Zuschriften und Kritik an:

Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Lektorat Medizinstudi um, Hackerbrcke 6, 80335 Mnchen, E-Mail: medi zi nstudium@elsevier.de
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1 . Auflage 2009
Elsevier GmbH, Mnchen
Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH.
09 10 I I 12 I 3
5 4 3 2
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Programmleitung: Dr. Dorothea Hennessen
Planung: Christina Nubaum
Lektorat: Inga Dopatka
Redaktion+ Register: Text + Design Jutta Cram, Augsburg
Herstellung: Andrea Mogwitz, Elisabeth Mrtz
Satz: Ksel, Krugzell
Druck und Bindung: MKT-Print, Ljubljana
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm
Titelfotografie: DigitaiVision/ Geuylmages, Mnchen
Gedruckt auf I 00 g Eurobulk I, I f. Vol.
Printed in Slovenia
ISBN 978-3-437-42496-0
Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com
Vorwort
Liebe Leserinnen und Leser,
das vorliegende Buch soll einen mglichst einfachen Einblick
in die Grundlagen der Immunologie und einen breiteren
berblick ber die klinische Immunologie bieten. Es orien
tiert sich an den Prfungserwartungen und an der klinischen
Anwendbarkeit.
Ich bin nun am Ende meines praktischen Jahres angekommen
und habe zuvor in Immunologie promoviert. Das Immun-
system hat mich schon immer fasziniert. Leider wird man am
Anfang durch die enorme Komplexitt verwirrt und verun-
sichert. Die Vielzahl der Molekle und die Detailliertheit, in
der heute Immunreaktionen verstanden werden, fhren
meist zu endlosen theoretischen Abhandlungen, die den Stu-
denten nicht viel helfen.
Ich habe hier also versucht, die Einfhrungskapitel einfach
und ohne unntiges Spezialwissen zu gestalten. Der klinische
Teil soll dann eine grobe Reise durch alle klinisch relevanten
Immunphnomene, vor allem von Autoimmunreaktionen,
darstellen. Dabei fand ich in der Zeit zunehmender mnd-
licher Prfungen die offensichtlichen Befunde besonders
wichtig. Es ist schn, wenn man nach einer Untersuchung
des Patienten schon die wahrscheinlichste Diagnose kennt.
Viele Bilder sollen typische Hautbefunde etc. einfach verdeut-
lichen.
Die Lehrveranstaltungsordnungen und Prfungsprotokolle
sind leider von Uni zu Uni sehr unterschiedlich. Oft gibt es
Multiple-Choice-Fragen hinsichtlich sehr spezieller, seltener
Syndrome. Auch wird in mndlichen Prfungen teilweise
nach speziellen Syndromen gefragt, oft aufgrund der bemer-
Prof. Dr. Antonio Pezzutto
Facharzt fr Hmatologie (Univ. Padua), Innere Medizin und
Rheumatologie (Univ. Heidelberg). Seit 1994 stellvertr. Leiter
der Abteilung Hmatologie/Onkologie der Charite, zunchst
am Campus BerlinBuch, dann am Campus Virchow-Klini-
kum.
Antonio Pezzutto ist Mitglied verschiedener nationaler und
II I 111
kenswerten Pathogenese. Nur ein kleiner Teil dieser hochspe-
ziellen Fragen kann in dem Buch angeschnitten werden. Ich
habe aber versucht, die oft gefragten seltenen Erkrankungen
mit abzudecken. Zunehmend werden vor allem im zweiten
Staatsexamen auch Medikationen abgefragt. Deshalb habe ich
typische Therapiemglichkeiten versucht mit anzugeben.
Die Epidemiologie halte ich fr ausgesprochen wichtig, da im
Medizinstudium oft seltene Erkrankungen ausfhrlich behan-
delt werden und man dann erstaunt ist, wenn man die Inzi-
denz nachschlgt.
Mein besonderer Dank gilt Prof. Antonio Pezzutto fr die
ausgiebigen Korrekturen und die umfassende Untersttzung.
Weiterhin mchte ich Prof. Arnold, Prof. Schindler, Prof.
Schrder, Dr. Schoeler, Dr. Neuburger und Dr. Skordis fr das
Bereitstellen der Bilder danken. Prof. Kammerzell danke ich
sehr fr die bersetzung des hieratischen Textes, Gabriele
Oepen, Saskia Thomas und Wiebke Liwak danke ich fr
das Korrekturlesen. Ich danke auch den Mitarbeitern von
Elsevier, Urban & Fischer, vor allem Frau Inga Dopatka und
Frau Christina Nubaum, fr ihre Geduld und die immer
nette Betreuung.
Ich wnsche viel Spa beim Lesen und hoffe, dass das
Buch ein anderes, einfacheres Licht auf die Immunologie
werfen kann. Fragen beantworte ich gerne per Mai!
( oliver.schmetzer@gmx.net).
Berlin, M/irz 2009
Oliver Schmetzer
internationaler Fachgesellschaften. Seine Schwerpunkte sind
die klinische Hmatologie und die Immuntherapie maligner
Erkrankungen. Er leitet die Arbeitsgruppe "Molekulare
Immuntherapie" am Max-Delbrck-Centrum fr Molekulare
Medizin in Berlin-Buch. Er ist Mitautor des Taschenatlas der
Immunologie.
Inhaltsverzeichnis
A Allgemeiner Teil .. . . . . . ..... ... .... .
Einfhrung ................... .. .. .. . .
I Eine kurze Geschichte der Immunologie .... .
I berblick ber das Immunsystem ....... . . .
Lymphsystem . ............... ....... .
I Anatomische Organisation . .............. .
I Lymphknoten und Lymphabflusswege ...... .
Molekulare und zellulre Mechanismen
I Effektormechanismen des Immunsystems .. . .
I Die angeborene Immunitt ....... .. .. ... .
I Entwicklung der Lymphozyten und zentrale
Toleranzmechanismen ...... ..... .. .... .
I Antikrperbildung ..................... .
I Zellulre Immunreaktionen .............. .
I Zytokine, Chemokine und Interferone ...... .
I Der Histokompatibilittskomplex und die
Antigenprsentation ........ ...... ..... .
I Der Ablauf einer Immunreaktion . . ...... . . .
Molekulare Pathogenese in der
klinischen Immunologie ............. . .
I Toleranz und Autoimmunreaktionen ....... .
I Allergien und systemische Effekte einer
generalisierten Immunantwort .... ... ... . .
I Nachweismethoden von humoralen
Immunantworten, Durchflusszytometrie und
Histologie ........................... .
I Antikrpertherapien .... . ..... . ... ..... .
B Spezieller Teil ..................... .
Akute und chronische Infektionen ..... .
I Akute Infektionen und reaktive Arthritiden .. .
I Chronische Infektionen 1: Tuberkulose . . .... .
I Fortsetzung Tuberkulose ......... ... . .. . .
I Chronische Infektionen li: Herpesviren ..... .
I Chronische Infektionen III: Hepatitisviren ... .
I Parasitre Infektionen ...... ...... . .... . .
Immundefekte .. ..................... .
I Angeborene Immundefekte I ....... ...... .
I Angeborene Immundefekte II ...... .. ... . .
2-33
I Erworbene Immundefekte I: AIDS .. . . . .. .. .
I Fortsetzung AIDS ...... . ........ .. .... .
2-5 I Erworbene Immundefekte Il: Virusinfektionen
2
und Bakterien . . ..... .. . . .. . .... . .... . .
I Erworbene Immundefekte III: Parasiten
4
6-9
6
8
10- 25
10
12
14
16
18
20
22
und Fungi .. ....... .......... . . ... ... .
Autoimmunreaktionen . ............... .
Hauterkrankungen ..... . . ............ . .
Allergien und berempfindlichkeitsreaktionen
Chronische Darmentzndungen ... ...... . .
Gastroenterologische Autoimmunreaktionen ..
Arthritiden .. ........ ..... . .... . . . ... .
Lupus ...... .. . ...... . ......... . .... .
Vaskulitis ........ . .................. .
Sarkoidase und Sklerodermie ... ... .. .. ... .
Hmatologische Autoimmunreaktionen ..... .
Neurologische Autoimmunreaktionen . . .... .
Nephrologische Autoimmunreaktionen ... .. .
Endokrinalogische Autoimmunreaktionen ... .
24 Therapien und therapieassoziierte
Erkrankungen .... . .. .. . . ...... . .. ... .
I Virusassoziierte Tumoren und Tumor
2
6- 33 immunologie . .. ...... ... .. . . . ... . . .. . .
26 I Allogene Knochenmarktransplantation
und GvHD ...... . .... . ........ ...... .
28 I Therapie der Autoimmunerkrankungen I . ... .
I Therapie der Autoimmunerkrankungen I!. ... .
I Therapie der Autoimmunerkrankungen III .. . .
30
32
C Fallbeispiele ...................... .
34-93
I Fall 1: Neutropenes Fieber . ... . . . . . . . . . .. .
I Fall 2: Fingergelenksteife . ... . . . .... .. . .. .
I Fall 3: Generalisierte Lymphadenopathie .... .
34-47
I Fall 4: Fieber und Gelenkschmerzen ...... . .
36
38 DAnhang .. . . . .. . ... . ....... ... ...
40
42
44
46
I Glossar ...................... .
I Tabelle Nobelpreistrger .. . ..... ....... . .
I Quellen und Literaturverzeichnis . ..... .. . .
IV I V
52
54
56
58
60-83
60
62
64
66
68
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72
74
76
78
80
82
84- 93
84
86
88
90
92
94-103
96
98
100
102
104-109
106
108
109
48-59 Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110-112
48
50
Abkrzungsverzeichnis
A. Arteria dsDNA/ RNA doppelstrngige Desoxyribonukl einsure/
ACE angiotensinkonvertierendes Enzym Ribonukleinsure
ACTH Adrenocorticotropic hormone (Kortikotropin) DTH Delayed type hypersensitivity
ADH antidiuretisches Hormon DZ dendritische Zelle
AICD Activation-induced cell death
AIDS Acquired immune deficiency syndrome EBV Epstein Barr-Virus
AIH Autoimmunhepatitis ECM extrazellulre Matrix
AIHA autoimmunhmolytische Anmie ECP Eosinophil cationic protein
AlP Autoimmunpanl<reatitis EDN Eosinophil-derived neurotoxin
ALL akute lymphatische Leukmie EDTA thylendi ami ntetraessigsure
ALT Alaninaminotransferase EGF epidermaler Wachstumsfaktor
AMA antimitochondriale Antikrper EHEC enterohmorrhagische Escherichia coli
ANA antinuklere Antikrper ELlSA Enzyme-linked immunosorbent assay
ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikrper EPO Eosinophilenperoxidase oder Erythropoetin
APP Akute-Phase-Protein ER endoplasmatisches Retikulum
APS Anti-Phospholipid-Syndrom
APZ antigenprsentierende Zellen Fab antigenbindendes Fragment
ASMA Anti smooth muscle cell antibody FACS Fluorescence-activated cell sorting
ASS Acetylsalicylsure Fas Apoptosis stimulati ng fragment
AST Aspartataminotransferase FasL Fas- Ligand
AT Ataxia teleangiectatica Fe konstantes Fragment
ATG Antithymozytenglobulin FcyR I, 11, 111
IgG- Rezeptor I (CD64), li (CD32), I1I (CD 16)
AZA Azathioprin FDZ foll ikulre dendritische Zelle
FK Fremdkrper
B-Zelle Bone-marrow-Zelle
BALT Bronchus associated lymphoid tissue GAD Glutamic acid decarboxylase
BCG Bacillus Calmette-Guerin GALT Gut-associated lymphoid tissue
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit GBM glomerulre Basalmembran
BZR B-Zell-Rezeptor
GBS Guillain-Barre-Syndrom
G-CSF
Granulozytenkalonie-stimulierender Faktor
Cl etc. Komplementprotein 1 (I - 9) Gl. Glandula
Ca Karzinom GM-CSF
Granulozyten- und makrophagenkolonie-
CCP zyklische, citrullinierte Peptide
stimulierender Faktor
CCR Chemokinrezeptor fr CC-Chemokine GP Glykoprotein
CD Cluster of differentiation GRE Glucocorticoid-responsive elements
cDNA komplementre DNA GvHD G raft-versus- H ost- Reaktion
CDR
komplementarittsbestimmende Regionen GvL G raft -versus- Leukmie- Reaktion
des Antikrpers Gy Gray
CLL
chronische lymphatische Leukmie
CML
chronische myeloische Leukmie HAART hochaktive antiretrovirale Therapie
CMV
Zytomegalievirus
HAV, HBV etc. Heptitis-A-, -B-Virus etc.
COPD
chronisch obstruktive Lungenerkrankung hBD-1 humanes -defensin-1
CpG
bakterielle DNA-Sequenzen mit hohem Cyto- HBsAg Hepatitis- B-lsliches Antigen
sin-Phosphatidyl-Guanosin -Anteil
HOL Hi gh -densi ty-Li poprotein
CR
Komplementrezeptor
HER Human epidermal growth factor receptor
CREST
Calcinosis cutis, Raynaud-Syndrom, so-
HEV hochendotheliale Venulen
phagus-Beteiligung, Skieradaktylie und
HHV humanes Herpesvirus
Teleangiektasien
HN humanes Immunschwchevirus
CRP
C-reaktives Protein
HLA humanes Leukozytenantigen
css
Churg-Strauss-Syndrom
HPV humanes Papillomavirus
CT
Compu tertomogramm
Hsp Heat shock protein, Protein der Stressantwort
CyA Cyclosporin A
HSV Herpes-si mpl ex Virus
HUS hmolytisch-urmi sches Syndrom
DD
Differentialdiagnose
DMARD "disease modifying antirheumatic drugs"
i.m. intramuskulr
DNA
Desoxyribonukleinsure
i. V. intravens
Abkrzungsverzeichnis
VII VII
IA-2 insulinomassoziiertes Protein 2 PSC primr sklerosierende Cholangitis
IBD entzndliche Darmerkrankungen PTLD Posttransplantationslymphom
ICAM interzellulres Adhsionsmolekl
IFN Interferon RA rheumatoide Arthritis
IgA, -D usw. Immunglobulin A, D usw. RAG Recombinase-activating genes
IL Interleukin RANK Receptor activator of NF-KB
INH Isoniazid RES retikuloendotheliales System
INH Inhibitor RF Rheumafaktor
ITP idiopathische thrombozytopene Purpura Rh Rhesusfaktor
RIA Radioimmunassay
L. Leishmania RKI Roben-Koch-Institut
LD Letaldosis RNA Ribonukleinsure
LDH Lakta td ehydro gerrase RNP Ribon ukleoprotein
LFA Lymphocyte function-associated antigen RT reverse Transkriptase
LK Lymphknoten
LN Lupusnephritis s. c. subcutan
LPS Lipopolysaccharid SAA Serumamyloid A
LWS Lendenwirbelsule Sch. Schistosoma
SCID
schwerer kombinierter Immundefekt
M. Morbus SIADH
Syndrom der inadquaten ADH-Sekretion
MAC Macraphage differentiation antigen SIRS Systemic inflammatory response syndrome
MALT Mucosa-associated lymphoid tissue SLC
Secondary lymphoid-tissue chemokine
MBP Major basic protein (der Eosinophilen) SLE
systemischer Lupus erythematodes
MCP Monozyten-chemotaktisches Protein Sm Smith-Antigen
MCV mittleres Erythrozytenvolumen ssDNA/RNA
einzelstrngige Desoxyribonukleinsure/
MDS myeloplastisches Syndrom Ribonukleinsure
MHC Major histocompatibility complex sws
sakrale Wirbelsule
MMF Mykophenolat Mofetil
MPA mikroskopische Polyarteriitis T. Tonsilla
MPO Myeloperoxidase T-Zelle
Thymuszelle
MRT Magnetresonanztomografie Tbc
Tuberkulose
MS Multiple Sklerose TEM
Transmissionselektronenmikroskopie
MTX Methotrexat TGF
Transformierender Wachstumsfaktor
ThO, -1 ,-2
I-Helferzellen vom Typ 0 (undifferenziert),
N. Nervus
1 (inflammatorisch, zytotoxizittstimulie-
NF Nuclear Factor
rend), 2 (B-Zell-stimulierend]
NK-Zelle natrliche Killerzelle TLR
Toll-Jike receptors
NNR Nebennierenrinde TNF
Tumor-Nekrose-Faktor
NO Stickstoffmonoxid TNFR
TNF-Rezeptor
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drugs TRAIL
"TNF-related apoptosis-inducing Iigand"
NSAR nichtsteroidale Antirheumatika Treg
regulatorische T-Zellen
NSCLC nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom TTP
thrombotisch-thrombozytopene Purpura
NW Nebenwirkung TZR
T-Zeii-Rezeptor
OMF Osteomyelofibrose UDCA
Ursodesoxycholsure
PALS periarterielle lymphatische Scheiden VEGF
vaskulrer endothelialer Wachstumsfaktor
PAN Polyarteriitis nodosa VEGFR Rezeptor des VEGF
PBC primre bilire Zirrhose VN
Varicella-Zoster-Virus
PeP Pneumocystis-carinii-Pneumonie
PCR Polymerasekettenreaktion WG
Wegener-Granulomatose
PML progressive multifokale Leukoenze-
phalopathie ZAP70 CD 3-Zetaketten-assoziiertes Protein
PNS peripheres Nervensystem ZNS Zentralnervensystem
PR3 Proteinase 3
Einfhrung
2 Eine kurze Geschichte der
Immunologie
4 berblick ber das Immunsystem
Lymphsystem
6
8
Anatomische Organisation
Lymphknoten und Lymph-
abflusswege
Molekulare und zellulre Mechanismen
10 Effektormechanismen des
Immunsystems
12 Die angeborene Immunitt
14 Entwicklung der Lymphozyten und
Toleranzmechanismen
16 Antikrperbildung
18 Zellulre Immunreaktionen
20 Zytokine, Chemokine und Interferone
22 Der Histokompatibilittskomplex und
die Antigenprsentation
24 Der Ablauf einer Immunreaktion
Molekulare Pathogenese in der
klinischen Immunologie
26 Toleranz und Autoimmunreaktionen
28 Allergien und Effekte einer
generalisierten Immunantwort
30 Nachweismethoden von
Immunantworten
32 Antikrpertherapien
=
Eine kurze Geschichte der Immunologie
Wenn wir heute ber Organtransplantation,
Autoimmunerkrankungen oder AIDS reden,
dann sollten wir uns an die Menschen er-
innern, di e durch nchtelange Arbeit ihren
kleinen oder groen Beitrag dazu gelei stet
haben. Ohne die Erkenntnisse di eser Wissen-
schaftl er wren keine Impfungen, keine Or-
gantransplantation und keine monok!onalen
Amikrper verfgbar. Diagnostik kann oft
nur mithilfe monoklonaler Antikrper funk-
tionieren. Sie dienen uns heute als alltg-
liches Werkzeug etwa wie ein Mikroskop
und erlauben uns eine Feinuntersuchung
biologischer Material ien, die ohne sie nicht
mglich wre.
Die Geschichte der modernen Immunologie
beginnt etwa 1880 mit der Serologie, wobei
die Pockenimpfung bereits ein Jahrhundert
vorher entwickelt wurde.
Impfungen
Der englische Begriff fr Impfung "Vaccina-
tion" lei tet sich vom lateinischen Wort
"vacca" fr Kuh ab. Er wurde von Edward
Jenner ( 1749 - 1823) als Bezeichnung der
Impfung mit Kuhpocken geprgt, die Schutz
gegen die "Smallpox", die Variola vera, bot.
Diese Erkrankung trieb damals Hundertau-
sende in den Tod. Die Pocken fhrten nach
Einschleppung aus dem arabischen Raum zu
einer ersten Pandemi e ( 165- 180), die al s
"antoninische Pest" bekannt wurde und der
auch der rmische Kaiser Mare Aurei zum
Opfer fiel.
jenner machte Menschenversuche, auch an
seinem Sohn, nachdem er beobachtet hatte,
dass bei Melkerinnen, die sich mit Kuh-
pocken infiziert hatten, die Variola-vera-
Infektion mild verlief. Die Variola-Viren be-
si tzen abgesehen vom Menschen kein natr-
liches Reservoir, daher war eine Ausrottung
der Pocken durch di e Impfung mglich.
hnlich knnte man - wie von der WHO
angestrebt - Polio ausrotten. Denn auch
dieses Virus besi tzt kein natrli ches Reser-
voir.
Bevor Jenner die Impfung wi ssenschaftlich
untersuchte, wurden bereits in der Trkei
erste Impfversuche unternommen. Ein be-
kannter Impfstamm hei t deshalb "Anka ra-
Stamm".
Vom Heilserum zum mono-
klonalen Antikrper
Al s erste Beschreiber des adapti v n Immun-
systems kann man ll ja llj itsch Metschnikow
( ! 845- 1916) und Paul Ehrli ch ( 1854- 1915)
nennen. Ehrlich hatte nach der Entwi cklung
seiner Heil seren ber di e mol ekul aren
Zusammenhnge der humoralen Immun-
reaktion geforscht. Er war einer der ersten
wahren .. Bi ochemi ker", sowohl in Techno-
logie al s auch im Denken, was ihm 1908
den Nobelpreis einbrachte. Er verffentli ch-
te ber 200 Beitrge. Neben der Forschung
an Heil seren, hier vor all em des Diphtheri e-
serums, beschftigte sich Ehrl ich mit anti -
mikrobi eller Chemotherapie zur Behandlung
der Syphilis, der Schl afkrankheit und des
Rckfallfiebers. Die Chemotherapeutika, di e
er benutzte, enthielten gifti ge Schwermetall
oder Azoverbindungen und sind vergleich
bar mit heutigen Zytostatika. So wie heute
Cyclophosphamid die Krebszell en aufgrund
des schnellen Wachstums bevorzugt atta-
cki ert, waren zu Ehrl ichs Zeiten Mikroorga-
nismen das Zi el, die ja viel schneller wach
sen als eukaryotische Zellen.
Zur Erklrung der Wirkweise sei ner Seren
favori sierte Ehrlich seine Seitenkettentheorie
(I Abb. I ), in der di e Anti krper lsliche
Rezeptoren fr das entsprechende Toxin dar-
stellten. Da das Gift di e Rezeptoren besetzt,
entsteht ein Hungersignal, in dessen Folge
die Zelle nun im berschuss Rezeptoren pro-
duziert, um die Ernhrung sichern zu kn-
nen. Ein Teil di eser Rezeptoren wird in di e
Lsung abgegeben und ist so als Gegenpart
zum Toxin auf andere Organismen bertrag-
bar. Di eses Ernhrungskonzept beruht auf
berl egungen von Pasteur und kommt bei
Ehrlich immer wieder vor, auch beim Tumor-
wachstum und bei der Resistenzbildung.
Kar! Landsreiner ( 1868- 1943) bezweifelte
die absolute Spezifitt von Ehrlichs Rezeptor-
theori e. Bereits 1901 beschri eb Landsreiner
das ABO-Bi utgruppensystem. Er glaubte,
dass Antikrper ni cht absolut spezifisch sein
knnen, sondern kreuzreagieren mssen, da
sonst eine ni cht mgli che Vi elfalt von Anti -
krpern im Serum vorhanden sein msste.
Durch Immuni sierungen mi t chemi sch hn-
lichen Benzolverbindungen konnte er wh-
rend des Ersten Weltkri egs tatschlich di e
Kreuzreakti vitt von Antikrpern zeigen.
Seine Forschungsbedi ngungen in Wi en kann
man sich kaum vorstell en, da Hunger und
Klte vorherrschten und di e vielen Ti ere, die
ntig waren, kaum Antikrper produzierten _
in dieser Zei t litten di e Soldaten unter Infek-
tionen und Ehrli chs Seren bewi esen ihre
Wirksamkeit.
1930 beschri eb Felix Haurowi tz die ,. Tem-
pl ate"-Theorie, die von einem neuen Kon-
zept der Antikrperbindung ausgi ng. Nicht
mehr kovalent wi e in Ehrli chs chemischem
Modell , sondern reversibel im Sinne der auF-
kommenden Kolloidchemie soll ten die Anti -
krper das Anti gen umschli een.
Rodney Porter spal tete Gammaglobuline mit
Papain und separi erte die Fragmente durch
Sulenchromatografi e. Er trennte so das
Fab vom Fe-Teil. Durch die Spaltung von
Disulfi dbrcken konnte er darber hinaus
ein schweres und ein leichtes Fragment un-
terscheiden. Er entwickelte das heute gl-
ti ge Y-Modell der Antikrperstruktur, fr das
er 1972 zusammen mit Gerald M. Edelman
den Nobelpreis erhal ten hat.
Nun fehl te nur noch die Monoklonalitt. Si e
wurde 1965 von Frank Putman durch Ana-
lyse des Paraproteins von Myelompatienten
beschrieben. M. D. Poulik und Gerald Edel-
I Abb. 1: Ant ikrpor-Mod II nach Paul hrli ch
von 1902. ]9]
mannstellten bereits 1961 mithilfe von
Separation im Strkegel dar, dass das Bence-
Jones-Protein dieser Patienten den Leicht-
ketten der Antikrper entsprach. Die Mono-
klonalitt der unsterblichen Myelomzellen
wurde kurz darauf durch serielle Trans
plantation in Nacktmusen gezeigt. Georges
Khler und Cesar Milstein (Nobelpreis 1984)
fusionierten 1975 das erste Mal Myelom-
zellen mit antikrperproduzierenden B-Zel-
len. Nun konnte jeder beliebige Antikrper
durch diese Technik monoklonal produziert
werden (s. Seite 32).
Die zellulre Immunitt
llja lljitsch Metschnikow beobachtete bereits
um 1880 eine unspezifische zellulre lmmu
nitt. Er beschrieb Phagozyten, die Fremd-
krper und Bakterien aufnahmen, ohne dass
vorher eine Exposition und dadurch eine
Immunitt mittels Gedchtnisfunktionen
erzeugt werden mussten.
Erst um 1960 wurden TZellen als weitere,
jedoch spezifische Komponenten beschrie-
ben. 1982 fand Ellis Reinherz eine Verbin
dungzwischen einem von ihr erzeugten
Antikrper und der Antigenerkennung in
TZellen. 1983 konnten dann mit einer
"Fingerprint"Methode erste Peptide des
TZell -Rezeptors identifiziert werden. Bereits
197 4 beschrieben Ralf Zinkernagel und
Peter Doherty das MHC-Molekl als Ligan-
den des TZellRezeptors. Es wurde erkannt,
dass MHC-Molekle kurze Peptide prsen
tieren.
Seit 1964 finden Kongresse zur Gewebe-
kompatibilitt und zum MHC-Komplex
statt. J. L. Straminger und P. A. Peterson se
quenzierten die MHCMolekle auf Amino-
sureebene; dies war 1987 die Vorlage zur
3-D-Struktur und zur Identifikation des Gen
locus.
Die klonale Selektionstheorie
und Toleranz
1959 verffentlichte Frank Macfarlane Bur
nett ( 1899-1985) seine bis heute praktisch
ohne grere Abstriche gltige klonale Se-
lektionstheorie der erworbenen Immunitt.
Danach ist die Bildung von Antikrpern
kein chemischer Adaptationsprozess, wie
von Haurowitz oder Ehrlich beschrieben,
sondern ein biologischer, darwinistischer
Prozess der Auslese. Ein paar Zellen wer
den aus einer Vielzahl von B-Zellen in den
Keimzentren der Lymphknoten selektiert
und wachsen in einem logarithmischen
Prozess klonal heran. Diese Zellen bilden
dann einen spezifischen, mit ihrem BZell
Rezeptor identischen Antikrper. Auto
reaktive Zellen werden frhzeitig und wie
derum klonal in ihrer Entwicklung entfernt.
Dieses Modell trifft auch auf die T-Zell-Ent
wicklung zu und brachte Burnett zusam
men mit Peter Brian Medawar I 960 den
Nobelpreis.
Viele Wissenschaftlern entdeckten, dass
TZellen neben dem T-Zell-RezeptorSignal
ein zweites, kostimulatorisches Signal ben-
tigen ("second signal model"), um aktiviert
Zusammenfassung
Einfhrung
213
zu werden. Dieses Signal wird von profes
sionellen antigenprsentierenden Zellen
gegeben.
Polly Matzinger beschrieb 1994 das "Dan
ger"-Modell, nachdem das Immunsystem
nur reagiert, wenn eine Gefahr droht. Das
Modell basiert auf der grundlegenden Be
obachtung, dass die Apoptose, also der kon
!rollierte Zelltod, keine Entzndungsreak
tion hervorruft. Sie ist eine vom Organismus
gewollte Reaktion ohne Bedrohung. Nekro
tische Prozesse, die durch Trauma oder ln
fektion hervorgerufen werden, lsen dage
gen eine immunologische Reaktion aus. Ein
Tumor stell t also zuerst keine Gefahr dar, da
er kein "Danger"Signal auslst, und wird
ignoriert.
Shimon Sakaguchi, ein Pathologe aus Kyoto,
prgte 1995 den Begriff der "regulatorischen
T-Zellen" ("Tregs"), der in der gegenwrti
gen Literatur stndig zu finden ist. Tatsch
lieh ist die Fhigkei t von TZellen, Immun
antworten zu regulieren, seit Jahrzehnten
bekannt. Doch Sakaguchi gelang es, eine
T-ZellPopulation durch zwei einfache Ober
flchenmolekle zu definieren. Die "Tregs"
werden als CD4 und CD25positiv beschrie
ben. Bei Depletion dieser Zellen geht Tole
ranz verloren und es kommt zu Autoimmun
phnomenen. Transferiert man andererseits
diese Zellen zu einem anderen Organismus,
so kann man Toleranz bertragen. Theore
tisch kann man so klinisch die Abstoung
bei der Organtransplantation mindern, wenn
nicht verhindern und Autoimmunerkrankun-
gen besser behandeln.
X Der englische Begriff fr Impfung "vaccination" wurde von Edward Jenner
( 17 49 -1823) als Bezeichnung der Impfung mit Kuhpocken geprgt, die
Schutz gegen die Variola vera bot.
X Paul Ehrlich ( 1854-1915) hatte nach der Entwicklung seiner Heilseren
ber die molekularen Zusammenhnge der humoralen Immunreaktion
geforscht.
X Nach Frank Macfarlane Burnetts bis heute gltiger klonaler Selektions-
theorie der erworbenen Immunitt ist die Bildung von Antikrpern ein
biologischer, darwinistischer Prozess der Auslese.
X Shimon Sakaguchi gelang es, eine toleranzinduzierende T-Zeii-Population
durch zwei einfache Oberflchenmolekle zu definieren. Dies ist ein wich-
tiger Schritt zum Verstndnis von Autoimmunerkrankungen.
berblick ber das Immunsystem
Von Moleklen und Zellen
Aufgabe des Immunsystems ist di e Bekmpfung von Mikroorganis
men, um Infektionskrankhei ten zu verhindern.
Es gibt hauptschl ich zwei Arten von Effektorfunktionen des Immun
systems: di e humoral e (durch Antikrper vermittelte) und die zell u
lre (durch Killer und Fresszell en vermi ttelte) l mmunantwort.
Beide Arten knnen hnliche Effekte haben, z. B. das Abtten von
Bakterien. Di es kann man oft an den erstaunlich wenigen Sympto
men beim Ausfall einer Komponente des Immunsystems sehen.
Am besten knnen wir uns die Bestandteil e des Immunsystems
verdeutl ichen, wenn wi r di e Zusammensetzung des Blutes als roten
Faden nehmen.
Immunbestandteile des Blutes
Das Plasma
Als "Plasma" bezeichnet man den berstand, wenn di e festen Be
standteile des Blutes abgetrennt wurden. Es handelt sich um anti
koaguliertes Blut, es si nd also Gerinnungsfaktoren darin enthal ten.
Unter "Serum" hingegen versteht man den berstand nach Geri n
nen des Blutes. Serum unterscheidet sich vom Blutplasma vor allem
durch das Fehl en von Faktoren, die beim Gerinnungsprozess durch
Bildung von Fibrinkomplexen verbraucht wurden.
Im Plasma finden wir zwei wichti ge Proteingruppen, welche di e
spezifische humorale Immunantwort vermitteln: Antikrper und
Proteine der Komplementfamilie. Di e Amikrper kann man in Sub
gruppen mit unterschiedlichen Funkti onen (lgM, i gG, lgA, lgD und
l gE) einteilen. Das Komplement besteht hnlich der Blutgerinnungs-
kaskade aus einem kompli zierten Enzymmix. Es werden stufen-
weise Proenzyme aktiviert, bis sich der Membranangriffskompl ex
(MAC) bildet (s. Seite I 0) . Die Komplementaktivierung kann di rekt
zur Lyse von Bakterien fhren (ber den MAC) oder aktiviertes
Komplement kann an das Antigen binden (sog. Opsonisierung), um
es z. B. von Makrophagen und anderen Phagozyten mithilfe von
Kompl ementrezeptoren aufnehmen zu lassen. Das Gleiche gil t fr
Antikrper, di e durch Bindung von Kompl ement die direkte Lyse
(wieder ber Aktivierung der Komplementkaskade) oder eben ber
Antikrperrezeptoren (sog. Fe-Rezeptoren) die Aufnahme dureil
Makrophagen bewirken knnen.
Auerdem befinden sich im Blut viele Faktoren des Immunsystems,
die weitverbrei tete Bestandteil e von Bakteri en erkennen (Motiv
erkennung). So erkennt das C-reaktive Protein (CRP) das Phospho
choii n, ein Lipid, das bevorzugt auf Bakteri en und toten Zell en vor-
kommt. Man zhlt es zu den Akute-Phase-Proteinen, einer Gruppe
von Proteinen, deren Konzentration sich im Plasma bei Entzn
dungsreaktion schnell ndert und di e in der Regel von der Leber
produziert werden.
Weiterhin gibt es im Blut eine Vi elzahl von Si gnalmolekl en. Das
sind lsl iche Botenstoffe des Immunsystems (di e sogenannten Zyto-
kine) , di e auch zu Systemi schen Reaktionen wie Fi eber oder Schock
fhren. Fakwren, die die Migration der Leukozyten regulieren, wer-
den al s "Chemokine" bezeichnet. Si e spielen zus tzl ich eine wich -
tige Roll e bei der Aktivi erung vieler Leukozyten.
Die Zellen
Neben den Erythrozyten und Blutplttchen gibt es zwei Arten von
Leukozyten: polymorphkerni ge Zellen (Granulozyten) und mono-
nukl ere Zellen (Lympho und Monozyten).
Di e Gran ulozyten kann man je nach Anfrbbarkeit in neutrophile,
eosinophil e und basophile Granulozyten einreil en. Di e neutrophilen
Granulozyten dienen der Bekmpfung von bakteri ell en Infektionen
die eosinophil en Granulozyten dagegen sind vor all em fr di e Be- '
kmpfung von Parasiten veranrwortli ch. Di e basophi len Cranulo
zyren entwickeln sich im Gewebe zu Mastzellen.
Die mononukleren Zell en setzen sich aus Monozyten und Lympho-
zyten zusammen. Monozyten werden im Gewebe zu Makrophagen
den Fresszellen.
'
Die Lymphozyten kann man in B-, T und NK-Zell en unterteil en.
Das " B" kommt eigentli ch von "Bursa fabri cii" , der Bezeichnung
eines Organs in Vgeln, in dem diese Zellen zum ersten Mal ent-
deckt wurden. In den neueren Bchern steht es fr ,. bone marrow
da sich di e BZell en im Knochenmark ausdifferenzieren. Die Kinder.'
stubeder T-Zellen ist der Thymus. NK-Zell en sind natrl iche Killer-
zellen, die vor all em Interferon bilden und virusinfi zierte Zell en ab-
tten.
Di e B-Zellen knnen sich nach Aktivi erung in langlebi ge Pl asmazell e
differenzieren, die den grten Teil der Immunglobuline des Bl utes n
bilden. Die Plasmazellen knnen Jahrzehme bi s lebenslang im Kno-
chenmark oder in Lymphknoten berdauern und erzeugen so den
anhal tenden Schutz nach Impfungen.
DieT-Zellen gliedern sich in zwei wichtige Hauptgruppen: die
T-Helferzellen oder D4-Zell en und di e zytotoxi sch n T-Zell en
oder CDBZell en. "CD" steht fr "cluster of diff rent.iation". Dabei
handelt es sich um eine internationale Nomenklatur f r Ober-
nchenmol ekl e.
Die haben eine enorme deutungals "Chefs" des
Immunsystems, di e eben di e ganze Immunantwort koordini er n.
Bei m Ausfal l dieser Zell en, etwa beim "acquired immune deftciency
syndrome" (AIDS), kommt s zu schw r n Infektion n. T-Kill erzel-
len sind Effektorz IIen, di e vor all em virusinfi zi n Z Iien erkenn n
und abtten.
I arber hinaus ibt s regul atori sche 'J: z II n (Tr gs) , di in auto-
reaktive Aktivi erung d r zyt otox isch n TZ II n v rhind rn. i sind
vor all em b i Autolrnmunr akli n n z. . na h in r Kr uzr aklivilt
bei einer lnf ktion, von d utung.
