... vi DAFTAR TABEL .................................................................................................. viii ABSTRAK ............................................................................................................. BAB I : PENDAHULUAN . .............................................................................. x 1 4 4 8
BAB II : TINJAUAN PUSTAKA ..................................................................... 2.1. Mekanisme Hemostasis ..... ......................................................... 2.2. Patofisiologi Trombosis ..............................................................
2.3. Gangguan Hemostasis Pada Ulkus Kaki Diabetika .................... 10 2.4. Pemeriksaan Penyaring Hemostasis ............................................ 15 BAB III : PENELITIAN SENDIRI ...................................................................... 17 3.1. Latar Belakang Penelitian ........................................................... 17 3.2. Perumusan Masalah .................................................................... 20 3.3. Hipotesa ..................................................................................... 20 3.4. Tujuan Penelitian ....................................................................... 20 3.5. Manfaat Penelitian ..................................................................... 20 3.6. Kerangka Konsepsional ............................................................. 21 3.7. Bahan dan Cara Penelitian .......................................................... 21 3.8. Analisa statistik .......................................................................... 23
3.9. Defenisi operasional .................................................................. 23 3.10. Kerangka operasional ................................................................ 25 BAB IV : HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN .................................. 26 4.1. Hasil penelitian ......................................................................... 26 4.2. Pembahasan ............................................................................... 31 BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 37 DAFTAR KEPUSTAKAAN ................................................................................. 38 LAMPIRAN 1. Master tabel Penelitian ........................................................................ 42 2. Penjelasan aktifitas penelitian dan Informed Consent ........................ 43 3. Persetujuan komite etik tentang pelaksanaan penelitian ........................ 45 4. Status Penelitian ................................................................................... 46 5. Daftar Riwayat Hidup .......................................................................... 48
DAFTAR TABEL
Tabel 1: Karakteristik Populasi Penelitian ............................................................. 26 Tabel 2: Hasil Pemeriksaan Penyaring Hemostasis................................................ 28 Tabel 3: Gambaran Kejadian Hiperkoagulasi......................................................... 29 Tabel 4: Hubungan Status Koagulasi dengan Kadar D-dimer ............................... 30
DAFTAR SINGKATAN UKD ADP ATP KGD AMP PDGF HMWK PK TF PF t-PA u-PA FDP AT vWF PAI-1 NO TAT F1+2 SIRS DIC APTT PT INR : Ulkus Kaki Diabetika : Adenosine Diphosphate : Adenosine Triphosphate : Kadar Gula Darah : Adenosine Monophosphate : Platelet Derived Growth Factor : High Molecular Weight Kininogen : Pre Kallikrein : Tissue Factor : Platelet Factor : Tissue Plasminogen Activator : Urokinase Plaminogen Activator : Fibrin Degradation Product : Anti Trombin : von Willebrand Factor : Plasminogen Activator Inhibitor-1 : Nitric Oxide : Trombin Anti Trombin : Prothrombin Activation Fragmen 1+2 : Systemic Inflammatory Response Syndrome : Disseminated Intravascular Coagulation : Activated Partial Thromboplastin Time : Prothrombin Time : International Normalized Ratio
Abstrak Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika Suhartono, Dairion Gatot Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP. H. Adam Malik / RSU Dr. Pirngadi Kota Medan. Latar belakang : Trombosis merupakan salah satu penyebab meningkatnya angka kesakitan, kecacatan dan kematian pada penderita ulkus kaki diabetika. Pengobatan yang diberikan setelah terjadi manifestasi trombosis sering memberikan hasil yang mengecewakan. Mengenali secara dini keadaan hiperkoagulsi sebagai faktor resiko yang mendasari terjadinya trombosis dapat dilakukan untuk mencegah dan mengurangi kejadian trombosis. Tujuan : Untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika dan membandingkannya dengan penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki diabetika. Bahan dan Cara : Penelitian ini dilakukan secara potong lintang. Subjek penelitian terdiri dari 37 penderita ulkus kaki diabetika dan 10 penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki diabetika sebagai kontrol. Pada seluruh subjek penelitian dilakukan pemeriksaan penyaring hemostasis yang terdiri dari masa protrombin plasma (PPT), masa tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), kadar fibrinogen dan D-dimer. Hasil : Pada kelompok ulkus kaki diabetika didapatkan perubahan hemostasis dengan kategori hiperkoagulasi berupa peningkatan kadar D-dimer (94,5%), pemendekan aPTT (27%), peningkatan kadar fibrinogen (18,9%) dan pemendekan PT (10,8%), sedangkan pada kelompok kontrol berupa pemendekan aPTT (20%) dan peningkatan kadar D-dimer (30%). Kejadian hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki diabetika dan kelompok kontrol masing-masing sebesar 65% dan 30%, secara statistik hasil ini berbeda bermakna (p : 0,04). Didapatkan adanya keadaan hiperkoagulasi pada subjek ulkus kaki diabetika dengan manifestasi gangren dan tanpa manifestasi gangren masing-masing sebanyak 100% dan 94%, sedangkan 51,4% subjek ulkus kaki diabetika yang mengalami hiperkoagulasi tidak didapatkan adanya manifestasi klinis. Kesimpulan : Adanya kecenderungan peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Hiperkoagulasi meningkatkan resiko untuk terjadinya gangren pada penderita ulkus kaki diabetika. Hanya sebagian penderita ulkus kaki diabetika dengan hiperkoagulasi yang memiliki manifestasi klinis. Pemberian obat antiagregasi platelet belum adekuat untuk mencegah terjadinya hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Kata kunci : Diabetes melitus, ulkus kaki diabetika, hiperkoagulasi, trombosis.
BAB I PENDAHULUAN
Berbagai penelitian eksperimental dan observasional telah membuktikan bahwa hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang terjadi secara berkepanjangan dapat meningkatkan aktivitas koagulasi dan mengurangi aktivitas antikoagulasi dari sistem hemostasis. Perubahan keseimbangan hemostasis ini menyebabkan penderita diabetes melitus berada dalam keadaan hiperkoagulasi.1,2. Virchow (1845) menyatakan bahwa perubahan daya beku darah menjadi salah satu faktor utama yang berperan dalam patofisiologi terjadinya trombosis. Darah yang mengalami hiperkoagulasi cenderung lebih mudah membeku bila mendapat stimulus koagulasi dan bekuan yang terbentuk akan lebih sulit untuk dilarutkan.3, 4. Trombosis adalah suatu keadaan dimana terjadi pembentukan massa abnormal yang berasal dari komponen-komponen darah di dalam sistem peredaran darah. Trombosis yang terjadi pada arteri akan mengakibatkan terganggunya aliran darah yang membawa suplai oksigen dan nutrisi ke jaringan yang berada pada bagian distal tempat terjadinya trombosis. Gangguan perfusi ini akan menyebabkan kerusakan dan kematian jaringan.5, 6. Trombosis hingga saat ini masih menjadi salah satu penyebab kecacatan dan kematian dalam pengelolaan ulkus kaki diabetika. Adanya trombosis pada pembuluh
darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren.7 Sekitar 50 - 70% amputasi pada penderita ulkus kaki diabetika disebabkan oleh adanya manifestasi gangren dan 6 30% pasien yang pernah mengalami amputasi akan mengalami re-amputasi dalam waktu 1 3 tahun setelah amputasi pertama Diantara penderita yang telah mengalami amputasi, sebanyak 11 - 41% akan meninggal dalam setahun setelah amputasi, 20 50% setelah 3 tahun pasca amputasi dan 39 - 68 % setelah 5 tahun pasca amputasi. 8, 10, 11. Pengobatan yang diberikan setelah munculnya manifestasi klinis dari trombosis sering memberikan hasil yang mengecewakan dalam pengelolaan ulkus kaki diabetika. Oleh karena itu perlu dilakukan upaya untuk mencegah dan mengurangi kejadian trombosis dengan mengenali secara dini faktor resiko yang mendasari terjadinya proses trombosis.11 Keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan memperberat proses trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter yang mengambarkan faal hemostasis. Dengan mengetahui adanya keadaan hiperkoagulasi maka dapat dilakukan berbagai upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis melalui pemberian antikoagulan dan anti agregasi trombosit.12,13. Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika kronik di Swedia, mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang
terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo.14, 15. Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian yang optimal dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik.10, 11. Dalam penelesuran kepustakaan yang dilakukan penulis terhadap berbagai tulisan tentang ulkus kaki diabetika yang telah dipublikasi ternyata masih sangat sedikit tulisan yang berhubungan dengan masalah hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika.
B A B II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Mekanisme Hemostasis Hemostasis merupakan suatu mekanisme tubuh yang amat penting untuk menghentikan perdarahan secara spontan dan mempertahankan darah tetap dalam kondisi cair di dalam pembuluh darah. Kelangsungan dari fungsi hemostasis ini sangat bergantung pada keseimbangan antara aktivitas koagulasi dan antikoagulasi yang dihasilkan oleh interaksi yang terintegrasi dari endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis.16. Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Dalam keadaan yang utuh sel endotel bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit (nitrogen oksida, prostasiklin, ADPase), inhibitor bekuan darah/lisis (heparan, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, trombomodulin, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan aktivasi dan adhesi trombosit serta mengaktifkan faktor XI dan XII.2
Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk suatu sumbat trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von Willebrand sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator. Pada reaksi degranulasi trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan.2,16. Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan
diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, HMKW, PK, PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit.16,17 Pembekuan darah merupakan suatu proses autokatalitik dimana sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah berperan dengan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang
disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C dan S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein.2,5. Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi.16
Adanya defek pada salah satu atau beberapa komponen yang berperan dalam proses hemostasis ini akan menganggu keseimbangan hemostasis dan menimbulkan masalah mulai dari perdarahan yang sulit diatasi setelah terjadinya luka sampai pembekuan darah yang tidak pada tempatnya dalam pembuluh darah.17
2.2. Patofisiologi Trombosis Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam sistem peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dengan mekanisme proteksi sebagai akibat dari meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan mekanisme proteksi. Ada 3 hal yang menjadi penyebab timbulnya trombosis yaitu kelainan endotel pembuluh darah, perubahan aliran darah yang melambat/stasis dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi.3,17,18. Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel pada
permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang
dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus.17, 18 Aliran darah yang melambat bahkan stasis akan mengakibatkan gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Perubahan aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah.17, 20. Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses aktivasi dan inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan trombosis timbul bila aktivasi sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas inhibisi sistem pembekuan menurun. Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen.12,17, 20.