Angeborene und erworbene Immunitt
"Angeborenes" bzw. "erworbenes Immunsystem" sind unglckliche
Bezeichnungen, da natrlich auch die erworbene Immunitt ange
boren ist. Dennoch sollen sie auf ei nen wichtigen Unterschied hin
weisen:
t Die angeborene Immunitt ist seit der Geburt in ihrer endgltigen
Form vorhanden und erkennt allgegenwrtige Motive auf Mikro-
organismen. So erkennen Granulozyten mithilfe von Rezeptoren
Mol ekle, die auf praktisch all en Bakterien vorkommen, und kn-
nen sie dann phagozytieren. Diese Fhigkeit ndert sich im Verlauf
des Lebens nicht, da die Rezeptoren unvernderlich sind. So kann
sich das angeborene Immunsystem bei Infektionen nur quantitativ,
jedoch nicht qualitativ anpassen.
t Die erworbene Immunitt hingegen entsteht im Laufe des Lebens
durch Kontakt mit Erregern (Lernphase) und passt sich sowohl
qualitativ als auch quantitativ an Erreger an. Das erworbene Immun-
system bildet ein Gedchtnis, durch das es nach erneuter Infektion
mit dem Erreger zu besseren und schnelleren Immunreaktionen in
der Lage ist. Die Lymphozyten werden aus einer Vielfalt selektiert,
um die passenden Rezeptoren fr ein Antigen des entsprechenden
Mikroorganismus zu finden. Zustzlich knnen di e Rezeptoren wei-
terentwickelt und verbessert werden.
Das zeigt auch, weshalb beide Systeme notwendig si nd: Evolution
fhrt natrlich zu besseren Funktionen, braucht aber Zeit. Lympho-
zyten, die spezifisch einen Erreger erkennen, mssen sich vermeh-
ren. So dauert es einige Tage, bis erste bemerkenswerte Mengen von
Lymphozyten und damit auch von Antikrpern produziert wurden.
In den ersten Tagen muss also das angeborene Immunsystem die
Infektion kontrollieren.
Immunantwort oder Toleranz
Wichtig ist die Unterscheidung von Selbst und Fremd; sie ist
Grundlage fr die Entscheidung zwischen Reaktion und Ignoranz.
Die Erkennung von Selbst und Fremd wird durch zwei Prozesse
ermglicht, die man in "zentrale" und "periphere" Toleranz einteilt
(s. Seite 26).
Einfhrung
415
Diese Balance ist enorm wichtig. berreaktionen oder falsche
Reaktionen fhren klinisch zu Autoimmunreaktionen, zu geringe
Immunantworten dagegen zu schweren Infektionen. Beides kann
zum Tod f hren, ist aber aufgrund der enormen Redundanz der
Immunfunktionen recht selten.
In den letzten Jahren gab es groe Fortschritte in unserem Ver-
stndnis von Toleranz, die mglicherweise die Organtransplan-
tation und die Behandlung von Autoimmunerkrankungen revol u-
tionieren werden. Besonders die regulatorischen T-Zellen (CD4
und CD25 positiv) als Mediatoren der peripheren Toleranz sind in-
teressant. Mit ihnen kann Toleranz gegen Autoimmun- und Absto-
ungsprozesse im Tiermodell bertragen werden. Beim Patienten
kann Toleranz bisher nur indirekt durch unspezifische Immun-
suppression (Zytostatika, Steroide etc. ) oder Techniken wie Photo-
phorese erzeugt werden. Alle Pharmaka, die aktuell eingesetzt
werden, sind rein immunsuppressiv und haben daher auch viele
Nebenwirkungen.
Das alternde Immunsystem
Mit zunehmendem Patientenalter ist es vor allem wichtig, die alters-
bedingten Vernderungen des Immunsystems zu verstehen. Es gibt
starke Vernderungen, vor allem bei der zellulren Immunfunktion
im Alter. Das Immunsystem setzt sich lebenslang mit chronischen
Infektionen auseinande1; was zu einer Vernderung der Lympho
zytenfunktion fhrt. Es kommt oft zu einer enormen Vermehrung
von spezifischen Lymphozyten, die meist eine geringere Dynamik
und Funktion besitzen.
Bestes Beispi el ist die Immunantwort gegen das Zytomegalievirus
(CMV). Die jahrzehntelange Immunreaktion, die das Virus in
Schach hlt, fhrt zur Vernderung der T-Zellen. Diese sezernieren
weniger Zytokine und sind weniger zytotoxisch. Der partielle Defekt
wird durch Zellteilung der CMV-spezifischen I-Zellen kompensiert.
So ist bei 85-jhrigen Menschen ein Groteil der aktivierten Lympho-
zyten im Blut CMV-reaktiv. Bei neuen Erregern steht ein verringer-
tes T-Zell-Repertoi re bei schlechterer Funktion zur Verfgung. Dieses
Prinzip kann mglicherweise die erhhte Infektanflligkeit bei alten
Menschen mit erklren.
Zusammenfassung
Je Man unterscheidet zwischen angeborenem Immunsystem (Granulozyten,
Makrophagen und Komplement) und erworbenem Immunsystem (Lympho-
zyten und Antikrper). Whrend das angeborene Immunsystem lebenslang
konstant bleibt, passen sich Lymphozyten und Antikrper durch einen
evolutionsartigen Prozess in Form eines Gedchtnisses unserer Umwelt
an.
Je Fremd kann von Selbst in den Prozessen der zentralen Toleranz (im Thy-
mus und Knochenmark) und der peripheren Toleranz (durch regulatorische
T-Zellen) unterschieden werden.
Anatomische Organisation
Primre lymphatische Organe
Primre lymphatische Organe sind das Kno-
chenmark und der Thymus. Dort werden
die Zellen des Immunsystems gebildet und
autoreaktive entfernt. Die B-Zellen werden
ausschlielich im Knochenmark gebildet
und verlassen es als naive, reife BZel len.
Die TZellen werden dort nur als Vorlufer
gebildet und wechseln dann in den Thymus,
wo sie zu naiven TZellen heranreifen.
Knochenmark
Das Knochenmark ist Produktionssttte aller
Blutzellen. Somit haben alle Zellen des Im
munsystems dort ihren Ursprung. Sie entste
hen aus den pluripotenten hmatopoeti schen
Stammzellen, ein Prozess, der als "Hmato
poese" bezeichnet wird (s. Seite 12) . Wh
rend bei Kindern fast das gesamte Skelett
blutbildendes Knochenmark enthlt, findet
- - Lnn. iliaci
die Blutbildung bei Erwachsenen vor allem
in den flachen Knochen (Becken, Rippen,
Wirbelkrper) statt. Di e hmatopoetischen
Zellen liegen in den Markrumen der Kno-
chen. Man unterscheidet gelbes, verfettetes
und rotes Knochenmark (Ort der Hmato
poese). Je nach Differenzierung findet man
erythropoetische oder granulopoetische
Nester.
Die hmatopoetischen Stammzellen sind vor
allem durch den Oberflchenmarker CD34
charakterisiert. Es gibt noch sesshafte, ad-
hrente Zellen, die das Stroma bilden. Die
Stromazellen sind Ammenzellen und produ-
zieren fr die Hmatopoese notwendige
Faktoren, z. B. den Stammzellfaktor (ckit
Ligand).
CD34Stammzellen zi rkuli eren auch im Blut
und knnen dort z. B. nach Stimulation mit
G-CSF mittels einer Apherese fr eine
Stammzelltransplantation gesammelt wer-
den.
- - Lnn. 1/lQulnales
profund!
-- Lnn. 1/lQulnales
supei1c1a1es
I Abb. 1: berbli ck ber di e wi chtigsten Lymph-
knotenstationen. [71
I Abb. 2: Hi stologi in s normal n ak1lvl r-
ten Lymphknot n . 1: Kerl x, 2: Medull a,
3: Kapsel, 4; Hilus, ; Lymphfolllkol.l 18]
Thymus
Der Thymus enrwickelte sich aus der dritten
Kiementasche. Der Abstieg der Epithelzellen
in das vordere Mediastinum, die folgende Be-
siedelung mit Iymphozytren Vorluferzell en
und die Bildung speziell er Kapillaren fhren
zu dem Mischorgan aus allen drei Keimblt-
tern.
Anatomisch kann man die Rinde (Kortex)
vom Thymusmark (Medulla) unterscheiden
Gre und Verrettungsgrad varii eren mit de;
Entwicklung des adaptiven Immunsystems.
So erreicht der Thymus sein maximales Ge-
wicht mit ca. 30 g aktivem Gewebe im Alter
von zehn Jahren. Danach schrumpft er und
verfettet zunehmend. Bei 40-Jhrigen si nd
nur noch ::::5 gaktives Gewebe brig.
Der Kortex ist reich an Lymphozyten, die
mithilfe der Thymusepithelzellen proliferie-
ren. Das Mark ist rmer an lymphatischen
Zellen. Dort finden sich die Hassal l-Krper-
chen, die aus dicken Zelllagen zwiebelartig
aufgebaut sind.
Sekundre lymphatische
Organe
Die adaptive Immunantwort wird in den
sekundren lymphatischen Organen initiiert
nachdem Antigene mithilfe dendritischer '
Zellen (DZ) dorthin transportiert wurden.
So haben all e sekundren lymphatischen
Organe als gemeinsame Eigenschaft die
Lymphozytenaktivierung. Di ese vermehren
sich dort lokal und werden nach einigen
Tagen ausgeschwemmt, um ber die Zirku-
lation den Einsatzort zu erreichen.
Lymphknoten
Die Lymphknoten (LK; I Abb. I , Abb. 3) Fi l -
tern die Gewebeflssigkeit, di e Lymphe, und
leiten sie dann in Venen ei n. Der Transport
der Flssigkeit, Z II en und Partikeln erfol gt
mittels Lymphgefen zum LK. Zur Einlei-
tung in d n Blutkr islauf fli et die Lymphe
ber Lympl1 fe m ist in den Ductus tho-
raci cus (s. it 8) und dann in di Zirkula-
tion.
Anti en k nn n lsli ch in d r Lymphe oder
in Pha zyt n, v r all m DZ, transporti ert
w rd n. Durch Antig nprs ntation knn n
dann Lymphozyt n aktivi rt w rd n (I Abb.
2). Di s ist dl z ntral Funktion d r LK.
Ein LK Ist wl in Fllt rauf baut. Di Lym.
ph sa mm lt sich Im Randsinus unter der
Kaps I. V n d rt fll t sl durch das inus-
syst m und I ritt an d n Vasa ffe1 nll a aus.
Das. lnussysi m dur hzl hr Kort ex und
M dulla, dl von in m T II d r Lymphe
Lymphsystem
617
follikulre dendritische
Zelle (FDC)
interdigiti erende
dendritische Zelle (IDC)
parakortikale Zone
(T-Region) --- -
Makrophage,,
afferentes

Sinus-
- __ ,endothel

hochendotheli ale
Vef!ole
I Abb. 3: Schematische Darstellung eines Lymphknotens. ln den Sektoren werden zur Verdeutlichung unterschiedliche Tei le dargestellt: in Sektor I lympho-
zytenassoziierte Strukturen, in Sektor II antigenprsenti erende Zellen, in Sektor 111 Mikrozirkulation und in Sektor IV Folli kel /Conduit-System. [18]
durchstrmt werden. Ein anderer Teil der
Lymphe fli et nur im Sinussystem, an des
senWnden sich groe Mengen an Phago
zyten und retikulre Fasern finden, die Par
tikel und Immunkomplexe aufnehmen und
in die I-Zell-Region transportieren ("Con
duit-System").
ln der Medulla finden sich die an BZellen
reichen Regionen, sog. Follikel, die von
T-ZellRegionen umgeben sind. Die Follikel
lassen sich je nach Aktivitt in primre und
sekundre Follikel unterteilen. Die Lym
phozyten erreichen das Mark durch die
hochendothelialen Venulen (HEV), die aus
speziellem Endothel mit besonderen Adh
sionsmoleklen bestehen.
Antigene erreichen den LK entweder durch
die Lymphe und werden dann von Makro-
phagen im Sinussystem aufgenommen oder
sie kommen direkt mittels antigenbeladener
DZ. Die Antigene werden dann im LK-Mark
prsentiert und antigenspezifische Lympho
zyten knnen aktivi ert werden. Lichtmikro
skopisch emwickel t sich zuerst ein primrer,
spter ein sekundrer Follikel.
Milz
Die wichtigsten Funktionen sind die Emfer
nung beralterter Erythrozyten (ca. I% pro
Tag) und die Filterung vor allem bekapselter
Bakterien aus dem Blut. Das retikuloendo
theliale System (RES) ist in der Milz stark
ausgeprgt und reinigt mittels Fe und un-
spezifi scheren Rezeptoren das lut von lm-
munkompl exen, Pathogenen und Partikeln.
In der Mil z knnen hnlich wie im LK Im-
munreaktionen initiiert werden (besonders
wichtig bei Suglingen) . Die Milz entfernt
etwa 30% der Plttchen (v. a. alternden);
ei ne Splenomegalie kann zu ei ner Thrombo
zytopenie fhren.
Man unterteilt die Milz in rote und weie
Pulpa. Die weie Pulpa hnelt funktionell
dem LKMark und Lymphfollikel imponieren
als sog. MalpighiKrperchen. Dort finden
sich die meisten BZellen, whrend die I-Zel-
len in periarteriellen lymphatischen Schei
den (PALS) vorliegen.
Phylogenetisch diente die Milz als Blutspei
eher und weniger als Immunorgan. Flucht
tiereknnen durch milzumschlieende
Muskulatur den Blutdruck bei Gefahr rasch
anheben. Beim Menschen ist diese Funktion
noch rudimentr vorhanden, uert sich
z. B. als "Seitenstechen" bei krperlicher
Beanspruchung.
Organassoziierte lymphatische
Gewebe
In fas t allen Geweben, die Kontakt zur Um
weit haben, finden sich Lymphozytenaktivie
Zusammenfassung
rung und Lymphfollikel; diese Gewebe wer-
den als mukosaassoziiertes lymphatisches
Gewebe (MALT) bezeichnet. Vor allem im
Darm finden stndig Immunreaktionen und
damit Entzndungsreaktionen statt.
Auch die Mandeln sind ein MALT. Der
Mensch hat vier Mandeln: T. pharyngea,
T. tubaria, T. palatina und T. Iingualis, die
zusammen als "Waldeyer-Rachenring"
bezeichnet werden.
In der Lunge findet sich das bronchienasso-
ziierte lymphatische Gewebe (BALT), vor
all em im Dnndarm das darmassoziierte
lymphatische Gewebe (GALT) . Zum GALT
gehren auch die im Ileum gelegenen Peyer-
Plaques, der Blinddarm und die MZellen in
den Krypten.
Tertire lymphatische Organe
Tertire lymphatische Organe sind praktisch
der ganze restliche Krper. berall knnen
sich Lymphozyten in Follikel organisieren
und eine Immunreaktion initiieren, sowohl
physiologisch als auch bei Autoimmunerkran-
kungen.
X Man unterteilt das Immunsystem anatomisch in primre (Orte der
Lymphozytenentwicklung) und sekundre Organe (Orte der Lymphozyten-
aktivierung) .
X Als tertire Organe knnen alle Gewebe bezeichnet werden, in denel"!
Lymphfollikel und damit Lymphozytenaktivierung nachweisen lassen.
Lymphknoten und Lymphabflusswege
Di e Kenntni s des Lymphabflusses ist wichtig, da sich di e Metastasie-
rung von Tumoren oft danach richtet.
Benigne vs. maligne Knoten
Durch Metastasen solider Tumoren geschwollene LK imponieren
klinisch meist schmerzlos, derb, nicht verschiebbar (mit dem Binde-
gewebe verwachsen) . Gelegentlich kann die Lokalisation Hinweise
liefern: So sind singulr auftretende, supraklavikulre LK-Schwellun-
gen [Vi rchow-Drse) oft Hinweis auf einen gastrointestinalen oder
pulmonal en Tumor.
Durch Infektionen vergrerte LK sind dagegen oft schmerzhaft,
verschieblieh und weich.
Radiologi sch fehlt bei tumorbedingter Schwell ung der Fetthilus; di e
Anreicherung von Kanuastmittel ist meist erhht.
Zentrale Lymphabflsse
Der grte Anteil des Lymphabflusses der unteren Extremitten
sammelt sich in der Cisterna chyli, ventral der ersten Lendenwirbel,
und fliet dann ber den Ductus thoracicus ab. Der Duktus verluft
direkt vor der Wirbelsule durch den Brustraum und mndet im
linken Venenwinkel zwischen der linken V. subclavia und der V. ju-
gularis interna. Er erhlt zuvor noch Zuflsse vom linken Arm- und
Kopfbereich ber den Truncus subclavius sinister. Die Lymphe ent-
hlt nicht nur Gewebeflssigkeit und Immunbestand teile, sondern
auch die Lymphe des Darms mit einem Teil der aufgenommenen
Fette (Chylomikronen).
Regionale
Lymphknoten
Abflussgebiet Infekti onen
Die Lymphen des rechten Arm- und Kopfbereichs flieen im Trun-
cus subclavius dexter im rechten Venenwinkel ab.
Regionale Lymphabflsse
Entlang den zentralen Abflssen gibt es ei ne Vielzahl von LK. So
drainieren die inguinalen LK in die parailiakalen, dann in die para-
aortalen LK. Angeschl ossen an das BALT gibt es LK an den Bron-
chien, die zu den hilren LK draini eren (I Abb. I - 3).
Die regionalen, von auen untersuchbaren LK sind in I Tabell e 1
zusammengefasst.
Strungen des Lymphabflusses
Eine Schdigung des Ductus thoracicus (durch Trauma oder Tumor-
infiltration) kann zum Chylothorax, ein Verschluss oder eine Ruptur
der Cisterna chyl i zu einem Chyloperitoneum fhren. Diagnostisch
kann man beides durch Lymphangiografi e darstellen.
Der Verschluss peripherer Lymphgefe, z. B. durch Metastasen oder
Infektionen (v. a. Filari en), kann zu einem Lymphdem in derbe-
troffenen Extremitt fhren (I Abb. 4) . Typisch ist das Lymphdem
des Arms nach chirurgischer Entfernung oder Radiatio der LK in der
Axilla bei Brustkrebs-OPs [6 - 40%) oder des Beins nach Leisten LK-
Entfernung, z. B. bei Melanom.
Es gibt jedoch eine Lymphangiogenese, die ber VEGFR-3 gesteuert
wird. Mglicherwei se regt Lymphdrainage dies an und fhrt so nich.t
nur zur symptomatischen Therapi e.
Tumoren
Postaurikulr Hrkanal, Ohrmuschel , Kopfhaut Lokale Infekte (z. . Otitis externa) Hauttumoren
Prauri kulr Augenlider, Konjunkt iv, temporal e Kopfhaut, Lokale Infekte
Ohrmuschel
Nuchal bzw. okzipital Kopf, Rachenmandel Lokale Infekte, Trypanosomen, Rteln,
Toxoplasmose
Jugulr bzw. tonsillr Zunge, Tonsillen, Ohrmuschel , Paroti s
Pharyngiti s, Tonsillitis, Rteln
Uugulodigastrisch)
Submental
Submandibulr
Zervikal
Posteri or zervikal
Supraklavikulr
Prlaryngeal
Deltapektoral
Axillr
Unterlippe, Mundboden, Zungenspitze. Wange EBV, CMV, Toxoplasmose, Zahninfekti onen
GI. maxill ari s, Seite der Nase. Unt erlippe,
Zahnfleisch, vordere Zunge, Konjunktiv
Hal s und v. a. Zuflsse anderer LKs
Hal s und Nacken, Oberarme, Brust sowie
Lymphen von zervikal und axillr
Rechts: Mediastinum, Lunge, sophagus
Links: Thorax, Abdomen
Schilddrse und Larynx
Arm
Arm, Brust, Thorax, Nacken
Infektionen des Kopfes, Halses, der Sinus,
Ohren oder Augen
EBV, CMV, Toxoplasmose, Masern, Mumps
Tuberkul ose, "Kikuchi"
Bakleri el le oder fungal Infekte
Laryngitis
Lokale Infokl o
Mastit is, artonolla, Bruc llosls,
Tularmie, Sporotrichos
Haut- und Augentumoren
Hauttumoren
Mundboden-Ca
ln absteigender Hufigkeit: Pl al!enepithei-Ca des
Halses. Mamma-Ca. Schilddrsen-Ca
Lymphome, Pl att enepithelkarzinome, Mamma-Ca
ln ~ s o sind Tumoren urschlich (Virchow-Drse) :
rechts hufig Bronchial-Ca, sophagus-Ca, Schild-
drs n Ca
links vor all em Magen- und Pankreas-Ca
Mamma Ca. M lanom, Lymphom
Epi trochlear
Ulnarer Unt erarm
Lokale lnf ktc. Tul armie, Syphrlls, Sarkoides Hnul!umor n. l.ymphom
Inguinal
Popliteal
Tbc, Lepra, Lei shmania e
------
Beine, Genitalien. P ritonoum, Ges.
untere Bauchwand, Anus
---
Unt erschenkel
Lokale lnf kti on n, II SV, Gonokokken, yphlll s, ln abst lgcndor II uflgk it : Zcrvlx Ca, Vulva- a, flaut-
woiter vcncrologls ho Infektionen. Post tumor. 11 ck t wn rrnclllnal A, Ovarlai a. Penis-Ca
t okal Infek te
~ ~ - - - - - ----------
I Tab. 1: Regionre, palpabl e Lyrnphad nopathi n und mgli h Dignit t.
I Abb. 1: Lymphangiografi e der inguinalen und parail iakalen Lymphknoten.
Metastasierung vor allem von Hoden-, Anal- und unt eren Rektumtumoren. [ 19]
I Abb. 2: Lymphangiografie der paraaartaten Lymphknoten. Metast asierung
vor all em von gastrointestinalen und oberen Rekt umtumoren. [ 19]
Lymphsystem
8 19
I Abb. 3: Lymphangiografi e der axil lren Lymphknoten. Lymphadenopathi e
kann hier auf ein Mammakarzinom hindeuten. [ 19]
1 Abb. 4: Schweres Lymphdem (Elephanti asis) nach Filarien-Infekti on. [7]
Zusammenfassung
Schwellungen der Lymphknoten lassen sich meist
leicht palpieren und knnen je nach Region auch
Hinweise zur Dignitt li efern.
X Vor allem schmerzlose, derbe, supraklavikulre LK-
Schwellungen weisen auf ein malignes Geschehen hin.
Strungen des Lymphabflusses fhren zu einem
interstitiellen dem.
Effektormechanismen des Immunsystems
Das Immunsystem nutzt eine Vielzahl von Mechanismen, um Patho-
gene, Fremdkrper und Gewebeschden einzudmmen. Einige lau
fen innerhalb weniger Sekunden ab, andere dauern Wochen bis
Monate (s. Seite 62). Je nach Pathogen und bereits vorausgegange-
nen Reaktionen wird dann ein bestimmter Weg eingeschlagen.
Zytokine
Die wichtigsten systemischen Zytokine sind IL-6, IL-1 , TNFu und
IFNy. Sie werden von aktivierten Makrophagen, Monozyten und an-
deren Zellen freigesetzt und induzieren in der Leber die Synthese der
Akute-Phase-Proteine (APP). Den grten Effekt hat IL-6. je nach Ent
zndungsreaktion dominieren andere Zytokine; dies erklrt wohl,
wieso bei viralen Infektionen weniger CRP gebildet wird als bei bak-
teriellen.
Die Zytokine wirken aufviele Gewebe und fhren zu Fieber, endo-
krinen Vernderungen, Anorexie, Somnolenz, Lethargie, "Fatigue",
Gewichtsverlust bis hin zur Kachexie und Entzndungsanmie.
Akute-Phase-Proteine
APP sind Proteine, deren Konzentration bei systemischen Entzn
dungszustnden um 25 % oder mehr erhht oder reduziert werden.
Es gibt also positive und negative APP (z. B. Albumin). Je nach APP
knnen die Konzentrationen um 50% (Coeruloplasmin) oder um das
I 000-Fache erhht werden (CRP und SAA, s. u.).
Die meisten APP wirken antiinflammatorisch, um die Reaktion
lokal begrenzt zu halten. So antagonisieren Alpha- 1-Antitrypsin und
Alpha-1-Antichymotrypsin proteolytische Enzyme. Einige Proteine
reduzieren auch den Effekt der produzierten reaktiven Sauerstoff-
radikalarien (z. B. Haptoglobin, Hmopexin). Fibrinogen hilft, die
Blutgerinnung stabil zu halten.
CRP
Das c-reaktive Protein (CRP) bindet an Phosphocholin, ein Lipid,
das auf Pathogenen und auf toten Zellen vorkommt. Dadurch kn-
nen diese vom Komplement oder von Phagozyten erkannt werden.
CRP wird innerhalb weniger Stunden vermehrt von der Leber frei
gesetzt und kann so die Zeit bis zu einer effektiven Amikrperam-
wort berbrcken. Laborchemisch hngt der CRP-Wert meist I bi s
2 Tage dem tatschlichen Infektionsgeschehen nach.
Die weiteren Funktionen des CRP sind sehr komplex; meist wirkt
es proinflammatorisch, vor allem im Gewebe, es kann jedoch auch
antiinflammatorisch wirken.
SAA
Das Serumamyloid A (SAA) ist das zweite wichtige APP. Es besteht
aus einer Familie von Apolipoproteinen, die sich an H DL anlagern.
Bei Entzndungsreaktionen knnen sie so den Cholesterinmeta-
bolismus verndern. Es beeinflusst auch Adhsion und Chemotaxi s
von Leukozyten. Allerdings kann sich SAA bei chronischen Ent
zndungszustnden als Plaques ablagern und zu einer sys temi schen
AA-Amyloidose fhren.
Das Komplementsystem
Das Komplementsystem ist ein phylogenetisch s hr altes nzymsys-
tem zur Zerstrung von Bakterien oder Parasiten. Es kann durch
drei Wege aktiviert werden, die all e das Ziel hab n, mglichst vi I
C3 an der Zielmembran zu aktivieren und damit den Membran-
angriffskamplex zu bilden. C3 wird wie alle Komplementproteine
in C3a und C3b gespalten. C3a ist ein potentes Anaphylatoxin,
C3b fhrt zur Opsonisierung des Pathogens. Dann bildet sich ent-
weder der Membranangriffskomplex oder C3b fhrt ber Komple-
mentrezeptoren zur Phagozytose.
Der klassische Weg ist der durch lgM oder lgGAntikrper vermit _
telte. Nachdem sich der Clq-Teil des CI-Molekls an den Fe-Teil
des Antikrpers angelagert hat, aktiviert sich CI selbst. Dadurch
wird die Serinprotease CIs aktiviert und spaltet C4 und C2. So wird
die aus C4b2a bestehende C3- Konvertase erzeugt.
Ein hnlicher Weg ist der Mannan- oder Lektin .Weg. Mannose
kommt praktisch nur auf Fremdorganismen vor und wird vom man-
nosebindenden Protein, einem APP, erkannt. Dieses spaltet danach
C4 und C2. So wird die C3-Konvertase C4b2a erzeugt.
Der alternative Weg ist mehr als 600 Millionen Jahre alt und hat
sich vor dem erworbenen Immunsystem entwi ckelt. Er kommt ohne
Antikrper aus. Da immer ei n kleiner Tei l des C3 aktiviert ist, kann
es, zusammen mit dem Faktor B, nach Bindung an ei nen Fremd-
krper durch Faktor D aktiviert werden. Faktor D spaltet B in Bb
und Ba. Es entsteht die C3-Konvertase des alternativen Wegs:
C3bb.
Nach Anlagerung der C3- Konvertase am Pathogen bildet sie viele
Molekle C3b und C3a. Zusammen mit der C3-Konvertase (die ja
C4b2a ist) kann sich nach Bindung von C3b die CS-Konvertase
C4b2a3b, bilden. Diese spaltet CS in CSa (ein Anaphylatoxin) ~ n
CSb. CSb fhrt zur Bildung des Membranangriffskompl exes, der aus
CS, C6, C7, CB und CO besteht. Er stellt ein Loch in der Membran
des Pathogens dar; viele davon fhren zu dessen Abttung.
Phagozytose
Neutrophile Granulozyten knnen Pathogene ber eine Vielzahl
von Mechani smen erkennen und dann abtten (s. Seite 12) . Auch
APZ wie Makrophagen nehmen Pathogene auf (s. Sei te 22).
Eosinophile Granulozyten
Eosinophil e Granulozyten bekmpfen vor allem Parasiten wie Hel-
minthen und deren Larven. Dazu nutzen sie ihre basischen Granula
die hauptschlich das Major basic prorein (MBP), das Eosinophi t '
cationic protein (ECP), Eosinophit enperoxidase (EPO) und das Eo-
sinophil-derived neurotoxin (EDN) enthalten. MBP, EPO und ECP
sind fr einige Parasiten (Schi stosomen) toxi eh. ECP ist auch fr
/
Molekulare und zellulre Mechanismen
1 o I 11
I Abb. 2: Naiver (a) und aktivierter (b) Lymphozyt im
TEM-Bild. Perforin- und granzymgefllte Granula sind erkennbar. [36]
Myokardzellen toxisch. ECP und EDN sind auerdem neurotoxisch.
Nach Aktivierung bilden Eosinophile auch TNFa und Eikosanoide.
Die Differenzierung von Eosinophilen hngt von den T-Zell-Zyto-
kinen IL-3, IL-5 und GM-CSF ab. Eine erhhte Konzentration von
Eosinophilen finde t sich auch bei allergischen Erkrankungen (Asth-
ma, Rhinitis) und beim Churg-Strauss-Syndrom.
Antikrper
Je nach AntikrperTyp unterscheiden sich die Fe-Rezeptor-Bindung
auf den Phagozyten und die Fhigkeit, Komplement zu aktivieren
(s. Seite 16).
Zytotoxizitt
AktivierteT-Zellen (fast immer CD8+) knnen pathogen infizierte
Krperzellen mit ihrem T-Zeii -Rezeptor erkennen und abtten. Sie
erkennen Peptid-MHC-Komplexe (I Abb. I).
Auch NK- und NK-T-Zellen knnen Zielzellen abtten. Dabei be-
nutzen sie hnliche Mechanismen und induzieren in den Zielzell en
Apoptose.
Bei der sekretorischen Lyse werden aus Granula (I Abb. 2) Granzyme
und Perforine freigesetzt. Perforine bilden ein Loch in der Membran
der Zielzelle, ber das dann Granzyme ei ndringen knnen. Gran-
zyme sind Serinproteasen, die in der Zielzelle CPP-32 spalten. Das
dadurch aktivierte CPP-32 ist eine Caspase und aktiviert eine Nuk-
lease (caspaseaktivierte Desoxyribonuklease), die dann die zell ulre
DNA fragmentiert. Die apoptotische Zelle zeigt auf der Oberflche
Phosphatidylserin und wird mittels Scavengerrezeptor rasch von Pha-
gozyten erkannt und aufgenommen. Die Apoprose lst so im Gegen-
satz zur Nekrose keine Entzndungsreaktion aus.
Ein seltener Mechanismus ist die nonsekretorische Lyse. Hier lst
die T- oder NK-Zelle durch ihren Fas-Liganden bei der Zielzelle Apo-
ptase ber den Fas-Rezeptor aus. Apoptose kann auch durch Bin-
dung eines TNFR-Liganden oder von TRAIL ("TNF-related apo-
ptosis-inducing Iigand") an den TNF-hnl ichen Rezeptoren der
Zielzelle ausgelst werden.
NK-Zellen knnen auch antikrpervermittelte Zytotoxizi tt ausl-
sen, und zwar fa lls an Zielzell en gebundene Antikrper vom FcyRIII
(CD 16) der NK-Zell en erkannt werden. Bei diesem Prozess werden
auch Perforine und Granzyme eingesetzt.
Fremdkrperreaktion
Wenn ein Pathogen oder Fremdkrper nicht entfernt werden kann,
wandeln sich bei lngeren Entzndungsreaktionen (ber Monate bis
Jahre) Makrophagen zu Epitheloidzellen um, die eine Kapsel um
den Herd bilden.
Zunchst bildet sich eine Makrophagenansammlung, die dann durch
T-Zeii-Zytokine (vor allem TNFa) in verschiedene Granulomtypen
umgewandelt werden kann:
I Sarkoidase-Typ (mit Schaumann- und Asteroidkrper)
1 Tuberkulose-Typ (mit Langhans-Riesenzellen und zentraler Nekro-
se)
I Fremdkrper-Typ
1 Pseudotuberkulose-Typ (mit zentralen, nekrotischen neutrophilen
Granulozyten)
1 rheumatoider Typ (mit zentraler fibrinoider Nekrose und Anitsch-
kow- und Eulenaugenzellen), sog. Aschoff-Kntchen.
Da die TNFa-Wirkung entscheidend ist, knnen monoklonale Anti-
krper gegen TNFa die Granulombildung stren. Sie sind so bei der
Sarkoidase effektiv, knnen jedoch zum Aufflammen einer Tuber-
kulose f hren. Vor jeder Therapie mit TNFa-Antikrper muss also
eine Tuberkulose ausgeschlossen werden!
Zusammenfassung
X Effektorproteine des angeborenen Immunsystems
werden im Rahmen der Akute-Phase-Reaktion von der
Leber vermehrt gebildet (z. B. CRP).
X Das Komplementsystem kann Bakterien und Para-
siten abtten, auch ohne dass spezifische Antikrper
vorhanden sind.
x Phagozyten erkennen Pathogene vor allem durch ge-
meinsame Motive und knnen sie aufnehmen oder
abtten.
X Die erworbene Immunantwort kann durch Antikrper
die Pathogene fr eine Lyse oder Phagozytose mar-
kieren oder mittels des Komplementsystems abtten.
X T- und NK-Zellen lsen in virusinfizierten Zellen Apo-
ptase aus.
Die angeborene Immunitt
Im Gegensatz zur adaptiven Immunitt, die sich entwickeln
muss, gibt es eine sog. angeborene Immunitt. Wichtigster Unter
schied sind die Eigenschaften der Rezeptoren. Beim angeborenen
Immunsystem werden verbreitete Motive, beim adaptiven Immun
systempathogenspezifische Merkmale erkannt.
So knnen die Komponenten der angeborenen Immunitt nur quan
titativ, z. B. im Rahmen einer Akute-Phase-Reaktion, vermehrt gebil
det werden. Sie knnen sich aber nicht den Pathogenen anpassen
und es gibt keine Gedchtnisfunktion.
Die Zellen des Immunsystems bilden sich im Knochenmark, in der
Hmatopoese (I Abb. l ). Bei Infektionen kann innerhalb weniger
Stunden die Produktion von Granulozyten (Granulopoese) enorm
gesteigert werden. Das hierzu bentigte GMCSF wird von vi elen
Zellen, vor al lem jedoch von Th l CD4T-Zellen und Makrophagen
gebildet.
NK-Zellen zhlen auch zum angeborenen Immunsystem, sie spielen
eine wichtige Rolle bei zellulren Immunreaktionen (s. Seite 19).
Mastzellen (s. Seite 28) gehren ebenfalls zum angeborenen Immun
system.
Humorale angeborene Immunitt
Zahlreiche Proteine im Serum knnen Motive von Pathogenen
erkennen. Sie gehren fast alle zu den AkutePhase Proteinen und
aktivieren das Komplementsystem (s. Seite I 0).
Phagozyten
Toll-like receptors (TLR)
Die wichtigsten und phylogenetisch ltesten Rezeptoren, die gemein
same Motive auf Pathogenen erkennen knnen, sind die TLR. Sie
finden sich v. a. auf Zellen des angeborenen Immunsystems, wie auf
den professionellen APZ: BZellen, Makrophagen und DZ. Es gibt
mindestens zehn verschi edene TLR, die verschiedene Motive erken
nen und meist zur Phagozytose und Aktivierung fhren. Im Gegen
satz zu den Rezeptoren des adaptiven Immunsystems fhren die
TLR ohne Lernprozess zu einer Reaktion.
Einige der TLR kommen als Hererodimere (TLR2/ I und TLR2/ 6)
und als lsli che, inhibitorisch wirkende Faktoren (TLR2/ l ) vor.
Die Erkennung bestimmter Motive lenkt durch die unterschi edliche
zellulre Expression der TLR die Immunantwort bereits in eine Rich-
tung (I Tab. 1 ). So kommt doppelstrngige RNA (dsRNA) fast nur bei
Viren vor und die Aktivierung von Lymphozyten ber TLR3 fhrt zu
einer frhen adaptiven Immunantwort
TLR1 TLRZ
TLR3 TLR4
Erkennungsmotiv Triacyl- Tri- und Diacyl- dsRNA LPS, RSV-
Lipopeplide Lipopeptide,
Fusionsprotein.
Porine von
Chl amydi a,
Neisseriae Hsp 60. ECM
Monozyten/
+
Makrophagen
Myelolde DZ
+ +
+
Pl asmazytolde DZ
Maatzell en +
8-Zellen
1
T-Zellen
I Tab. 1: Erkennungsmotive und Vert eilung der TLR.