2.3. Gangguan Hemostasis pada Ulkus Kaki Diabetika Hiperglikemia, resistensi insulin dan peningkatan asam lemak bebas yang dialami penderita diabetes melitus secara berkepanjangan akan meningkatkan aktivitas jalur sorbitol, sintesis advance glycosilation end products, produksi radikal bebas oksidatif, aktivasi protein kinase C (PKC) dan pelepasan sitokin oleh jaringan adiposa. Aktivasi bebagai jalur seluler ini akan menimbulkan gangguan faal atau kerusakan pada endotel pembuluh darah. Perubahan fungsi endotel pada penderita diabetes melitus telah banyak dibuktikan baik secara invivo maupun invitro. Pada sel endotel yang mengalami disfungsi akan terjadi peningkatan produksi berbagai senyawa yang bersifat protrombotik dan vasokonstriksi seperti tissue factors (TF), faktor von Willebrand (vWF), faktor aktivasi platelet (PAF), endotelin, tromboksan A2, PAI-1, dan penurunan produksi berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik dan vasodilatasi seperti nitrogen oksida (NO), prostasiklin, ADPase, trombomodulin, heparin sulfat dan aktivator plasminogen.21, 22, 23. Keadaan hiperglikemia yang lama telah terbukti dapat menimbulkan berbagai perubahan pada trombosit, seperti penurunan fluiditas membran, meningkatnya aktivitas Ca2+ ATPase, berkurangnya aktivitas Na+/K+ ATPase, menurunnya turnover phosphoinositoside, meningkatnya aktivitas cGMP phosphodiesterase, meningkatnya produksi TxA2, meningkatnya metabolisme asam arachidonat, menurunnya aktivitas antiagregasi dari insulin dan HDL, meningkatnya respon agregasi terhadap LDL, menurunya kadar antioksidan, meningkatnya ekspresi reseptor permukaan (IIb/IIIa,
ADP, vW, Ia/IIa), ukuran trombosit menjadi lebih besar dan immatur, menurunnya sintesa nitrit oksida dan prostasiklin, meningkatkan pelepasan protein granular (Pselectin, PAI-1, PF-4, PDGF, -thromboglobulin). Berbagai perubahan yang terjadi ini menyebabkan berkurangnya inhibitor endogen dan memacu peningkatan aktivasi trombosit secara instrinsik sehingga trombosit penderita diabetes melitus menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan adhesi dan aggregrasi. Adanya beberapa
perubahan pada lingkungan luar trombosit seperti meningkatnya vWF, fibrinogen, dan oksidasi/glikasi LDL, dan berkurangnya sintesa prostasiklin dan nitrit oksida oleh endotel, meningkatnya interaksi dengan pembuluh darah akan memperkuat keadaan hiperaktivitas trombosit.24,25,26. Berbagai penelitian yang dilakukan pada penderita diabetes melitus melaporkan peningkatan kadar dari berbagai faktor pembekuan darah yang berperan pada jalur intrinsik (kallikrein, vWF, F.VIII, F.IX, F.XII), maupun yang berperan pada jalur ekstrinsik (TF dan F.VII).27 Meningkatnya Kadar F.VIIa, F.VIIc dan F.VIIIc, prothrombin activation fragmen 1+2 (F1+2) dan thrombin-antithrombin complexes (TAT) pada individu sehat yang terpapar dengan keadaan hiperglikemia selama beberapa jam menunjukkan bahwa keadaan hiperglikemia yang berkepanjangan akan merangsang aktivasi sistem koagulasi. 28,29. Bolaman dkk, mendapatkan aktivitas antikoagulan alamiah (antitrombin III, protein C dan protein S) yang lebih rendah pada penderita diabetes melitus
dibandingkan dengan individu sehat. Menurunnya aktivitas antitrombin III akan meningkatkan aktivitas dari trombin dan menurunnya aktivitas protein C dan S) akan meningkatkan aktivitas faktor V dan VIII.30,31. Stegenga dkk. dalam penelitiannya terhadap individu sehat yang dibuat terpapar dengan keadaan hiperglikemia dan hiperinsulinemia mendapatkan bahwa hiperinsulinemia yang berlangsung secara lama an akan menyebabkan meningkatnya kadar dan aktivitas dari PAI-1, dan menurunnya aktivitas dari plasma plasminogen aktivator (tPA). Perubahan ini menypeebabkan berkurangnya aktivitas fibrinolisis.33 Fibrinogen yang mengalami glikosilasi akan membentuk bekuan fibrin yang memiliki pori-pori yang lebih kecil dan terdiri dari serabut-serabut fibrin dengan berdiameter kecil, yang lebih resisten terhadap degradasi oleh plasmin. Keadaan ini membuat bekuan yang terbentuk menjadi lebih sulit dan butuh waktu yang lebih lama untuk dilarutkan.27,28,34,35. Berbagai penelitian eksperimental dan observasional diatas menunjukkan bahwa perubahan metabolisme yang terjadi pada penderita diabetes melitus dapat menimbulkan keadaaan hiperkoagulasi. Salah satu manifestasi klinis yang terkait dengan keadaan hiperkoagulasi dan trombosis pada penderita diabetes melitus berupa gangren kaki diabetika. Banyak kasus kaki diabetika dengan manifestasi gangren harus berakhir dengan amputasi dan berdasarkan studi deskriptif dilaporkan bahwa 6 30% pasien yang pernah mengalami amputasi akan mengalami resiko reamputasi dalam waktu 1-3 tahun
setalah amputasi pertama. Sekitar 14,3 % penderita gangren kaki diabetika akan meninggal dalam setahun setelah amputasi dan sekitar 37% akan meninggal dalam 3 tahun setelah amputasi.11,12. Mardi dkk (2004) mendapatkan adanya manifestasi gangren pada 71,2% penderita ulkus kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari Januari 1999 Desember 2004.37 Tseng dalam suatu survei yang dilakukannya terhadap populasi kaki diabetes di Taiwan mendapatkan 26,9% penderita ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren dan sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan oleh adanya manifestasi jaringan gangren.8 Mayfield dkk (1998) mendapatkan adanya manifestasi gangren pada 18,2% veteran yang menjalani perawatan di seluruh rumah sakit AS karena menderita ulkus kaki diabetika dan sekitar 50,5% tindakan amputasi yang dilakukan pada penderita ulkus kaki diabetika tersebut berkaitan dengan adanya manifestasi gangren.9 Manifestasi gangren terjadi karena adanya trombosis pada pembuluh darah arteri yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Trombosis yang terjadi akan menghambat aliran darah yang mengangkut zat makanan, oksigen dan obat-obatan ke daerah luka sehingga menimbulkan kematian jaringan dan mempermudah berkembangnya infeksi kuman saprofit pada jaringan yang rusak tersebut.6
Proses trombosis yang terjadi tersebut dimulai oleh kerusakan dinding pembuluh darah yang selanjutnya memicu aktivasi sistem pembekuan darah secara berlebihan dan berkepanjangan. Kerusakan dinding pembuluh darah pada penderita ulkus kaki diabetika dapat disebabkan oleh erosi atau koyaknya plak arterosklerosis yang terdapat pada pembuluh darah arteri yang mendarahi daerah luka. 38,39,40. Santos dkk. menemukan 72,9% pasien ulkus kaki diabetika yang mengalami amputasi minor dan 90,2% pasien ulkus kaki diabetika yang mengalami amputasi mayor terkait dengan adanya manifestasi gangren. Sekitar 66,7% pasien gangren kaki diabetik yang menjalani amputasi mayor dan 27,1% pasien yang menjalani amputasi minor terkait dengan riwayat penyakit arteri perifer.41 Dalam penelitian yang dilakukan Moulik dkk. terhadap penderita ulkus kaki diabetika yang baru terjadi dengan durasi < 1 bulan, mendapatkan 41% diantaranya menderita penyakit pembuluh darah perifer, dan pada 59% penderita ulkus kaki diabetika yang mengalami amputasi didapatkan adanya penyakit pembuluh darah perifer. 42 Beberapa keadaaan yang terdapat pada penderita ulkus kaki diabetika seperti neuropati dan gangguan fungsi imunitas menjadikan luka ulkus kaki diabetika sebagai daerah yang sangat baik untuk pertumbuhan kuman. Infeksi pada daerah luka ini bila tidak terkendali dengan baik akan menyebabkan terjadinya edema pada daerah sekitar luka dan vaskulitis septik pada arteri digital atau arteri kecil pada
telapak kaki. Keadaan ini dapat menyebabkan kerusakan dinding pembuluh darah dan menyebabkan trombosis.38,39,43. Anandi, dkk. mendapatkan infeksi polimikrobial pada luka gangren kaki diabetika, dan hasil kultur menunjukkan adanya pertumbuhan 2 jenis kuman pada 41% sampel dan lebih dari 2 jenis kuman pada 59% sampel.44
2.4. Pemeriksaan Penyaring Hemostasis Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laborotorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar DDimer. Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 11-15 detik. Masa thromboplastin parsial teraktivasi (apTT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila kedalam
plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37oC. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 20 40 detik. Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37oC bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 16 20 detik. D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl. Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi. 2,13,20.
B A B III PENELITIAN SENDIRI
3.1. Latar Belakang Dalam keadaan normal darah senantiasa berada di dalam pembuluh darah dan berbentuk cair. Keadaan ini dapat diperoleh bila terdapat keseimbangan antara aktivitas koagulasi dengan aktivitas fibrinolisis pada sistem hemostasis yang melibatkan endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan, protein antikoagulan dan enzim fibrinolisis. Terjadinya defek pada salah satu atau beberapa komponen ini akan menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan hemostasis dan menimbulkan komplikasi perdarahan atau trombosis.2 Dalam berbagai penelitian diketahui bahwa pada penderita diabetes melitus terdapat keadaan hiperkoagulasi karena hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang terjadi pada penderita diabetes melitus dapat memicu terjadinya perubahan pada komponen-komponen yang berperan dalam faal hemostasis sehingga menyebabkan terjadinya peningkatkan aktivitas koagulasi dengan penurunan aktivitas fibrinolisis. Abnormalitas hemostasis yang muncul ini akan mempermudah terjadinya aktivasi proses hemostasis dan menyebabkan respon koagulasi yang terjadi berlangsung secara berlebihan. Adanya keadaan
hiperkoagulasi ini akan menyebabkan penyandang diabetes melitus memiliki kecenderungan yang meningkat untuk mengalami trombosis dibandingkan dengan penderita non diabetes melitus. Sekitar 80% penyebab kematian pada penderita
diabetes melitus terkait dengan trombosis pada pembuluh darah jantung, otak dan kaki dengan manifestasi klinik berupa infark miokard, stroke dan gangren kaki diabetik.25,27,28. Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Pembuluh darah pada daerah ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang sering mengalami trombosis pada penderita diabetes melitus. Terjadinya trombosis akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Mardi dkk (2004) mendapatkan ulkus kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun 1999 2004, dimana sebanyak 72,1% diantaranya telah terjadi gangren. Sedangkan Tseng (2003) dalam survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan menemukan 26,9% ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren. Sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan oleh adanya gangren. Sebanyak 1141% akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, 2050% setelah 3 tahun pasca amputasi dan 39-68 % setelah 5 tahun pasca amputasi.6,8,11,37. Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Keadaan Hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan memperberat trombosis dapat
diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi hemostasis. Dengan mengetahui adanya keadaan Hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit.10,17. Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.11 Kalani dkk (2003) dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetik kronik dengan PAD di Swedia, menjumpai adanya peningkatan kadar dari beberapa parameter hemostasis yang menunjukkan terjadinya hiperkoagulasi dan mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat pemberian dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo.14,15 Data mengenai hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sampai saat ini sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai status hemostasis pada kelompok penderita ini.
3.2. Perumusan masalah Apakah terdapat peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik dibanding kontrol (penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki).
3.3. Hipotesa Penelitian Terdapat peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik dibanding kontrol.
3.4. Tujuan Penelitian Untuk mengetahui adanya peningkatan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik.dibanding penderita diabetes melitus tanpa ulkus kaki.
3.5. Manfaat Penelitian Untuk memperoleh data tentang hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik, sehingga dapat meningkatkan kewaspadaan terhadap resiko terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik. Dapat menjadi panduan untuk meningkatkan modalitas pengobatan dalam mencegah terjadinya trombosis pada penderita ulkus kaki diabetika. Sebagai data dasar bagi penelitian-penelitian selanjutnya terhadap upaya menurunkan morbiditas dan mortalitas ulkus kaki diabetik.
3.6. Kerangka Konsepsional
Ulkus Kaki Diabetik ( - ) Diabetes Melitus Hiperkoagulasi
Ulkus Kaki Diabetik ( + )
3.7. Bahan dan Cara 1. Desain : Penelitian bersifat deskriptif analitik dengan metode pengumpulan data dilakukan secara potong lintang. 2. Waktu dan Tempat Penelitian dilakukan pada bulan Mei 2008 - Juli 2008 atau sampai jumlah sampel memenuhi target di RSUP. H. Adam Malik Medan dan RSU Dr. Pirngadi Kota Medan serta beberapa rumah sakit swasta yang ada di sekitarnya. 3. Populasi dan sampel Semua penderita DM tipe 2 dan penderita ulkus kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSU Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam Malik dan beberapa rumah sakit swasta yang ada di sekitarnya.
4. Besar Sampel 45 Perkiraan besar sampel ditentukan dengan memakai rumus :