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I Abb. I : Die Phagozyten (Granulozyten, Makrophagen) entwickeln sich im
Knochenmark neben den Eryt hrozyten und Thrombozyt en in der sog. Hmato-
poese. [7[
Dagegen kommen bestimmt Lipide und LPS nur in Bakterien vor
und aktivieren ber TLR I und -2 bzw. -4 das angeborene l mmunsys.
tem. Die Monozyten/ Makrophagen fhren u.a. zur GM-CSF-Frei-
setzung und damit zur Verstrkung der Granulopoese.
Granulozyten
Di e wichtigsten Abwehrzellen gegen Bakterien und Pil ze si nd die
neutrophilen Granulozyten. Die eosinophilen Granulozyten (s. Sei-
te I 0) spi elen eine wichtige Roll e in der Bekmpfung von Parasiten
basophile Granulozyten differenzieren sich im Gewebe zu Mast- '
zell en (s. Sei te 28).
TLR5 TLR6 TLR7 TLRB TLR9 TLR10
Flagell in Diacyl- ssRNA (z. . von HIV. lnflu- CpG-RNA
Lipopeptlde enza). lmidazoquinolln
+ + +
+
+ +
Nur Treg
Neutrophile Granulozyten phagozytieren
Pathogene, die anschlieend intrazellulr in
der Vakuole abgebaut werden (I Abb. 2) . Ver
schiedene aggressive Molekle, z. B. Wasser
stoffperoxid, werden zur Oxidation produ
ziert (reactive oxygen species) und zerstren
Proteine der Mikroorganismen. Granula
fusionieren mit der Vakuole und fhren zu
hohen bakteri ziden Enzymkonzentrationen.
Neutrophil e besitzen drei Granula-Typen:
t Primre (azurophile) Granula werden zu
erst gebildet. Sie enthalten Enzyme, die bak
terielle Proteine abbauen knnen (Lysozym,
Cathepsin G, Elastase, Proteinase 3, Bacterici
dal/permeabilityincreasing protein), Defen
sine (s. u.) sowie Myeloperoxidase (MPO).
t Sekundre (spezifische) Granula spielen
bei der Membranerneuerung eine Rolle. Sie
enthalten Laktoferrin und Transcobalamin
II, die Eisen, Kupfer und Vitamin B
12
bin
den.
t Tertire Granula (Gelatinase) enthalten
kein Laktoferri n und sind wohl eine weitere
Form der sek. Granula.
Makrophagen und Monozyten
Monozyten differenzieren sich im Gewebe
zu Makrophagen (Pathologen bezeichnen
sie daher als "Histiozyten"), kommen aber
auch in sersen Sekreten (z. B. Aszites) vor.
hnlich den Granulozyten nehmen Makro
phagen Pathogene auf, prsentieren jedoch
PeptidMHCKlasse IIKomplexe an CD4T
Zellen. Sie sind professionelle APZ. Oie In
teraktion ist auch notwendig zur Aktivie
rung des Makrophagen; ohne Aktivierung
durch TZellen werden z. B. Mykobakterien
in den Granula nicht zerstrt.
Die Erkennung der Pathogene erfolgt ber
eine Vielzahl von motiverkennenden Rezep
toren, z. B. TLR oder Mannose-Rezeptor.
Aber auch Komplement und lmmunkom
plexe werden erkannt.
Dendritische Zellen (DZ)
DZ (I Abb. 3) sind professionelle APZ und
am effektivsten in der Aktivierung von TZel
Jen ("Priming"). Sie finden sich in allen Ge
weben, vor allem aber an Krperoberflchen
(z. B. Langerhans-Zellen der Haut).
DZ nehmen Antigene u. a. durch Mikropino
zytose auf und wandern dann mit der Lym
phe in den regionren Lymphknoten. Dort
prsentieren sie Antigene als PeptidMHC
Klasse! und li Komplexe. TZellen "scan
nen" di e Komplexe kontinui erlich ab und
werden, fa ll s der TZR passt, von den DZ ak
tiviert. Neben der TZRBindung sind noch
viele andere Signale ntig, um die Y.Zell e zu
Molekulare und zellulre Mechanismen
12 I 13
I Abb. 2: a) [31 Granulozyten nehmen Bakterien durch Phagozytose in die Vakuole auf, die dann mit den
Granul a ib) [6] fusioniert wird. N: angeschnittener Nukleus; SG: sek. Granula.
aktivieren (s. Seite 18). Diese kostimulato
rischen Molekle werden von den DZ erst
nach Aktivierung (z. B. durch Entzndungs
reaktionen, aktivierte T-Zellen oder ber
TLR) exprimiert. Dies ist also ein weiterer Si
cherhei LSmechanismus, um Autoreaktivitt
zu vermeiden; nicht aktivierte DZ induzie
rensogar Toleranz.
Man unterscheidet myeloische von lympho
iden (plasmazytoiden) DZ. Myeloische DZ
zeigen eine hohe Phagozytoseaktivitt und
polarisieren CD4TZellen in Th !Richtung,
da sie groe Mengen an ILl2 freisetzen.
Lymphoide DZ dagegen fhren eher zu Th2
Antworten und produzieren vor allem a
und lnterferone.
Defensine und Epithelien
Epithelzellen haben nicht nur eine Barriere
Funktion, sondern sie synthetisieren fast alle
auch eine Vielzahl von antimikrobiellen Pep
tiden, sog. Defensine. Diese knnen v. a.
Bakterien und Pilze, aber auch Parasiten
und Viren abtten. Einige, wie das humane
Defensinl (hBDl ), werden immer pro
duziert, andere ber TLR induziert.
Die Defensine knnen Poren bilden und
kommen auch in Granulozyten-Granula
Zusammenfassung
(daher auch "human neutrophil peptides",
HNP) und Monozyten vor. Einige Defensine
knnen Entzndungsreaktionen verstrken
und ber CCR6 die adaptive Immunantwort
stimulieren.
PanethKrnerZellen im Dnndarm bilden
sog. Kryptine (HNP 5 und 6), die vor spe
ziellen Bakterien schtzen (Salmonellen
und Listerien).
Fremdkrperreaktion
Knnen Pathogene oder Fremdkrper nicht
entfernt werden, kommt es zur Granulom
bildung. Dabei wandeln sich Makrophagen
durch TZellZytokine in sog. Epitheloidzel
Jen um, die dann palisadenartig den Fremd
krperumschlieen (s. Seite I I).
I Abb. 3: Im Lichtmikro-
skop erkennt man die
Dendriten der dendriti-
schen Zell en sowie die
Pinozytose (sehr raue
Zell oberflche).
x Das angeborene Immunsystem erkennt Pathogene anhand von gemein-
samen Motiven.
x Wichtigste Rezeptoren sind die TLR-Familie, Komplement-, Scavenger- und
Mannose-Rezeptoren, mit deren Hilfe Phagozyten Pathogene aufnehmen
und aktiviert werden knnen.
x Die angeborene Immunantwort berbrckt die Zeit, bis das erworbene
Immunsystem effektivere Mechanismen entwickelt hat.
Entwicklung der Lymphozyten und Toleranzmechanismen
Sowohl B- als auch T-Zellen durchlaufen Selektionsprozesse, bevor
sie als naive, reife Zellen zur Aktivierung durch Antigen bereit sind.
Man unterscheidet negative Selektion, bei der autoreaktive Zellen
entfernt werden, und positive Selektion, bei der Zellen mit fehlge-
bildeten Rezeptoren entfernt werden. Die Rezeptoren knnen ent-
weder auf Proteinebene fehlgefaltet sein oder bei T-Zellen z. B. gar
kein MHC-Molekl erkennen. So werden Zellen entfernt, die nicht
in der Lage sind, Antigen zu erkennen.
Aus der hmatopoetischen Stammzelle entsteht eine gemeinsame
lymphatische Vorluferzelle, aus der sich T , B-und NK-Zellen
entwickeln. Wichtige Enzyme der Rekombination der T- und
B-leU-Rezeptoren sind RAG 1 und RAG2, die an Recombination
signal sequences der DNA binden und die Rekombination
steuern.
T -Zeii-Entwicklu ng
Der T-Zeii -Vorlufer verlsst das Knochenmark, die restliche
Entwicklung erfolgt im Thymus (s. Seite 6). Die T-Zeii-Produktion ist
bei Kindern scheinbar grer, sodass der Thymus beim Erwachse-
nen teilweise verfettet (I Abb. 1 und 2).
DieT-Zellen durchlaufen vier Stadien (I Abb. 3): doppelnegativ
(ON), intermedir einzelpositiv (ISP), doppelpositiv (DP) und zuletzt
CD4- bzw. CD8-positiv (SP). Whrend des ON-Stadiums finden die
Rekombination der -Kette und danach ein erster Teil der positiven
Selektion, die sogenannte -Selektion, statt. Die somatische Rekom-
bination des TZR luft hnlich wie bei den B-Zeii-Rezeptoren ab
(s. u.). Dabei werden Zellen entfernt, die defekte TZR-Ketten
exprimieren. Die berlebenden Zellen teilen sich danach stark und
kommen ins ISP- und danach ins DP-Stadium. In di esen Stadien
wird die a-Kette rekombiniert und exprimiert. Danach folgt der
zweite Teil der positiven Selektion, um T-Zellen zu entfernen, die
kein MHC-Molekl erkennen.
Nun sind nur noch T-Zellen brig, die MHC-Molekle erkennen
knnen. Je nachdem, ob diese MHC-Kiasse-1 oder -I!- Molekle
binden, werden die Zellen zu CD8- oder CD4TZellen. in einem
letzten Schritt erfolgt dann die negative Selektion, es sterben also
autoreaktive Zellen.
I Abb. 1: Der Thymus eines Kindes ist kaum verfett et. I : Rinde, 2: Mark,
3: Stromabahnen. [ 18]
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12d
I Abb. 3: Schema der T-Lymphozyten-Entwicklung im Thymus.
Ein Teil der T-Zellen verlsst das ON-Stadium und wird zu yo-T-Zel -
len. Di ese sind wichti g fr di e Erkennung von CD !-Lipid-Komple-
xen v. a. bei der mukosalen Immunitt.
Die nun reifen, naiven T- Zell en verl assen den Thymus und knnen
ber die HEV in die LK einwandern. Si e rezirkulieren durch die LK
bi s sie ein passendes Antigen in Form eines
gefunden haben und aktiviert werden.
I Abb. 2: Im Thymus ein s Erwachsen n sind massi ve F tl anteile erkennbar
1: Fettgew be, 2: Rinde, 3: Mark. 1181
--
Molekulare und zellulre Mechanismen
14 I 15
I Abb. 4: Schema der 8-Lymphozyten-Entwicklung
im Knochenmark. Pro-B Zelle
B-Zeii-Entwicklung
Pr-8 Zelle
Naive, reife
B-Zelle
CD34
CDlO
Die B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark (I Abb. 4). Das erste
Stadium wird als "Pro-B-Zelle" bezeichnet. Diese exprimieren CD 19
und CD34. Die Rekombination der Immunglobulin-Gene bzw. des
B-Zell-Rezeptors luft in den Pr-B-Zell-Stadien ab, die durch Fehlen
von CD34, jedoch Expression von CD20 und CD22 gekennzeichnet
sind. Die B-Zellen werden danach negativ und positiv selektioniert.
Dieses Stadium wird oft als "unreifes BZell-Stadium" bezeichnet.
Die B-Zellen verlassen als reife, naive BZellen das Knochenmark
und zirkulieren zwischen den Primrfollikeln der LK.
Bei der Rekombination werdenperZufall V-, D- und }Gene ausge-
whlt und die dazwischenliegenden Sequenzen entfernt. Die Gene
liegen dann vor der konstanten Kette, der B-Zell-Rezeptor kann ex-
primiert und die Zelle selektioniert werden. Zuerst wird die schwere
Kette rekombiniert und bildet mit VpreB den Pr-B-Zell-Rezeptor.
Falls die Rekombination zu einem sinnvollen Protein fhrt, kommt
es zu einem Signal ber den Rezeptor und zur Rekombination der
leichten Kette.
NK-Zeii-Entwicklung
Die NK-Zellen entwickeln sich aus einem NK/ T-Zell-Vorlufer im
Knochenmark. Die unreifen Zwischenstufen produzieren IL-13 und
IL-15 und spter wenig IFNy. Reife NKZellen exprimieren dann
CD 122, CD94 und "Mischungen" von Inhibitorischen Rezeptoren.
Sie stellen so eine heterogene Zellpopulation dar und es gibt auch
NK-Zellen mit T-Zell-Rezeptor (sog. NK/T-Zellen).
V-Gene
( 0 19
D-Gene J-Gene Konstante Region
CD22
CD19
I Abb. 5: RAG 1-exprimierende Lymphozyt en Ci) in der Niere eines Zebra-
fischs; GL: Nierenglomerulus, RT: Nierentubulus. [38]
Exkurs: Lymphozyten in Fischen
Lymphatische Organe und die adaptive Immunantwort mit Lympho
zyten haben sich evolutionr etwa zum Zeitpunkt des Kiefers ent-
wickelt. So besitzen die meisten Tiere mit Kiefer auch T- und B-Lym-
phozyten, die sich ganz hnlich wie beim Menschen entwickeln. In
Fischen (I Abb. 5) ist die zellulre Immunantwort hoch entwickelt
und von groer Bedeutung. Das liegt v. a. an marinen Viren und
Mykobakterien (s. Schwimmbadgranulom, Seite 52), denen die
Fische stndig ausgesetzt sind.
Zusammenfassung
T-Zellen entwickeln sich im Thymus aus Vorlufer-
zellen des Knochenmarks, B-Zellen entwickeln sich
ganz im Knochenmark.
Sie durchlaufen in diesem Prozess die positive und
negative Selektion.
Bei der positiven Selektion werden Zellen mit fehl-
gebildeten Rezeptor, bei der negativen autoreaktive
Zellen entfernt.
Antikrperbildung
Antikrper
Antikrper werden von aktivierten B-Zellen und Plasmazellen gebil -
det und sind der Prototyp der Immunglobulinsuperfamilie. Sie kn-
nen an Pathogene binden und zur Phagozytose oder Komplement
aktivierung fhren. Auerdem knnen sie z. B. Toxine und Viren
inaktivieren.
Es gibt verschiedene Typen von Antikrper mit unterschiedlichen
Eigenschaften. IgM ist das erste gegen ein Antigen gebildete Immun-
globulin und bindet meist suboptimaL Daher werden fnf Molekle
mittels der ]-Kette verknpft [Pentamer, I Abb. 1 und 2), um die Bin-
dung zu verbessern, eine sog. Avidittssteigerung.
Durch bessere Selektion und Affinittsreifung kommt es zu einer
strkeren Bindung an das Antigen, sodass der Antikrper al s Mono
mer vorliegt: lgG. Es gibt vier Subtypen [lgG 1- 4; I Abb. I), die sich
in ihren Fhigkeiten zur Komplementaktivierung und Fe-Rezeptor
Bindung unterscheiden [I Tab. I).
Auf mukosalen Oberflchen findet man lgA, das v. a. von B-Zellen
an den Epithelien gebildet wird; es stellt meist die erste Immunab-
wehr gegen eindringende Pathogene dar. lgE bindet hochaffin und
irreversibel an den Fe-Rezeptor der Mastzellen und bildet so deren
antigenerkennenden Rezeptor. Die Funktion von IgD besteht wohl
in der T-Zeli-Aktivierung.
T-Helferzellen
CD4-T-Zellen sind zentrale Kontrollelemente im Immunsystem. Ohne
CD4T-Zell-Hilfe knnen meist nur schwache und temporr begrenz-
te humorale und zytotoxische Immunantworten erzeugt werden.
Relativ unabhngig von T-Zeli-Hilfe sind lediglich NK-Zeli -Reaktionen
und das angeborene Immunsystem.
I-Helferzellen werden von DZ aktiviert (s. Seite 18) und entwickeln
sich je nach DZ und Zytokinmilieu entweder in einen Th 1- oder in
einen Th2-Phnotyp. Th I-CD4-Zellen untersttzen di e zellulre Im-
muni tt durch Produktion von IFNy und TNFc1. Im Gegensatz dazu
frdern Th2-Zellen durch IL-4, IL-5-, IL6- und ILl OSynthese die
humorale Immunantwort Ein Klassenwechsel von B-Zell en ist meist
nur nach Interaktion mit Th2-Zellen mgli ch.
I Abb. 2: lgM ist meist
ein Pentamer (Uitrastruktur
in der Rasterelektronen-
mikroskopie). ]351
lgM lgGl lgG2 lgG3 lgG4
v v v b ~ ~ ~ ~ ~
V
I Abb. 1: Antikrper-Subtypen.
B-Zellen
B-Zeii-Aktivieru ng
lgE
lgD
lgA
(mukosal)
Naive, reife BZellen knnen im LK durch Kontakt mit Antigenen
aktiviert werden. Dazu muss die membrangebundene Form des
Antikrpers (BZell-Rezeptor, BZR) zum Antigen passen. Wichtigster
Korezepter der BZell e ist CD22. Der BZR besteht neben dem Im-
munglobulin noch aus CD 19 und CD21. Die Aktivierung kann durch
zwei Mechanismen erfol gen:
t Ein repetitives Antigen, z. B. di e Oberflche eines Virus, kann den
BZR vernetzen und die B-Zell en ohne T-Zell -Hilfe aktivieren. Die
Vernetzung des BZR fhrt intrazellul r zur rumli chen Nhe von
immunotyrosinbasierten Aktivierungsmotiven, di e sich durch ihre
Tyrosinkinasen gegenseitig phosphoryli eren. Nach Bindung von
Adapterproteinen wird das Signal zum Zellkern bertragen und die
Genexpression verndert. Dadurch werden vermehrt Antikrper in
lslicher Form gebildet und di e Proliferation wird angeregt.
t Der zweite Weg ist abhngig von T-Zeii -Hilfe. Nachdem Antigen
an den BZR gebunden hat, wird di eser durch Endozytose internali
lgG1 lgG2 lgG3 lgG4 lgM lgA lgD lgE
Serum lg-Anl ei l 53% 16% 6% 5% 6% 13% 0, 1%
0,002%
Serumkonzentration 260 - I 15 - 24 - 5,2 - 40 - 70 - ., 4
"' 0,03
(mg/ dl ) 800 570 125 125 230 400
Halbwert szeil (Tage) 23 23 7- 9 23 6 3 3
Kompl emenl-
H+ ... +++ +++ ++
akli vierung
Pl azenl agngigkeil
.....
(-) ++
...
Fe-Rezept or-Bi ndung +
++
;;.
(Monozyten)
FcRezepl or-Bindung -
+++
(Maslzellen)
FcR zcpiOrlndung +
+
(Noulrophll e)
FcR zopt or-Bindung
(+) .. ..
(Lymphozyl cn)
I Tab. 1: Charakt risti ka der Immunglobuline.
Molekulare und zellulre Mechanismen
16 I 17
siert und das Antigen in Endosomen zu Peptiden abgebaut. Diese
Peptide werden in MHC-Klasse-11-Komplexen an der B-Zell-Oberfl-
che prsentiert Erkennt eine CD4-T-Zelle solch ein Peptid als
fremd, kann sie die B-Zelle mittels kostimulatorischer Molekle
(z. B. CD40-CD40L-Interaktion) aktivieren.
Keimzentrumsreaktion
Die erste B-Zell-Aktivierung findet meist im LK statt. Die Prolifera-
tion und das entstehende Begleitinfiltrat bilden einen primren
Lymphfollikel mit Keimzentrum. Histologisch erkennt man Zentro-
hlasten (proliferierende B-Zellen) und Zentrozyten (unter Selektion
befindliche B-Zellen). Viele der Zentrozyten gehen aufgrund unpas-
sender Antikrper mittels Apoptose zugrunde, die gut passenden
Zellen werden wieder zu Zentrablasten und proliferieren mit enor-
men Teilungsraten.
Klassenwechsel
B-Zellen exprimieren nach der ersten Aktivierung immer IgM- und
IgD-Antikrper. Um andere Isotypen produzieren zu knnen,
durchlaufen sie je nach Zytokinmilieu den sog. KlassenwechseL Die
meisten B-Zellen wechseln durch T-ZellHilfe, IL-4 und IL-6 zu
IgG I. Dazu wird die konstante Region des IgM genomisch entfernt
und die Gene des lgG werden in Nhe zu den rekombinierten vari-
ablen Genen gebracht. IL-2 und IFNy fhren zu IgG2. Dagegen be-
kommen B-Zellen an den Epithelien starke TGF-, IL-1 0- und IL-5-
Signale und wechseln dadurch bevorzugt zu IgA.
Affinittsreifung
Antigene werden ber Jahrzehnte von follikulren dendritischen
Zellen (FDZ) im LK prsentiert. Diese Prsentation ermglicht be-
reits aktivierten B-Zellen, ihre Antikrper zu verbessern. ln einem
Prozess, der als "Affinittsreifung" bezeichnet wird, kommt es in
den Antikrpergenen, vor allem in den Antigenbindungsstellen
(CDR), zu Mutationen. Durch die Interaktion mit den Antigenen an
den FDZ werden B-Zellen selektioniert, die dadurch bessere Anti-
krper bilden knnen. "Besser" bedeutet eine strkere Bindung und
hhere Spezifitt. Dieser Prozess ist mitverantwortlich fr die bei
erneuter Antigenexposition schneller und effektiver einsetzende Im-
munantwort.
Feedback-Hemmung
Bindet nicht nur ein Antigen, sondern ein Immunkomplex an den
BZR, dann kann der Antikrper des Immunkomplexes zur Inaktivie-
rung der B-Zelle fhren. Dies geschieht, indem der Antikrper den
Fe-Rezeptor (CD32) in die Nhe des BZR bringt und so intrazellulr
mittels immunotyrosinbasierter Inhibitionsmotive die Signalber-
tragung des BZR blockiert. Auf diese Weise kann verhindert werden,
dass unsinnig viele B-Zellen in spten Phasen der Immunantwort akti-
viert werden. Da CD32 niedrigaffin an IgG bindet, kommt es nur bei
berschieenden humoralen Antworten zu dieser Blockierung.
Plasmazellen
Aktivierte B-Zellen knnen sich zu Plasmazellen differenzieren und
die Menge an produzierten Antikrpern nimmt stark zu. Die Anti-
krper der Plasmazellen sollen ber Jahrzehnte bis lebenslang vor
den Pathogenen schtzen und sind eine wichtige Komponente der
Gedchtnisbildung.
Plasmazellen produzieren im Knochenmark oder im Darm groe
Mengen Antikrper und exprimieren CD 138. Histologisch erkennt
man Plasmazellen an der typischen "Spiegelei"-Form mit hellem Zyto-
plasma in Kernnhe, die den Golgi-Apparat darstellt. Elektronenmik-
roskopisch fallen der typische Radspeichenkern und der enorm ent-
wickelte Golgi-Apparat auf (I Abb. 3).
I Abb. 3: Plasmazelle. Typischer Radspeichenkern 1 mit Nukleolus(-"'),
* Golgi-Apparat, 2: Zytozentrum mit Zentriole, 3: raues ER, 4: Mitochondrien.
[18]
Zusammenfassung
X Antikrper sind wichtige Effektormolekle der
erworbenen Immunantwort und werden von aktivier-
ten B-Zellen und von Plasmazellen gebildet.
x Die variable Region, die an das Antigen bindet, bleibt
bis auf Mutationen (Affinittsreifung) konstant, die
konstante Region (Fe-Teil) kann aber durch Klassen-
wechsel gendert werden.
X Zuerst wird lgM gebildet, das durch Affinittsreifung
weiterentwickelt werden kann. Spter wird dann der
IgG-Isotyp gebildet.
X Weitere Subtypen haben unterschiedliche Funktio-
nen: lgA findet sich an mukosalen Oberflchen und in
der Muttermilch, lgE bindet an Mastzellrezeptoren.
Zellulre Immunreaktionen
Zellulre Immunreaktionen fhren zu humo-
ralen und zytotoxischen Reaktionen; Letz
tere dienen vor allem der Immunabwehr
gegen Viren und intrazellulre Bakterien.
CD4-T-Zellen steuern diese Polarisierung
entweder in die zytotoxische oder in die
humorale Richtung (I Abb. I ). Da CD4 an
MHC-Klasse-11 -Molekle bindet und CD8 an
solche der Klasse I, knnen die Zellen nur
die entsprechenden Peptid-MHC.Komplexe
erkennen.
CD4-Zellen
CD4-T-Zell en (T-Helferzellen) rezirkulieren
durch die lymphatischen Organe, bis sie
einen passenden Peptid-MHC-Klasse-11-Kom
plex erkennen und aktiviert werden. Sie
haben dann meist keine direkte Funktion in
der Bekmpfung von Pathogenen, sondern
dirigieren die anderen Zellen des Immun-
systems.
Aktivierung
Naive TZellen werden am effektivsten
durch DZ aktiviert Andere APZ [Makro-
phagen und B-Zellen) knnen dies aber in
begrenzterem Mae auch. Das wichtigste
Signal ist die Erkennung des Antigens in
Form von Peptid-MHC-Klasse-Il-Komplexen
durch den TZR. Das Peptid hat 13 oder
mehr Aminosuren und wird im Klasse-li-
Molekl zwischen zwei a-Helices gebun-
den.
Neben dem Signal des TZR ist ein weiteres
Signal ber kostimulatorische Molekl e
CD28 notwendig. Ohne dieses Signal wird
die T-Zelle anerg (inaktiviert, sog. Low-zone-
Toleranz). CD28 bindet an CDBO oder
ThO
Myeloische DZ
Th
Makrophagen
CD86 der professionellen APZ. Weitere
Signale sind hilfreich. Vor allem Zytokine
(JL-7 und JL- 12) und andere Rezeptorinter-
aktionen [z. B. mit lntegrinen) stabilisieren
die T-Zell-Aktivierung.
Nach Aktivierung beginnen die TZellen mit
einer massiven, IL-2-abhngigen Prolifera
tion. Nach etwa sieben Tagen ist das Maxi-
mum dieser klonalen Expansion erreicht, die
Zellen sind im ganzen Krper verteilt.
Gegenregulationen, z. B. die Expression von
CTLA-4 (CD I 52), begrenzen die Expansion.
Ein Teil der Zellen wird zu Gedchtnis-
zellen, whrend der Groteil abstirbt. Eine
berstarke Aktivi erung (sog. High-zone-
Toleranz) fhrt zur Apoptose der T-Zellen
(activationinduced cell death, AlCD).
Th 1 vs. Th2
Je nach Zytokinmilieu und aktivierenden DZ
knnen sich CD4-Zellen [undifferenziert als
"ThO" bezeichnet) entweder in Th 1- oder in
Th2-Richtung differenzieren. Die ThO-Zellen
gelangen durch CCR7 und CD62L in die
LK, wo die Polarisierung stattfindet. TGF
hemmt diese Differenzierung in peripheren
Geweben. Der Prozess wird durch unter
schiedliche Transkripti onsfaktoren (GATA-3
bei ThO, Stat-4 bei Th 1, Stat-6 bei Th2) ver-
mittelt, die die Genexpression in den ThO-
Zellen ndern. Die Th I-Zellen blockieren die
Th2-Entwicklung und umgekehrt.
Th !Zellen produzieren groe Mengen an
IFNy, IL-2 und TNF-. Sie untersttzen die
Entwicklung von zytotoxischen T-Zellen so-
wie das Abtten von imrazellulren Bakte-
rien in Makrophagen. Die Chemokinrezep-
toren CCR I , CCRS und CXCR3 leiten die
Zellen in periphere Gewebe.
Plasmazytoide DZ
1l4 a..
ILS
11 -6
IL lO
I Abb. 1: CD4 T-Zei i-
B-Zellen Differ nzi rung.
Th2-Zellen synthetisieren IL-4, IL-5, IL-6
und !L-I 0 und frdern die B-Zell-Aktivieru
und -Di ffere nzi erung. Die Expression von ng
CCR3 und CCR4 ist fr die Migration zu
den Keimzentren notwendig, wo B-Zellen
warten.
CD8-Zellen
CD8-Zellen sind zytotoxische T-Zellen, die
virusinfiziene Zellen erkennen und abtte
knnen. Sie erkennen
Komplexe, die auf fast allen Krperzellen
prsentiert werden, und werden hnlich \\ri.e
CD4-Zellen durch DZ aktlVlert. Es gibt zw .
wesentliche Mechanismen zur Abttung d e
1
Zielzellen (s. Seite II ): er
t Die bilden nach Aktivierung
Granula mit Granzyrnen und Perforinen.
Die Ausschttung der Granula fhn zu L-
chern in der Membran der Zielzelle (durch
Perforin), durch die Granzyme eindringen
und Apoptose auslsen knnen.
t Der zweite Mechanismus kann ber Fas-
FasL-Interaktion mit der Zielzelle Apoptose
ber intrazellulre Kaskaden auslsen.
Gedchtnisbildung
Charakteristikum der Gedchtnisfunktion -
0
eme schnellere und effektivere lmmunant.
wortbei erneuter Konfrontation mit dem
Pathogen. Die bereits von der vorherigen
Infektion vermehrt vorhandenen T- und
B-ZellKlone knnen schneller expandieren
Die CD4-Zell en sind durch die Differenzie.
rung bereits in eine Richtung geprgt, SOda
die passenden Zytokine und Funktionen ss
rascher einsetzen.
Effektiver wird die T-Zell -Antwort vor al!e
111
durch di e zunehmende klonale Selektion
von hochaffinen, also besser bindenden
T-Zell en mit entsprechend hochaffinen TZR_
Bei chroni sch reaktivierenden Infektionen
z. B. CMV, kommt es zu beinahe monokio:
nalen T-Zeii -Reperroi res, die hchstaffine
TZR besitzen.
Effektor-T-Z II en expri mieren mei st
CD45RA, die G dchmisz ll en eine andere
Splicevariant : D45R . edchtnl szellen
rezlrkulieren auch durch die LK. Man kann
je nach hemoklnrezeptor zwei Typen
unt rscheid n: lng ri eb! e z ntrale
( R7 ) und kurz! big periphere (C RS l
d htnlsz II n.
Molekulare und zellulre Mechanismen
18 I 19
NK-Zellen
NK-Zellen stellen sicher, dass alle Krperzellen auerhalb des ZNS
MHC-Molekle besitzen. Durch deren Suppression knnten Viren
der zytotoxischen Immunantwort entgehen. Einige Viren (z. B.
CMV) supprimieren MHCMolekle und produzieren eigene, MHC-
hnliche Proteine, welche die NK-Zellen tuschen knnen.
NK-Zellen tten praktisch alle Zellen, falls sie nicht durch inhibito-
rische Rezeptoren, die an MHC-Komplexe binden, inaktiviert wer-
den. Es gibt eine Vielzahl von inhibitorischen NK-Zell-Rezeptoren
(killer inhibitory receptors, KIR), die heterogen auf den NK-Zellen
exprimiert werden. So gibt es viele Untergruppen mit unterschied-
lichen Mischungen der KIR. Anderseits gibt es auch aktivierende
Rezeptoren, die zur Apoptose der Zielzellen fhren knnen.
Die Zytotoxizitt erfolgt hnlich wie bei den CD8-Zellen ber Fas
oder Granzyme. Ein dritter Mechanismus ist die antikrperabhn-
gige Zytotoxizitt, bei der Zielzellen, die mit Antikrpern markiert
sind, ber Fe-Rezeptoren erkannt und mittels Granzymen lysiert
werden. NK-Zellen sind auerdem eine wichtige Zytokinquelle, vor
allem von IFNy.
Es gibt auch sog. NKTZellen mit TZR, die Lipid-COld-Komplexe
erkennen und IL-4, IL- 12 und IFNy sezernieren.
y-T-Zellen
Der T-Zell-Rezeptor der meisten TZellen besteht aus der u- und der
-Kette. Vor allem bei der mukosalen Immunitt spielen jedoch
yo-T-Zellen eine groe Rolle. Diese erkennen fremde Lipide auf Ziel-
zellen, meist lsopentenylpyrophosphat, oder andere Lipide, die mit-
tels CD I c prsentiert werden knnen. Lipide knnen auch von
unkonventionellen a-T-Zellen erkannt werden, die dann oft CD4-
und CD8-doppelnegativ (erkennen Lipid-COl d-Komplexe) oder dop
pelpositiv (erkennen Lipid-COla-, -b- oder -c-Komplexe) sind.
Exkurs: Listerien
Listeria monocytogenes ist ein intrazellulres Bakterium, das nur bei
Immunsupprimierten und Schwangeren zu symptomatischen Infek-
tionen fhrt. Die Infektion erfolgt mit kontaminierter Nahrung; die
Listerien durchbrechen die Darmschleimhaut und fhren zu einer
systemischen Besiedelung.
Die Bakterien werden rasch von Makrophagen aufgenommen; hn-
lich wie bei der Tuberkulose sind zur Zerstrung der Bakterien jedoch
Th I-Zellen ntig. Fehlen CD4-Zellen oder funktionieren sie nicht
korrekt, kommt es zu einer Bakterimie mit Absiedlungsherden. Bei
Schwangeren knnen Listerien den Fetus infizieren, da das Immun-
system vor allem in der fetoplazentaren Einheit supprimiert ist (um
Allareaktionen gegen patemale Antigene zu verhi ndern; I Abb. 2) .
1 Abb. 2: Listerien; a) Granulomartige Entzndungsherde in der f etalen Lunge
( ), : Pul monalarterien; b) Versilberung zeigt Stbchenbakterien mit liste-
rientypischen V und V-Formen; c) Listerientypisches intrazellulres Bakterien-
wachstum in der Ei haut der i nfizierten Pl azenta. [ 1]
Zusammenfassung
Zellulre Immunreaktionen werden von T- und
NK-Zellen durchgefhrt.
NK-Zellen knnen Zielzellen abtten, die kein MHC-
Molekl exprimieren, und produzieren groe Mengen
Interferon.
CD4-T-Zellen knnen sich in Th1- und Th2-Phnotyp
differenzieren.
Th 1-Zellen stimulieren die Bildung zytotoxischer
CD8-T-Zellen und aktivieren Makrophagen. Th2-Zellen
stimulieren B-Zellen (T-Zeii-Hilfe).
Zytokine, Chemokine und Interferone
Signalmolekle koordinieren das Immunsys-
tem und steuern lokale Reaktionen (I Tab_ l )_
Man unterscheidet lnterleukine (Signalmole-
kle und Wachstumsfaktoren fr lmmunzel-
len), Chemokine (Steuerung der Migration)
und Interferone (v_ a_ antivirale Wirkung)_
lnterleukine
Proentzndliche Faktoren
Bei lokalen Entzndungsreaktionen produ-
zieren v_ a_ Makrophagen lL-1, IL-6 und
TNFa. Diese fhren zur Aktivierung von En-
dothelzellen und Lymphozyten sowie zu
systemischen Reaktionen wie Fieber, Kache-
xie, Hypotonie und Akute-Phase-Reaktion.
Gedchtnis-CD4-T-Zellen bilden IL- I 7, das
hnlich wie TNFa proinflammatorisch auf
Fibroblasten und Stromazellen wirkt.
T-Zeii-Wachstumsfaktoren
Nach Aktivierung sind T-Zellen von IL2
abhngig, in geringerem Umfang auch von
IL-4. lL2 wird auch durch Aktivierung von
T-Zellen gebildet, dies ist also ein autokriner
Regelkreis. IL l S hat hnli che Effekte, wird
aber in vielen Geweben gebildet. IL-21
wirkt auch lL-2-hnlich.
lL-7 ist fr die Lymphozytenentwicklung
und fr die Aktivierung naiver T-Zellen not-
wendig. GM-CSF und wohl auch IL-16 wir-
ken antiapoptotisch auf aktivierte T-Zellen.
Wachstumsfaktoren fr Vor-
luferzellen im Knochenmark
JL-3 wird von T-Zellen, Mastzellen und Eosi -
nophil en gebildet und frdert die Reifung
von allen Knochenmarkzellen. IL-6 hat hn-
liche Effekte. IL-5 wird von Th2Zellen ge-
bildet und frdert im Knochenmark die Dif-
ferenzierung von Eosinophi len. IL-9 frd ert
dagegen die Bildung von Basophilen. IL-11
wird lokal im Knochenmark von Stromazel-
len gebi ldet und frdert die Hmatopoese.
Th1-Zytoki ne
IL-12 wird von DZ, Makrophagen und in
geringen Mengen von B-Zell en gebildet und
stimuliert di e Differenzierung von CD4T
Zellen in Th I-Richtung. Es regt wie auch
IL-18 und IL-23 di e lFNyProduktion von
T- und NK-Zellen an. IL-27 stimuli ert die
IL-12-Rezeptor-Expression und wird von
Makrophagen und DZ gebildet.
Faktor Produktionsort Zielzell en
GM-CSF CD4-Zellen Hmatopoetische Progenitorzell en
IL- 1a Monozyten, Makrophagen, Makrophagen
IL- lb B-Zell en, DZ, NK-Zellen,
B-Zell en
Fibroblasten
NK- und T-Zell en
Verschiedene Zell en (v. a. Hepato-
zyten und Osteoklasten)
IL-2 T-Zellen AktivierteT- und B-Zellen. NK-Zel-
len, Monozyt en, Makrophagen,
Oligodendrozyten
IL-3 CD4-Zellen. Mastzell en. Stammzell en
Eosinophile
B-Zellen, Monozyten
IL-4 Th2-Zellen, Mastzell en, Aktivierte B-Zel len
Knochenmarkstroma
Makrophagen
T-Zellen
tl-5 Th2-Zellen, Mastzellen, Eosinophile
Eosinophile
tl-6 T- und B-Zellen, Plasmazel- AktivierteB- und T-Zellen
len, Makrophagen, Knochen-
Plasmazellen
markstroma. Fibroblasten
Stammzell en
Hepatozyten
tL-7 Knochenmarkstroma, Thy- B- und T-Zellen
musstroma, Mi lzzellen
tl-8 Makrophagen. Neutrophile und T-Zell en
Endothelzell en
tl- 10 ThO- und Th2-Zellen, CDB- Makrophagen
Zellen. Monozyten. Makro-
B-Zellen, Mastzel len
phagen, DZ
tl- 12 Makropllagen, Th I -Zellen
B-Zell en. DZ
NK und T-Zellen
tfNa Leukozyten Fast all e Krperzell en
tFNJ3 Fibroblasten und Fast all e Krperzell en
Epithelzell en
tFNy T- und NK-Zell en B- und T-Zell en, Makrophagen und
NK-Zellen
Th2-Zell en
Verschiedene Zellen
MtP-la Makrophagen Monozyt en, T -Zell en
MtP- 1b Lymphozyten Monozyten, T-Zellen
TGFJ3
T-Zell en, Monozyt en Monozyt en, Makrophagen
Aktivi erte Makrophagen
Aktivi erte -Zellen
Verschiedene Zellen
TNFa Makrophagen. Mastzeit en. Makrophagen
NK-Zell en
Tumorzell en
TNFJ3 Th t - und CD8-Zell en
Phagozyten
Tumorzell en
I Tab. 1: ber sicht ber wi c hti ge Zyt okine.
Funktion
Proliferation und Differenzierung z u
Monozyten und DZ
Aktivierung
Reifung und Proliferation
Aktivierung
Entzndung, Akute-Phase-Reak-
tion. Fieber. Katabol ie, Hypoton ie
Proliferation und Aktivierung
Proliferation und Differenzierung
Reifung und Proliferat ion
Proli feration und Differenzierung
Aktivi erung
Proliferation
Differenzierung
Wachstum und Differenzierung
Antik rpe rprod u k tion
Differenzierung
Ak ute-Pha se-Rea k tion
Proliferation und Differenzierung
von Progenitorzell en
Chemotaxis
Aktivierung
Aktivierung und Proli feration
Aktivierung und Differenzierung
Aktivierung von IFNy-Sekretion
Induktion von Virusresistenz,
Inhibition von Proliferation,
MHC-Expressions-Regulation
Wi e IFNa
Aktivierung, Prol iferation und
Differenzierung
Suppression
Induktion von Virusresistenz und
MHC-Expression
Chemotaxi s
Chemotaxis
Chemot axi s
IL-t-Synt11ese
lgA-Synthese
Prol iferation
CAM und Zytokinexpression
Apopt ose
Phagozytose, NO-Produktion
Apoptose
Molekulare und zellulre Mechanismen
20 I 21
Chemokin
Zytokin
I Abb. 1: Lokale Entzndungsreaktionen fhren zur Freisetzung von Zyto-
kinen, die dann Endothelzell en zur Chemokinproduktion anregen. Die produ-
zierten Chemokine bilden an der Gefwand u. a. durch Bindung an Heparan-
sulfat einen Gradienten; Lymphozyten knnen den Ort der hchsten Konzent-
ration finden und dort das Gefsystem verlassen (Diapedese).
Th2- und B-Zeii-Zytokine
Zytokine, die von Th2-Zellen gebildet werden, sind v. a. IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6 und IL-1 0. Sie stimulieren u. a. B-Zellen.IL-25 ruft auch eine
Th2-Reaktion hervor, wird aber im Knochenmarkstroma gebildet.
IL-1 0 kann sowohl inhibitorisch als auch aktivierend auf B-Zellen
wirken. Es wird von vielen Zellen, jedoch nicht von Th I-Zellen
gebildet und blockiert die Th I-Zell-Entwicklung.
IL-13 und IL-1 4 induzieren Proliferation von aktivierten B-Zellen
IL-14 hemmt aber die Immunglobulinsynthese. IL-13 stimuliert die
Differenzierung von B-Zellen und den Klassenwechsel zu IgE.
Chemokine
Bisher wurden im Menschen mehr als 50 verschiedene Chemokine
beschrieben, die nicht nur die Migration von Leukozyten regeln,
sondern auch aktivieren oder blockieren knnen.
Alle Chemokine haben Disulfidbrcken und oft zwei benachbarte
Cysteine. Je nachdem, wie viele andere Aminosuren (AS) sich zwi-
schen diesen beiden konservierten Cysteinen befinden, werden die
Chemokine in Gruppen eingeteilt: CC-Chemokine (keine AS dazwi-
schen), CXC [eine AS dazwischen), CX3C (drei AS dazwischen) und
XCChemokine (nur ein Cystein). Die einzelnen Chemokine werden
durchnummeriert und als Liganden des Rezeptors bezeichnet, also
z. B. CCL2.
Entznd u ngschemoki ne
Bei Entzndungsreaktionen wird IL-8 durch aktivierte Makrophagen
sezerniert und lockt Neutrophile, Basophile und T-Zellen an. Es
wirkt aber auch aktivierend und degranulierend auf die Neutrophi-
len. MCP-1 wirkt hnlich, jedoch auf Monozyten und Basophile,
und frdert die Histaminfreisetzung von Basophilen.
Komplementbestandteile, v. a. CSa, wirken chemotaktisch und akti-
vierend auf Granulozyten.
Lymphozytenchemotaxis
Lymphozyten knnen unterschiedliche Gewebe durch Expression
bestimmter Chemokinrezeptoren erreichen (I Abb. 1 ). Stammzellen
bleiben im Knochenmark durch Expression von CXCR4, da das Kno-
chenmarkstroma CXCL 12 [SDF- 1) bildet. Lymphozytenvorlufer
erreichen den Thyrnus durch Expression von CCR9 entlang dem
CCL25-Gradienten. Aktivierte Lymphozyten produzieren andere Inte-
grine und gelangen mit demselben Mechanismus in den Dnndarm.
Naive Lymphozyten gelangen durch Expression von CCR7, der
CCL21 (SLC) und CCL 19 bindet, in Thymus und Lymphknoten.
Auch zentrale Gedchtniszellen benutzen diesen Mechanismus, um
in den LK zu rezirkulieren.
650
600
550
500
450
~ 400
1
0
~
t:
0
0
350
300
250
200
150
100
50
08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00
Uhrzeit
I Abb. 2: 24-Stunden-Profi l der Plasmakortisolspiegel. Bei Personen mit lan-
ger Schlafdauer (helle Kreise) sind die Konzentrationen im Vergleich zu sol-
chen mit geringer Schlafdauer (dunkle Quadrate) erniedrigt. [ 12]
Durch Expression von CCR 10 und dem CCL28-Gradienten knnen
aktivierte I-Zellen in den Dickdarm gelangen_ Expression von CCRJO
und Nutzung des CCL27-Gradienten fhren die Zellen in die Haut.
Interferone
Die Hauptfunktion der Interferone ist, in Krperzellen eine Virus-
resistenz zu frdern.
IFNa und - hemmen die Zellteilung und erhhen die Expression von
Peptid-MHC-Klasse-1-Komplexen. IFNa ist eine Proteingruppe von
24 Genen, die von Lymphozyten und Makrophagen gebildet wird.
IFN dagegen wird von Fibroblasten und Epithelzellen produziert.
IFNy wird von CDB-, CD 4-Th 1- und v. a. NK-Zellen gebildet. Es
fhrt zur Aktivierung von B- und T-Zellen, Makrophagen, NK-Zellen
und Differenzierung von T-Zellen in Th I-Richtung. Es wirkt auf viele
Krperzellen und verbessert die Antigenprsentation.
Exkurs: zirkadiane Rhythmik
Die Krpertemperatur und auch Fieber sind meist morgens etwa ein
Grad niedriger als abends, was sich mit der zirkadianeu Rhythmik der
Zytokinfreisetzung erklren lsst. So betrgt morgens der Kortisolspie-
gel das Fnffache vom Abend wert, abends ist dagegen der TNFa-Spie-
gel hher (I Abb. 2). TNFa wirkt neben IL-6 und IL-1 pyrogen in der
Temperaturkontrollregion, der Area preoptica des Hypothalamus.
Zusammenfassung
Zytokine sind Signalmolekle, mit denen sich die
Zellen der Immunantwort koordinieren.
lnterleukine sind Faktoren, die zwischen Lympho-
zyten wirken und meist Wachstums-, Aktivierungs-
oder supprimierende Faktoren darstellen.
X Chemokine steuern die Migration der Zellen.
X Interferone wirken auf fast alle Krperzellen
(v. a. antiviral).
Der Histokompatibilittskomplex und die Antigenprsentation
Antigenprsentation
APZ prsentieren Peptide als Peptid-MHC-
Komplexe. Die CD4-Zellen knnen auf B-
Zellen, Makrophagen und DZ PeptidMHC-
Klasse-1 1-Komplexe erkennen und diese
aktivieren. CD8-Zellen erkennen Peptid-
MHC-Klasse-1-Komplexe und induzieren
eine Apoptose der Zielzelle.
Intrazellulre Antigene
Intrazellulre Proteine werden von fast allen
Krperzellen in Form von Peptid-MHC-
Klasse-1-Komplexen an CD8-T-Zellen prsen-
tiert. Da dieser Prozess bereits whrend der
T-Zell-Entwicklung im Thymus stattfindet,
werden diese krpereigenen Proteine tole-
rien. Bei einer Virusinfektion prsentiert
die Zelle neue, virale Peptide und kann von
virusspezifischen T-Zellen abgettet wer-
den.
Zum Abbau bestimmte Proteine werden mit
Ubiquitin markiert und dann von einem spe-
ziellen Proteasenkomplex, dem Proteasom,
in kleine Peptide gespalten. Das Proteasom
gibt es in zwei Varianten: dem normalen
und dem sog. Immunproteasom. Das lm-
munproteasom wird in APZ und IFNy-sti-
mulierten normalen Zellen gebildet. Es fhrt
zu anderen Peptiden als das Standardprotea-
som.
Ein Teil der gebildeten Peptide, vor allem
diejenigen mit einer Lnge von acht bis zehn
Aminosuren, werden mittels des "transpor-
ter associated with antigen processing" in
das endoplasmatische Retikulum {ER) ein-
geschleust. Im ER befinden sich die leeren
MHC-Kiasse-1-Molekle. Diese werden mit
den Peptiden beladen und binden dann
2
M
(
2
-Mikroglobulin). Danach werden kom-
plette Peptid-MHC-Komplexe durch Exo-
zytose ber den Golgi-Apparat an die Zell-
oberflche transportiert.
Fr die Bindung an das MHC-KlasseI-Mole
kl mssen die Peptide sogenannte Anker
aminosuren besitzen. Diese sind je nach
HLA-Allel unterschi edlich und befinden sich
an den Positionen 2 und 9 des Peptids
{I Tab. 1).
Extrazellulre Antigene
Durch Endozytose aufgenommene Antigene
werden von APZ ber MHC-Kiasse-II-Kom
plexe prsentiert und knnen dann von
CD4T-Zellen erkannt werden. Dieser Pro
zess wird von allen professionel len APZ, also
Makrophagen, B-Zellen und dendritischen
Zellen, durchgefhrt. Es gibt hauptschlich
drei Wege:
HLA-A2 HLA-A3 HLAB7
P2-Position Leuein Leuein Leuein
P9-Position Valin, Tyrosin Lysin Prolin
I Tab. 1: Ankeraminosuren einiger hufiger HLA
Molekle.
Entweder werden gemeinsame Pathogen-
motive erkannt und die Endozytose erfolgt
ber TLR (s. Seite 12) oder sie erfolgt nach
Erkennung von Zuckermotiven ber Rezep
torenvom C-Lektin-Typ.
Ein weiterer Weg ist die Mikro und
Makropinozytose, ber die entsprechend
kleine und grere Mengen Flssigkeit mit
Antigen rechtunspezifisch aufgenommen
werden.
Die Aufnahme ber Komplementrezep-
toren oder, falls bereits Antikrper vorhan
den sind, ber Fe-Rezeptoren ist ein dritter
Weg. Bei B-Zellen erfolgt die Aufnahme vor
allem durch den BZR, bei Makrophagen
auch durch Scavenger-Rezeptoren {Straen
kehrer).
Nach Aufnahme des Antigens durch Endo
zytose befindet es sich im frhen Endosom,
das zunehmend angesuert wird. Durch
Abfall des pH-Werts und Aktivitt von
CysteinProteasen (Kathepsine) werden die
Proteine innerhalb weniger Stunden in Pep-
tide gespalten. Die Endosomen fusionieren
dann mit Vesikeln, in denen MHC-Klasse-11-
Molekle enthalten sind. Calnexin hlt die
einzelnen MHCKomplex-Ketten {a, und
"class-11-associated invariant chain peptide"
ICLIPJ) so lange zurck, bis die Komplexe
im ER fertig zusammengesetzt sind; erst
dann kommen sie in Vesikel.
Nach Fusion geschieht die Antigenheiadung
im "MHC-class II compartrnent". Die Klasse
II-Molekle enthalten das CUP, um eine
vorzeitige Beladung mit ER-Peptiden zu ver
hindern. Das CLIP wird dann mithilfe von
HLADM gegen die endasomalen Antigen
peptide ausgetauscht. Der fertige Antigen
peptidMHCKlasseII Komplex wird ber
den Golgi-Apparat an die Zelloberflche
transportiert.
Die prsentierten Peptide knnen zwlf bis
24 Aminosuren lang sein und haben meist
vier Ankeraminosuren. Im Gegensatz zu
MHC.Klasse lKomplexen knnen die Pep-
tide aus der Bindungsstelle hi nausragen; so
ist die Bindung lngerer Peptide mglich.
Dendritische Zellen
DZ knnen extrazellulre Antigene sowohl
ber MHC-Klassel als auch ber MHC-
Klasse-11-Komplexe prsentieren. Dies ist
notwendig, da DZ im LK sowohl naive co
8
.
als auch CD4Zellen aktivieren. Bei be-
stimmten Pathogenen ist die Aktivierung
von T-Zellen von DZ abhngig und kann
nicht durch andere APZ erfolgen.
Das aufgenommene Material befindet sich je
nach Aufnahmemodalitt in frhen oder
spten Endosomen mit noch neutralen oder
bereits sehr niedrigen pH -Werten. Aufgenom _
menes Antigen wird von DZ etwa I 00-mal
effizienter ber den Klasse-I-Weg prozessiert
als eigene intrazellulre Antigene. Vor all em_
Antigene, die durch Makropin_ozytose in sog.
Makropmosomen vorl1egen, konnen ins ZYt
0
plasmaentlassen und so ber den MHCKlas.
se-I-Weg prsentiert werden. Die Makropino-
somen weisen eine geringe proteolytische
Aktivitt auf und speichern Antigene, sodass
DZ lnger Amigene prsentieren als z. B.
Makrophagen. Die Antigene werden aber
auch durch Fusion mit MHC-Kiasse-11-Vesi-
keln ber den KlasseIIWeg prsentiert.
Ein weiterer Mechanismus ist ein spezieller
Weg mittels phagosomenassoziierter Pro-
teasomen, die Antigen-Peptide hocheffizient
ins ER einschleusen.
Histokompatibilittskomplex
Antigene werden in Form von PeptidMHc.
Komplexen prsentiert. Die MHCKomplex:e
werden von den entsprechenden MHC-
Allenen im Genort der MHCGene kodiert.
Diese Gene wurden zuerst bei Transplanta-
tion entdeckt; Unterschiede fhren zur
Organabstoung. Man unterscheidet MHC.
Klasse!, II und -1 11 -Gene. Die Klasse-III-
Gene bestehen aus Komplement und Zyto-
kingenen. Die Klasse+ und KlasseII Gene
codieren je fr drei HLAProteine. Es gibt
also insgesamt sechs HLAMolekle. Da es
zwei Chromosomen gibt, finden sich also in
jedem Menschen zwlf Allele (I Tab. 2).
Der MHC-Komplex ist der am strksten po-
MHC (zzal. Klaaae 111 )
Genort
MHC Klasse I MHC Klasse II
Gen HLA A HLA 8
HLAC HLA DR HLA DP
HLA- DQ
All el (8sp.) A2 A27 82 87 C3
C6 DR3 DR7 DPI DP2
002 DQ3
I Tab. 2: Organisation des MHC- Locus.
lymorphe Genort des Menschen. Die Allele
der Varianten werden durchnummeriert. Es
gibt eine alte Nomenklatur, die durch Anti-
krper definiert wurde (HLA-Al, -A2 etc.).
] edoch zeigten Sequenzierungen, dass es
auch innerhalb von HLA-Al Allelvarianten
gibt. So wurde eine neue Nomenklatur ein-
gefhrt: HLA-AO 10 I. Die zweite Zahl gibt
den sogenannten "Split" an, also Subvarian-
ten von HLA-Al.
HLA-AIIel
A1
A 1/ 88/ 0R3
A2/ AI1
A3
A3/ 814
A9/ 827
A19
A29
A30
87
87/ Cw3
88
88/ 813
88/ 0R3
812
813
814
815
817
827
835
Erkrankung
Gold-Nephropathie
Myasthenia gravis
SLE
Analgetika-Asthma-Syndrom
Nept1ropathie
Schizophrenie
Hmochromatose
Hmochromatose
Schi20phrenie
Cholelithiasis
Bi rdshot-Retinochoroidopathie
SSPE ( subakute sk lerosierende
Panenzephalitis)
Lichen planus
Insulin-Allergie
Kreuzkraut -Allergie
M. Alzheimer
Rekurri erende aphthse
Stomatitis
M. Alzheimer
Diabetische Retinopathie
Gold-Nephropathie
Lupus erythematodes
M. Addison
M. Basedow
Myasthenia gravis
Sarkoidase
Zliakie
Autoimmunhepatitis
Dermatitis herpetiformis
RR
28,3
2,0
7, 1
28,9
28,9
9,8
6,7
90
11,9
131
49-224,3
3,6
0,2
3,6
3,0
2,9
5,9
28
4,2
4,0
3,9
3,3
3,4
2,8
II
11,6
9,7 - 17,3
HCV-assoziierte Kryoglobul inmie 5, 9
Sarkoidase 8,5
Chronisch-aktive Hepatitis 13,9
Alopecia areata 5, 4
Psoriasis vulgaris 4,7
Sarkoidase 3, 1
Hmochromatose 26,7
Skleritis
Psoriasis vulgaris
Akute anteriore Uveitis
Psoriasis-Arthritis
Reaktive Arthritis durch
Gonokokken
4, I
4,7
8,2- 10,4
10,7
13,9
Reaktive Arthritis durch 17,6
Salmonellen
Reaktive Arthritis durch Shigellen 20/
Reaktive Arthritis durch Yersinien 17,6
Reaktive Arthritis, M. Reiter 37
Spondylitis ankylosans 87,4
Moya-Moya 4,2
AK gegen autolege Erythrozyten 6
H8V, chronischer Verlauf 158
Mukokutane Lsionen I 0,3
Subakule Thyreolditis 13,7
Molekulare und zellulre Mechanismen
22 I 23
Die Bezeichnung der Klasse- li-Molekle ist
komplexer, da diese aus zwei Ketten beste-
hen: a und . Das Gen der ersten -Kette
von HLADR4 wird mit "HLA-DRB1 *0401"
bezeichnet. Das B steht fr , nach dem
Stern werden die Varianten angeben, die
durch die Standardantikrper unterschieden
werden, sowie der "Split". Die 1 nach dem
B bezeichnet das erste -Ketten-Gen, da es
nur bei der -Kette mehrere Genloci geben
HLA-AIIel Erkrankung
837 Psoriasis vulgaris
838 Psoriasis-Arthritis
840 Interstit iel le Pneumonie
841 Gesunde HbsAg-Trger
847 21 -Hydroxylase-Mangel
Kongenitale NNR-Hyperplasie
851 21 -Hydroxylase-Mangel
Cw6 Pemphigus vutgaris
Cw'0602 Psoriasis
M. Meniere
DQ 1 liehen planus
OOA 1 0301 Guillain-Barre-Syndrom
DQA 1 0302 Guillain-Barre-Syndrom
DQB 102 Pemphigus vulgaris
D081'020t DiabetesTyp I
OQ8 1' 020 I, Zliakie
OQA1 ' 0501
als HLA-00
(a 1' 501,
1'021 hetero-
dimer; DR7,
OR11
0081 ' 0302 Diabetes Typ I
Pemphigus vulgaris
OQB1 '0602 Narkolepsie
002 Aspirinsensitives Asthma
Diabetes Typ I
003 Diabetes Typ 1
RR
6,7
9, I
5,6
11,2
9,9
15,4
3,6
3,8-6,3
13,3
14,5
3, I
5,3
2,9
3,0
0,3
2,4
6,0- 10,0
9,5
71,8
130-250
4, I
38
22,5
006"0603 Chronisch-aktive Hepatitis 14
007 Diabetes Typ I 0,1
OR1 ______________ ____ _
Pemphigus foliaceus 7,3
OR8 1'03 Polyglandulres Auttr 2,3
immunsyndrom (PGA)
ORB 1 *030 1 Autoimmunhepatitis 4,6
OR8 1' 03 011 Poststreptokokken-Nephritis 3,7
DRB 1 04 Polyglandulres Auto-
immunsyndrom (PGA)
2,4
OR81'0402
OR81 ' 0404
DR81 ' 0701
OR81'1401
DR2
DR2/DR4
OR2,
OR81 '1 50 1,
OR85 ' 0101,
0081 ' 0602
Pemphigus vulgaris
Autoimmunhepatitis
Autoimmunhepatitis Typ 2
Pemphigus vulgaris
Autoimmune thrombopenische
Purpura
44,7
7,7
3,1
117,9
9,2
Diabetes Typ t o, 19
Goodpasture-Syndrom 15,9
Lyme-Arthri tis, chronische Form
Multiple Sklerose 4,1
Narkolepsie 16,9
Lyme-Arthritis, chronische Form 22
Multiple Sklerose 4, I
kann. Leider wurde die Nummerierung bei
der neuen und alten Nomenklatur oft
gendert, so entspricht "DR2" nun
"DRB1 *1501 ".
Vor allem Autoimmunerkrankungen kom
men gehuft familir vor. Humangenetisch
sind bestimmte Allele entscheidend, sog.
Risikoallele (I Tab. 3). Es gibt auch protek-
tive Allele, die das Risiko verringern.
HLA-AIIel
DR2/ 001
DR3
OR3j OR7,
002, OR4
OR83 ' 0101
OR4
OR84' 0101
OR8f'0405
DRS
OR6
DR7
ORS
0Rw8
OR11
HLA
OR8'130t
0Rf5
DR81 '1 501,
0081'0602
Erkrankung
Lupus-Nephritis
Autoimmunhepatitis
Dermatitis herpetiformis
Diabetes Typ I
Kongenitale NNR-Hyperplasie
M. 8asedow
Membranse Glomerulanephritis
M. Addison
Myasthenia gravis
Sjgren-Syndrom,
Sicca -Syndrom
Sklerodermie
SLE
Zl iakie
RR
14
11,7
15,4 - 15,9
3,3-5,8
6,3
3,2- 3,7
12
6,3
2,5 - 2,9
9,7
16,7
4,3-5,8
10,8
HCV-assoziierte Kryoglobullnmie 3,7
Zliakie 52, 1
HP A-l A-Antikrper-Bi ldung 24,9
der Mutter
Autoimmunhepatitis 6,0
Diabetes Typ 1 6,4
Felty-Syndrom 70
Hashimoto-Thyreoiditis 3,1
lgANephropathie 5,5
Lyme-Arthritis, chronische Form 13
Pemphigus vulgaris 14,4
Postpartum-Thyreoiditis 5,3
Rheumatoide Arthritis 4,2- 10,2
Hashimoto-Thyreoiditis
Diabetes Typ I
Hashimoto-Thyreoiditis
juvenile RA
Myasthenia gravis
Pernizise Anmie
Postpartum-Thyreoiditis
Diabetes Typ I
Chronische exogen-allergische
Alveolitis
Zliakie
Psoriasis
Endokarditis bei rheumatoider
Arthritis
Juvenile RA
Juvenile chronische Arthritis
4,5
49
3,2
3,3
2,6
5,4
3,2
0,4
16,5
11,9
15,1
2,4 - 3,8
3,6
CREST-Syndrom 8, I
HashimottrThyreoidi tis 3,2
Sklerodermie 4,2
Protrahierte Hepatitis-A-Infektion 7,6
Diabetes Typ I
0,2
Diabetes Typ 1
0, 15
I Tab. 3: Assoziation von MHC-AIIelen mit Erkrankungen. Angegeben ist das relative Risiko (RR) gegenber anderen All elen, die keine
Assoziation zeigen.
Der Ablauf einer Immunreaktion
Die meisten Immunreaktionen entstehen an mukosalen und kuta-
nen Oberflchen nach Verletzungen oder nach Infektion der Epithe-
lien mit einem Pathogen. Der Ablauf der Immunreaktion ist immer
hnlich und anfangs fast unabhngig von der Art des Pathogens.
Jedoch knnen Gedchtnisfunktionen die Immunantwort bei wie-
dererkannten Pathogenen rasch in eine Richtung lenken. Die Kine-
tik der Reaktion wird auf Seite 36 zusammengefasst.
Lokale Reaktion
Zum Auslsen der Immunreaktion sind zwei Dinge ntig: ein kr-
perfremdes Antigen und ein "Danger"-Signal.
Krperfremde Antigene, die nicht zu einer Aktivierung der angebo-
renen Immunitt fhren, knnen meist auch keine erworbene Im-
munitt auslsen, sondern fhren im Gegenteil zur Toleranzent-
wicklung (s. Seite 26). Beispiele sind die meisten Nahrungsbestand-
teile, die zur mukosalen Toleranz fhren. Andererseits fhren
"Danger"-Signale ohne Antigen nur zu kurzen Entzndungsvorgn-
gen, die auch ohne Entwicklung erworbener Immunitt abluft.
Typisches Beispiel hierfr wre eine Verletzung mit Gewebezerst-
rung (z. B. kleine Verbrennung), jedoch ohne Infektion.
Das Antigen (z. B. ein Virus) kann durch Motiverkennung die Lan-
gerhans-Zellen (DZ der Dermis) und die lokalen Makrophagen akti-
vieren (s. Seite 12) . Man nimmt an, dass es ber hundert verschie-
dene Rezeptoren gibt, die gemeinsame Motive von Pathogenen
erkennen knnen. Am besten untersucht sind die TLR. Virus-DNA
oder bakterielle Lipoproteine knnen so ein "Danger"-Signalliefern
und die Langerhans-Zellen aktivieren. Gewebezerstrung, also
nekrotische Prozesse durch lytische Virusinfektionen, setzen Zell -
innenbestandteile frei, die ebenfalls zur Aktivierung fhren. Dage-
gen fhrt der kontrollierte Zelltod, die Apoptose, nicht zu Entzn-
dungsprozessen.
Nach Aktivierung der Langerhans-Zellen nehmen diese vermehrt
Antigen auf, differenzieren zu dendritischen Zellen, exprimieren
CCR7 und folgen so den SLC-Gradienten der Lymphe zum Lymph-
knoten.
Aktivierte Makrophagen lsen durch Zytokinsekretion die lokale
Invasion von NeutraphiJen und Lymphozyten aus. Durch IL- 1 und
TN Fa werden die Endothelzellen aktiviert, di e ll-8 bilden und Ad _
hsionsmolekle hochregulieren. ll-8 wird auch von Makrophagen
sezerniert und ist das wichtigste Chemokin, um Leukozyten zur Ent-
zndungsstelle zu dirigieren (s. Seite 21). Die aktivierten Endothel-
zellen bilden auch die lntegrinliganden lCAM-1 und ICAM-2, an die
Neutrophile mittels MAC-I und LFA-1 binden und aktiviert werden
Die aktivierten Neutrophi le binden an das Endothel ("Rolling" ),
durchdringen es (Diapedesis) und finden den Entzndungsherdirn
Gewebe durch den lL-8-Gradienten (I Abb. 1 ). Derselbe Prozess Iei _
tet spter aktivierte Lymphozyten zum Entzndungsherd.
Komplementaktivierung kann ber Anaphylatoxine (C3a, C4a unct
CSa) oder ber Komplementrezeptoraktivierung ebenfalls ein "Dan-
ger"-Signal liefern. Vor allem CSa ist hochpotent und fhrt zur
Chemotaxis und Aktivierung von Neurrophilen. Mastzellen knnen
durch mechanischen oder chemischen Stress aktiviert werden unct
durch Zytokine und Histamin zur Endothelzellaktivierung fhren_
Lymphknotenreaktion
Nach wenigen Stunden sind die aktivierten, antigenbeladenen DZ
in der T-Zell-Region des LK angekommen. Sie prsentieren dann das
Antigen in Form von Peptid-MHCKomplexen an T-Zellen.
Naive Lymphozyten gelangen durch Bindung mittels L-Selektin an
CD34 der HEV in den Lymphknoten. Unaktiviert treten sie ber die
Lymphe wieder aus, gelangen ins Blut und verteilen sich neu auf die
LK. Treffen die antigenspezifischen T-Zellen auf die passenden Pep-
tid-MHC-Komplexe der DZ, so werden sie aktiviert. Da DZ Antigen
sowohl ber MHC-Klasse-1- als auch ber MHC-Klasse-11-Kompiexe
prsentieren, knnen antigenspezifische CD8- und CD4-T-Zellen
aktiviert werden. Wichtig ist das kostimulatorische Signal der DZ
(s. Seite I 8 ). Die aktivierten T-Zellen verlassen dann den Lymph-
knoten und knnen in anderen lymphatischen Geweben Zellen akti-
vieren (T-Zell-Hilfe) oder als Effektorzellen zum Entzndungsherd
migrieren.
B-Zell en knnen Antigene am Entzndungsherd aufnehmen und
dann zum Lymphknoten wandern oder sie nehmen Antigene, die
mittels der Lymphe zum LK transportiert wurden, dort auf. Sie wer-
den durch Vernetzen des B-Zell-Rezeptors bei repetitiven Antigenen
I Abb. 1: DTH-Reaklion bei der Mendei-Mantoux-Probe (a) Vor der Probe sind
keine Leukozyt en vorhanden. (b) 48 Stunden nach Injektion sammeln sich
Leukozyten an. (cl Biopsie vor Inj ektion; lmmunhi stochemi e mit Anti-CD45,
es zeigen sich kaum Leukozyten. (d)48 Stunden nach Inj ektion migrieren
vi ele Leukozyt en zum Entzndungsherd. [321
(z. B. bei Viruspartikeln) oder durch TZell
Hilfe aktiviert. Die CD4-T-Zellen erkennen
Peptid-MHC-Klasse-11-Komplexe auf den
BZellen und aktivieren diese mittels CD40-
CD40L-Interaktion. Die BZellen beginnen
dann, antigenspezifische IgM-Antikrper zu
bilden. Sie proliferieren, knnen Klassen
wechselund Affinittsreifung durchlaufen
und sich zu langlebigen Plasmazellen ent-
wickeln (s. Seite 16).
Spte Reaktion
Bei einer lnger dauernden Entzndungs-
reaktion finden sich meist nur noch Lympho
zyten und Makrophagen, Neutrophile fehlen
oft. Die Lymphozyten und Makrophagen
knnen dann in einer Fremdkrperreaktion
zur Granulombildung fhren (s. Seite II ).
Exkurs: Impfung
Die Emwicklung von Impfstoffen stellt einen
der groen Fortschritte der Medizin dar.
Impfungen sollten konsequent durchgefhrt
werden.
Man unterscheidet aktive Impfungen (mit
tels vernderten Erregers) von passiven lmp
fungen (Transfer von Immunglobulinen oder
Lymphozyten). Die aktiven Impfungen sind
in den I Tabellen 1 bis 3 zusammengefasst.
Es gibt eine Vielzahl passiver Impfungen, die
teilweise angewendet werden (Immun-
globuline gegen Tollwut, CMV etc., s. Seite
32), teils experimentell sind (T-Zell-Trans-
fer).
Kontraindikationen gegen eine Impfung sind
vor allem vorangegangene anaphylaktische
Reaktionen und bei Lebendimpfstoffen Im-
munsuppression. Vor allem wenn Familien
mitgliederimmunsupprimiert oder schwan-
ger sind, sollten Lebendimpfstoffe nicht an-
gewendet werden.
Um lebenslangen Schutz zu erhalten, sollten
eine Grundimmunisierung sowie, v. a. bei
Totimpfstoffen, alle zehn Jahre eine Auf-
frischimpfung erfolgen. Zur Grundimmuni-
sierung reicht eine einzelne Gabe oft nicht
aus, hufig wird dreimal geimpft. Zwischen
den einzelnen Gaben des Impfstoffs sollten
jeweils mindestens drei Wochen liegen, die
letzte Gabe erfolgt meist sechs Monate nach
der zweiten.
Impfungen knnen Erkrankungen, die kein
natrliches Reservoir besitzen, ausrotten.
Dies geschah bereits fr di e Pocken und
ist fr Polio geplant. Durch Impfung gegen
HepatitisBund humane Papillomaviren
knnen Tumorerkrankungen verhindert
werden.
Molekulare und zellulre Mechanismen
Impfung
Tetanus
Diphtherie
Pertussis
Haemophilus
influenzae
Polio trh1alent
Hepatitis B
Pneumokokken
Meningokokken
Masern, Mumps,
Rteln
Varizellen
Influenza
Humane
Papillomeviren
Alter in Monaten
Geburt
1. 2.
1. 2.
1. 2.
1. (2.)
1. (2.)
Post 1. (2 .)
Exposition
1. 2.
4 11 - 14 15-23
3. 4.
3. 4.
3. 4.
3. 4.
3. 4.
3. 4.
3. 4.
Ab 12 Monate
1. 2.
1. (2.)
Alter in Jahren
5
A
A
A
9- 11 12-17
A
A
A
A
Noch Ungeimpfte
Noch Ungeimpfte
3 Dosen
(bei Md-
chen)
241 25
Ab 18 > 60
Alle 10 Jahre
Alle 10 Jahre
Regel-
Impfung
jhrlich
I Tab. 1: Impfkalender nach der Stndigen Impfkommission (STIKO), Stand Juli 2008; A: Auffrischimpfung.
Cholera Auf Verlangen des Ziel- oder Transitlandes
Frhsommer-Meningo-
enzephalitis (FSME)
in Risikogebieten (Baden-Wrttemberg, Bayern, Hessen, Rheinland-Pfalz, Thringen) bei
Zecken- und beruflich Exponierten
Gelbfieber Auf Verlangen des Ziel- oder Transitlandes sowie bei Aufenthalt in Endemiegebieten (trop.
Afrika, Sdamerika)
HepatitisA Risikopersonen (Sexualverhalten, Blutprodukte, Psychiatrie, Gesundheitsdiensle, Kche,
Labor, Asylheime, Kanalarbeiter, Kindertagessttten), Kontakt zu Infizierten und bei Reisen
in Endemiegebiete
Tollwut Bei Wildtierkontakten, Reisende mit hoher Gefhrdung
Typhus Bei Aufenthalt in Endemiegebieten
I Tab. 2: Weitere Impfungen und Indikationen nach der STIKO.
Erreger (Erkrankung)
Zielgruppe
Bacillus anthracis (Milzbrand)
Anwendung bei Biowaffenangriffen
Borrelia burgdorferi (Borreliose)
Personen in Endemiegebieten
Coxiella burnetii (Q-Fieber)
Metzger
Mycobaclerium leprae (Lepra)
Personen in Endemiegebieten
Mycobaclerium tuberculosis (Tbc)
in Deutschland nicht mehr empfohlen
Staphylococcus aureus
Patienten mit Immundefekten
Yersinia pestis (Pest)
Personen in Endemiegebieten
Adenoviren (Atemwegserkrankungen)
Mililrpersonal
Japanische Enzephalitis (Meningoenzephalitis)
Personen in Endemiegebieten
Variola vera (Pocken)
Laborpersonal
Leishmania (Kala-Azar, Orientbeule)
Personen in Endemiegebieten
Coccidioides immitis (fungale Pneumonie)
Personen in Endemiegebieten
I Tab. 3: Weitere bereits verfgbare Impfstoffe (zugelassen teilweise nur in den USA) .
Zusammenfassung
Pathogene werden durch das angeborene Immunsystem erkannt und von
Phagozyten aufgenommen.
Dendritische Zellen transportieren die Antigene in die regionalen Lymph-
knoten und aktivieren dort Lymphozyten.