(Z )2 PQ n= d2
Dimana : z = nilai normal berdasarkan = 0,05 dan z = 1,96 P = prevalensi ulkus kaki diabetik = 0,28. Q = 1 0,28 = 0,72 d = besarnya penyimpangan yang dapat ditolerir, ditentukan 20%
(1,96) 2 (0,28)(0,72) n= (0,2) 2 3,84 x 0,20
0,04
20 orang
Untuk kontrol ditetapkan sebanyak 10 orang. 5. Kreteria inklusi dan eksklusi A. Inklusi : 1. Penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki. 2. Penderita DM tipe 2 tanpa ulkus di kaki sebagai kontrol 3. Bersedia mengikuti penelitian. B. Eksklusi 1. Sedang menggunakan antikoagulan 2. Menggalami gangguan fungsi hati atau fungsi ginjal 3. Sedang dalam keadaan gagal jantung atau retensi cairan sistemik
4. Riwayat operasi besar < 3 bulan 5. Sedang dalam kehamilan atau menderita penyakit keganasan 6. Cara kerja Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent). Dicatat data demografi dan data klinis subjek penelitian. Dilakukan pengambilan sampel darah setelah subjek penelitian menjalani puasa 8-10 jam untuk pemeriksaan penyaring hemostasis meliputi masa protrombin, masa tromboplastin parsial teraktivasi, kadar fibrinogen dan D-dimer. 3.8. Analisa Data - Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean SD - Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase - Uji Chi-Square digunakan untuk perbandingan data kategorikal - Uji t tidak berpasangan digunakan pada perbandingan data parametrik - Hasil analisa statistik memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05 - Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS.
3.9. Definisi operasional a. DM tipe 2 : Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu 200 mg/dl atau KGD puasa 126 mg/dl.
- Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu 200 mg/dl atau KGD puasa 126 mg/dl. b. Ulkus kaki diabetik : Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM tipe 2. c. Derajat keparahan ulkus kaki diabetik menurut Wagner 10 Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses. Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis Grade 4 : gangren lokal Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki d. Pemeriksaan penyaring hemostasis 13 Pemeriksaan laboratorium : aPTT, PT, kadar fibrinogen dan D-dimer. e. Hiperkoagulasi46 Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai : Rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x kontrol, INR < 0,9, kadar D-dimer > 500 ng/dl, kadar fibrinogen > 400 mg/dl. f. Hipokoagulasi : Bila ada satu atau lebih kelainan hemostasis dengan rasio aPTT > 1,2 x nilai kontrol, rasio PT > 1,2 x kontrol, INR > 1,3, fibrinogen < 150 mg/dl. g. Status DIC : Bila didapati adanya status hipokoagulasi disertai dengan trombosis.
h. Kondisi penyerta Keadaan fisik atau penyakit yang juga dijumpai pada penderita saat dilakukan pegumpulan data.
3.9
Kerangka Operasional
Penderita DM tipe 2
Kriteria inklusi / eksklusi
Kontrol : Penderita DM tanpa Ulkus
Subjek penelitian : Penderita Ulkus kaki Diabetik
Pencatatan data demografi / data klinis Anamnese + Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan Hemostasis aPTT, PT/INR, kadar fibrinogen dan D-dimer
STATUS HEMOSTASIS
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1. HASIL PENELITIAN Penelitian ini dilakukan dari bulan Juni 2008 sampai Agustus 2008 di RSU Dr. Pirngadi Kota Medan, RSUP. H. Adam Malik dan beberapa RSU swasta di sekitar Medan. Selama kurun waktu tersebut didapatkan sebanyak 37 orang penderita ulkus kaki diabetika (UKD) dan 10 orang kontrol yang memenuhi kriteria penelitian.
Tabel 1 : Karakteristik Populasi Penelitian UKD (n = 37) Jenis kelamin ( L / P ) Umur (thn) IMT (m/kg2) KGD (mg/dl) Lama DM (thn) Lama ulkus (minggu) Hb (mg/dl) Lekosit (103/mm3) Trombosit (103/mm3) * Uji t tidak berpasangan ( p < 0,05) 20 / 17 50,5 5,8 22,8 2,8 327 119 7,5 3,5* 7,8 3,9 9,2 1,5* 17,6 9,3* 401,7 126 Kontrol (n = 10) 5/5 53,3 7,1 24,3 2,6 306 116 4,9 2,1 12,4 0,8 7,1 1,6 335,4 78,9
Pada tabel 1 dapat dilihat perbandingan nilai rata-rata dari variable umur, indeks massa tubuh, lama DM, kadar gula darah, Hemoglobin, lekosit dan trombosit antara kelompok ulkus kaki diabetika dengan kelompok kontrol. Analisa statistik dengan menggunakan uji t tidak berpasangan menunjukkan bahwa hanya pada variabel Hemoglobin, lekosit dan lama menderita DM yang didapatkan berbeda secara bermakna (p< 0,05). Penderita ulkus kaki diabetika yang menjadi sampel dalam penelitian ini sebanyak 37 orang, dimana terdiri dari 54% (20 orang) laki-laki dan 46% (17 orang) perempuan. Pada kelompok ini didapatkan umur rata-rata 50,5 5,8 tahun dengan rentang umur antara 39 60 tahun dan distribusi umur terbanyak 51 s/d 60 tahun sebanyak 56,75% (21 orang), 41 s/d 50 tahun sebanyak 37,8% (14 orang) dan < 40 tahun sebanyak 5,4% (2 orang). Nilai rata-rata dari lamanya manifestasi ulkus kaki diabetika adalah 7,8 3,9 minggu, dengan distribusi lama ulkus terbanyak 4 s/d 8 minggu sebanyak 62,1% (23 orang), > 8 minggu sebanyak 29,7% (11 orang) dan < 4 minggu sebanyak 8,1% (3 orang). Penderita ulkus kaki diabetika dengan manifestasi gangren didapatkan sebanyak 48,6% (18 orang), dengan manifestasi SIRS didapatkan sebanyak 83,7% (31 orang), manifestasi anemia didapatkan sebanyak 94,5% dengan distribusi anemia ringan sebanyak 27% ( 10 orang), anemia sedang sebanyak 54% (20 orang) dan anemia berat sebanyak 13,5% (5 orang). Sebanyak 55% penderita ulkus kaki diabetika telah mendapat pengobatan anti aggregasi platelet.
Tabel 2. Hasil Pemeriksaan Penyaring Hemostasis