Th1-CD4-Zellen knnen dann CDS-Zellen und Makrophagen aktivieren (bei
Virusinfekten und intrazellulren Pathogenen), Th2-CD4-Zellen aktivieren
8-Zellen, die dann Antikrper produzieren.
Toleranz und Autoimmunreaktionen
Toleranzmechanismen
Zentrale Toleranz
Die negative Selektion derB und T-ZellEntwicklung entfernt die
meisten autoreaktiven Zellen (s. Sei te 14). Nur niedrigaffine Lym-
phozyten oder Lymphozyten, die sich v. a. prnatal entwickeln,
knnen diesen Prozess umgehen.
Periphere Toleranz
Apoptose
Ein wichtiger Prozess der peripheren Toleranz ist die Induktion von
Apoptose in autoreaktiven Lymphozyten. Vor allem bei hohen Anti
genkonzentrati onen sterben nicht aktivierte Zell en ab (sog. Hi gh-
zone-Toleranz). Aber auch bei zu starker Aktivierung kann es zur
Apoptose, dem sog. AlCD, kommen. Autoreaktive B-Zellen knnen
so in den T-ZellZonen der Milz und der Lymphknoten deletiert wer
den.
T-Zellen knnen aufgrund eines fehl enden kostimul atorischen
Signals oder aufgrund fehlender Wachstumsfaktoren (zu wenig l L-2)
deletiert werden. Das alleinige Signal ber den TZR fhrt meist zur
Apoptose, jedoch kann ein sehr starkes TZRSignal auch zur Akti
vierung fhren. AICD entsteht bei T-Zellen vor allem, wenn Antigen
und hohe Zytoki nkonzentrationen (z. B.lL-2) zusammentreffen,
ohne dass ein kostimulatorisches Signal schtzend wirkt. Apoptose
kann auch gezielt von APZ durch Fas-Ligandlnteraktion induziert
werden.
Ignoranz und Anergie
Zwei wichti ge Mechanismen knnen bei ni edrigen Antigenkonzent-
ra tionen die Lymphozyten inaktivieren (sog. Low-zone-Toleranz).
t Einersei ts knnen die Zell en bei langer Antigenexposition und feh-
lender Aktivierung inreagibel werden (sog. Anergie). Vor allem bei
der mukosalen Toleranzinduktion, also bei stndiger Aufnahme von
Nahrungsantigenen, spielt dies eine Rolle. Anergie kann durch zu
geringe Peptid-MHC-Konzentration auf APZ oder durch fehlende
Kostimulation induziert werden. Anerge T-Zellen produzieren kein
IL-2, nachdem sie einen passenden Peptid-MHC-Komplex erkannt
haben, und mindern so di e Aktivierung anderer, naiver T-Zellen.
Einige anerge T-Zellen sezernieren IL-1 0 und wirken so supprimi e-
rend auf andere Lymphozyten.
t Di e Zellen knnen aber auch das Anti gen vorbergehend ignori e-
ren. Dieser Mechani smus trifft vor allem auf die Trennung von Lym-
phozyten und dem Autoantigen zu. Erst nach Aktivi erung knnen
di e Lymphozyten in das Gewebe migrieren und auf das Antigen tref
fen. T-Zellen knnen z. B. gegen Myelin basic proteinignorant sein.
Eine Strung der Blut-Hirn-Schranke kann dann zur multipl en Skle-
rose fhren.
Autoreaktive B-Zell en werden oft aufgrund fehl ender T-Zell -Hilfe bei
persisti erendem Anti gen anerg. B-Zellen knnen aber auch durch
Vernderung des Immunglobulin-Gens (Rezeptor-Edi ting) modifi ziert
werden und in der Folge zur Entfernung der Autoreaktivitt fhren.
Das Fehlen der T-Zeii -Hilfe ist aber der wi chti gste Mechanismus zur
peripheren Verminderung autoreakllver -Zellen.
Regulatorische T-Zellen
Besondere Populationen der T-Zell en ( D4 und CD25+) werden
als Tregs bezeichnet. Si e knnen autoreaktive T-Zell n blocki ren.
Die Entfernung der Tregs begnstigt di e Entstehung von Auto-
immunerkrankungen. Der Mechani smus ist noch nicht ganz geklrt
jedoch wurde gezeigt, dass Tregs die inhibitorisch wirkenden Zyto- '
kine !L-I 0 und TGF produzi eren. Mglicherweise entziehen sie
aber auch den anderen T-Zellen dureil den hochaffi nen IL-2-Rezep-
tor (CD25) IL-2 und fhren so zu deren Apoptose.
Autoimmunitt
Die zentrale und periphere Tol eranz des Immunsystems funktioniert
nicht hundertprozenti g. So knnen trotz klonaler negati ver Selek-
tion Lymphozyten und Antikrper gebildet werden, die ein Auto-
antigen, also ein Selbstantigen, noch schwach - mit nied ri ger Affini -
tt - erkennen. Oft ist diese Autoreaktivitt ein Nebenprodukt ei ner
all gemeinen Immunreakti on gegen einen Infektionserreger oder
wird durch massive Entzndungsreaktionen, z. B. im Rahmen ei ner
Tumorerkrankung, verursacht.
Kreuzreaktivitt
Eine virale Magen-Darm-Grippe fhrt zur massi ven Antikrperpro-
dukti on gegen das Virus, wobei ein Teil dieser Antikrper Blutpltt-
ell en erkennen kann. Es ist wichtig zu verstehen, dass die Antikrper
die die Plttchen erkennen, noch viel strker an Virusproteine bin- '
den, aber eben trotzdem leicht an Plttchen. Dies fhrt dann klinisch
zu idiopathischen thrombozytopenen Purpura i iTP).
Mglich ist dies, da plttchenreaktive B-Zellen im Rahmen der
zentralen Toleranz nicht vollstndi g entfernt wurden. Die normalen
B-Zellen, die im Knochenmark entstehen, durchlaufen die negative
Selektion (der zentrale Toleranzmechani smus, der Autoreaktivitt
verhindert ) praktisch voll stndig, sodass von ihnen kaum Auto-
immunreaktionen ausgehen knnen. Es gibt aber noch andere B-ZeJ.
Jen, di e BI -Zellen (CDS+), di e nicht im Knochenmark gebildet wer-
den.
B 1-B-Zellen
Die B 1-B-Zellen entstehen frh in der Entwicklung, um dem Orga-
nismus ein "Startpaket" mitgeben zu knnen, da di e Produktion der
"normalen" BZell en noch dauern wrde und Kleinkinder dann
kaum eine humorale Immunitt entwi ckeln knnten. Diese BI -Zel -
len durchlaufen eine unvollstndi ge negative Selektion und knnen
so Autoimmunreaktionen leichter auslsen. Sie finden sich lebens-
lang in der Mil z und knnten die hufigen Autoimmunphnomene
bei CDS+BZell -Lymphomen erklren. Di ese Lymphome entstehen
nicht aus "normalen" -Zell en, sondern aus di eser schl echt negativ
selektioni erten Population. Wenn ein Kl on al so zum Lymphom wird
kann es sein, dass di e Antikrper di eses Klons z. B. noch Erythro- '
zyten erkennen und klinisch zu einer autoimmunhmolytischen
Anmie IAIHA) fhren.
Kl inische Autoimmunitt
in allen Menschen finden sich Autoantikrper in untersclli edli chenn
Ausma, Autoimmunerkrankungen treten aber nur in ;;::5% all er
Menschen auf. Entscheid nd ist, ob di e Autoantikrper mit Krank-
heiten assozii el'l sind und ob di se dann r in dia nostisch oder auch
als tiologie infra e komm n. Eini en Autoantikrpern konnte tat-
schli cll eine pathogen Roll e nachg wi es n w rd n.
o fhrt der Transf r von l mrnunglobulln n aus Pali nten mit Pem-
phi us in in Nacktmaus zur ~ produktl n der Etkrankung. Leid r
Mol ekula re Pathogenese in der klinischen Immunologie
26 I 27
sind Tiermodelle nur selten erfolgreich.
Durch transplazentaren Transfer von Mutter
zu Kind konnte Autoantikrpern bei Myas
thenia gravis, Schenkelblock bei Lupus,
Sjgren-Syndrom und M. Basedow eine pa-
thogene Rolle nachgewiesen werden. Bei
hmatologischen Autoimmunerkrankungen
gibt es in vitro Hinweise auf eine pathogene
Rolle der Antikrper. Antikrper gegen intra-
zellulre Antigene sind oft nicht von patho-
genetischer Relevanz und stellen ein Epi-
phnomen der Zellzerstrung dar.
Fr T-Zell-abhngige Autoimmunmechanis-
men gibt es kaum validierte Testsysteme,
sodass es hier sehr schwierig ist, ihnen eine
tiologische Rolle nachzuweisen. Alle Tests,
die zur Verfgung stehen, sind entweder
indirekt oder fhren mglicherweise zu arti-
fiziellen Vernderungen durch Ku ltur etc.
Exkurs: Uveitis
Uveitis ist eine Entzndung der mittleren
Augenhaut (Uvea), die in einigen Punkten
der Arthritis hnelt. Sie kann idiopathisch
auftreten oder einen wichtigen und leicht
sichtbaren Befund bei systemischen Auto-
immunerkrankungen darstellen.
Die anteriore Uvea besteht aus der Regen-
bogenhaut (Iris) und dem Ziliarkrper (Strah-
lenkrper), die posteriore aus der Aderhaut
(Chorioidea). Man unterscheidet so ante-
riore (synonym mit Iritis bzw. Iridozyklitis,
wenn der Ziliarkrper mit betroffen ist), pos-
teriore und Panuveitis (die ganze Uvea be-
treffend) . Bei der posterioren Uveitis fi ndet
man je nach Befall eine Chorioiditis, meist
mit zustzlicher Retinitis (Chorioretinitis),
selten mit Vitritis.
Symptome der anterioren Uveitis sind meist
milde Schmerzen und Rtung. Die posteriore
Uveitis ist dagegen meist schmerzlos und tritt
ohne Rtung auf, sie kann jedoch Sehstrun-
gen wie Mouches volantes ("fliegende M-
cken", Ruregen) verursachen.
Differentialdiagnosen des gerteten Auges
mssen abgegrenzt werden und umfassen
Syndrom Hufigkelt Art der Uveitis Kommentar
der Uveitis
e h ~ e t 80% Oft bilateral mit retinal er Unbehandelt kommt es zur
Vaskulitis, episodisches Erblindung.
Auftreten jedoch ohne kam-
pl ette Regressionen
Spondylitis ankylosans 20-40% Akut einsetzende, fast immer Hufiger bei Mnnern, Regression
und M. Reiter (vor allem uni laterale Uveitis meist innerhalb von 3 Monaten
HLA-827-positive)
Juvenile rheumatoide 20 - 25% Akut einsetzende, bilateral Oft bei Frauen mit positiven ANA oder
Arthriti s chronische anteriore Uveitis Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren.
Die Uveitis ist eine schwere Manifes-
tationbei oft nur minimaler Arthritis.
Sarkoidase ZO% Anteriore und posteriore Vaskulitische Retinitis, meist
Uveitis persistierend
Arthriti s psoriatica 7% Meist akut einsetzende,
bi lateral posteriore Uveitis
M. Crohn und Colitis 2-9% Schleichend beginnende Hufiger bei Frauen
ul cerosa (vor allem HLA- bilateral chronische poste-
627-positive Patienten) riore Uveitis
Interst itiell e Nephritis Selten Meist anteriore, bi laterale Vor allem bei Mdchen mit grippalen
Uveitis Symptomen als TI NU-Syndrom (aku-
tes t ubulointerstitielles Nephriti s- und
Uveiti s-Syndrom).
Multiple Sklerose Selten Granulomatse anteriore Optikusneuri tis hufiger als Uvei ti s
Uveitis
Sjgren-Syndrom Selten Bi lateral chronische ante- Hufiger bei Frauen
riore und posteriore Uvei tis
Systemischer Lupus Selten Retinale Vaskulitis, seltener Oft mit Keratoconj unctivitis sicca
erythematodes anteriore Uveitis
Kawasaki-Syndrom Selten Milde anteriore Uveitis Oft mit Konjunktivitis
I Tab. 1: Systemische Erkrankungen, di e mit Uvei tis ei nhergehen knnen.
Keratitis, Konjunktivitis, Skleritis, Episkleritis
und akutes Glaukom. Im Gegensatz zu den
Differentialdiagnosen geht eine anteriore
Uveitis vor allem mit Rtung des Limbus
(bergang Kornea/ Sklera), Miosis der Pupil-
le und Schmerzen einher. Diagnostisch sind
Leukozyten in der Vorderkammer, die mit-
tels Spaltlampe nachgewiesen werden kn-
nen.
Infektionserkrankungen, die zu einer Uveitis
f hren, sind vor allem CMV-Reaktivierung,
Toxoplasmose, Tuberkulose, Syphilis und
Zusammenfassung
Katzenkratzkrankheit Selten knnen Ma-
lignome und Augeninfarkte als "maskierte
Uveitis" auftreten.
Unterschiedlichesystemische Autoimmun-
erkrankungen knnen zu einer Uveitis fh-
ren (I Tab. I).
Nach e h ~ e t ist das VogtKoyanagi-Harada
Syndrom in Japan die zweithufigste Ursa-
che einer Uveitis. Es tritt als bilaterale, pos-
teriore Uveitis mit Flssigkeitsansamm-
lungen unter der Retina auf und kann zur
Netzhautablsung fhren.
X Man unterscheidet zentrale Toleranz, bei der autoreaktive Lymphozyten
whrend der Entwicklung entfernt werden, von peripherer Toleranz.
X Durch periphere Toleranz werden Autoimmunreaktionen meist regional
verhindert.
X Besonders wichtig sind die regulatorischen CD4+-CD25+-T-Zellen (Treg) .
X Autoimmunerkrankungen entstehen meist durch Kreuzreaktionen von
pathogenreaktiven Immunantworten.
Allergien und Effekte einer generalisierten Immunantwort
Allergien
Bei keiner Immunreaktion wird die enorme Spezifitt des Immun-
systems klinisch so offensichtlich wie bei den Allergien. Patienten
knnen allergisch gegen eine einzelne Bltenpolle sein und gleich-
zeitig keine Reaktion gegen alle anderen Allergene bzw. Pollen auf-
weisen. Diese Spezifitt wird durch hochspezifische Antikrper vom
IgE-Typ vermittelt. IgE bindet mit sehr hoher Affinitt, praktisch
irreversibel, an den lgE-Rezeptor von Mastzellen. Bei Bindung der
IgE-Molekle an ein Allergenmolekl wird der Rezeptor querver-
netzt und eine intrazellulre Signalkaskade fhrt zur Ausschttung
von Histamin und anderen Faktoren aus den Granula der Mastzel-
len. Diese Faktoren lsen dann lokale oder in schlimmen Fllen sys-
temische Entzndungsreaktionen aus.
Die systemische, mglicherweise lebensbedrohende allergische
Reaktion nennt man "Anaphylaxie"_ Eine der ersten Beschreibun-
gen der Anaphylaxie stammt aus dem Jahr 1902 vom franzsischen
Eugeniker Charles Richet, wofr er 1913 den Nobelpreis erhielt.
Richet hielt die Anaphylaxie fr einen Mechanismus der natr-
lichen Selektion, daher der Wortstamm ., phylaxia" ("Schutz")-
Allergenspezifisches lgE
IgE wird wie alle Antikrper von aktivierten B-Zellen oder von
Plasmazellen produziert (s. Seite 16).
Die allergenspezifischen B-Zellen produzieren zuerst IgM und kn-
nen dann den .,Klassenwechsel" zu IgE durchfhren. Dieser Wech-
sel hngt von der Art des Antigens, von der Hilfe durch T-Helfer-
zellen und vom Zytokinmilieu ab. Das Gesamt-IgE von Allergikern
ist im Blutplasma oft erhht, allergenspezifisches IgE kann nachge-
wiesen werden.
Eine Allergie z. B. gegen Birkenpollen kann also klinisch auch durch
den Nachweis von birkenpollenspezifischem lgE im Blut diagnosti-
ziert werden. Dieser Nachweis ist aber teuer, sodass man Allergien
hufig durch den Pricktest nachweist. Dazu wird eine Testlsung
auf die Haut getropft und die Stelle leicht angeritzt. Da es sich um
eine Sofortreaktion (Typ I) handelt, kann man berei ts nach 20 Minu-
ten das Ergebnis ablesen.
Mastzellen
Mastzellen sind gewebestndige Zellen, die sich aus den basophilen
Granulozyten des Blutes entwickeln. Sie lsen lokale Entzndungs-
reaktionen auf eine Vielzahl von Stimuli wie chemische (Sure/
Base), thermische oder mechanische Rei ze aus. Auerdem knnen
sie ber den IgE-Rezeptor aktiviert werden.
Die Aktivierung, egal durch welchen Stimulus, fhrt zur Freisetzung
der Granula und der darin enthaltenen Faktoren. Der am schnells-
ten wirkende Faktor ist Histami n, aber auch Zytokine (vor all em
IL-4) und Enzyme werden ausgeschttet.
Hi stami n und Heparinderivate erhhen die vaskulre Permeabilitt
und fhren so zu ei nem dem und den klinischen Entzndungs-
zeichen (Tumor, Rubor, Calor und Dolor). Weiterhin fhren sie zur
Kontraktion der glatten Muskelzellen (u. a. Bronchospasmus), sind
toxisch fr Parasiten und begrenzen Immunreaktionen lokaL
Enzyme (Tryptase, Chymase, Cathepsi n G und Carboxypeptidase)
fhren zum Umbau der ECM, um die Migration von Leukozyten zu
erl eichtern .
Vi ele Zytokine werden ausgeschttet und dann auch neu gebildet.
IL-4 und IL-13 fhren zur Verstrkung der Th2-Antwort. IL-3, lL-5
und GM-CSF stimulieren die Bildung von Eosinophilen im Knoch
mark. TNFa frdert Entzndungsprozesse und aktiviert das Encto:n-
thel.
Vor allem das Chemokin MI P-I a lockt Makrophagen und Neutro-
phile an.
Auerdem bilden Mastzellen eine Vielzahl von histaminhnlich
wirkenden Leukotrienen (C4, D4, E4) und den chemotaktisch Wir-
kenden plttchenaktivierenden Faktor.
Immungenetik
Es konnten zahlreiche genetische Faktoren identifiziert werden d -
zu bestimmten Autoimmunerkrankungen prdisponieren. a m i i i ~ e
Neigungen zu Allergien sind schon lange bekannt; solche Patiente e
wurden als "Atopiker" bezeichnet, da sie uerlich erkennbare Sti n_
mata aufweisen:
g
t Xerose (trockene Haut)
t Hertaghe-Zeichen (dnne laterale Augenbrauen)
t palmare Hyperlinearitt (verstrkte Linienzeichnung)
t infraorbitale Dennie-Morgan-Falte (doppel te Lidfal te)
t periorbitale Verschattung
t weier Dermografismus (Blsse der Haut nach Kompression) Unct
Anmie
Systemische Effekte einer generalisierten
Immunantwort
Anaphylaxie
Anaphylaxie ist eine akute, lebensbedrohende, systemische Reakti
auf ausgedehnte Freisetzung von Mastzell- und Basophilenmediat:n
ren. Ursachen sind meist Hypersensitivittsreaktionen vom Typ 1
z. B. Nahrungsmittelallergie, Insektenstich oder Medikamente. !gE-
vermittelte Reaktionen werden als anaphylaktisch, nicht lgE-verrnit-
telte (z. B. Kontrastrnittelreaktionen) Reaktionen als "anaphylaktoid"
bezeichnet.
Di e anaphylaktische Reaktion wird durch eine Vielzahl von Media-
toren aus Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, Komplementreak-
tionen, Gerinnungskaskaden und dem Kallikrein-Kinin-System aus-
gelst:
t Histami n fhrt systemisch erst zu einer milden Vasodilatation, die
durch ein erhhtes Herzzeitvolumen kompensiert wird. Alarmzei-
chen von erhhter Histaminfreisetzung kann eine Erhhung des
Pulsdrucks (systol. RR minus diastol. RR) sein. Histamin fhrt auch
zu Flush-Symptomatik und Kopfschmerzen.
t Arachnoidensurederivate (Leukotriene, Prostaglandine und
plttchenaktivierender Faktor) haben vielfltige Effekte, verstrken
jedoch meist den Histami neffekt und sind teilweise chemotaktisch
(Leukotrien B4, Prostagland in D2) fr Granulozyten.
t Tryptase aus Mastzellen aktiviert das Komplementsystem und die
Gerinnungskaskade sowie das Kall ikrein-Kinin-System. Folgen kn-
nen Angiodem, Hypotension und Gerinnungsstrungen sein. Es
kann zur disseminierten intravasalen Cerinnung bzw. Verbrauchs-
koagulopathie kommen (s. u.). Vor all em lnfusions- und schwere
anaphylaktische Reaktionen fhren zu massiver Tryptasefreisetzung
Nahrungsmittelallergien dagegen nur zu minimaler. '
t Physiologisches N wirkt einerseits der Anaphylaxiereaktion ent-
gegen, indem es zur Bronchodilatation, Koronargeferweiterung
-
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie
28 I 29
und verringerter Histaminfreisetzung fhrt.
Andererseits fhrt es zur Relaxation der
glatten Muskulatur der Blutgefe und ver-
strkt so die Hypotension.
t KallikreinAktivierung fhrt zur Aktivie-
rung des Faktors XII.
Sepsis
"Sepsis" ist definiert als "Infektion mit zu-
stzlicher systemischer Entzndungsreak-
tion" (systemic inflammatory response syn-
drome, SIRS) . SIRS ist als systemische Ent-
zndungsreaktion ohne Erreger definiert,
z. B. nach groen operativen Eingriffen oder
nach Polytraumata.
SIRS ist gegeben, wenn mindestens drei der
folgenden Punkte erfllt sind:
t Temperatur > 38 oc oder < 36 oc
t Herzfrequenz ber 90/ min
t Atemfrequenz ber 20/ min oder PaC0
2
< 32 mmHg
t Leukozytose (> 12 000/ fll), Leukopenie
( < 4000/ fll) oder > 10% stabkernige Granu-
lozyten.
Die Mortalitt ist hoch und hngt von vielen
Faktoren ab. Sie ist vor allem bei Sepsis
durch Candida oder Pseudomonas aerugi-
nosa stark erhht.
Besonders die Freisetzung von TNFa durch
Makrophagen und von lL-1 durch Endethe-
lien fhrt zu den systemischen Effekten. Sie
sind Auslser von Fieber, Hypotension, Aku
te-Phase-Reaktion, Induktion von IL-6 und
IL-8, Leukozytose, Stresshormonausscht-
tung und Gerinnungsaktivierung. TNFa
fhrt zustzlich zur Degranulation von Neu
trophilen, erhhter Gefwandpermeabili-
tt, Glukoneogenese und Lipolyse.
Man nimmt an, dass diese berschieenden
Effekte fr die hohe Mortalitt verantwort-
lich sind. Auch wenn TNFa-Antikrper im
Tiermodell die Mortalitt senken, fehlen
bisher positive Ergebnisse beim Menschen;
einige klinische Studien sind eher negativ.
Anti-CRP-Antikrper werden gerade getes-
tet.
Verbrauchskoagulopathie
Starke systemische Entzndungsprozesse
(SIRS oder Sepsis) knnen ber das Kalli-
krein-Kinin-System oder durch Freisetzung
von Gewebefaktor aus zerstrtem Gewebe
zur Aktivierung der Gerinnungskaskade fh-
ren. Die hufigsten Ursachen sind Infektio
nen, Malignome und Operationen oder
Traumata. Die erste Verbrauchskoagulopa-
thie wurde beim WaterhouseFriderichsen-
Syndrom nach Meningokokkensepsis be-
schrieben.
Milde Verbrauchskoagulopathien sind hu
fig, zu klinisch manifesten Formen kommt
es in etwa der Hlfte aller Sepsispatienten
mit Infektionen durch gramnegativen Erre
ger.
Durch Aktivierung v. a. der extrinsischen
Gerinnungskaskade kommt es zu einer
thrombotischen Mikroangiopathie mit
Organschden durch Perfusionsdefizit Der
Verbrauch an Gerinnungsfaktoren fhrt zu
Zusammenfassung
I Abb. 1: Schwere Sepsis fhrt zur Verbrauchs-
koagulopathie mi t disseminierten Pupura. [15]
Purpura und Einblutungen v. a. in gut durch-
bluteten Organen wie den Nebennieren
(I Abb. 1 ). Im Blutausstrich kann man hn-
lich wie beim hmolytisch-urmischen Syn-
drom Schistozyten (sog. Eierschalen) als
fragmentierte Erythrozyten erkennen.
Stevens-johnson-Syndrom
Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) ist eine
kutane Reaktion, die meist nach Medikamen-
tenexposition auftritt. Auch wenn die Patho-
genese noch unklar ist, fhrt neben direkten
toxischen Effekten vor allem eine Immun-
reaktion gegen Metaboliten zum Keratino-
zytenuntergang. Die Keratinozyten expri-
mieren vermehrt Fas und werden so fr
Apoptose empfindlich. Massive Makropha-
gen- und Lymphozytenansammlungen lassen
sich in den frhen Stadien in der Haut nach-
weisen.
Die Zerstrung der Keratinozyten fhrt zu
disseminierten Hautablsungen und zu Bul
lae. Man unterscheidet das SJS mit unter
10% Hautablsung von der toxischen Epi-
dermolyse mit ber 30% Ablsung. Zwi-
schenformen werden als "Overlap-Syn-
drome" bezeichnet.
X Allergien und systemische Infekte (Sepsis) knnen zu lebensbedrohenden
Zustnden durch Hypotension und Organversagen fhren.
X Die systemische Freisatzung von Zytokinen fhrt zur Gefweitstellung
und damit zum Schock.
X Der anaphylaktische Schock entsteht bereits Sekunden nach der Antigen-
exposition, bei der Sepsis fhren subakute Prozesse zu Organschden.
Nachweismethoden von Immunantworten
Im Labor knnen di e Komponenten des Immunsystems detaill iert
untersucht werden. Man ka nn die Tests in die Kategori en Antigen-
nachweis, Antikrpernachweis, Zellbestimmung und T-Zell -Funktion
unterteilen (I Tab. I ).
Antikrper- und Antigennachweis
Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)
Meist wird Anti gen von planengebundenen Antikrpern absorbiert
und mit einem enzymgekoppelten Antikrper delektiert. Das Enzym
setzt Substrat um, die Konzentrati on des Produkts dieser Enzym-
reaktion korrel iert mit der Konzentration des Antigens, dessen Kon-
zentration durch Vergleich mit einer Standardreihe bestimmt wird.
Funktion Test Mechanismus
Antigennachweis ELI SA Nachweis mittels enzymgekoppel ten
Antikrpers in Lsung
RIA Nachweis mittels radioaktiv mark ierter
Antikrper in Lsung
Diffusion Nachweis durch Diffusion von Ant igenen
und Antikrpern im Agarosegel
Western-Bio! Nachweis von Antigenen nach
Auftrennung im Proteingel
Antikrpernachweis ELI SA Nachweis mittels enzymgekoppelt en
Antikrpers und Antigens in Lsung
Komplementfunktion CH50 Bestimmung der Komplementaktivitt
Anstell e von Anugenen knnen auch Antikrper bestimmt werde
Dazu muss das Anti gen an die Tes tplanen gebunden werden und n
das Serum wird hinzugegeben. Mi t einem enzymgekoppelten
Detektionsami krper (Sekundrantikrper) knnen dann die Men
und der Typ des Pati entenantikrpers im Seru m delektiert werde ge
n.
Radioimmunassay (RIA)
Der RI A funhi oni en hnli ch wi e der ELI SA. Jedoch werden radio-
aktiv marki erte Antikrper verwendet. Di e Menge an Radi oaktiVi ..
k I
. . d K . d .
tat
orre rert mrt er onzentrauon es Anugens. Dieser Test ist sens _
tiver als der ELI SA; so knnen Anti ene in ni edri gsten Konzentra-
1
tionen (z. B. Steroidhorrnone) nachgewi esen werden.
Vor- und Nachteile
Hohe Sensitivi tt und Spezifitt
Hchste Sensitivi tt und hohe Spezifitt
Wenig sensi tiv, mig spezi fi sch
Hochspezifi sch, weni g sensitiv, nicht
quantitativ
Hohe Sensitivit t und Spezifit t
Auch fr einzelne Komplementfaktoren
anwendbar
Anwendungsgebiete
Nachweis und Ouantifizierung von Protei-
nen (Tumormarker, Virusproteine etc.)
Bestimmung von Hormonen und Mo-;;:--
klen in ni edrigsten Konzentra tionen
Veralt et --
Bestimmung von Anti genen (z. B.
mung von Borrelien-Stmmen, HIVt vs.
HIV2 etc.)
Nachwei s und Ouantifizierung von A-;;;:---
krperantworten (Titerbestimmungen
z. . nach Impfu ng, Infekt ion)
Vaskuli ti snachweis, Lupus
-
Zell bestimmung Durchflusszytometrie Zellen werden mitt els Sowohl Zellzahl als auch Di cht e der
Nachweis von Immundefekten
Zahl bei AIDS) oder Immunfunktion
(HLA-DR-Moleki-Dichte auf Monozyte
T-Zeii-Funkt ion
fluoreszenzfarbstoffgekoppelter Oberflchenmolekle lassen sich
Antikrper nachgewiesen bestimmen.
ELISPOT Zytokinsezernierende Zell en werden mit Konzentrati on von antigenreakt iven
Durchflusszytometrie
enzymgekoppeltem Antikrper angefrbt Zell en lsst sich nachweisen.
und gezhlt.
Zytokinsezernierende Zell en werden mit
enzymgekoppelt em Antikrper angefrbt
und gezhlt.
Frbung von T-Zell en mittels Pepti d-
MHC-Komplexen
St rke der Zyt okinsekrelion und Kon-
zentration der antigenreaktiven Zell en
werden bestimmt.
Hochsensit iver und spezi fi scher Nach-
weis von antigenspezifi schen T-Zellen;
mige Aussage ber Funkti on
I Tab. 1: bersicht ber di e wi chtigst en Testverfahren in der Immunologie.
Fluoreszenz
Sekundrantikrper
als Kon)ugat mit
alkall s her
Phosph t a e (AP)
Ant lg n
Prim rant lkrper
(. apturc"-
Antlkrpcr)
bei Sepsis)
n
Konzentration von mykobakterien--
reaktiven T-Zellen bei Tbc
T-Zeii-Antworten gegen CMV
-
T-Zeii-Antwort en bei Vi rusinfektione;;---
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie
30 I 31
Diffusion
I Abb. 2: Funktionsprinzip
der Durchflusszytometrie.
Die Diffusion wurde vor etwa 1 00 Jahren entdeckt. Antikrper-Anti-
gen- Komplexe fallen im Agarosegel als sichtbares Przipitat bei einer
bestimmten Konzentration aus. Bei dieser Methode lsst man also
Antikrper und Antigen in einem Agarosegel gegeneinander diffun-
dieren und der Abstand des gebildeten Przipitats korreliert mit der
Konzentration.
Western-Slot
Beim Westem-Blot wird ein Antigengemisch der Gre nach in
einem Proteingel aufgetrennt und dann auf eine Membran geblattet.
Die Membran wird dann mit enzymgekoppelten Antikrpern inku
biert, die ein farbloses Substrat in ein farbiges Produkt umsetzen. An
den Stellen der Membran, an denen sich Antigen befindet, bilden
sich farbige Linien. Da das Antigen der Gre nach getrennt wurde,
kann die Gre des erkannten Antigens bestimmt werden. Diese
Methode kann z. B. zur Unterscheidung von Virus-Subtypen benutzt
werden, bei denen Proteine unterschiedliche Gre haben.
Durchflusszytometrie (FACS)
Bei der Durchflusszytometrie (fluorescenceactivated cell sorting -
FACS; I Abb. 2) werden Zellen mit monoklonalen Antikrpern inku
biert, an denen Fluoreszenzfarbstoffe gekoppelt wurden. Besitzt die
Zelle das gesuchte Membranprotein, so bindet sie den Antikrper
und leuchtet dann im Laserlicht Man kann die Menge an Membran
protein bestimmen, da je nach Menge an der Oberflche der Zelle
auch entsprechende Antikrper und damit entsprechende Mengen
an Fluoreszenzfarbstoff binden. So knnen nicht nur positive und
negative Zellen gezhlt, sondern kann auch die Menge des
Membranproteins exakt bestimmt werden.
Es knnen verschiedene Antikrper mit unterschiedlich "farbigen"
Fluoreszenzfarbstoffen benutzt werden. So knnen Zellen, die nur
eines der Membranproteine besitzen, von solchen unterschieden
werden, die beide besitzen [doppelpositiv). Die Zellen werden
dann je nach Expression der beiden Antigene in einem Plot darge-
stellt.
Zustzlich knnen sezernierte Zytok.ine mit einem bispezifischen
Antikrper an der Zellmembran fixiert und dann nachgewiesen
werden. So sind funktionell e T-Zell-Testverfahren nach Antigen-
stimulation mglich.
FITC
Doppelnegative
Zell e
CD8-T-Zell e Doppelpositive Zell e
CD4-T-Zelle

.
' CD4PE
PE
Histologie und Immunfluoreszenz
Antikrper knnen mit einem Ruoreszenzfarbstoff oder mit einem
Enzym gekoppelt in der Histologie bzw. Zytologie eingesetzt wer-
den. Je nachdem leuchten diese dann im UV-Licht oder setzen einen
Farbstoff um [I Abb. 3 ).
I Abb. 3: Serum von Patienten kann auf antinuklere Antikrper (ANA)
getestet werden. Dies ist eine wicht ige Diagnostik bei Koll agenosen. Je nach
Typ der ANA fhren diese zu unterschiedlichen Fluoreszenzmustern: a) fein
gesprenkelt mit Nukleolusaussparung (bei Anti-RNP); b) homogen diffus (bei
Anti-dsDNA bei SLE); c) peri pheres (Rim) kernmembranbezogenes Muster
(bei Anti-Laminin B); d) Zentromer-frbung (Anti-CENP-B bei CREST-Syn-
drom); e) nukleolres Muster (Anti-Fibrill arin, Ant i-U3-RNP bei Sklerodermie);
f) zytoplasmatisches Muster (antiribosomale Ant ikrper). [ 13]
Zusammenfassung
Die wichtigsten Methoden in der Immunologie sind
der ELISA und die Durchflusszytometrie. Sie beruhen
auf dem Nachweis von Antigenen mittels enzym- bzw.
fluoreszenzfarbstoffgekoppelter Antikrper.
Seide Verfahren ermglichen hochspezifische und
hochsensitive sowohl qualitative als auch quantitative
Aussagen.
Antikrpertherapien
Monoklonale Antikrper sind wirksame Substanzen bei Tumor-
erkrankungen, meist mit geringen Nebenwirkungen. In der Diagnos
tik ermglichen sie hochspezifische und hochsensiti ve Tests.
Serumtherapien
Paul Ehrlich entwickelte das Diphtherie-Antiserum, das noch heute
verwendet wird. Es wird durch Immunisierung von Pferden gewon-
nen und neutralisiert das Diphtherietoxin.
Um polyklonale Seren zu erzeugen, werden Tiere mit einem Anti-
gen immunisiert; danach wird das Serum im Patienten eingesetzt.
Alternativ knnen Seren von Menschen, die bestimmte Antikrper
(z. B. gegen CMV oder Rteln) haben, gesammelt werden, um bei
bestimmten Infektionen Antiseren mit hoher Aktivitt zu geben.
Zur Suppression des Immunsystems kann Antithymozytenglobulin
(ATG) eingesetzt werden. Es wird zur Verhinderung einer Organ-
abstoung nach Transplantation oder bei Autoimmunerkrankungen
(z. B. aplastische Anmie) eingesetzt und fhrt v. a. zur Zerstrung
der T-Zellen. Weitere tierische Seren, die zum Einsatz kommen, sind
Antiseren gegen Botulinumtoxin, Tollwut und Schlangenbisse.
Bei Gabe von Serum (v. a. bei Pferdeseren) kommt es in I 0 bzw. 80%
(entspr. 20 bzw. I 00 ml Serum) der Patienten zur Serumkrankheit,
meist nach ein bis zwei Wochen. Sie fllt durch die Triade Fieber, Poly-
arthralgien/ Polyarthritis und juckendes Erythem auf. Der Ausschlag
hnelt der Urtikaria, betrifft nicht die Mukosa und beginnt meist an
der Injektionsstelle. Falls bereits Antikrper vorhanden waren, also
bei Reexposition, kann die Gabe eines Serums zu schweren anaphy-
laktischen, lebensbedrohenden Reaktionen fhren. Deshalb sollte
zuvor eine Testdosis appliziert werden und Adrenalin bereitliegen.
Immuntherapie mit monoklonalen Antikrpern
Herstellung monoklonaler Antikrper
Hauptziel der Herstellung (I Abb. 1) ist meist, die zwei Gene fr die
schwere und leichte Kette eines Antikrpers zu erhalten. Zuerst
werden Tiere, meist Muse, immunisiert und deren B-Zellen isoliert.
Durch Fusion mit Myelomzellen entstehen unsterbliche Hybridome,
die man klonieren kann. Nachdem man den Klon mit dem ge-
wnschten Antikrper gefunden hat, kann dieser direkt zur Produk-
tion der Antikrper benutzt werden oder man isoliert die Antikr-
pergene zur genetischen Optimierung.
Typen von Antikrpern und Derivate
Die Gene der monoklonalen Antikrper knnen humanisiert werden.
Dies verringert Nebenwirkungen und die Bildung von humanen
Anti-Maus-Antikrpern. Letztere knnen eine wiederholte Gabe des
monoklonalen Antikrpers einschrnken und zu allergischen Reak-
tionen fhren.
Meist muss nur die Bindungsstelle (CDR) beibehalten werden. Der
gesamte Rest wird gegen die humanen Sequenzen ausgetauscht und
man erhlt einen vollhumanisierten Antikrper. Wird nur die kons-
tante Region ausgetauscht, dann spricht man von einem "Chimren
Antikrper" (I Abb. 2). Am besten geeignet sind humane Antikrper,
also solche die von Genen aus humanen Sequenzen erzeugt wurden.
'
Nomenklatur
Die monoklonalen Antikrper werden je nach Herkunft und Ziel -
struktur benannt (I Tab. I).
Immuni sierung
:i ~ : .
Antigenspezifi sche 6-Zellen
Unsterbl iche Myelomzel le
Muriner Antikrper
i
Ant igenspezifi scher
B-Zeii -Kion
Humani sierter Antikrper
i
Lei cht e Kette Schwere Kette
j Humani sierung
--
Ant ikrpergene
I Abb. 1: Herstellung monoklonaler Antikrper _
Nebenwirkungen
Je hher der humane Anteil des monoklonalen Antikrpers, desto
geringer meist die Nebenwirkungen. Infusionsreaktionen treten
meist 0,5-2 h nach Infusionsbeginn auf, knnen aber auch bis zu
24 h spter beginnen.
Infusionsreaktionen knnen jedes Organ betreffen, sind jedoch meist
mild. Hufig treten Fieber, Schttelfrost, Juckreiz, Dyspnoe, Rcken-
muri n chimr humanisiert human
Fusionsprotein
I Abb. 2: Typen von Antikrpern und Derivate.
Prfix Zielstrukturen Herkunft bzw. Typ
Suffix
Variabel -vi(r)- Viral -u- Mensch
-mab
-ba(c)- Bakteriell -o- Maus
-l i(m)- Immunsystem -a- Ratte
-le(s)- Infektionslsionen ~ Hamster
-ci(r)- Kardievaskulr -i- Primaten
-fu(ng)- Fungal -xi- Chimr
-ne(r)- ZNS -zu- Humanisiert
-ki(n)- Interleukin -axo- Ratte-Maus-Hybrid
-mu(l)- Muskuloskeletal -xizu- Chimr und humanisiert
-o(s)- Knochen
-tox(a)- Toxine
-co(l)- Kolon-Ca
-me(l)- Melanom
-ma(r)- Mamma-Ca
-go(t)- Hoden-Ca
-go(v)- Ovar-Ca
-pr(o)- Prostata-Ca
-tu(m)- Andere Tumoren
I Tab. 1: Nomenklatur der monoklonalen Antikrper.
I
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie
32 I 33
Name Typ Zi el struktur Wirkweise
Anwendungsgebiete
Basi liximab Chimr CD25, a-Untereinheit Hemmt die T-Zeii-Proliferation, aber nicht die Aktivierung, da nur
Daclizumab Humanisiert
(lnterleukin-2-Rezeptor) aktivierte T-Zel len CD25 exprimieren und ein IL-2-Signal bentigen
auf aktivierten T-Zellen
Abstoungsreaktion bei Organ-
Muromonab- Murin CD3- Rezeptor auf T-Zell en
transplantation
Fhrt zur T-Zellen-Eiimination und ist ein hochpotentes lmmunsuppres-
CD3
sivum. Stimuliert mglicherweise Toleranzinduktion ber Tregs
Efal izumab Humanisiert CD11a Die Bindung von ICAM- 1 /2 an LFA- 1 ist Voraussetzung fr T-Zell-
(a-Untereinheit von LFA- 1) Migration in das Gewebe und wird blockiert.
Psoriasis
Alefacept Fusionsprotein (extrazel- CD2 Der Fe-Teil bindet an NK-Zellen und Monozyten, die so v. a. in Gedcht-
lulre Domne von LFA3
ni s-T-Zellen Apoptose induzieren (v. a. Gedchtnis-T-Zellen erhalten
und Fe-Tei l von lgG 1) ber CD2-CD58-Interaktion ein kostimulatorisches Signal).
Mepolizumab Humanisiert IL-5 IL-5 ist ein wichtiges Zytokin bei der Aktivierung von Eosinophilen. Churg-Strauss-Syndrom, hyper-
eosinophi les Syndrom, Asthma
Omalizumab Humanisiert lgE (Fe-Teil ) Die Bindung von lgE an Fe-Rezeptoren der Mastzellen wird blockiert Schweres Asthma bronchiale
und der lgE-Spiegel im Blut gesenkt.
Natalizumab Humanisiert a4-lntegrin a4- lntegrin wird auf Leukozyten, jedoch nicht auf Neutrophi len expri- Multiple Sklerose
(in CD49d und LPAM- 1) miert . Die Bindung der Zell en an VCAM-1 und MadCAM- 1 und damit die
Transmigration werden blockiert.
Adalimumab Human TNF-a TNF-a ist ein wichtiges Zytokin bei Entzndungsprozessen. Die Blockie- Rheumatoide Arthritis,
rung des TNF-a-Signals fhrt in Makrophagen zu Apoptose. verringert Spondylarthritiden, M. Crohn,
die Endothelzellaktivierung und damit die Leukozytenrekrutierung. Psoriasis
Rituximab Chimr CD20 wird nur von reifen und leicht unreifen B-Zellen exprimiert. Non-Hodgkin-Lymphome, Vas-
Rituximab induziert Apoptose in normalen, aber auch in neoplastischen kulitiden (v. a. Wegener-Granu-
B-Zellen. l britumomab und Tositumomab sind mit Radiotherapeutika lomatose) , rheumaleide Arthri-
gekoppelt, die dann zur Radiotherapie eingesetzt werden und weni ger tis, SLE, membranse Nephro-
CD20 auf 8-Zellen Nebenwirkungen als konventionelle Bestrahlung haben. pathien, Autoi mmunzytopenien
lbritumomal>- Murin, 90Y-gekoppelt
Non-Hodgkin-Lymphome
Tiuxetan
Tositumomab Murin, 131 1-gekoppelt Non-Hodgkin-Lymphome
Gemtuzumal>- Humanisiert, ozogamicin- CD33 Nach Bindung an Leukmiezellen kommt es zur Internalisierung und Akute myeloische Leukmie
Ozogamicin gekoppelt Freisetzung von Ozogamicin, das die DNA-Synthese strt .
Alemtuzumab Humanisiert CD 52 CD52 wird auf fast allen Lymphozyten und Monozyten exprimiert. B-CLL, T-Zeii-Lymphome, ALL,
Bindung von Alemtuzumab fhrt zur Zytokinfreisetzung (Nebenwirkung) multiple Sklerose, Organtrans-
und Apoptose. plantation
Trastuzumab Bindung blockiert Wachstum, da HER2/ neu-Signale Proliferation
Mamma-Ca,
Humanisiert HER2/ neu
anregen. Zustzlich kann immunvermittelte Zellzerstrung einsetzen.
Prostata-Ca, Ovarial-Ca, NSCLC
Pertuzumab
Cetuximab Chimr EGF--Rezeptor Bindung blockiert Wachstum, da EGF-Signale zur Proliferation bentigt
Kopf- und Halstumoren
werden.
Kolon-Ca, Mamma-Ca,
Bronchial-Ca
Bevacizumab Humanisiert VEGF Hemmt Angiogenese und fhrt zu Tumornekrosen
Denosumab Human RANK-Ligand RANKL frdert die Osteoklastendifferenzierung, Aktivierung und
Osteoporose
berl eben.
Abciximab Chimr, Fab
2
-Fragment GPIIb/llla (Fibrinogen-Re- Verhindert Plttchenaggregation
Infarktprophylaxe v.a. nach
zeptor) aufThrombozyten
Bypass-OP
Palivizumab Humanisiert Fusionsprotein von RSV
Frhgeborene und Suglinge mit Lungenerkrankungen haben ein
Prophylaxe der RSV- Pneumonie
erhhtes Risiko der respiratorischen Insuffizienz nach RSV-Infektion.
I Tab. 2: Liste der am hufigsten angewandten monoklonalen Antikrper.
Zusammenfassung
und Bauchschmerzen, belkeit, Diarrh und Vernderungen des
Blutdrucks und der Herzfrequenz auf. Es kann ein urtikariahnlicher
oder morbilliformer Ausschlag auftreten. Um den Reaktionen ent-
gegenzuwirken, werden vor Gabe meist Paracetamol, Antihistami-
nika und Steroide verabreicht.
Immuntherapie kann bei Infektionen mit polyklonalen
Seren, v. a. in der Onkologie und bei Autoimmuner-
krankungen mit monoklonalen Antikrpern erfolgen.
Anwendungsgebiete
Es gibt sehr viele monoklonale Antikrper; I Tabell e 2 stell t nur die
wichtigsten kurz vor.
Es gibt bereits eine Vielzahl von Prparaten, die meist
geringe Nebenwirkungen haben, und hunderte Anti-
krper sind in der Entwicklung.
Akute und chronische Infektionen
36 Akute Infektionen und
reaktive Arthritiden
38 Chronische Infektionen 1:
Tuberkulose
40 Fortsetzung Tuberkulose
42 Chronische Infektionen II:
Herpesviren
44 Chronische Infektionen 111:
Hepatitisviren
46 Parasitre Infektionen
Immundefekte
48 Angeborene Immundefekte I
50 Angeborene Immundefekte II
52 Erworbene Immundefekte 1: AIDS
54 Fortsetzung AIDS
56 Erworbene Immundefekte II:
Virusinfektionen und Bakterien
58 Erworbene Immundefekte 111:
Parasiten und Fungi
Autoimmunreaktionen
60 Hauterkrankungen
62 Allergien und
berempfindlichkeitsreaktionen
64 Chronische Darmentzndungen
66 Gastroenterologische
Autoimmunreaktionen
68 Arthritiden
70 Lupus
72 Vaskulitis
74 Sarkoidase und Sklerodermie
76 Hmatologische
Autoimmunreaktionen
78 Neurologische
Autoimmunreaktionen
80 Nephrologische
Autoimmunreaktionen
82 Endokrinalogische
Autoimmunreaktionen
Therapien und therapieassoziierte
Erkrankungen
84 Virusassoziierte Tumoren und
Tumorimmunologie
86 Allogene Knochenmark-
transplantation und GvHD
88 Therapie der
Autoimmunerkrankungen I
90 Therapie der
Autoimmunerkrankungen II
92 Therapie der
Autoimmunerkrankungen 111
l
"'
Akute Infektionen und reaktive Arthritiden
Nach einer Infektion dauert die Entwicklung
erregerspezifi scher Lymphozyten im LK
etwa sieben Tage, die Antikrperbildung
meist etwas lnger (I Abb. I) . Lymphadeno-
pathie lsst sich daher klinisch nach weni-
gen Tagen feststellen.
Ein gutes Beispiel einer schweren, jedoch
bei Immunkompetenten vom Immunsystem
kontrollierten Infektion ist die Influenza.
Influenza
Inzidenz: 23/ I 00 000/a
(Deutschland 2007)
Die Viren werden durch Trpfcheninfektion
bertragen und infi zieren dann di e Epithel-
zellen der Atemwege. Die Virusreplikation
beginnt nach "' 12 -24 hunderreicht nach
zwei Tagen das Maximum. Durch die rasche
Immunantwort dauert die Replikation nur
insgesamt 5- 7 Tage an. Die Symptome be-
ginnen meist abrupt am dritten Tag, die Kri -
sis am siebten Tag mit Symptomrckgang ab
dem neunten Tag nach Kontakt. Ein Teil der
Symptome (Gliederschmerzen, Fieber) sind
nicht durch das Virus, sondern durch Media-
toren (IFNy, IL-6 und TNFa) der Immun-
reaktion verursacht.
Erste virusspezifische CD8-T-Zellen sind
im Blut zusammen mit ersten hheren Anti-
krpertitern am siebten Tag nach Infektion
nachweisbar. Da meist schon eine gewisse
kreuzreaktive Gedchtnisfunktion durch
frhere Kontakte vorhanden ist, steigen un-
verzglich lgG- und lgA- ebenso wie lgM-

\ Polyreactive antibody
Titer an. Di e Infl uenza-Antigene fallen
daraufhin schnell ab und sind am zehnten
Tag nicht mehr nachweisbar. Die Antikr-
pertiter erreichen nach einem Monat ihr
Maximum.
Vor allem bei Immungeschwchten kann es
zu Komplikationen wie primrer viraler
Pneumonie, sek. bakterieller Pneumonie,
Myositis und ZNS-Beteiligung kommen.
Um die Immunantwort zu umgehen, ndern
die Viren durch Antigenshift (nderung des
Gens) und Antigendrift (klei ne nderungen
durch Mutationen) die wichtigsten Proteine:
Neuraminidase (N) und Hmagglutinin (H).
Di e Gene werden durchnummeriert, sodass
die Spanische Grippe 1918 durch HIN I-
Viren verursacht wurde. Sie fhrte weltweit
durch schwere hmorrhagische Pneumonien
zu ber 20 Millionen Toten. Vor allem
Antigenshift, der bei lnfluenza-A-Viren vor-
kommt , fhrt durch di e fehl ende Herdimmu-
nitt zu Pandemien. 1957 fand ein Shift zu
H2N2 statt, 1968 einer zu H3N2 und 1977
eine Rckkehr desHIN I. Influenza-B-Viren
knnen scheinbar nur durch Antigendrift
variieren. Das natrliche Reservoir sind V-
gel, sodass Shifts in avianen Viren (HSNI)
zu neuen Pandemien fhren knnen.
Durch Infektionen ausgelste
Autoimmunreaktionen
Die Immunantwort ist hochspezifisch, je-
doch besitzen Mikroorganismen teilweise
Epitope, die dem Organismus hnlich sind.
Neutralizing antibody
10 years 25 years
75 years
a
+ 10'
e
i 1()l
u
:I
!2.
C) 10'
!l'
>
..
:;
i 101

10 20 30 40 50 60
Weeka post primary vaccination
b
100
75 1
t
50 8
i
25 8
!!
.X
c
.. --------,------------.
.
/
/

\ I , - -------- -
'-'
/

10'
10 20 30 40 50 6(1
Weeka post primary vaccinahon
1 Abb. 1: a) Kineti k der Immunreaktion nach einer Erstinfektion. [24), b) Kinetik der humoralen Immun-.
antwortnach HAV-Grundimpfung und Auffrischimpfung nach 26 Wochen (45 Geimpfte) . Serumkonversi-
on (Dreiecke) und lgG-Antwort (Kreise) . [33], c) Kinetik der zellulren Immunantwort nach HA V-Impfung
(Mittelung von 15 Geimpften) und Auffri schimpfung nach 26 Wochen. [33)
Gegen di ese Epitope existiert oft Toleranz
somi t sind di e Erreger gegen Immunmecha-
nismen teilweise geschtzt. Kommt es je-
doch zur lmmunreaktion, dann kann diese
kreuzreaktiv gegen krpereigene Gewebe
gerichtet sein (Autoimmunreaktion). Die
hnlichkeit der Antigene wird als "moleku .
lare Mimikry" bezeichnet.
Vermutlich gibt es eine ganze Reihe von
Erkrankungen, bei denen eine Autoimmun.
reaktion infolge molekularer Mimikry zur
Pathogenese bei trgt. Neben den hi er be-
schriebenen Autoimmunreaktionen knnen
Streptokokken zur Glomerulonephritis
(s. Seite 81 ), Campylobacter zum Guillain.
Barre-Syndrom (s. Seite 79) und Di arrh-
Erreger zu lTP (s. Seite 76) fhren. Auch
multiple Sklerose, Thyreopathien, Diabetes
Typ I und andere stehen im Verdacht,
durch Infektionen ausgelst zu werden.
Rheumatisches Fieber
Inzidenz: ::o:Z/100000/a; weltweit
::o: 470000 Flle/a mit 230000 Toten/ a
durch Klappenfehler
Das akute rheumatische Fieber (ARF) tritt
etwa 2-4 Wochen nach Infektion der
oberen Atemwege mit Typ-A-Streptokokken
auf, somit in der Zeit der hchsten Antikr-
perti ter und T-Zell -Frequenzen. Die Erkran-
kung heilt gewhnlich von selbst wieder
aus, eine Behandlung sollte jedoch zur Ver-
hinderung von Herzklappenschden rasch
erfolgen. Die Erkrankung kann in seltenen
Fllen zum Tod durch Herzversagen fhren.
Am hufigsten sind Kinder im Alter von
4- 9 Jahren betroffen. Das ARF beginnt
meist akut mit Fieber und mind. einem der
folgenden Symptome: migrierende Polyarth-
ritis der groen Gelenke (v. a. Beingelenke),
Pankarditis (einschl. der Valvulitis), ZNS-
Beteiligung (Sydenham-Chorea) oder Aus-
schlag (I Abb. 2, 3). Die Valvulitis ist an
den Segelklappen am ausgeprgtesten und
fhrt vor allem zu Mitralinsuffi zienz. Sub-
kutane Kntchen treten hufig in der Nhe
I Abb. 2: Endocarditis verrucosa rheumatica bei
rheumati schem Fieber. [2)
I
I Abb. 3: Eryt hema (anulare) margi natum bei
rheumati schem Fi eber findet sich hufig am
Rumpf, bei etwa 7% der Patienten. (5]
von Sehnen oder Knochenvorsprngen auf.
Selten kommt es zum Erythema margina-
tum. Zur Diagnosestellung eignen sich die
klinischen jones-Kriterien und Anti-Strepto-
kinase- oder Anti-Streptolysin-Antikrper.
Obwohl ei ne Vielzahl von kreuzreaktiven
Antikrpern beschrieben wurde, ist die ge-
naue Pathogenese unklar. Die immundomi-
nanten Strukturen des streptokokkalen
N-acetyl--0-Giucosamins und des M-Pro-
teins hneln dem kardialen Myosin und
knnen so die Myokarditis erklren.
Morbus Reiter
Inzidenz: "' 5- 28/ 100 0001 a;
Prvalenz: "'40/ 100 000.
Morbus Reiter, auch "reaktive Arthritis" ge-
nannt, tritt nach bakteriellen Infektionen
auf. Typisch ist die Urethritis durch Chlamy-
dia trachomatis als Ursache. jedoch knnen
auch andere Infekte, vor allem Darminfekte
Akute und chronische Infektionen
361 37
durch Yersinia, Salmonella, Shigell a, Campy-
lobacter und Clostridium difficile, dazu fh-
ren. Die RA tritt Tage bis Wochen nach der
Infektion auf.
Die Erkrankung wird wie auch di e und iffe-
renzierte Spondylarthritis, Spondylitis
ankylosans, Psoriasis arthropathica und
Spondylarthritis der entzndlichen Darm-
erkrankungen zur Spondylarthritis-Familie
gezhlt (s. Seite 69). jedoch zeigt sich bei
nur"' 1% der Patienten mit Spondylarthritis
ein Morbus Reiter.
Typische Symptome sind die klassische Trias
aus Urethritis, Arthritis und Konjunktivitis.
Die Arthritis ist eine asymmetrische
Mono- oder O!i goarthritis und betrifft
zusammen mit der Enthesitis (Sehnenent-
zndung) v. a. die untere Extremitt. Ein
Hautausschlag, das sog. Keratoderma
blennorrhagicum, tritt als Hyperkeratose an
Handflchen und Fusohle auf (I Abb. 4).
Die Diagnose beruht meist auf klinischen
Befunden. Die Erkrankung bildet sich meist
spontan nach etwa sechs Monaten zurck.
Bei starken Symptomen sollten NSAID und
Steroide eingesetzt werden.
I Abb. 4: a) Ulzera (Aphthen) der Mundschleimhaut, b) Monoarthritis, c) Nagelbefall und d) planatare
Hyperkeratose bei Morbus Reiter. [5]
Zusammenfassung
Kreuzreaktive Immunreaktionen knnen v. a. nach Darm- oder Atemwegs-
infekten auftreten.
Nach Chlamydien-lnfekten kann es zu Morbus Reiter (mit Urethritis, Arthri-
tis und Konjunktivitis), nach Tonsillitis mit Streptokokken zum rheuma-
tischen Fieber kommen.
Schwere Komplikationen wie Herzklappenschden knnen auftreten.
Chronische Infektionen 1: Tuberkulose
ln Deutschland gibt es pro Jahr etwa
6000 Erkrankungen mit 200 Todesfllen.
Die hchste lnzidenz der Tbc findet sich
im sdlichen Afrika, in Indien, China,
auf den Inseln von Sdostasien und in
Mikronesien.
Als Robert Koch 1882 das Mycobacterium
tuberculosis als Erreger identifizierte,
starb jeder Siebte in Europa an Tbc. Heute
ist die Tbc mit acht Millionen neuen Fllen
und drei Millionen Toten pro Jahr die
hufigste Todesursache durch Infektion
weltweit. Etwa 30% der Weltbevlkerung
sind latente Trger.
Die Ausbreitung der Tbc nimmt v. a. im
Rahmen der HIV.Pandemie zu; resistente
Stmme erschweren die Therapie. Tbc ist
enorm mit dem soziokonomischen Status
und der Abstammung assoziiert.
Pathogenese
Kontakt und Primrinfektion
Durch Trpfcheninfektion kommt es zu
einer Besiedelung des Alveolarraums der
Lunge. Falls das angeborene Immunsystem
die Mykobakterien nicht abttet, vermeh-
ren sie sich in den Makrophagen. Dies fhrt
zur Zytokin und Chemokinfreisetzung
und so zur Ansammlung von Entzndungs-
zellen, vor allem Monozyten, NeutraphiJen
und Alveolarmakrophagen, die dann die
Mykobakterien mitsamt den infizierten
Makrophagen in einer Art Fremdkrper-
reaktion lokal abkapseln (I Abb. I). Dabei
entsteht ein verksendes Granulom (Tuber-
kel), typischerweise in den oberen Lungen-
abschnitten, wo die Sauerstoffversorgung
etwas geringer ist. Das Granulom kann
bei kompromittiertem Allgemeinzustand
(durch Hunger, Armut) weiterwachsen und
die Mykobakterien knnen ber die Lymphe
zu regionren LK abtransportiert werden.
Die entstehende Lymphadenopathie ist
charakteristisch fr eine primre Tbc und
wird zusammen mit dem wachsenden
Tuberkel im Lungenparenchym als "Ghon-
Komplex" (I Abb. 2) bezeichnet. Im Gegen-
satz dazu fhrt eine Reaktivierung oft nur
zu lokalen Reaktionen und nicht zur Lymph-
adenopathie.
Die Vermehrung der Mykobakterien hlt
etwa 2- 6 Wochen an, bis ei ne effektive
Lunge, offen Lunge, geschlossen LK, extrathorakal
58, t% 20,3%
7,6%
zellulre Immunantwort des adaptiven Im
munsystems vorhanden ist. Kommt es zu
keiner effektiven Immunantwort oder zu
einer Reaktivierung (z. B. durch Hunger,
Krieg, AIDS), dann wird die Barriere des
Granuloms berwunden. Es erfolgen eine
zunehmende Zerstrung der Lunge und
eine hmatologische Aussaat, eine Mi liar-
Tbc. Wenn der Tuberkel Anschluss an einen
Bronchus bekommt, wird der Patient
ansteckend. Mykobakterien knnen dann
im Sputum nachgewiesen werden. Unbe-
handelt sterben 80% der Patienten mit
offener Tbc.
I Abb. 1: Zent ral verksendes
Granulom. Anschnitt mehrerer
Epitheloidze11granulome, li nks
eine Langhans-Riesenze11e. [2 1
Reaktivierung und
Komplikationen
Zu einer Reaktivierung kann es bei einer
chronischen Schwchung des Immunsys-
tems kommen (HIV-lnfektion, Nierenver-
sagen im Endstadium, Diabetes mellitus,
maligne Lymphome, Steroidbehandlung,
Mangelernhrung und hohes Alter).
Bei:::: 10% kommt es zu einer Bakterimie
nach Primrinfektion oder bei einer Reakti -
vierung. So kann es zu Absiedlungsherden
in Knochen (spinal als M. Pott) und Neben-
nieren kommen. Die septische Aussaat fhrt
meist zu kleineren Tuberkeln. Daraus kn-
nen sich grere Herde, Tuberkulome,
entwickeln. Diese knnen rupturieren und
zu einer Aussaat in Krperhhlen fhren
(tuberkulse Meningitis, Peri tonitis oder
Pleuritis). Nach Lunge und LK sind Uro-
genitaltrakt und ZNS am hufigs ten von der
Tbc betroffen (I Tab. 1 ). Vor allem im Alter
nehmen die Tbc, die weder Iungen- noch
lymphknotenassoziiert sind, stark zu.
Die Kontrolle der Mykobakterien nach einer
Reaktivierung oder Primrinfektion hngt
stark vom Immunstatus ab. So haben Pati-
enten mi t geschdigtem Immunsystem ein
erhhtes Risiko fr Komplikationen. Heut-
I Abb. 2: Ghon-Komplex: Primraffekt mit Lymph-
knotentuberkulose (hilre LK) mit verksenden
Nekrosen. [ 11 ]
Pleura LK, intrathorakal Urogenitaltrakt Wirbelsule und ZNS Knochen und Gelenke
Gastrointestinal
3,8% 2,9% 2,8% 1,6% 1,4% 1, 1%
1 Tabell e 1: Prozentualer Anteil der Tbc-Organmanifestation nach betroffenem Hauptorgan in Deutschland (N - 5884), RKl 2005.
zutage sind 20% der Patienten mit extrapul
monaler Tbc HI V- positiv. Auch fhren gene-
tische Polymorphismen (vor allem Mutation
im Toll-IL-1- Rezeptor-Adapterprotei n) zu
einem erhhten Ri siko.
Lungen-Tbc
Etwa 70% der Patienten haben bei der Pri-
mrinfektion niedriges Fieber, meist nur
wenige Wochen lang. Nur 25% haben zu-
stzliche Symptome, vor allem pleuri tischen
Brustschmerz.
Primrinfizierte zeigen in einer Hufi gkeit
von etwa 15% ber Monate zunehmende
Infi ltrate und entwickeln eine primr
progressive Tbc. Ansonsten kommt es ent-
weder zu einer latenten Infektion oder zu
einer Ausheilung. Die primr progressive
Infekti on fhrt meist innerhalb von 2- 3 Jah-
ren zu einer klini schen Tbc.
Etwa 90% der Tbc-Flle beim Erwachsenen
sind reaktivierte Infektionen. Sie entstehen
aus ruhenden Herden und kommen beson-
ders hufig in apikalen, posterioren Lungen-
segmenten vor. Die Symptome sind meist
Monate vor Diagnosestell ung vorhanden
und bestehen hauptschlich aus morgend-
lichem Husten, Gewi chtsverl ust (Schwi nd-
sucht) und Mdigkeit. Di e Hlfte der Pati-
enten hat Fieber und/ oder Nachtschwei,
:::::30% Brustschmerzen und Dyspnoe. Das
Sputum wird in spteren Stadi en gelbgrn-
lieh, teilweise fauli g riechend und kann sich
in "' 25% zu Hmoptysen entwickeln. Bei
Erosion eines Lu ngengefes besteht di e
Gefahr einer tuberkulsen Rhexisblutung
[Blutsturz), di e etwa 5% der Todesflle
durch Tbc ausmacht. Etwa 5- 15% all er
Hmoptysen sind auf Tbc zurckzufhren.
Ein Teil der Hmoptysen - und zwar mas-
sive- wird durch ein sog. Rasmussen-
Aneurysma verursacht, das durch
die Ausbreitung der Tbc in di e Adventitia
und Media der Bronchialarteri en ausgelst
wird.
Seltene Komplikationen sind Pneumothorax,
Lungenempyem, Lungengangrn (Mortalitt
von 75%) und Ulzera im Mund bzw. Gastro-
intestinaltrakt, die durch Verschlucken in-
fektisen Sputums entstehen.
Bei der klinischen Untersuchung lassen sich
manchmal ein verminderter Stimmfremitus
mit dumpfem Klopfschall (durch Pl euraver
dickung bzw. -erguss) und posttussive Ras-
selgerusche feststellen. In spten Stadien
knnen ber Kavernen (selten) sogenannte
amphorische (hnlich dem Gerusch beim
Blasen ber eine Amphore), di stal gelegene
Gerusche auskultiert werden.
Eine endobronchiale Tbc (20 - 50% der Tbc)
Akute und chronische Infektionen
38 I 39
imponiert klinisch mit bell endem Husten,
selten mit Bronchorrh (ber 500 ml Spu-
tum pro Tag) oder Lithoptysis (Aushusten
verkalkter Granulomreste). Dyspnoe kann
auf Atelektasen oder Obsuuktion hinweisen
und bei akutem Auftreten zu ei ner Ver-
wechslung mi t einer bakteriellen Pneumo-
nie, Fremdkrperaspirati on oder einem
Bronchi alkarzinom f hren.
In der Regel sind die meisten Laborparame-
ter bei einer Lungen-Tbc im Normbereich.
Ledigli ch in fortgeschri ttenen Stadien kann
es zu einer nor mozytren Anmie, Leukozy-
tose und insbesondere zu einer Monozytose
kommen. Hyponatrimie kann als Zeichen
eines SIADH oder als Nebenni ereninsuffi -
zienz auftreten. Seltener kann es zu Hypo
albuminmie und Hypergammaglobulinmi e
kommen.
Radiologisch entwickelt sich in etwa 65%
der Flle eine Woche nach Primrinfektion
eine hilre Lymphadenopathie, die bis zu
ber einem Jahr besteht. Bei ::::: 30% lsst sich
ein Pleuraerguss nachweisen (nach zwei bi s
drei Monaten, selten nach ber einem Jahr).
Ei n Infil trat lsst sich nur bei :::::30% der Pa-
tienten nachweisen. Der mittlere Lungen-
lappen ist am hufi gsten betroffen. Dort
kann man den abgeheil ten Primraffekt als
sogenannte Sirnon-Narbe nachweisen.
Bei Reaktivierung kommt es in :::::80% zu
Herden in den apikalen, posterioren Lun-
gensegmenten. 20- 40% der Patienten
zeigen Kavernen- , 20% eine Spiegelbildung
(I Abb. 3).
Das CT imponi ert bei einer bronchialen
Ausbreitung der Tbc mit zentrilobulren,
nodulren Verdi chtungen, dem sogenannten
Bltenbaum [tree in bud, arbre en fl eur), die
einem Zweig mit Blten hneln. Die Ver-
dichtungen entsprechen exsudativen bron-
chiolren Erweiterungen.
I Abb. 3: Kavernse Tbc im Rntgen-Thorax und CT. Oben eine Tbc des rechten, unten eine des linken
Oberlappens. [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Schrder, Radi ologie Charite Universittsmedi zin
Berli n)
Tuberkulose (Fortsetzung)
Miliar-Tbc
Der Name leidet sich von "milium" pat. fr
Hirsekorn) ab, eine morphologische Be-
schreibung der tuberkulsen Septikopymie
(I Abb. 4) . Sie tritt selten hochakut nach
Primrinfektion auf, wobei bei 50% der Pati -
enten eine pulmonale Betei ligung vorliegt
(I Abb. 5) . Hufige Organbeteiligungen
sind der MagenDarmTrakt (abdominelle
Schmerzen) und das ZNS (bei"" 20%) . Haut-
manifestationen im Rahmen einer Tuber
culosis cutis miliaris disseminata mit
5- I 0 mm groen Papeln sind eher selten.
Klinisch kann man bei einer Miliar-Tbc am
Augenfundus mit einem Ophthalmoskop
hufig kleine erhabene gelbweiliche Knt-
chen in der Nhe der Fovea (Tuberkel) er
kennen.
Zerebrale Tbc
Eine frhe Erkennung der zerebralen Tbc
(Mortalitt: 15 -40%) ist entscheidend, da
eine Verzgerung des Therapiebeginns die
Prognose enorm verschlechtert. Unbehan
delt fhrt sie nach etwa 5-8 Wochen zum
Tod. Klinisch kommt es v. a. zu einer Menin
gitis, seltener zu einem intrakranialen Tuber-
kulom oder einer spinalen tuberkulsen
Arachnoiditis mit folgenden Parhologien:
t proliferative Arachnoiditis, bei der eine
fibrse Masse an der Hirnbasis Hirnnerven
komprimiert und Blutgefe erodiert
t Vaskulitis mit Thrombosen und Infarkten
(v. a. Basalganglien, Pons und Zerebellum).
Hydrozephalus durch Liquorzirkulations-
strungen mit teilweise markanten Protein
erhhungen im Liquor.
Neben Meningitissymptomen sind folgende
Liquorvernderungen typisch: Glukose.!,
Protein i, lymphozytre Pleozytose. DD:
neoplastische Meningitis, Neurosarkoidose,
Neuroborreliose, Kryptokokkose, granulo-
matse Pilzinfektion ( Histoplasmose, Blasto
mykose), Brucellose, Neurosyphilis. Eine
Virusenzephalitis fhrt zu kaum vernder
tem Glukosespiegel im Liquor.
Radiologisch sind der CI-Nachweis (positiv
in"" 70% d. Flle) einer verstrkten basalen
meningealen Zeichnung und irgendein Hin
weis auf einen Hydrozephalus suspekt auf
eine tuberkulse Meningitis.
Nachweis der Tbc
Der Tuberkulintest
Der ursprnglich von R. Koch entwickelte
Tuberkulintest wurde von der intradermalen
I Abb. 4: Hepatische Mi liartuberkulose mit Hirse-
samen zum Vergleich. [ 1]
Mendel-Mantoux-Probe abgelst. Man inji-
ziert 0, I ml gereinigte Proteinbestandteile in-
tradermal und liest nach 48, besser 72 Stun-
den ab. Man misst nur die tastbare Schwel
Jung, nicht das Erythem im Durchmesser
aus. In folgenden Fllen ist der Test positiv:
t > 5 mm: bei HIV-Positiven, bei krzlichem
Kontakt mit Tbc-Erkrankten, bei fibrsen
post-Tbc-verdchtigen Vernderungen im
Rntgen-Thorax und bei Patienten unter Me-
dikation mit> I 5 mg Prednisolon pro Tag
t > I 0 mm: bei Immigranten aus Afrika,
Asien, Lateinamerika oder Osteuropa; bei
Drogenabhngigen; bei anderweitig Immun-
supprimierten; bei Angestellten oder lnsas
sen von Gefngnissen, Krankenhusern,
Altenheimen etc.; Vorerkrankungen mit
erhhtem Tbc-Risiko (Silikose, Nierenver-
sagen, Malignome) und bei Kindern unter
vier Jahren
t > 15 mm: bei allen sonst unaufflligen
Personen.
Der Test kann allerdings bei bis zu 25% der
Lungen-Tbc und 50% der disseminierten
Tbc falsch negativ sein (Anergie). Bei BeG-
vakzinierten Personen kann ein grerer
Durchmesser bei der Manroux-Probe als
beim Vortest auf eine Infektion hindeuten.
Mykobakterienkultur
Die Kultur aus Sputum ist bei"" 80% der
offenen Tbc-Flle positiv. Lediglich bei Kin-
dern knnen nur 35% positiv sein. Trotz der
langen Kulturdauer von acht bis zwlf Wo-
chen ist eine Kultur zur Resistenzbestim-
mung sinnvoll.
Ziehi-Neelsen-Frbung
Die Frbung basiert auf einer Resistenz der
Tuberkelbazillen (welche auch fr das ber-
leben in den Makrophagen verantwortl ich
ist) und ist bei der Untersuchung von Spu-
tum je nach Al tersgruppe bei"' I 0- 40% der
Tbc-Flle positiv. Bei wiederholter Sputum-
untersuchung steigt die Sensitivitt (z. B.
Morgensputum ber drei Tage).
Zum Nachweis im Liquor entnimmt man
eine grere Menge Liquor (I 0- 15 m 1),
wobei ein Nachweis im Sediment am ehes-
ten gelingt. Man wiederholt die Liquorprobe
vier Tage lang tglich und erreicht in fast
90% der Flle eine positive Frbung. Bei
einer einzelnen Probe sind "'40% positiv.
PCR-Nachweis
Teilweise sind nur 60% der mit Ziehl-Neel-
sen-Frbung positiven Proben auch positiv
in der PCR. Die Sensitivitt liegt- stark
laborabhngig - bei ""56%, die Spezifitt bei
"'98%. Nach Daten des RKI sind 85% der
Sputumproben von Tbc-Erkrankten in der
PCR positiv. Beim Liquor sind 66%, bei Ma-
gensaft 68% positiv.