UKD (n = 37) KONTROL (n = 10)
RASIO APTT Hipokoagulasi Normokoagulasi Hiperkoagulasi RASIO PT Hipokoagulasi Normokoagulasi Hiperkoagulasi INR Hipokoagulasi Normokoagulasi Hiperkoagulasi FIBRINOGEN Hipokoagulasi Normokoagulasi Hiperkoagulasi D-DIMER* < 500 ng/dl > 500 ng/dl * Uji statistik Kai Kuadrat ( p = 0,00 )
5 22 10 17 16 4 15 20 2 1 29 7 2 35
1 7 2 3 7 2 8 1 9 7 3
Pada tabel 2 dapat dilihat kategori status koagulasi dari masing-masing parameter pemeriksaan penyaring hemostasis yang dilakukan pada subjek penelitian. Status hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki diabetika didapatkan sebanyak 94,5% pada penilaian kadar D-dimer, sebanyak 27% pada penilaian rasio aPTT, sebanyak 18,9% pada penilaian kadar fibrinogen, sebanyak 10,8% pada penilaian
rasio PT dan sebanyak 5,4% pada penilaian INR. Sedangkan pada kelompok kontrol status hiperkoagulasi didapatkan sebanyak 30% pada penilaian kadar D-dimer dan sebanyak 20% pada penilaian rasio aPTT. Analisa statistik dengan menggunakan uji kai kuadrat menunjukkan bahwa perbandingan proporsi status hiperkoagulasi antara kelompok penderita ulkus kaki diabetika dan kelompok kontrol didapatkan berbeda secara bermakna (p < 0,05) hanya pada hasil pemeriksaan D-dimer.
Tabel 3. Gambaran Kejadian Hiperkoagulasi Subjek Penelitian KEADAAN HIPERKOAGULASI JUMLAH ADA UKD KONTROL 24 3 TIDAK ADA 13 7 37 10
Uji statistik kai kuadrat ( p = 0,04 )
Dari tabel 3 terlihat bahwa kejadian hiperkoagulasi pada kelompok ulkus kaki diabetika didapatkan sebanyak 65% (24 orang) dan pada kelompok kontrol sebanyak 30% (3 orang). Proporsi kejadian hiperkoagulasi pada kelompok penderita ulkus kaki diabetika lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol dan analisa statistik dengan menggunakan uji kai kuadrat didapatkan bahwa proporsi kejadian hiperkoagulasi antara kedua kelompok berbeda secara bermakna ( p < 0,05 ).
Tabel 4. Hubungan Status Koagulasi dengan Kadar D-dimer Pada UKD KADAR D-DIMER < 500 ng/dl Hipokoagulasi Normokoagulasi Hiperkoagulasi JUMLAH * aPTT, PT/INR, Fibrinogen Dari tabel 4 terlihat bahwa berdasarkan hasil pemeriksaan aPTT, PT/INR dan fibrinogen didapatkan sebanyak 32,5% (12 orang) dengan status hipokoagulasi, 21,6% (8 orang) dengan status normokoagulasi dan 45,9% dengan status hiperkoagulasi. Berdasarkan hasil pemeriksaan penyaring hemostasis lengkap yang terdiri dari aPTT, PT/INR, fibrinogen dan D-dimer didapatkan sekitar 65% (24 orang) penderita ulkus kaki diabetika dikategorikan berada dalam keadaan hiperkoagulasi, yang terdiri atas 45,98% (17 orang) penderita dengan status hiperkoagulasi dan 18,92% (7 orang) penderita status normokoagulasi dengan kadar D-dimer > 500 ng/dl. Disamping itu didapatkan sebanyak 32,5% (12 orang) memiliki status DIC (status hipokoagulasi dengan kadar D-dimer > 500 ng/dl). 1 1 2 > 500 ng/dl 12 7 16 35 12 8 17 37
STATUS KOAGULASI*
JUMLAH
4.2.
PEMBAHASAN Berbagai penelitian menunjukkan bahwa hiperglikemia, hiperinsulinemia dan
resistensi insulin dapat meningkatkan aktivitas koagulasi dan menurunkan aktivitas antikoagulasi dari komponen-komponen yang berperan dalam proses hemostasis, Sehingga darah menjadi lebih mudah membeku dan bekuan yang terbentuk akan lebih sulit untuk dihancurkan. Perubahan daya beku darah ini dikenal sebagai keadaan hiperkoagulasi.1,25-28. Suatu hasil pemeriksaan penyaring hemostasis dikategorikan sebagai status hiperkoagulasi bila salah satu dari parameter yang diperiksa didapatkan memiliki kriteria : rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x kontrol, INR < 0,9, kadar fibrinogen > 400 mg/dl dan kadar D-dimer > 500 ng/dl. Pada penelitian ini didapatkan adanya keadaan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika sebanyak 65% (24 orang) dan sebanyak 30% (3 orang) pada kelompok kontrol yang merupakan penderita diabetes melitus tanpa ulkus di kaki. Perbedaan proporsi hiperkoagulasi yang cukup besar ini menunjukkan bahwa kejadian hiperkoagulasi pada penderita diabetes melitus cenderung semakin meningkat dengan terjadinya ulkus kaki diabetika. Diana dan Dary (1999) mendapatkan kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika sebanyak 85% dan angka ini lebih tinggi dibandingkan dengan yang didapatkan penulis dalam penelitian ini. Perbedaan ini kemungkinan karena
pada penelitian diluar negeri tersebut menggunaan parameter hemostasis yang lebih spesifik seperti AT.47 Bila penderita ulkus kaki diabetika dalam penelitian ini dikelompokkan lagi menjadi kelompok dengan manifestasi gangren dan tanpa manifestasi gangren ternyata didapatkan hiperkoagulasi pada 100% subjek dengan manifestasi gangren dan 94% subjek tanpa manifestasi gangren. Hasil ini menunjukkan bahwa adanya keadaan hiperkoagulasi akan meningkatkan resiko untuk terjadinya manifestasi jaringan gangren pada penderita ulkus kaki diabetika. Keadaan hiperkoagulasi akan menyebabkan terjadinya mikrotrombi pada pembuluh darah disekitar luka sehingga menganggu transportasi oksigen, zat makanan, obat-obatan dan mediator kimia ke daerah luka sehingga menghambat proses penyembuhan luka, memimbulkan kematian jaringan dan mempermudah berkembangnya bakteri10,39,43 Wada dkk (2006) mengungkapkan bahwa semua pasien yang didapatkan mengalami emboli paru, koagulasi intravaskular disseminata, infark miokard akut dan trombosis vena dalam, mempunyai kadar D-dimer yang tinggi. Oleh karena itu kadar D-dimer yang tinggi dapat digunakan sebagai petanda adanya trombosis, namun manifestasi klinis adanya trombosis hanya dijumpai bila trombosis yang terjadi menimbulkan penyumbatan pembuluh darah secara total atau hampir total.50
Kadar D-dimer yang meningkat diatas 500 ng/dl menandakan terjadinya peningkatan aktivitas fibrinolisis sekunder untuk menghancurkan deposit bekuan fibrin stabil yang terdapat di dalam pembuluh darah.49 Pada penelitian ini didapatkan nilai rata rata kadar D-dimer pada kelompok penderita ulkus kaki diabetika lebih besar 3,6 kali dibandingkan dengan kelompok kontrol (1287.8 684.6 VS 358 175,9 ng/dl) dan peningkatan kadar D-dimer diatas 500 ng/dl didapatkan pada kelompok penderita ulkus kaki diabetika dan kelompok kontrol masing-masing sebesar 94,5% dan 30%, dimana secara statistik hasil ini berbeda bermakna. Hasil ini menunjukkan bahwa pada penderita ulkus kaki diabetika terjadi peningkatan resiko untuk mengalami trombosis. Diantara subjek penelitian yang mengalami hiperkoagulasi, ternyata hanya 48,6% saja yang didapatkan memiliki manifestasi klinik yang terkait dengan trombosis berupa gangren diabetika, sedangkan 51,4% lainnya tidak didapatkan manifestasi klinis yang terkait dengan trombosis. Di Micco dkk (2004) menyatakan bahwa sebagian besar penderita yang mengalami hiperkoagulasi bersifat asimptomatik dan diketahui secara kebetulan pada saat dilakukan pemeriksaan laboratorium.48 Bila dikaji lebih lanjut, ternyata diantara penderita ulkus kaki diabetika yang mengalami trombosis (kadar D-dimer > 500 ng/dl) terdapat 34,3% dengan status hipokoagulasi (rasio aPTT > 1,2 x kontrol, rasio PT > 1,2 x kontrol, INR > 1,3 atau Fibrinogen < 150 mg/dl), sebanyak 20% dengan status normokoagulasi dan sebanyak
45,7% dengan hiperkoagulasi (rasio aPTT < 0,8 x nilai kontrol, rasio PT < 0,8 x kontrol, INR < 0,9, kadar fibrinogen > 400 mg/dl). Hasil ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika memiliki kecenderungan untuk berkembang menjadi koagulasi intravaskular disseminata (KID). Kadar D-dimer > 500 ng/dl dengan status hipokoagulasi disebabkan oleh menurunnya aktivitas dari faktor-faktor pembekuan pada jalur intrinsik, ekstrinsik dan jalur bersama karena peningkatan penggunaan faktor-faktor pembekuan dalam pembentukan mikrotrombi yang berlangsung secara hebat atau terus menerus ini tidak dapat diimbangi oleh kecepatan produksinya. Kadar D-dimer > 500 ng/dl dengan status normokoagulasi dapat dijumpai bila mekanisme kompensasi tubuh mampu mengatasi peningkatan konsumsi faktor-faktor pembekuan untuk