Therapie
Alle Formen der Tbc werden mit einer Korn-
bination von Chemotherapeutika ber sechs
bis zwlf Monate behandelt. Da es keine
1 Abb. 5: Pulmonale Mil iar-Tbc im Rntgen-Thorax und CT. [Mit freundlicher Genehmigung von
Prof. Schrder, Radiologie Charite Universittsmedizin Berlin]
--=
Studien ber Kombinationen bei verschie-
denen Organmanifestationen gibt, wird
meist eine der Standardkombinationen an-
gewandt. Oft wird eine intensive Therapie-
phase (Induktion) ber die ersten zwei Mo-
nate, danach eine Konsolidierungstherapie
ber fnf Monate durchgefhrt. Die Thera-
pie der nicht resistenten Tbc kann mit einer
Dreier- oder besser einer Viererkombination
von Ethambutol, Isoniazid (INH), Pyrazi n-
amid (PZA), Ri fampicin (RIF) und Rifapentin
erfolgen.
Die Chemotherapeutika erreichen unter-
schiedliche Wirkspiegel in den Geweben,
sodass man die Therapie anpassen sollte.
INH, PZA und RIF sind bakterizid, erreichen
gute Konzentrationen im Liquor und eignen
sich daher fr die Behandlung einer ZNS-
Tbc. Ethambutol erreicht nur mittlere Wirk-
spiegel im Liquor. Bei klinisch sichtbaren
Tuberkulomen oder bei Wegfall von PZA
aufgrund von Nebenwirkungen sollte man
die Therapie auf 18 Monate verlngern.
Steroidtherapie bei
zerebraler Tbc
hnlich wie bei bakteriellen Meningitiden
kann bei der ZNS-Tbc die Gabe eines Stero
ids (Dexamethason) die Mortalitt senken.
Dexamethason ist vor allem in frhen Sta-
dien hilfreich, HN-positive Patienten pro-
fitieren aber nicht. Prednisolon reduziert
bei Kindern die Mortalitt um ca. I 0% und
erhht den 10. Die Steroide fhren zu einer
schnelleren Auflsung der fibrsen Absonde
rungen.
Akute und chronische Inf ektionen
40 141

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Erkennung Geschwulst, die von Kernen tndem sie dauert e Tage vtele . Wenn Du beurteilst

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Geschwulst, die von Kerne indem sie dauerte Tage viele indem entstand Verksung/Eiter in ihr, und machte

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Fett ; Erhebung ihrer Seite ist gro, er ist hei. Dann sollst Du sagen, zu ihr: einer unter Geschwulst, die Kerne




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11
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machte, Hauten der von Eiter entstand. Verksung/Eiter in ihr. und er ist hei, einer unter er Krankheit;


werde ich damit
I Abb. 6: Links sind Wirbelsule und Wirbelkrper von Mumi en (ca. 3400 und 2000 v_ Chr.) mit M.-Pott-
typischen Lsionen dargestellt. Daneben ist der im Text erwhnte Ausschnitt des Papyrus Ebers mit mit-
telgyptischer Transkription und bersetzung dargestellt [2 1; 23]
Resistente Mykobakterien
In Deutschland weisen "" 14% der M. tuber
culosis eine Resistenz auf. Dabei sind nur
""8% der in Deutschland geborenen Pati
enten mit einer resistenten Form infiziert,
jedoch :::::20% der im Ausland geborenen
Patienten. Vor allem Streptomycin und
INH-Resistenzen sind hufig. Multiresisten
zen finden sich bei l % der in Deutschland
geborenen Patienten und bei ca. 5% der im
Ausland geborenen.
Am hufigsten sind die multiresistenten
Tbc-Infektionen bei Patienten mit Vorer
krankungen, die im Ausland geboren sind
und eine inkomplette Vortherapie erhalten
haben. In dieser Kohorte reagieren nur noch
20% der Patienten sensibel auf die Stan
dardtherapien.
INHResistenz wird durch eine lngere
Therapiedauer behandelt, bei RIFResistenz
(hufig bei AIDS) addiert man oft Strepto
mycin (hufig Resistenzen) . Dies ist toxi
scher als RIF und PZA.
Zusammenfassung
Exkurs: Tuberkulose
im alten gypten
In Mumien konnte man Mykobakterien
nachweisen, M.Pottrypische Wirkelkr
perdestruktionen sind hufig vorhanden
(I Abb. 6). In dem 3600 Jahre alten hiera
tischen Papyrus Ebers findet sich die Be-
schreibung einer Tbc-hnlichen Sympto
matik (Eb 862, 105, 16-1 06,2): "Die
Symptome einer knotigen Geschwulst. die
seit vielen Tagen besteht: Wenn du eine
knotige Geschwulst, die seit vielen Tagen
besteht, diagnostizierst, in ihr Verksung
entstanden ist, sie Fett entwickelt hat, die
Erhebung an ihrer Seite gro ist und der
Patient Fieber hat, dann sollst du sagen: Der
jenige mit einer knotigen Geschwulst, die
eine groe Menge Eiter hervorbrachte und
in der Verksung entstanden ist, hat Fieber.
Er hat eine Krankheit, die ich bekmpfen
werde."
Die hufigste Form der Tbc ist eine Lungen-Tbc; diese ist 50% der Flle
eine offene Tbc.
Vor allem pleuritiseher Brustschmerz, morgendlicher Husten, Gewichts-
verlust und Nachschwei sind Hinweise.
Hufige extrapulmonale Formen sind ZNS- und Urogenital-Tbc.
Die Therapie besteht aus einer Kombination ber sechs bis zwlf Monate.
Resistenzbildung ist ein groes Problem.
Chronische Infektionen II: Herpesviren
Herpesviren sind DNA-Viren mit breitem
Tropismus, d. h., sie knnen eine Vielzahl
von Zielzellen infizi eren. Durch di e lange Ko-
evolution mit dem Menschen haben sie sich
hervorragend an das Immunsystem ange
passt und knnen nicht vollstndig elimini ert
werden. Sie befinden sich lebenslang unter
Kontrolle des Immunsystems und knnen
bei Immunschwche reaktiviert werden.
Alphaherpesviren
HSV I hat einen bevorzugten Tropismus fr
orale Mukosa, HSV2 fr genitale Mukosa
und VZV fr die Haut.
HHV-1: Herpes-simplex-Virus 1
(HSV1)
Seroprval enz :::::60 %
Die Primrinfektion mit HSVI geht mit vesi-
kulren Lsionen, Gingivostomatitis, Lymph-
adenitis sowie Fieber und Schwche ei nher.
Eine Abheilung der Lsionen beginnt nach
ca. zwei Wochen, HSV persistiert danach im
Nervenganglion.
Stress und Immunsuppression fhren zur
Reaktivierung. Die viralen Kapside bewegen
sich intrazell ulr an den Axonen entlang
und infizieren dann Epithelzellen im inner-
vierten Dermatom. In einem Prodromalsta-
dium fallen Brennen und Jucken auf. Nach
6- 50 Stunden bilden sich Blschen, die ver-
krusten und abfallen. Die Heilung ab dem
Beginn des Prodromalstadiums dauert etwa
fnf Tage.
hnli ch wie VZV kann HSV 1 bei Immun
supprimierten zu einer okulren Infektion,
Keratitis und akuter Retinanekrose mit
Erblindung fhren. Die lebensbedrohende
HSV-Enzephalitis fllt durch raschen Fieber-
beginn, Kopfschmerzen, epileptiforme An
flle, fokal e Ausfll e und rasche Bewusst-
sei nsstrungen auf. Selten tritt eine schwere
Hepatitis auf.
HHV-2: Herpes-simplex-Virus 2
(HSV2)
Seroprvalenz :::::20%
HSV2 wird durch Sexualverkehr bertra-
gen, meist im Rahmen von Beziehungen
(mittlere Beziehungsdauer: ::::: 3,5 Monate,
mittlere Anzahl der Geschlechtsakte: "'40).
Primrinfektion und Reaktivierung erfolgen
mit hnlichen Symptomen wie beim HSV I,
jedoch an genitaler Mukosa mit schmerz-
haften Ulzera, Dysurie und Kopfschmerzen;
seltener asymptomatisch. Die Heilung ab
Begi nn der Symptome dauert bei Primr-
infe kti on etwa 20, bei Reaktivierung zehn
Tage. HSV2 reaktiviert seltener als HSVI .
Primrinfektion und Reaktivierung si nd
Indikationen f r antivirale Therapie mit
Aciclovir, Famciclovir oder Valaciclovir.
In schweren Fllen sollte Aciclovir i. v.
gegeben werden.
Es kommt oft zu asymptomatischer Virus-
freisetzung. Bei HIV-positiven Frauen findet
si ch HSV2 in "'30% bei Routinezervixabstri
chen, in 70% der Fll e ohne Symptome. Bei
lmmunkompetemen kann in 3- 20% eine
Virusfreisetzung gefunden werden.
HHV-3: Varicella-Zoster-Virus
(VZV)
Seroprvalenz 95%
Die hochansteckende Primrinfektion ist als
"Varizellen" (Wi ndpocken) bekannt. VZV
repli ziert primr an der lnokulationsstelle
und infiziert nach 4- 6 Tagen die regionren
LK. Danach kommt es zu einer ersten Vir-
mi e mi t Besiedelung des RES. An den Ta-
gen 9 bis 14 kommt es zu einer zweiten,
nun ausgeprgten Yirmie mit Besiedelung
der Haut. Di e Inkubationszeit bis zum Auf-
treten der Blschen betrgt etwa zwei
Wochen.
Es kommt zu einem Prodromalstadium mi t
Fieber, Schwche und Pharyngitis. Danach
entsteht innerhalb von 24 h ein generalisier-
ter Ausschl ag, die Varizellen. Es kommt
zu juckenden Blschen, die in unterschied-
lichen Abheilungsstadien nebeneinander
bestehen (sog. Sternenhimmel ; I Abb. 1 a)
und sich ber etwa vier Tage bilden. Am
sechsten Tag sind meist alle Lsionen ver-
krustet.
Die hufigsten Komplikationen sind bakte-
rielle Superinfektionen; gefrchtet wird die
Varizellenpneurnonie, di e in 0,25% der
Primrinfektionen auftritt. Sel ten kommt
es zu einer Hepatitis oder Meningoenze-
phalitis. Nach Gabe von ASS kann es zum
Reye-Syndrom mit belkeit, Erbrechen,
I Abb. 1: a) Verschie-
den alte vesikulre
Eruptionen bei primrer
VZV-Infektion (Sternen-
himmel). [ 16]. b) Gan-
glion mit VZV-Infektion.
Zell nekrosen und Ent-
zndungsreaktion sind
sichtbar. [6] c) Typische
dermatombezogene
Grtelrose. [ 16J
Akute und chronische Infektionen
42 143
Kopfschmerzen, Erregbarkeit und Delir mit Progression zum Koma
kommen. Bei Immunsupprimierten kommt es zu protrahierter Vir-
mie. Kutane Komplikationen sind Varicella bullosa, Purpura fulmi-
nans und nekrotisierende Fasziitis.
VN persistiert in sensorischen Gangli en (I Abb. I b), die Reaktivie-
rung verluft hnlich wie bei HSV I. In einem Dermatom bilden
sich Blschen, die innerhalb von vier Tagen hmorrhagisch impo-
nieren und dann abheilen (I Abb. I c). Oft kommt es zu einer aku-
ten Neuritis, die in 20-30% der Flle chronisch mit schweren
neuropathischen Schmerzen als postherpetische Neuralgie persis-
tieren kann.
Bei lmmunsupprimienen fhrt eine Reaktivierung zu schweren
Verlufen (s. Seite 56).
Betaherpesviren
HHV-5: Zytomegalievirus (CMV)
Seroprvalenz 40-1 00%
Die Primrinfektion erfolgt durch Sexualkontakte, enges Zusammen-
leben, Blut- und Plasmaprodukte, Gewebetransplantation und peri-
natal. Die Symptome sind dem Pfeiffer'schen Drsenfieber hnlich
(s. u. EBV), es kommt zur sog. CMV-Mononukleose. Im Gegensatz
zum EBV finden sich jedoch keine heterophilen Antikrper, Lymph-
adenitis und Splenomegalie sind von geringerem Ausma oder
fehlen. Fieber und systemische Effekte dominieren (typhoider Cha-
rakter), eine exudative Tonsillitis ist ein hufiger Befund.
Bei Immunkompetenten kommt es zu einzelnen Organbeteili
gungen (Kolitis, Hepatitis, Enzephali tis, Pneumonie und sehr selten
Karditis), fulminante Infektionen sind aber selten. Nach wenigen
Wochen heilt die Infektion spontan aus und CMV persistiert
Ei ne Reaktivierung tritt praktisch nur bei lmmunsupression auf und
fhrt durch schwere Verlufe zu einer hohen Mortalitt nach Organ-
transplantation (s. Seite 56).
HHV-6 und HHV-7
Seroprvalenz 80-95%
HHV-6-lnfektion fhrt bei Kleinkindern typischerweise zum Dreita-
gefieber und zum Roseola infantum (auch .,Exanthema subitum").
Es kommt zu einem stammbetonten makulopapulren Ausschlag
und Rhinorrh. Die Primrinfektion von HHV-7 ist dagegen meist
asymptomatisch, kann jedoch hnlich wie HHV-6 verlaufen.
Beide Viren infizieren CD4T-Zellen und persistieren im Krper.
Bei Immunsuppression werden sie hufig reaktiviert, die klinische
Signifi kanz ist aber unklar.
Gammaherpesviren
HHV-4: Epstein-Barr-Virus (EBV)
Seroprvalenz 90 - 95%
Die Pri mrinfektion erfolgt bei Kindern oft asymptomatisch, bei
Erwachsenen als Pfeiffer-Drsenfieber (auch .,kissing disease" oder
.,akute Mononukleose") . Symptome sind Gingivostomatitis, hohes
Fieber, Nachtschwei, Lymphadenitis und Hepatosplenomegalie.
Es kommt zu starker Tonsillenschwellung, bei der sich die Tonsillen
berhren knnen, mit fauligem Foetor ex ore. Im Bl utausstrich
fallen EBV-spezifische T-Zellen als atypische Lymphozyten auf, die im
Labor oft fa lsch als Monozyten gezhlt werden (I Abb. 2).
EBV infiziert primr B-Zellen ber den Komplementrezeptor 2
I Abb. 2: Akti vierte T-Zell en im Blut eines Patienten mit akuter Mono-
nukleose. 15]
(CD2 1), kann aber auch T-Zellen, Epithelzellen und Myozyten
infizieren. Im Gegensatz zu HSV oder CMV zeigt EBV keinen zyto-
pathischen Effekt, hat jedoch onkogenes Potenzial fr B-Lympho-
zyten, sodass B-Zell-Lymphome entstehen knnen.
EBV persistiert lebenslang; bei Reaktivierung kann es zu einer Vir-
mie kommen. Besonders gefhrlich ist die progressive Transforma-
tion, sodass es zunchst zu oligoklonalen Proliferationen der B-Zel-
len kommt. Es knnen sich aber auch B-Zell- Lymphome mit hoher
Malignitt entwickeln. Diese haben besonders bei Immunsuppres-
sion nach Organtransplantation eine hohe Mortalitt (s. Seite 84).
Selten kann EBV zu nasopharyngealen Karzinomen fhren.
HHV-8: Kaposi-Sarkom-
assoziierter H HV
Seroprvalenz ,., 30%, in homosexuellen Mnnern ,., 80%
Primrinfektion erfolgt wie bei CMV, HHY-8 erreicht jedoch hohe
Viruslasten in allen Krperflssigkeiten wie Speichel, Sperma und
Muttermilch. Symptome bei Kindern sind Fieber (,., I 0 d) und ein
makulopapulses Exanthem (,.,6d); bei Erwachsenen kann die
Infektion auch mild mit leichter Lymphadenopathie einhergehen.
HHV-8 bleibt latent in einer Vielzahl von Zelltypen, vor all em in
B-Zellen und glandulren Epithelzellen.
HHV-8 fhrt v. a. bei Immunsuppression zum Kaposi-Sarkom,
ist aber auch mit dem Castleman-Syndrom (einer systemischen
Lymphadenopathie) und mit seltenen Lymphomen wie dem
ergussassoziierten Lymphom assoziiert.
Zusammenfassung
Die meisten Erwachsenen sind latent mit Herpesviren
infiziert
Die Primrinfektion geht meist mit fiebrigen
Erkrankungen und Exanthem einher.
Vor allem bei Immunsupprimierten kommt es zu
lebensbedrohenden Reaktivierungen.
Einige Herpesviren haben auch onkogenes Potenzial.
Chronische Infektionen 111: Hepatitisviren
Hepatitis A (HAV) und E (HEV)
HAV: lnzidenz: 1,11100000/a, HEV: einzelne Flle
Das HAV fhrt zu einer akuten Hepatitis, die praktisch nie chronisch
wird. Es wird fko-oral bertragen und findet sich hufiger in Mee-
resfrchten. in Kindern ist die Infektion oft asymptomatisch.
Die Inkubationszeit betrgt 30 Tage. Das Prodromalstadium beginnt
mit Schwche, belkeit, Erbrechen, Anorexie, Fieber und Schmer-
zen im rechten Oberbauch. Innerhalb weniger Tage kommt es auf-
grund der Cholestase zu einer Dunkelfrbung des Urins, acho
lischem Stuhl (Entfrbung), Pruritus und Ikterus (I Abb. I) . Die
strkste Ausprgung erreicht der Ikterus in der zweiten Woche,
meist mit Nachlassen der Prodromalsymptome. Klinisch lassen sich
eine Hepatomegalie, hohe Transaminasen (> l 000 IU/dl) mit h
herer ALT als AST und Cholestase finden. Die Erkrankung heilt
meist innerhalb dreier Monate (selten sechs Monaten) spontan aus.
Fast nie fhrt die Infektion allein zum fulminanten Leberversagen;
ein solches tritt jedoch oft (;;:;40%) auf, wenn bereits eine chronische
HCV-Infektion vorliegt. Die Leberschdigung wird vor allem durch
CD8-Zellen verursacht. HAV selbst ist nicht zytopathisch.
Hepatitis E verhlt sich hnlich, kommt jedoch viel seltener vor und
geht mit schwererer und lngerer Cholestase einher.
Hepatitis B und D
Hep. B: lnzidenz: 1 ,211 00 000/a; weltweit etwa 300 Millionen
Infizierte mit 0,5 Millionen Toten/a, Hep. D: "'10-20 Flle/a
Die Infektion erfolgt perinatal, im Westen hufiger durch Sexualkon-
takte und perkutan (i. v. Drogennutzer). Die Inkubationszeit betrgt
1- 4 Monate. Nach Infektion entwickeln ::::70% der Infizierten eine
anikterische, "'30% eine ikterische Hepatitis. Verlauf und Befunde
hneln denen von HAY. Bis zu 0,5% der Patienten entwickeln eine
fulminante Hepatitis. Eine Therapie der Primrinfektion ist meist
nicht erforderlich.
Die Hufigkeit der Progression zur chronischen Hepatitis hngt vom
Infektionszeitpunkt ab. Perinatal Infizierte entwickeln in> 90%, In-
fizierte im Kindesalter in 20 - 50% und Erwachsene in< 5% eine
chronische Hepatitis. Da die Infektion in Sdostasien meist perinatal
erfolgt und eine Prvalenz von o::20% vorliegt, kommt es zu einer
ausgeprgten Epidemie von chronischen Hepatitiden.
Die chronische Hepatitis verluft meist asymptomatisch. Laborche-
misch kann man milde Transaminasenerhhungen und erhhtes Al-
pha-Fetoprotein nachweisen. Im Verlauf kommt es zu Leberzirrhose,
I Abb. 1: Sklerenikterus bei akuter Hepati ti s. 181
Leberversagen und hepatozellulren Karzinomen (HCC). Global ist
HBV Ursache fr 80% der primren HCC. Die hufigsten extra-
hepatischen Komplikationen der chronischen HBY-Infektion sind
die Polyarteriitis nodosa (s. Seite 72) und die membranse Nephro-
pathie (s. Seite 80).
Man kann bei der chronischen HBV-Infektion einen bergang von
einer replikativen Phase (HBeAg+, AntiHBeAg-, HBV-Virmie) zu
einer nicht replikativen (HBeAg-, Anti-HBeAg+) finden. In der rep[i.
kativen Phase, die vor allem bei perinatalen Infektionen lange an-
dauert, kommt es zu Immuntoleranzmechanismen. Die nicht repli-
kative Phase folgt nach o::25 Jahren und wird durch eine Immun-
aktivierung mit Virusentfernung und Exazerbation der Hepatitis
erreicht.
Das HBV persistiert latent ber Jahrzehnte, auch wenn es nicht zu
einer chronischen Hepatitis kommt. Es kann bei Immunsuppression
reaktiviert werden.
Therapie der chronischen oder reaktivierten Infektion kann mit
lFNa, Telbivudin, Lamivudin, Adefovir, Tenofovir oder Entecavir er-
folgen. Die Therapie mit Virostatika erfolgt meist fnf Jahre oder ln-
ger, um einen bergang zur nicht-replikativen Phase zu frdern unct
Lebergewebe zu schonen.
Hepatitis D ist von HBV abhngig und tritt als ber- oder Koinfek-
tion auf. Das Virus fhrt zu schwereren Verlufen und zu einer h-
heren Rate fulminanten Leberversagens.
Hepatitis C
lnzidenz: 8-25/100000/a, Prvalenz: o::0,8%; enorm hohe Prva-
lenz in Arabien, Afrika und Asien (z. B. gypten> 20%).
Die Hepatitis C verluft selten akut; erstes und oft auch einziges An-
zeichen ist der positive HCV-RNA-Nachweis im Serum. Klinisch ist
die Infektion oft asymptomatisch, nur 25% der Patienten bekommen
einen milden Ikterus. Fulminantes Leberversagen ist sehr selten.
Nach Exposition kommt es innerhalb von Tagen bis zwei Monaten
zur Virmie. Ein leichter Transaminasenanstieg lsst sich 6- 12 Wo-
chen nach Exposition nachweisen. Etwa 80% der Infizierten entwi-
ckeln eine langsam progrediente chronische Hepatitis. Die Transami-
nasen sind meist im oberen Normbereich oder leicht erhht und
HCV-RNA lsst sich im Serum nachweisen II Abb. 2).
In ::::50% kommt es innerhalb von 20- 30 Jahren zur kompensierten
Leberzirrhose. Etwa 4% der Patienten mit Zirrhose dekompensieren
pro Jahr zum fulminanten Leberversagen. Bis zu 3% der Patienten
entwickeln pro Jahr ein HCC. Beides ist Indikation zur Lebertrans-
plantation. Die hufigste extrahepatische Komplikation einer chro-
nischen HCV-Infektion ist die Kryoglobulinmie (s. Seite 73).
Die Therapie besteht aus einer Kombination von IFN und Ribavirin.
Je nach Genotyp ist das Ansprechen variabel. Aktuell befinden sich
neue immunmodulatorische und Virustatische Therapien in der Zu-
lassung.
Exkurs: Abstoung bei Organtransplantation
Heutzutage ist das Risiko einer Abstoung durch die Immunsuppres-
siva geringer als das Risiko schwerer Infektionen. Das Risiko einer
Abstoung hngt von der bereinstimmung in den MHC-Genen,
aber auch vom Organ ab. So kann die Leber Toleranz induzieren
und das Abstoungsrisiko ist geringer als z. B. bei Nieren- und
Herztransplantationen (I Abb. 3).
0 2
b
4
Monate
5 6
Zeit nach Infektion
Akute und chronische Infektionen
HCV-
HCV-RNA RNA
2 3 4
Jahre
I Abb. 2: Serologischer Verlauf der akuten HCV-Infektion mit Ausheilung (a)
und einer primr chronischen Infektion (b). [29] c) Histologie der akuten
Hepatitis mit Zerstrung der Lppchenarchitektur. ln den Sinusaiden sind Ent-
zndungszellen erkennbar, es kommt zur Apoptose der Hepatozyten (Pfeil) . [6]
d) Chronische Hepatitis durch HCV-Infektion. Entzndungszellen fhren im
Portalfeld zu Fibrose. Die sog. Grenzzonenhepati ti s breitet sich auf das Paren-
chym aus. [6]
44145
I Abb. 3: Akute Abstoung eines Nierentransplantats mit gemischtzelligem Entzndungsinfiltrat; a) peritubulres mononukleres Infiltrat (sog. Rundzellinfilt-
rat), b) Zerstrung der Tubuluszellen durch Lymphozyten (Tubuli an der Basalmembranfrbung erkennbar) . [6]
Zusammenfassung
X Akute Hepatitis wird vor allem von HAV und seltener von HBV verursacht.
X Chronische Leberentzndungen fhren nach Jahrzehnten zum Karzinom,
v. a. HCV- und seltener HBV-tnfektionen sind hierfr urschlich.
X Therapie des Leberversagens und des HCC ist eine Lebertransplantation.
Parasitre Infektionen
Malaria
Global: ;::;500 Mio. Flle/a, "' 1- 2 Mio. To-
desflle/a; Deutschland (2007): 540 Flle
(86% aus Afrika)
Malaria wird in Deutschland aufgrund der
neuen Reisegewohnheiten immer hufi ger
diagnostiziert. Sie wird meist durch P. fa lci-
parum oder P. vivax verursacht, seltener
durch P. ovale und P. malariae. Die hchs-
ten bertragungsraten find en sich in Ozea-
nien mit einem Infektionsrisiko bei einmona-
tigem Aufenthalt von I :30, im sdlich der
Sahara gelegenen Afrika mit I :50, in Indien
mit 1: 250, in Sdostasien mit I : I 000 und
in Lateinamerika mit I : 2500.
Plasmodien werden in der Sporozoitenform
durch den Biss der Anophelesmcke auf den
Menschen bertragen. Sie infi zieren Hepato-
zyten und entwickeln sich zu Schizonten,
di e nach 6- 16 Tagen (Inkubationszeit) zum
Bersten der Hepatozyten fhren und groe
Mengen Merozoiten ins Blut freisetzen. Me-
rozoiten infi zieren Erythrozyten, in denen
sie ber das Trophozoi tenstadium erneut zu
Schizonten und zu neuen Merozoiten fh
ren (I Abb. 1 a) . Zirkulierende Merozoiten
infizieren wieder Erythrozyten oder knnen
sich zu Gametozyten differenzieren und von
der Anopheles bei einem Stich aufgenom-
men werden. P. vivax und P. ovale knnen
in der Leber als Hypnozoiten (schlafende
Formen) persistieren und nach Jahren noch
zu Rezidiven fhren.
Klinisch wird nur das Erythrozytenstadium
mit Hmolyse, Splenomegalie, Anmie und
hohem Fieber manifest. Die Splenomegalie
kann zu Hypersplenismus mit Thrombozyto-
penie bis hin zur Milzruptur fhren. Auch
treten Myalgien, Diarrh, Bauchkrmpfe, Er-
brechen, Husten und Ikterus auf. Das Fieber
ist zyklisch, meist mit Anstieg an jedem
zweiten Tag (Malaria tertiana), bei P. mal a-
riae an jedem dritten Tag (Malaria quarta-
na). Es luft am Fiebertag meist als Abfolge
von Schttelfrost, Hitzewallungen und einer
Ausschwitzphase ab.
P. falciparum kann auch junge Erythrozyten
infizieren und f hrt zu morphologischen
Vernderungen der Zell en, die dadurch mit
nicht infizierten Erythrozyten am Endothel
adhrieren (I Abb. I b) . Dies ist eine Escape
Strategie, da die infizi erten Erythrozyten
nicht von der Milz aus dem Blut gefiltert
werden knnen, und fhrt zu hohen Parasi t
mien. Die Folge sind Mikroangiopathien
mit Infarkten und zerebrale Malaria, die mit
Koma und epileptiformen Anfllen einher-
geht. P. falciparum fhrt so zur schwerer
verlaufenden Malaria tropica und ist fr die
meisten Todesflle verantwortlich.
Leishmaniose
Etwa I 00- 200 importierte Flle/ a in
Deutschland
Fast global vorkommende Protozoen, die
man grob in kutane (Orientbeule,"' I ,5 Mio.
Flle/a) und viszerale Formen (Kala-Azar,
.,schwarzes Fieber","' 0,5 Mio. Flle/ a) un-
terteilt. Die meisten Infektionen verlaufen
asymptomatisch.
Die Leishmanien werden von Sandfliegen
bertragen und fhren im Fliegendarm zu
Verstopfung. Vom Hunger getrieben, stechen
die infizierten Fliegen fter und inji zieren
die Flagellaten in der promastigoten Form.
Diese werden von Makrophagen aufgenom-
men, transformieren in die amastigote Form
und vermehren sich in Phagolysosomen.
Durch Makrophagen transportiert, knnen
sich die Parasiten dann im RES verbreiten.
Die typische Orientbeule [L. major) ist ein
schmerzloses, exsudatives Ulkus (pizzahn
lieh, bis 6 cm) und heilt hufig innerhalb
von sechs Monaten spontan aus. L. tropica
fhrt zu langsameren Verlufen, das Ulkus
bleibt kleiner, entwickelt sich ber Monate
bis Jahre und ist nicht exsudativ.
Viszerale Leishmaniose (VL) wird durch den
L.-donovani-Komplex verursacht. Die Inku-
bationszeit betrgt meist 4- 6 Monate. Der
Verlauf ist oft mild, jedoch kommt es bei 1 rn-
munsupprimi erten zu schweren und td-
lichen Infektionen (Mortalitt trotz Therapie
"' l %, sonst ::::30%). Symptome sind Organo-
megalie, Fieber, Kachexie, Panzytopeni e
und Hypergammaglobulinmie. VL ist di e
vierthufi gste Infektion bei AIDS-Patienten
in Spanien. Der Name .,schwarzes Fi eber"
kommt aus Indien, da hier die dunkelhu-
tigen Patienten mit Ikterus durch eine grau-
schwarze Hautfarbe imponieren.
Trypanosomen
Schlafkrankheit
In Afrika ::::500000 Infizierte, o::50000 Neu-
infektionen/a
Man unterscheidet eine schleichende, durch
Trypanosoma brucei gambiense in Ostafrika
verursachte und eine rapid progrediente,
durch T. rhodesiense in Zentral- und West-
afrika verursachte epidemische Verlaufsform
(I Abb. 2) . Die Protozoen werden durch die
Tsetsefliege bertragen und verbreiten sich
ber Lymphe und spter Blut. Proliferation
in LK fhr t zu deutlicher Lymphadenitis.
Spter durchbrechen die Parasiten Gef-
wnde und knnen so in den Liquorraum
gelangen. Dort fhren sie zu diffuser Menin-
goenzephalitis und multifokaler Demyelini-
sierung der weien Substanz mit den schlaf-
artigen Symptomen. Die Infektion endet
unbehandelt fatal.
I Abb. 1 a) Infizierte Erythro-
zyten bei Malaria tropica. Man
erkennt Tropica-Ringe
(Trophozoiten). [4]. b) An das
Endothel adhrierte Erythro-
zyten nach Infektion mit P. fal-
ciparum. [6]
Akute und chronische Infektionen
46147
I Abb. 2: Trypanosomen im Blutausstrich. [6]
Eine Immunantwort ist kaum effektiv, da die Parasiten als Escape-
Mechanismus ihr Membranglykoprotein periodisch wechseln und
recht komplementresistent sind. Die ineffektive humorale Antwort
fhrt zu Hypergammaglobulinmie mit hohen lgM-Konzentrati-
onen. Allerdings fhrt eine angeborene Immunfunktion teilweise
zum Absterben der Trypanosomen: Aufgenommenes HOL-gebunde-
nes Apolipoprotein L-1 bildet Poren in den Lysosomen der Parasiten
und lst osmotischen Stress mit Zell ruptur aus.
Chagas-Krankheit
Global 16- 18 Mio. infi ziert, ""300 000 Neuinfektionen/a mit
> 50 000 Todesfllen/ a
Die Chagas-Krankheit wird durch T. cruzi verursacht und ist in
Lateinamerika endemisch. Sie imponiert klinisch durch eine Trias
von Megakolon, Megasophagus und Myokarditis, die zu einer
dilatativen Kardiamyopathie f hrt.
Oie akute Phase mit Parasitrnie dauert 4-8 Wochen. Parasiten Jas-
sen sich in allen Geweben nachweisen und fhr en u. a. zu Kardiome-
galie mit Perikarderguss, Hepatosplenomegal ie und diffuser Lymph-
adenopathie. ZNS- und PNS-Beteiligung kommen vor.
In etwa 50% der Infizierten kommt es zur chronischen Infektion,
die oft asympromatisch ber Jahrzehnte progredi ent verluft. Mega-
kolon und Megasophagus fhren zu Dysphagie und Obstipation.
Es kommt zu Fistelbildung, Ulzeration und schlielich zu Mangeler-
nhrung. Die Chagas-Kardiomyopathie ist die hufigste Kardiamyo-
pathie in Lateinamerika und fhrt zu progredientem Herzversagen
und pltzlichem Herztod.
Bilharziose
""200 Mio. Flle global mit ""0,2 Mio. Todesfllen/ a
Die Bilharziose (auch "Schistosomiase") wird durch Blutwrmer,
die Schistosomen, verursacht. Deren Lebenszyklus ist komplex. Zwi -
schenwirte sind Schlangen, die Infektion des Menschen erfolgt
durch Kontakt mit larvenhai tigern Wasser. Die Larven penetrieren
intakte Haut und erreichen ber Lymphe, Lunge und Herz die
Leber, in der sie zu adulten Wrmern heranreifen. Diese wandern je
nach Organismus gegen den Portalvenenfluss zu unterschiedlichen
Organen: Dnndarm (Sch. mansoni und Sch. japonicum), Kolon
(Sch. mansoni, Sch. intercalatum) und Harnblase (Sch. haemato-
bium). Die Wrmer leben dort jahre- bis jahrzehntelang und legen
Eier (I Abb. 3). Diese werden dann mit den Fzes bzw. dem Urin
(Sch. haematobium) ausgeschieden.
Die Wrmer verursachen kaum Symptome, ledigli ch leichte Derma-
titis, portale Hypertension oder bei Blasenbefall eine Hydronephro-
sis, selten mit akutem Nierenversagen. Komplikationen entstehen,
fa ll s Eier oder Wrmer in empfindliche Organe wie Lunge, Gehirn
oder Rckenmark gelangen und dort zu Granulombildung und
Fibrose fhren .
1 Abb. 3: Schistosoma-haematobium-Eier (Pfeile) im Urinsediment bei
Blasenbilharziose. Die Ei er haben den charakteristischen Endstachel
(Ausziehung an einem Eipol). [4]
Zusammenfassung
Es gibt viele parasitre Erkrankungen, die lokal
begrenzt oder systemisch auch lebensbedrohend
verlaufen knnen.
Meist haben sie einen schleichenden Verlauf end fh-
ren oft nur bei Immunsupprimierten rasch zum Tod.
Angeborene Immundefekte I
B-Zeii-Defekte
Antikrpermangel fhrt v. a. zu rezidivie
renden, schweren Atemwegsinfekten mit
bekapselten Bakterien (z. B. S. pneumoniae,
H. influenzae): Otitis media, Sinusitis und
Pneumonie. Je nach Syndrom kommt es zu
spezifischeren Infektionen.
Nach dem Ende des Stillens werden bei
BZellDefekten kaum Antikrper nachge
bildet, sodass die Symptome meist im Alter
von 6-12 Monaten beginnen, wenn der
Nestschutz an Wirkung verliert.
lgA-Mangel
Prvalenz: "'500/ I 00 000 in Kaukasiern,
"' l 0/ l 00 000 in Asiaten
lgAMangel ist einer der hufigsten humo
ralen Defekte. Bis zu 90% der Betroffenen
sind asymptomatisch. Symptome bei schwe
rem Mangel sind die typischen Atemwegs-
infekte (s.o.). Der Mangel ist mit Auto-
immunsyndromen assoziiert, die durch feh-
lerhafte negative Selektion bei der zentralen
Toleranzentwicklung entstehen. In ""90%
der Patienten lsst sich so mind. ein Auto-
antikrper nachweisen.
Bei vollstndigem Fehlen von lgA kann es
zu Transfusionsreaktionen durch Bildung
von Anti-lgA-Antikrpern und vermehrten
gastrointestinalen Infekten (v. a. Giardia
Iamblia) kommen. Letzteres tritt auch bei
einer lgA-Sekretionsstrung auf.
lgG-Su bklassendefekte
"'2% heterozygote Trger, Prvalenz:
"'20/ 100000 [homozygote Defekte)
Der IgGSubklassen-Defekt ist wohl der
hufigste humorale Immundefekt Bis zu
20% haben verminderte Spiegel einer IgG-
Subklasse. Mutation in den Genen der
schweren Kette fhrt selten zu stark ver
minderten Spiegeln mit Symptomen. Etwa
53% des IgG ist vom lgG 1-Subtyp, sodass
Defekte zu deutlicher Hypogammaglobulin-
mie mit Atemwegsinfekten fhren (s.o.).