pembentukan mikrotrombi. Kadar D-dimer > 500 ng/dl dengan status hiperkoagulasi dapat dijumpai bila tubuh memiliki kadar faktor-faktor pembekuan yang lebih tinggi dari normal sebelum terjadinya proses pembentukan mikrotrombi.27,28,31. 53 Sebanyak 65% (24 orang) penderita ulkus kaki diabetika yang berada dalam keadaan hiperkoagulasi memerlukan antikoagulan untuk memperbaiki aliran darah ke daerah luka, sedangkan 32,4% (12 orang) penderita ulkus kaki diabetika yang mengalami trombosis dengan kekurangan faktor pembekuan memerlukan subsitusi faktor pembekuan sebelum pemberian antikoagulan. Berbagai kondisi yang sering dialami oleh penderita ulkus kaki diabetika seperti sepsis, anemia, imobilisasi dan edema neuropati pada daerah sekitar luka
dapat menimbulkan dan memperberat aktivasi koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Pada sepsis terjadi peningkatan pelepasan faktor jaringan, gangguan fungsi antikoagulan fisiologis dan meningkatnya PAI-1 akan memperkuat aktivitas koagulasi. Anemia akan mengurangi kemampuan transportasi oksigen ke jaringan dan menimbulkan keadaan hipoksia yang dapat menyebabkan sel endotel pembuluh darah kehilangan kemampuan untuk mencegah trombosis. Imobilisasi dan edema di daerah sekitar luka akan menimbulkan hambatan terhadap pengenceran dan pembersihan faktor pembekuan yang teraktivasi sehingga memperberat keadaan hiperkoagulasi yang telah ada16, 17,51-57. Pada penelitian ini sebanyak 55% subjek kelompok penderita ulkus kaki diabetika mendapat pengobatan antiplatelet (aspilets) dan 70% diantara subjek yang mendapatkan obat antiplatelet tersebut masih berada dalam keadaan hiperkoagulasi. Secara statistik tidak didapatkan adanya perbedaan yang bermakna terhadap proporsi hiperkoagulasi antara kelompok penderita ulkus kaki diabetika yang mendapat antiplatelet dan tidak mendapat antiplatelet. Hasil ini mengambarkan bahwa pemberian antiplatelet saja belum optimal dalam pencegahan dan penanggulangan kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika, sehingga memerlukan pemberian antikoagulan sebagai terapi tambahan. Keadaan hiperkoagulasi pada penderita diabetes melitus selain disebabkan oleh hipersensitivitas trombosit terhadap rangsangan agregasi, juga terkait dengan
meningkatnya aktivitas protein koagulasi, menurunnya aktivitas protein inhibitor alamiah dan menurunnya aktivitas fibrinolisis.26,27,28,35 Karena keterbatasan jumlah sampel maka penelitian ini hanya bersifat deskriptif untuk mengetahui kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. Kejadian hiperkoagulasi pada penelitian ini tidak ditentukan dengan petanda yang lebih spesifik seperti F1+2, TAT, AT III, PAI-1, tPA, protein S/C karena keterbatasan dana.
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
5.1. KESIMPULAN 5.1.1. Kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika yang didapatkan pada penelitian ini sebesar 65%. 5.1.2. Terdapat kecenderungan peningkatan kejadian hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika. 5.1.3. Manifestasi klinis yang terkait dengan adanya trombosis arteri hanya didapatkan pada 48,6% penderita ulkus kaki diabetika yang mengalami hiperkoagulasi. 5.1.4. Pemberian obat antiplatelet saja belum cukup adekuat untuk mencegah terjadinya hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika.
5.2. SARAN 5.2.1. Perlu dilakukan deteksi secara dini akan adanya keadaan hiperkoagulasi dengan melaksanakan pemeriksaan penyaring hemostasis pada setiap penderita ulkus kaki diabetika. 5.2.2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk mencegah terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetika melalui pemberian antikoagulan profilaksis..
DAFTAR KEPUSTAKAAN 1. Benyamin A F, Gustaviani R. Gangguan Hemostasis pada Diabetes Melitus. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 2. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 3. Makin A, Silverman SH. Peripheral Vascular Disease and Virchows Triad for Thrombogenesis. Q J Med 2002 ; 95 : 199 - 210. 4. Tadjoedin H. Kondisi Hiperkoagulabilitas. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 5. Supardiman I. Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 6. Saleh S. Gangguan peredaran cairan tubuh, elektrolit dan darah. Dalam : Himawan S. (editor), Kumpulan Kuliah Patologi. Jakarta. Bagian Patologi Anatomi FKUI. 1994. 7. Dahlan M. Tatalaksana Bedah Oklusi Arteri Perifer. Dalam : Siti Setiadi dkk.(editor) Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu Penyakit Dalam 2005. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2005. 8. Tseng C H. Prevalence and Risk Factors of Diabetic Foot Problems in Taiwan. Diabetes Care 2003 ; 26 (12) : 3351. 9. Mayfield JA, et al, The Epidemiology of Lower Extremity Disease in Veterans With Diabetes. Diabetes Care 2005 ; Vol.27 (Suppl.2) : B39 44. 10. Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 11. Cahyono JBSB. Manajemen Ulkus Kaki Diabetik. Dexa Media 2007 ; 20 (3) : 103 106. 12. Grant P J. Is hypercoagulability an issue in arterial thrombosis? Yes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 2 : 690 1. 13. Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007. 14. Kalani M, et al. Effect of Dalteparin on Healing of Chronic Foot Ulcers in Diabetic Patients With Peripheral Arterial Occlusive Disease. Diabetes care. 2003 ; Vol.26 : 2575 2580. 15. Kalani M, et al. Beneficial effects of dalteparin on haemostatic function and local tissue oxygenation in patients with diabetes, severe vascular disease and foot ulcers. Thrombosis Research 2007 ; 120 : 653 661.
16. Oesman F, Setiabudy R D. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007. 17. Setiabudy R D. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor) Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007. 18. Tambunan K L. Patogenesis Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 19. Mohler ER, Schafer AI. Atherothrombosis : Disease, Initiation, Progression and Treatment. In : Marshall A Lichteman, et al. (editors). Williams Hematology. 7th edition. USA. McGraw Hill Medical. 2006. 20. Goodnight SHG, Hathway WE. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. New York. McGraw Hill. 2001. 21. Subekti I. Patogenesis dan Pengelolaan Neuropati Diabetika. Dalam : Proseding Simposium Current Diagnosis and Treatment in Internal Medicine 2005. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2005 : 109 116. 22. Jansson P. Endothelial Dysfunction in Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. J Intern Med 2007 ; 262 : 173 183. 23. Beckmen JA, Cieager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA 2002 ; 287 : 2570 80. 24. Vinik AI, et al. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24 (8) : 1476 1485. 25. Colwell JA, et al. Atherosclerosis and Thrombosis in Diabetes Mellitus. In : John H Bowker, Michael A Pfeifer (editors). Levin and ONeals The Diabetic Foot. 7th edition. Philadelphia. Mosby Elservier. 2008. 26. Ceriello A. Coagulation Activation in Diabetes Mellitus. Diabetologica 1993; 36 : 1119 1125. 27. Carr M E. Diabetes mellitus A hypercoagulable state. Journal of Diabetes and Its Complications 2001 ; 15 : 44 54Rauwerda J A. Acute Problems of Diabetic Foot. Acta Chir belg 2004 ; 104 : 140-7. 28. Kluft C, Jespersen J. Diabetes as a Procoagulant Condition. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2002 ; 2 (5) : 358 362. 29. Piemontino U, Ceriello A, Di Minno G,. Hemostatic and Metabolic Abnormalities in Diabetes Mellitus. Haematologica 1994 ; 79 : 387 392. 30. Bolaman, et al. The Change of Coagulation Parameters and Microvascular Complications in Diabetes Mellitus. Endocrinologist 2007 ; 17 (4) : 196 199. 31. Onbasi K, et al. Diabetes Mellitus and The Natural Anticoagulants. Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism 1999 ; 2 : 53 63 32. Reinhardt KM, et al. Coagulation Inhibitors and Glycaemic Control in Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Glycosylation & Disease 1994;1(4):287-91.
33. Stegenga M E, et al. Hypergycemia Stimulates Coagulation, Whereas Hyperinsulinemia Impairs Fibrinolysis in Healthy Humans. Diabetes 2006 ; 55 : 1807 - 1812. 34. Meigs JB, et all. Hyerinsulinemia, Hyperglicemia and Impaired Hemostasis. JAMA 2000 ; 283 (2) : 221- 228 35. Grant P J, Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. Journal of Internal Medicine 2007 ; 262 : 157 172. 36. Rao AK, et al. Activation of The Tissue Factor Pathway of Blood Coagulation During Prolonged Hyperglicemia in Young Healthy Men. Diabetes 1999 ; 48 : 1158 1161. 37. Santoso M, Yuliana M, Mujono W, Kusdiantomo. Pattern of Diabetic Foot at Koja Regional General Hospital, Jakarta From 1999 2004. Acta Medica Indonesiana 2005 ; 37 (4) : 187 189. 38. Giurini J M, Lyons T E,. Diabetic Foot Complications : Diagnosis and Management. Lower Extremity Wounds 2005 ; 4(3) : 171 182. 39. Rauwerda J A,. Acute Problem of the Diabetic Foot. Acta Chir Belg (2004) ; 104 : 140 147. 40. Mekkes J.R, Loots,M.A.M., Van Der Wal A.C., Bos J.D. Causes, Investigation and treatment of leg Ulceration. British Journal of dermatology 2003 ; 148 : 388 401 41. Dos Santos VP, Da Silveira, Caffaro R A,. Risk Factors for Primary Amputation in Diabetic Patients. Sao Paulo Medical Journal 2006 ; 124 (2) : 66 70. 42. Moulik PK, Mtonga R. Amputation and Mortality in New-Onset Diabetic Foot Ulcers Stratified by Etiology. Diabetes Care 2003 ; 26 (2) : 491- 494. 43. Burakowska A K, Edmonds M. Role of the Microcirculation in Diabetic Foot Ulceration. Lower Extremity Wounds 2006 ; 5 (3) : 144 148. 44. Anandi C, et al. Bacteriology of Diabetic Foot Lesions. Indian Journal of Medical Microbiology 2004 ; 22 (3) : 175 178. 45. Dahlan MS. Statistika Untuk Kedokteran dan Kesehatan. PT. Arkans Entertaenment and Education. Jakarta. 2004. 46. Eppy. Hiperkoagulasi Pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil. Dexa Media 2007 ; 1 (20) : 9 15. 47. Diana S, Dary S. Alterations of The Hemostasia in Patient With Diabetic Foot. Available from : http : //www.indexmedico.com/publicaciones/pie_diabetico/ Sandoval_english.htm. 48. Di Micco P, et al. Acquired Cancer Related Thrombophilia Testified by Increased Level of Prothrombin Fragment 1+2 and D-dimer in Patients Affected by Solid Tumour. Experimental Oncology 2002 ; 24 : 108 111. 49. Sprong et al. Blood Coagulation and The Risk of Atherotrombosis. Trombosis Journal 2004 ; 2 : 12 22. 50. Wada H, et al. Elevated Levels of Soluble Fibrin or D-dimer indicate High Risk of Thrombosis. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2006 ; 4 : 1253 1258.
51. Chen K, dkk. Antitrombin III Levels, Disseminated Intravascular Coagulation and Severity of Sepsis. Dalam : Buku Abstrak KONAS PETRI VIII, PERPARI V, PKWI. Malang. 2002. 52. Handayani S. Antitrombin III Pada Sepsis. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUSU. 2007. Tesis. 53. Amarel A, Opal SM, Vincent JL. Coagulation in Sepsis. Intensive Care Med 2004 ; 30 : 1032 1040. 54. Guntur A. Imunopatobiologik Sepsis dan Penatalaksanaannya. Dalam : Buku Proceding Simposium Nasional Sepsis dan Antimikrobial Terkini. PETRI Cabang Surakarta. 2007. 55. Sukrisman L. Koagulasi Intravaskular Diseminata. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Jakarta. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. 2006. 56. Atmakusuma D. Anemia Pada Penyakit Kronik dan Kanker. Dalam : Buku Proseding Simposium Current Diagnosis and treatment in Internal Medicine 2003. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2003. 57. Franchini M, et al. Iron and thrombosis. Ann Hematol 2008 ; 87 : 167 173.
Lampiran 1.
MASTER TABEL PENELITIAN
Lampiran 2.
LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK
Selamat pagi/siang Bapak/Ibu, saya dr. Suhartono, pada hari ini akan melakukan penelitian yang berjudul : Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan informasi tentang hiperkoagulasi yang menjadi faktor resiko terjadinya trombosis pada penderita ulkus kaki diabetika, dimana trombosis merupakan salah satu keadaan yang dapat menyebabkan gangguan penyembuhan luka, kecacatan dan kematian pada penderita ulkus kaki diabetika. Pada Bapak/Ibu akan dilakukan pemeriksaan penyaring hemostasis untuk mengetahui adanya hiperkoagulasi. Pemeriksaan dilakukan dengan mengambil sample darah sebanyak 5 ml melalui pembuluh darah vena yang terdapat di daerah lipatan siku tangan. Dengan pemeriksaan penyaring hemostasis ini dapat dideteksi secara dini adanya resiko trombosis dan informasi ini nantinya dapat menjadi panduan pemberiaan obat untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetika. Keikutsertaan Bapak/Ibu dalam penelitian ini adalah sukarela dan tidak dipungut biaya apapun. Bila ada keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau masih ada hal-hal yang hendak ditanyakan, maka Bapak/Ibu dapat menghubungi saya Nama Alamat No. Telp : dr. Suhartono : SMF Penyakit Dalam RSU Dr.Pirngadi Kota Medan : (061) 4536022 4158701 Ext. 853.
FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN ( Informed Consent )
Nama instansi : Divisi Hematologi-Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Surat Persetujuan Ikut Penelitian Saya yang bertandatangan dibawah ini : Nama Umur Pekerjaan Alamat : .................................................................................................. : .................................................................................................. : .................................................................................................. : ..................................................................................................
Jenis Kelamin : Laki-Laki / Perempuan
Setelah mendapat penjelasan secukupnya serta menyadari manfaat dan resiko dari penelitian tentang Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika. Saya dengan sukarela menyatakan bersedia untuk diikutsertakan dalam penelitian diatas. Bila sewaktu-waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti rugi.
Medan, ......................... 2008. Peserta Penelitian
( ............................................. )
Lampiran 3.
Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian
Lampiran 4.
STATUS PENELITIAN
Anamnese Pribadi 1. Nama 2. Umur 3. Jenis Kelamin 4. Pendidikan 5. Alamat : ....................................................................................... : ....................................................................................... : ....................................................................................... : ....................................................................................... : .......................................................................................
Anamnese Penyakit 1. Riwayat penyakit terdahulu .......................................................................... ....................................................................................................................... 2. Riwayat pemakaian obat ............................................................................... ....................................................................................................................... Pemeriksaan Fisik 1. Keadaan umum 2. Keadaan gizi 3. Kepala 4. Leher 5. Thorax 6. Abdomen 7. Extremitas : ...................................................................................... : ...................................................................................... : ...................................................................................... : ...................................................................................... : ...................................................................................... : ...................................................................................... : ......................................................................................
Derajat Keparahan Ulkus Kaki Menurut Kriteria Wagner Grade 1 2 3 4 5 klasifikasi Ulkus superfisial tanpa keterlibatan jaringan dibawahnya Ulkus yang dalam tanpa keterlibatan tulang maupun pembentukan abses Ulkus yang dalam dengan selulitis dan terbentuk abses / osteomielitis Gangren lokal Gangren yang luas melibatkan keseluruhan kaki
Pemerikasan Penyaring Hemostasis No 1. 2. 3. 4. 5. Parameter Hitung trombosit PPT APTT Fibrinogen D-dimer Hasil Nilai kontrol Rasio -
HIPERKOAGULASI : YA / TIDAK
Lampiran 5.
DAFTAR RIWAYAT HIDUP

DATA PRIBADI Nama NIP Tempat / Tanggal Lahir Pangkat / Gol. Ruang Alamat Kantor Alamat Rumah : dr. Suhartono : 400 051 873 : Medan / 26 April 1970 : Penata ( III/C ) : RSU Dr.Pirngadi Kota Medan Jl. Prof. H.M Yamin SH no. 47 Medan. : Jl. P. J Nehru no. 42 Medan
RIWAYAT PENDIDIKAN 1. SD Nasional Khalsa Medan 2. SMP RK. St. Thomas I Medan 3. SMA RK. St. Thomas I Medan 4. Fakultas Kedokteran USU Medan : Ijazah tahun 1982. : Ijazah tahun 1985. : Ijazah tahun 1988. : Ijazah tahun 1995.
RIWAYAT PEKERJAAN 1. Dokter PTT Depkes RI di Puskesmas Sihepeng, Kecamatan Siabu, Kab. Tapanuli Selatan/Mandailing Natal, Sumatera Utara. 1996 1999. 2. Dokter IGD RSU Martha Friska Medan, 2000 2002. 3. Staf Medis Fungsional RSU Dr.pirngadi Kota Medan, 2005 sekarang.
KEANGGOTAAN PROFESI 1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI). 2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI).
KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM 1. Suhartono, Gontar A Siregar. Colitis Tuberculosis, Kongres Nasional XI Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia (PGI), Perhimpunan Endoskopi Gastrointestinal Indonesia (PEGI) & Pertemuan Ilmiah Nasional XII Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI), Malang 3 7 Juli 2003. 2. Suhartono, Tunggul Ch Sukendar, Zulhemi Bustami, Abdurrahim Rasyid Lubis. Gagal Gunjal Kronik Akibat Neurogenik Bladder. Pertemuan Tahunan Perhimpunan Nefrologi Indonesia (Pernefri). Palembang, 3 5 Oktober 2003.
PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH 1. Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan III Bagian Ilmu Penyakit Dalam. Medan 7 9 Maret 2002. 2. Peserta Simposium Advance Dyspepsia in General Practice. Medan, 18 Mei 2002. 3. Peserta Simposium Pengenalan dan Penatalaksanaan Osteoporosis Ditinjau dari berbagai Aspek. Medan, 1 Juni 2002. 4. Peserta Mini Simposium Perhimpunan Nefrologi Indonesia Cabang Medan. Medan, 10 Agustus 2002. 5. Peserta Simposium New Insight Into Coxib Therapy. Medan, 10 Agustus 2002. 6. Peserta Mini Simposia Kursus Kedaruratan Medik I Bidang Penyakit Dalam. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) Cabang Sumut. Medan 21 September 2002. 7. Peserta Launching Symposium The Most Potent Antihistamine Perhimpunan alergi Imunologi Cabang Medan. Medan, 08 Februari 2003. 8. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan IV Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 6 8 Februari 2003. 9. Peserta Simposium Penatalaksanaan Osteoporosis Terkini. Medan, 22 Februari 2003.
10. Peserta Simposium Current and Advanced Management of Gastritis and Gastric Ulcer. Medan, 5 Juni 2003. 11. Peserta PIT PAMKI, PIN PETRI, PERPARI dan PERALMUNI. Medan, 19 20 Juli 2003. 12. Peserta dan Pembicara Kongres Nasional XI Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia (PGI), Perhimpunan Endoskopi Gastrointestinal Indonesia (PEGI) & Pertemuan Ilmiah Nasional XII Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI), Malang 3 7 Juli 2003. 13. Peserta 2nd Asean Confference On Medical Science. Medan, 18 20 Agustus 2003. 14. Peserta dan Pembicara Annual Meeting 2003 Indonesian Society of Nefrology. Palembang, 2 5 Oktober 2003. 15. Peserta Simposium Heart, Brain and Kidney Protection. Medan 25 Oktober 2003. 16. Peserta Simposium Gastroenterohepatologi Update I. Medan 18 19 Oktober 2003. 17. Peserta Simposium The 2nd New Trend in Cardiovascular Management. The Integration of Cardiovascular Management. Medan 5 6 Desember 2003. 18. Peserta DHF Course. Medan, 3 Maret 2004. 19. Peserta Pertemuan Ilmiah tahunan V 2004 Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU. Medan, 4 6 Maret 2004. 20. Peserta Simposium Putting The Patients First : A New Paradigm In Treatment of Erectile Dysfunction. Medan, 14 Maret 2004. 21. Peserta Simposium Pathophysiology and Clinical Management of Pain. Medan, 18 Maret 2004. 22. Peserta Simposium Psikosomatik dan Gangguan Jantung. Medan, 17 April 2004. 23. Peserta KONAS VI, KONKER VI PERSADIA. Medan, 20 23 April 2003.
24. Peserta Seminar TB 2004 dalam rangka memperingati hari TB sedunia 2004. Medan, 24 25 April 2004. 25. Peserta Launching Symposium New Dimension in Management of Hypertension and Metabolic Syndrome. Medan, 15 Mei 2004. 26. Peserta Simposium Rational Approach in Management of Hypertension. Medan, 19 Juni 2004. 27. Peserta Simposium Mild Cognitive Impairment Practical Guideline and Treatment Strategies. Medan, 26 Juni 2004. 28. Peserta Simposium NSAID Gastropathy. Medan, 03 Juli 2004. 29. Peserta Simposium Lantus. Medan, 10 Juli 2004. 30. Peserta Simposium Infection Update 2004. Medan, 24 Juli 2004. 31. Peserta Simposium Management of Diabetic Dyslipidemia. Medan, 28 Agustus 2004. 32. Peserta Gastroentero hepatologi Update II 2004. medan, 17 18 September 2004. 33. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan V Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 4 6 Maret 2004. 34. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 5 Maret 2005. 35. Peserta Simposium The 3rd New Trend Cardiovascular Management. Medan, 6 Juni 2005. 36. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2005. Medan. 6 7 Agustus 2005. 37. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 5 Maret 2006. 38. Peserta The 11th National Congress of Indonesian Heart Association (NCIHA). Medan, 19 20 April 2006. 39. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VIII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, Medan, 8 10 Maret 2007.
40. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV. Medan, 8 - 9 September 2006. 41. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan IX. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 17 19 April 2008. 42. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VI. Medan 17 - 18 Oktober 2008.

09e01339

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

09e01339

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIKA

JUNI 2008 AGUSTUS 2008

(Dr. H. DAIRION GATOT, SpPD)

(Dr SALLI R NASUTION, SpPD-KGH) (Dr ZULHELMI BUSTAMI, SpPD-KGH)

Medan, Januari 2009. Penulis,

DAFTAR ISI Hal KATA PENGANTAR .......................................................................................... i

B A B III PENELITIAN SENDIRI

3.6. Kerangka Konsepsional

Ulkus Kaki Diabetik ( - ) Diabetes Melitus Hiperkoagulasi

Ulkus Kaki Diabetik ( + )

4. Besar Sampel 45 Perkiraan besar sampel ditentukan dengan memakai rumus :

Kriteria inklusi / eksklusi

Kontrol : Penderita DM tanpa Ulkus

Subjek penelitian : Penderita Ulkus kaki Diabetik

Pencatatan data demografi / data klinis Anamnese + Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan Hemostasis aPTT, PT/INR, kadar fibrinogen dan D-dimer

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Tabel 2. Hasil Pemeriksaan Penyaring Hemostasis

Uji statistik kai kuadrat ( p = 0,04 )

PEMBAHASAN Berbagai penelitian menunjukkan bahwa hiperglikemia, hiperinsulinemia dan

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

MASTER TABEL PENELITIAN

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

FORMULIR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN ( Informed Consent )

Jenis Kelamin : Laki-Laki / Perempuan

Medan, ......................... 2008. Peserta Penelitian

Persetujuan Komite Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

You might also like