IgG2-Mangel fhrt v. a. zu transienten
Defekten gegen bekapselte Bakterien. IgG3-
Defekte stren die Immunantwort gegen
M. catarrhalis und S. pyogenes. lgG4-De-
fekte sind oft asymptomatisch.
Transiente Hypogamma-
globulinmie der Kindheit
Prvalenz: "' I 00/ I 00 000
lgA wird ber Muttermilch, IgG diaplazen-
tar bertragen. Nach Ende des Stillens bzw.
nach der Geburt mssen die Immunglobu-
line von den kindlichen B-Zellen allein pro-
duziert werden. Dies fhrt zu einem physio-
logischen Abfall der Plasmaspiegel mit er-
neutem Anstieg nach dem sechsten Monat.
Ursache eines protrahierten Anstiegs knnen
matemale Allo-Anti-IgG-Antikrper, gene-
tische Defekte oder verzgerte Entwicklung
der T- Helferzellen sein.
X-linked Agammaglobulinmie
(XLA)
Prvalenz: "' II I 00 000
Die XLA (auch "Bruton-Syndrom") beruht
auf X-chromosomalen Mutationen in der
sog. Bruton-Tyrosinkinase und betrifft fast
nur Mnner. Es fehlen lymphatisches Gewe-
be und B-Zellen. Immunglobuline sind ganz
oder stark vermindert. In :::e20% kommt es
zu einer Neutropenie. Die zellulre Immuni-
tt ist meist normal.
Bei schwerwiegenden Mutationen fallen
Kinder im Alter von 6-18 Monaten mit
bakteriellen Infekten auf. Durch den humo-
ralen Immundefekt kann es zu disseminier
ten Enterovirusinfekten, in schweren Fllen
so zu chronischer Meningoenzephalitis kom-
men. Milde Mutationen knnen bis ins Er-
wachsenenalter asymptomatisch bleiben.
Variabler Immundefekt
(common variable immuno-
deficiency, CVID)
Prvalenz: ::::4/ I 00 000, erste Symptome
hufig nach der Pubertt
CVID ist die hufigste Ursache fr schwere
humorale Immundefekte; sie wird durch eine
gestrte B-Zell-Differenzierung verursacht.
Die Plasmaspiegel von IgG sind verringert,
lgA und vor allem IgM sind hufig nur leicht
erniedrigt. I-Zell-Dysfunktionen knnen auf-
treten. Impfungen sind hufig ineffektiv.
Symptome sind vermehrte Atemwegsinfekte
(s.o.), Sensibilitt gegen Enteroviren und
gastrointestinale Pathogene (v. a. Giardien).
Die Lungeninfekte fhren zu teilweise
schweren chronischen Lungenerkrankun-
gen. In"' 20% der Patienten finden sich
nicht verksende Granulome. Etwa I 0% der
Sarkoidase-Patienten haben eine CVID als
Grunderkrankung. Auch entzndliche Darm-
erkrankungen, RA und hmatologische Au-
toimmunsyndrome sowie Lymphome kom-
men gehuft vor.
Hyper-lgM-Syndrom
Prvalenz: :::eO,Z/ 100000
Eine Vielzahl von genetischen Defekten
fhrt zur Strung des Klassenwechsels der
B-Zellen. So werden kaum lgG und lgA ge-
bildet und lgM kommt meist scheinbar ver-
mehrt vor. Vor allem Mutationen des CD4o
und CD40-Liganden (rezessiv X-chromo-
somal ), der aktivierungsinduzierten Cytidin-
deaminase und Uracilnukleosid-Glykosylase
wurden beschrieben.
Wie bei den zuvor beschriebenen Syndro-
men kommt es verstrkt zu Atemwegsin-
fekten, gastrointestinalen Infekten, viralen
Meningitiden und Autoimmunphnomenen_
Klinisch lsst sich oft eine Lymphadenopa-
thie feststellen, die sich zu einer lympho-
proliferativen Erkrankung ausbreiten kann_
Defekte des angeborenen
Immunsystems
Defekte im Komplement und Phagozyten-
system knnen von asymptomatischen bis
zu lebensbedrohenden Infektionen reichen.
Die Immunitt gegen Bakterien und Pil ze ist
stark gestrt, die Reaktion gegen Viren je-
doch kaum betroffen.
Komplementdefekte
Prvalenz des homozygoten C2-Defekts
I 0/ 100000
Vererbte Komplementdefekte wurden fr
praktisch jeden Komplementbestandteil be-
schrieben. Symptome sind neben rezidivie-
renden bakteriellen Infekten hnlich wie bei
Antikrpermangelsyndromen vor allem
Autoimmunphnomene, u. a. SLE (> 90%
mit Clq-, 30% mit C2- und 75% mit C4-
Defekt) und hmolytisch-urmisches Syn-
drom [s. Seite 77).
Fr den klinischen Gebrauch sehr wertvoll
zur Bestimmung der gesamten Komplement-
kaskade und daher als Screeninguntersu-
chung geeignet ist der gesamthmolytische
Komplementtest oder CH50.
C 1-lnhibitor-Mangel
Prvalenz: 2- I 0/ I 00 000
CI-Inhibitor-Mangel fhrt zum hereditren
Angiodem, das sich ohne Urtikaria oder
Pruritus schubweise manifestiert. Es ist
meist selbstlimitierend im Gesichtsbereich
(I Abb. I), kann aber durch Larynxbeteili-
gung zum Erstickungstod fhren. Unbehan-
delt sterben 30% auf diesem Weg, jedoch
gibt es Notfallmedikamente mit rekombinan-
tem Cl -Inhibi tor.
I Abb. 1: Ein Kind mit Angiodem, links in einem
akuten Anfall, rechts nach Therapie mit C 1-lnhibi-
tor. [1 4]
Granulozytendefekte
Chronische Granulematose
Prvalenz: "'0,5/100000
Die chronische Granulomatose ist ein De-
fekt in der Bildung von Sauerstoffradikalen
in Phagozyten, die zur Abttung von Mikro-
organismen bentigt werden. Funktionell
gestrt sind alle Phagozyten; so kommt es
zu persistierenden Infektionen und zu
Granulomen. Es wurden eine Vielzahl von
Mutationen in Phagozytenoxidasen be-
schrieben: GP91 (X-chromosomal, 70% der
Flle) und autosomal-rezessive: p22, p47
und p67.
Manifestationen sind in absteigender Hu-
figkeit: Pneumonie, Abszesse, suppurative
Adenitis, Osteomyelitis, Bakterimie/Fung-
mie und Hautinfektionen (Zellulitis/Impe-
tigo).
Leukozytenadhsionsdefekt
Prvalenz: "' I I I 00 000
Die Leukozytenmigration ins Gewebe ist ab-
hngig von Integrinen und Selektinen und
kann durch genetische Defekte gestrt sein.
Bei diesen Syndromen kommt es zu vermin-
derter Diapedese und Aktivierung der Leuko-
zyten. Drei Typen des Leukozytenadhsions-
defekts (LAD) sind beschrieben worden:
t LAD I: fehlende
2
-Integrin-Expression
(CDI8/CDIIb-Defekt)
t LAD I!: defekter Fukosemetabolismus und
damit Fehlen der Selektinliganden
t LAD III: defekte Aktivierung aller -lnte-
grine.
Symptome sind neben rezidivierenden
bakteriellen Infektionen eine Leukozytose,
gestrte Eiterbildung und Wundheilungs-
strungen.
Chediak-Higashi-Syndrom
Viele Fallbeschreibungen, Prvalenz unbe-
kannt
Beim Chediak-Higashi Syndrom kommt es
zur defekten Bildung von Lysosomen und
Granula. Klinisch fallen rezidivierende pyo-
gene Infektionen der Haut und Atemwege,
partieller okulokutaner Albinismus und neu-
rologische Symptome (Fotophobie, Nystag-
mus, periphere Neuropathie, Ataxie und
Krampfanflle) auf. Die Kinder sterben meist
bis zum Alter von sieben Jahren.
Shwachman-Diamond-Syndrom
(SOS)
Prvalenz: "' I ,3/1 00 000
SDS ist eine autosomal-rezessive Erkran-
kung, die zu exokriner Pankreasinsuffizienz,
progredientem Knochenmarkversagen bis
hin zu Panzytopenie und Skelettabnormit-
ten fhrt. Ursache sind Mutationen im SDS-
Gen, die durch Konversion mit einem Pseu-
dogen auftreten und u. a. zu atypischen
Mitosen fhren. Klinisch fallen Steatorrh,
Gedeihstrungen und rezidivierende Infekte
auf. Oft finden sich ein verzgertes Kno-
chenalter mit Minderwuchs, pathologische
Zusammenfassung
Immundefekte
48149
Frakturen und progrediente Deformationen.
Das Risiko, eine AML zu entwickeln, ist
stark erhht.
Fanconi-Anmie
Prvalenz: "'0,5/ l 00 000, 0,3% heterozygot
(I% in Ashkenazi-Juden)
Die Fanconi-Anmie ist die hufigste vererb-
te Erkrankung, die frh mit Knochenmark-
versagen einhergeht. Mehrere Mutationen
in DNA-Reparaturenzymen wurden als Ur-
sache identifiziert. In der Kindheit treten
milde Panzytopenien auf, die sich dann ber
Monate bis Jahre zu schweren Formen ent-
wickeln. Untersuchungsbefunde umfassen
Minderwuchs, hypopigmentierte Flecken,
Cafe-au -lait-Flecken, Ossifikationsdefekte
und Bildungsstrung der Unterarme und
Handknochen, Mikrozephalie und Hypo-
gonadismus. Das Risiko fr AML und andere
Krebserkrankungen ist stark erhht.
Infantile Agranulozytose
(Kostmann-Syndrom)
Prvalenz: ",o,S-1/100000
Patienten haben ab Geburt eine schwere
Neutropenie (< 500/).ll). Die Immunitt
gegen fungale Pathogene ist aufgrund der
vorhandenen Eosinophilen und Makropha-
gen kaum eingeschrnkt. Jedoch kommt
zu Atemwegsinfekten, Abszessen und Otitis
media.
ac Erhhte Hufigkeit von Atemwegsinfekten bei Kindern sollte an einen
genetischen Defekt denken lassen.
Hl!lfige Defekte sind meist schwach symptomatische Antikrpergen-
defekte.
Schwere Immundefekte der sind sehr selten.
Angeborene Immundefekte II
Defekte der T-Zellen und
kombinierte Defekte
Schwerer kombinierter
Immundefekt (SCID)
Prvalenz: ""2/ I 00 000
Eine Viel zahl von Mutationen fhren zu
T- und B-Zeli-Defekten (T-B--SCID). in eini -
gen Fllen sind B-Zellen vorhanden, jedoch
ohne di e T-Zeli-Hilfe wenig fu nktionell
(T-B+-SCID). NK-Zellen sind in "'60% der
Patienten nicht betroffen und schtzen
etwas vor Infekten.
Betroffen sind oft die rekombinaseaktivie-
renden Gene (RAG), die zur somatischen
Rekombination essenziell sind, ARTEMIS
oder die Adenosin-Oeaminase bei T-B--
SCID. Mutationen in Zytokinrezeptoren
(IL-2- und IL-7-Rezeptor), JAK3 oder der
Common gamma-chai n (X- Iinked SCID, fast
50% aller Flle] fhren zu T-B+-SCID. Sel-
tenere SCID-Syndrome (< 15%) entstehen
durch Defekte in den MHC-Genen, im CD3-
Komplex, im CD45 oder im ZAP70.
Schwere Symptome mit Entwicklungsstrun-
gen und vor allem opportunistische Infek-
ti onen treten meist in den ersten Lebensmo-
naten auf, wenn matemale Antikrper ver-
schwinden. Die Kinder werden selten lter
als ein Jahr. Virale Infektionen, aber auch
Impfungen mit attenuierten Erregern sind
sehr gefhrlich.
Bereits nach der Geburt kann man kutane
GvHD durch matemale T-Zellen feststellen;
diese kann jedoch auch durch Bluttrans-
fusionen verursacht werden (I Abb. I).
Wiskott-Aidrich-Syndrom
(WAS)
Prvalenz: ".Q,4/ I 00 000 (wohl unter-
schtzt)
Das WAS (X-chromosomal) fllt durch die
typische Trias Thrombozytopenie, Ekzeme
m
D 0
I YR 6 'tt YR
.:...:..
I Abb. 1: a) Kinder mit SClD knnen nur in steri ler Umgebung berleben. [34] b) Tiefer Analabzess im
Windelbereich bei einem Sugling mit SCID. c) Derselbe Sugling nach Knochenmarktransplantation.
]14] d) Typisches palmares Ekzem bei einem Sugling mit SCID, das durch intrauterinen Transfer von
matemalen T-Zellen verursacht wird. [ 14]
und gehufte Infekte auf (I Abb 2). Es kann
mit schweren Immundefekten oder in mil-
den Fllen allein mit Thrombozytopenien
auftreten. Die Thrombozytopenie ist oft
massiv ( < 50/nl), vorhandene Plttchen
sind stark verkleinert ( hochspezifisch) und
in der Funktion gestrt.
Es kommt zu Lymphopenien v. a. mit redu-
zierten T-Zellen und zu lymphozytendeple-
tierten LK. Durch gestrte zentrale Tole-
ranzmechanismen kommt es in> 40% der
Patienten zu Autoimmunerkrankungen.
c
10 'fR
CCZ[WA FOR
(IRST 2 YR.
tfO 9L((01NG
Hufigste Todesursache sind intrakranielle
Blutungen.
Als mgliche Ursachen wurden Mutationen
im WAS-Prorein identifiziert, das nur in h-
matopoetischen Zell en exprimiert wird und
eine Rolle in der Regulation des Zytoskeletts
spielt.
I Abb. 2: Stammbaum einer Familie mit SClD.
Man sieht, dass nur Jungen (Ksten) betroffen
sind. Von den vorangegangenen Generationen
haben nur Frauen berlebt . [37]
...
Ataxia teleangiectatica (AT)
Inzidenz: "'I -51 I 00 000 (heterozygot
::::2%)
Die AT (Louis-Bar-Syndrom) ist durch oku-
lokutane Teleangiektasien, Immundefekte
und neurologische Manifestationen (progres-
sive zerebellre Ataxie, abnorme Augenbe-
wegungen, Sprachstrungen) gekennzeich-
net (I Abb. 3 ). Das normale Gen codiert fr
eine Kinase, die bei DNA-Beschdigungen
u. a. ber p53 zum Zellzyklusstopp fhrt So
kommt es bei Mutationen (.,AT-Mutant"-
Allel) zu Funktionsverlust, DNA-Schden,
die nicht mehr zum Zellzyklusstopp und so
zu einer hheren Inzidenz von Malignomen
und zu erhhter Empfindlichkeit gegenber
Radiatio fhren.
Der Immundefekt ist variabel, betrifft zellu-
lre und humorale Immunitt und tritt in
"'70% der Patienten auf. Laborchemisch fin-
den sich IgA- und lgG2-Mangel, die zusam-
men mit den hufigen Aspirationen zu rezi-
divierenden Atemwegsinfekten fhren. Die
Patienten haben Lymphopenien, v. a. T-Zell-
Mangel, und knnen keine Antipolysaccha-
ridantikrper, z. B. gegen Pneumokokken,
bilden.
DiGeorge-Syndrom
Prvalenz: "'25/ 1 00 000
Das DiGeorge-Syndrom beruht auf einer
Deletion im chromosomalen Bereich
22ql 1.2 und ist eines der hufigsten Mikro-
deletionssyndrome. Es kommt zur fehler-
haften Migration von Neuralleistenzellen in
die embryonalen Pharyngealtaschen mit der
Folge einer Thymusaplasie.
Die typischen Manifestationen bestehen aus
konotrunkalen kardialen Defekten, Hypo-
kaizmie (durch fehlerhafte Parathyreo-
ideae) und fazialen Dysmorphien (niedrige
und posterior rotierte Ohren, breite Nasen-
wurzel und -spitze bei langem Nasenrcken,
Gaumen- und Kieferspalte; I Abb. 4).
Die meisten Patienten haben milde Immun-
defekte, jedoch findet sich bei einem Teil
eine Thymusaplasie mit vollstndigem Feh-
len von T-Zellen.
Therapie
Prvention
Vollstndige Ausflle der humoralen Immu-
nitt sind selten, sodass nach Impfungen
Titerbestimmungen erfol gen sollten und
wiederholte Auffrischimpfungen oft zu aus-
reichenden Titern fhren. Bei schweren
Defekten (SCID) berleben die Neugebore-
nen in einer sterilen bzw. keimarmen Um-
gebung (sog. Bubble babys).
In milden Fllen kann eine Prophylaxe mit
Amoxicillin, Cotrim oder Clarithromycin
erfolgen.
Substitution
Bei humoralen Immundefekten knnen Im-
munglobuline substituiert werden. Diese
Substitution fhrt oft zu enormen klinischen
Verbesserungen und kann Infektionen auf
ein normales Niveau reduzieren. Die Halb-
wertszeit von IgG ist z40 Tage, sodass meist
Zusammenfassung
Immundefekte
50 I 51
I Abb. 3: Typische Teleangiektasie bei einem Kind
mit Ataxia telangiectatica. [34]
monatl ich infundiert wird. Sie kann jedoch
je nach Erkrankung enorm variieren.
Bei manchen Neutropenien kann die Gabe
von C-CSF hilfreich sein.
Transplantation
Eine Knochenmarktransplantation sollte auf-
grund der hohen behandlungsassoziierten
Mortalitt nur bei schweren Defekten erfol-
gen (s. Seite 86).
Gentherapie
Eine Gentherapie bietet sich bei diesen
monogenen Defekten an. Nicht mutierte
Gene werden in Stammzellprparationen
der Patienten meist mittels retroviraler
Vektoren eingebracht und knnen zu einer
Heilung fhren. Jedoch bergen Retroviren
die Gefahr von Insertionsmutagenese und
damit von Leukmien.
1 Abb. 4: Typische faziale Dysmorphien bei einem
Kind mit DiGeorge-Syndrom. [341
x Schwere zellulre Immundefekte sind selten und haben eine schlechte
Prognose. Lediglich eine frhzeitige Knochenmarktransplantation kann
diese Kinder retten.
X Leichte Defekte knnen mit Prophylaxe behandelt werden.
Erworbene Immundefekte 1: AIDS
2007 gab es in Deutschland> 2700 Neuinfizierte (Tendenz stei-
gend). 65% davon sind homo-oder bisexuelle Mnner. Die Inzidenz
ist in Kln und Berlin am hchsten ( 18 bzw. 12/1 00000/a). 2007
sind ""11 00 der"' 60 000 HIY.Infizierten an AIDS erkrankt.
Die erste Beschreibung des spter sog. "acquired immune deficiency
syndrome" (AIDS) erfolgte 1981 in Los Angeles: In kurzer Zeit
wurden fnf homosexuelle Mnner, die an einer Pneumocystis-
cariniiPneumonie, oraler Candida und an einer CMVlnfektion
erkrankt waren, behandelt, zwei davon starben rasch.
AIDS wurde daraufhin die Pandemie des 21. Jahrhunderts und ist
mit global ber 35 Millionen Toten (in Deutschland 14 000 seit
1982) vergleichbar mit der Spanischen Grippe und der Beulenpest
im 14. Jahrhundert. AIDS breitet sich vor allem in Afrika rapide aus.
Als viralen Auslser von AIDS entdeckten 1983 Robert Gallo und
Luc Montagnier das humane Immunschwchevirus [HIV). HIV
infiziert CD4-positive Zellen mittels seines Glykoprotein-120-Rezep-
tors [gp120). Am Anfang der Infektion werden die HI-Viren als
"Mtroph", also makrophagenspezifisch, spter als "Ttroph", also
als CD4+-T-Helferzell-reaktiv bezeichnet. Thrombopenie kann
durch die Infektion der CD4+-Megakaryozyten im Knochenmark
verursacht werden. Es kommt zu einer stndigen Abnahme der
CD4-T-ZellZahl, nach Jahren zu AIDS-Symptomen, gefolgt von Tod
durch eine opportunistische Infektion.
HIV gehrt zu den Retroviren, enthlt also einzelstrngige RNA, die
in DNA umgeschrieben werden muss. Man kann HIV-1 und HIV-2
unterscheiden, HIY.2 ist aber sehr selten.
Verlauf und Stadieneinteilung
Primrinfektion
Die Infektion erfolgt in 80% der Flle durch Geschlechtsverkehr, in
etwa 10% durch "needle sharing" bei Drogenabusus. Ein Groteil
der Infektionen wird von Primrinfizierten mit akuter HIY.Infektion
bertragen, da diese durch die hohe Virmie am ansteckendsten
sind.
Die akute HIVInfektion hat klinisch hnliche Manifestationen wie
eine Grippe bzw. akute Mononukleose, jedoch mit wenigen atypi
sehen Lymphozyten und ohne Tonsillitis (s. Seite 43). Die lnkuba
tionszeit betrgt 2- 4 Wochen, die Symptome entwickeln sich dann
hochakut innerhalb von 24-48 Stunden. Besonders suggestiv fr
eine akute H!Y.Infektion sind mukokutane Ulzera mit nur milder
Tonsillitis, leichte Neutra- und Thrombopenie sowie ein Andauern
schwerer Symptome ber l ,5 - 2 Wochen. Die Serokonversion und
die Kontrolle der HI-Virmie erfolgen nach 4-10 Wochen, HIV-RNA
sollte also direkt im Plasma getestet werden. Die Hhe der HI-Virus-
Last korreliert stark mit der Wahrscheinlichkeit, an AIDS zu erkran-
ken, sodass wohl frhe hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)
im ersten Jahr indiziert ist.
Chronische Infektion
Nach etwa sechs Monaten erreicht die HIVirus-Last ohne Behand-
lung ein stabil niedriges Niveau. Dies wird vor allem durch HIV-
spezifische, zytotoxische CD8-T-Zellen erreicht. Trotz der hohen
HIVAntikrper-Titer sind diese kaum virusneutralisierend. Das liegt
an der Struktur des gp 120, das erst nach Konformationsnderung an
CD4 binden kann. So liegt die Bindungsstelle verdeckt und kann
von Antikrpern nicht erreicht werden. Dies erschwert eine tradi-
tionelle Impfstoffentwicklung.
Klinische Zeichen dieser Latenzzeit sind lediglich eine persistierende
Lymphadenopathie. HIV persistiert vor allem in den FDZ der
Lymphknoten, die die Lymphe stndig von freien HIV, HIV-Immun-
komplexen und infizierten CD4-Zellen filtern. In den ersten Jahren
ist vor allem die Viruslast, spter die CD4Zell-Zahl prognostisch ent-
scheidend.
I Abb. 1: a) Schwimmbadgranulom, das durch aty-
pische Mykobakterien verursacht wird. [ 161 b) Aty-
pische Mykobakterien, die zahlreich in Bndeln als
surefeste Stbchen imponieren. [6] c) Orale Can-
dida-Infektion. Die Belge sind abwischbar.[lO]
AIDS
AIDS ist als schwerer zellulrer Immundefekt definiert, mit einer
CD4-T-Zell-Zahl < 200/ pl und/ oder einem der folgenden Befunde
(in Klammern die Hufigkeit des Auftretens): P.-carinii-Pneumonie
(42%), sophageale Candida (15%), Schwindsucht (I I %), Kaposi-
Sarkom ( 11%), disseminierte Mycobacterium-avium-lnfektion (5%),
Tuberkulose (5%), CMV-Erkrankung (4%), HIV-assoziierte Demenz
(4%), rezidivierende bakterielle Pneumonien (3%), Toxoplasmose
(3%), immunoblastisches Lymphom (2%), chronische Kryptakakko-
se (2%), Burkitt-Lymphom (2%), disseminierte Histoplasmose (I%),
invasives Zervixkarzinom (I %) , chronischer Herpessimplex (< I%);
I Abb 1-4.
Je nach CD4-T-Zell-Zahl wird HIV I AIDS in neun Stadien eingeteilt
(I Tab. 1].
Immundefekte
52 I 53
Solange die CD4-Zell-Zahl ber 200/ )llliegt, entwickeln nur 10%
AIDS-typische Symptome. Bei CD4-Zell-Zahl < 200/ )ll entwickeln
sich ohne Therapie nach 12-18 Monaten AIDS-assoziierte Erkran-
kungen. Als fortgeschrittene HIV-lnfektion wird eine CD4-Zell-Zahl
< 50/ pl betrachtet.
CD4-Zeii-Zahlflll Asymptomatlsch Symptomatisch, Symptome-
oder akute jedoch kein tisch nach
HIV-Infektlon AIDS-def. Symptom AIDS-Def.
;, 500 Al 81
200-499 A2 B2
< 200
83
I Tab. 1: Stadien von AIDS. Blau markiert sind AIDS-definierende Kondit ionen.
: .. ;:!{ ,,:;:.:::. ;; '
.J'fl
,, '"
I Abb. 2: a) Schwere Soorsophagitis mit kleiefrmigen, konfluierenden Belgen des distalen sophagus; b) silbergefrbtes Candi -
da-Myzel mit Inf iltration kleiner Gefe. ]6]
1 Abb. 3: Kaposi-Sarkom mi t den typischen hmangiomatischen Lsionen.
]171
I Abb. 4: Kaposi-Sarkom mit vielen Fibro- und
Angioblasten. [2]
Al OS (Fortsetzung}
HIV-Gene und Proteine
Das HIV-Genom ist 9200 Basen lang und
enthlt drei groe (gag, env, pol) und sechs
kleine Gene (tat, rev, nef, vi f, vpr und vpu)
fr insgesamt 15 Proteine. Gag codiert fr
die fnf strukturellen Proteine: Matrix und
Capsi dproteine. Env (von "envelope")
codiert das gp 160, also das Oberflchen-
glykoprotein, das zu gp41 und gp 120 gespal-
ten wird. Pol (von "Polymerase") codiert die
drei wichtigen HIV-Enzyme: reverse Tran-
skriptase (RT), lntegrase und Protease.
Die sechs kleinen Proteine lassen sich wie
bei anderen Viren in frh (tat, nef und rev)
und spt exprimi erte Proteine (rev-abhngig)
unterteil en. Sie koordinieren die Transkrip-
tion der viralen RNA und leiten in der Spt-
phase die Tra nskription des gag-Gens ein.
Replikation
HIV infiziert Zellen durch Bi ndung des
gp 120 an CD4 und an einen Chemokin-
rezeptor. Es wurden viele Chemokinrezep-
toren als HIV-Corezeptor beschrieben, am
hufigsten wird jedoch CXCR4 auf T-Helfer-
zel len (von sog. X4-Viren) und CCR5 auf
Makrophagen (von sog. RSViren) benutzt.
Di ese Viren sind Ouasispezi es, also lnvivo-
Varianten, die in Patienten wie oben kurz
beschrieben zu unterschiedlichen Zeitpunk-
ten vorkommen. Am Anfang dominieren
R5, spter X4-Viren.
Nach Bindung kommt es zur Freisetzung
des Nukleokapsids in das Zytoplasma und
dort zum "Auspacken" ("uncoating") des
RTlntegrase-RNA-Komplexes. Die RT be
ginnt mit dem Umschreiben der RNA in
"komplementre" DNA (cDNA). Di ese wird
dann als cDNA- lntegrase- Komplex in den
Zellkern transporti ert und die lntegrase inte-
griert die cDNA in die genornisehe DNA der
Zielzelle, aus der sie nicht mehr entfernt
werden kann.
Virusreplikation beginnt mit der Transkrip-
tion der viralen DNA im Zellkern zu viraler
RNA. Ein Teil dieser RNA wird ins Zyto-
plasma exportiert und dient als virale geno-
rnisehe RNA, der grte Teil wird jedoch
gespleit und als reife RNA von Ribosomen
im Zytoplasma in die viralen Proteine trans-
laUert. Die viralen Proteine werden als lange
Proteinketten produziert und mssen durch
die HlV. Protease (p 11) erst in die endglti-
gen Proteine geschnitten werden.
Di e basischen Nukleokapsidproteine (p7)
kompl exieren im Zytoplasma mit viraler ge-
nomischer RNA, binden an die HlVEnzyme
(lntegrase, RT, p 1 I) und werden von Kapsi-
dproteinen (p24) umhllt. Das Kapsid wird
mi thilfe von Matrixprotein (p 17) an die Zell -
membran angelagert und bindet dort di e
gp 160-Mol ekle, die sich an der Zellober
flche ansammeln. Dann erfolgt das Ab
schnren des unrei fen Viruspanikels. Das
Virion muss dann auerhalb der Zelle nach-
reifen, bevor es erneut eine Zell e infizieren
kann. Hier wird z. B. das gp 160 in gp41 und
gp 120 gespalten. Wenn das gp 120 zu frh,
also noch an der Zelloberfl che, entsteht,
kann es zu Synzytien, also Zellfusionen,
kommen. Dies tritt vor allem spt in der
Infektion bei X4-Viren auf.
Immunologie und Pathogenese
Di e ersten infizierten Zellen sind wohl mu-
kosale dendritische Zell en (DZ), die das HIV
zum Lymphknoten transportieren. DZ sind
auch CD4positiv und tragen den CCRSCo
rezeptor. Die infi zierten DZ bilden Synzy-
tien mit CD4-T-Zellen, was zu einer starken
Virusproduktion fhrt. DZ prsentieren aber
auch HfV-Antigene und aktivieren virusspe-
zifische CD4- und CD8-Zellen (I Abb. 5).
Die Antwort des Immunsystems auf die HIY.
Infektion ist hocheffektiv und fhrt in den
meisten Patienten zu einer Kontrolle der
Virmie ber etwa ein Jahrzehnt. Die HIV
Primrinfektion verluft ni e primr progre
dient.
Die Kontrolle der Infektion erfolgt wie bei
allen viralen Infektionen vor allem durch
CD8-T-Zellen. Zustzlich fhren Antikrper
zur Reduktion der Viruslast Sowohl zellu-
lre wie auch humoral e Immunitt werden
durch CD4-Zellen koordiniert, sodass ohne
di e CD4-ZellToxizitt des HIV wohl eine
lebenslange Immunsupervision erfolgreich
wre.
HIV fhrt ber nicht endglti g geklrte
Mechanismen zum CD4-T-Zell-Untergang.
Es gibt daher eine stark negative Korrelation
I Abb. 5: Lymphadenitis durch HIV-reaktive Lym-
phozyten. Auffllig ist der schmale Foll ikelmantel
wohl durch verminderte Zahl an T-Zellen. [ 11 '
zwischen Hl -Virus- Last und CD4-Helferzel!-
zahl. Nach Behandl ung mit Virostatika stei-
gen meist die CD4TZellen wieder in den
normalen Bereich an.
In "'5% der Infizierten kommt es zu einer
ausgesprochen effektiven T-Helferzell-Ant-
wort. Diese wird durch genetische (v. a.
HLAassozii erte) Faktoren verursacht. Die
Patienten haben dann einen milden Verlauf
und sind sog. Longterm non-progressors.
Dies zeigt die enorme Bedeutung der CD4-
Zell-Antwort. Eine Mutation im CCR5-Re-
zeptor kann ei ne gewisse Resistenz gegen
HIV verursachen, sodass zur Infektion eine
hohe Virusmenge norwendig ist.
HIV-Enzephalopathie
HIV kann nicht nur zu lmmunpathologien
und ATDS fhren, sondern auch direkt
Organpathologien verursachen. Bereits er-
whnt wurde die Thrombopenie. Vor allern
die HIV-Enzephalopathie kommt oft vor.
Das Immunsystem ist im ZNS nur begrenzt
aktiv. CD4+MikrogliaZellen und Gehirn-
makrophagen werden durch HIV infiziert
und fhren durch Entzndungsprozesse zu
1 Abb_ 6: a) HIV-Leukoenzephalopathie mit diffuser Demyelinisierung der Marklager beider Hemi-
sphren. [1[ b) HIV-Enzephalili s. Mehrkernige Makrophagen (Synzyti en mit starker Virusreplikation)
akkumulieren. [6]
Immundefekte
541 55
Wirkprinzip Nukleosidanaloger Nicht nukleosid- Proteaseinhibitor lntegraseinhibitor Fusionsinhibitor CCR5-Inhibitor
RT-Inhibitor analoger RT-Inhibtor
Substanzen und Tenofovir Efavirenz
Lopinavir Raltegravir Enfuvirtid Maraviroc,
Dosierung 300 mg 1x tgi 600 mg 1-mai tgl. 400 mg 2-mai tgl. 400 mg 2- mal tgl.
Noch nicht zugelassen-
Eivitegravir
90 mg s. c. 2-mal tgl. 300 mg 2-mal tgl.
Noch nicht zugelassen:
Emtricitabin Nevirapin Darunavi r
200 mg 1-ma i tgl. 200 mg 2-mal tgl. 600 mg 2-mal tgl.
Vicriviroc
Abacavir Delavirdin Saquinavi r
600 mg 1-mal tgl. 400 mg 3-mal tgl. 1 g 2-mal tgi.
Lamivudin
NQ!; h nicht Atazanavir
300 mg t -mal tgl. Ri lpivirin 400 mg 1-mal tgl.
Zidovudin 1-mal tgl. Fosamprenavir
300 mg 2-mal tgl. Etravirin 700 mg 2-mal tgl.
Didanosi n 200 mg 2-mal tgl. lndinavir
200 mg 2- mal tgl.
800 mg 2-mal tgl.
Stavudin
Tipranavir
40 mg 2-mal tgl.
500 mg 2-mal tgi.
Zalcitabin

7 50 mg 3-mal tgl.
Rit onavir
1 00 mg 2-mal tgl.
Amprenavi r
1,2 g 2-mal tgl.
Nelfinavir
1,25 g 2-mal tgl.
Nebenwirkungen Mitochondriale Toxi - Efavirenz: v. a. neuro- Am hufigst en gastro- Metabolische
Strungen
Am hufigsten gastro-
intesti nale Beschwer-
den wie Diarrh und
Erbrechen
Kardiavaskulre und
hepatotoxi sche NW
zitt mit Myopat hie, psychiatrische NW intestinale Beschwer-
periphere Neuro- Nevi rapine: v. a. hepato- den wie Diarrh und
pathie, Steatohepa- toxische NW Erbrechen sowie Lipo-
titis mit Gefahr einer dystrophie und meta-
lebensbedrohenden bolische Strungen
Laktatazidose
I Tab. 1: bersicht ber Wirkstoffe fr die Behandlung einer HIV-lnfekt ion.
Neuronenuntergang (zuerst Basalganglien
und nigrostriatale Strukturen; spter fronta
!er und temporaler Kortex) . Bei Autopsie
lsst sich eine Demyelinisierung erkennen
(I Abb. 6).
Vor allem die milde Minor cognitive motor
disorder (MCMD) und die HIY.assoziierte
Demenz (HAD) mit Gedchtnisstrungen,
psychomotorischen Strungen, depressiven
Strungen und Bewegungsstrungen sind
Folgen dieses Prozesses. Selten kommt es zu
einem HIV-assozii erten Deli r. Ohne HAART
leiden :::::20 - 30% der HIV-Positi ven an
HAD, mit HAART noch ::::: I 0- 15%. Milde
Symptome im Rahmen des MCMD kommen
jedoch trotz HAART in bis zu 40% der Pati
enten vor.
Therapie
HAART ist kompliziert und erfolgt meist als
Dreierkombination von Substanzen aus un-
Zusammenfassung
terschiedlichen Wirkstoffklassen, um Resis-
tenzbildung zu vermeiden (I Tab. I). Es
wird mit einer Kombination eines nukleo-
sidanalogen und eines nicht nukleosidanalo-
gen RT-lnhibitors zusammen mit einem Pro-
teaseinhibitor (PI) begonnen. Die PI errei
chen nur niedrige Plasmaspiegel, sodass sie
mit Ritonavir (dem ersten PI) kombi niert
werden mssen. Ritonavir blockiert hoch-
potent CYP3A4 und vermindert so den Ab-
bau der anderen Substanzen.
HIV infiziert vor allem T-Zellen und Makrophagen und fhrt bei der Primr-
infektion zu grippeartigen Symptomen mit mukutanen Ulzera.
Die Infektion wird ber Jahre vom Immunsystem kontrolliert, es kommt
jedoch zu einem zunehmenden Abfall der CD4-T-Zeii-Konzentration. Wenn
eine kritische Zellkonzentration unterschritten wurde, kommt es zu
opportunistischen lnfektior:,en und AIDs-definierenden Manifestationen.
Fr die Therapie stehen inzwischen viele Substanzen zur Verfgung. Die
klassische HAART setzt sich aus einem nukleosidanalogen und einem nicht
nukleosidanalogen RT-Inhibitor sowie einem Proteaseinhibitor zusammen.
Erworbene Immundefekte II: Virusinfektionen und Bakterier
hnlich wie bei AIDS werden bei Organtransplantation hauptsch-
lich der T-Zell-Arm der adaptiven Immunantwort und nur in
begrenztem Mae auch die B-Zell-Antwort blockiert Dies liegt vor
allem an der Stabilitt der Plasmazellen. Die Funktionen des ange-
borenen Immunsystems, also Leukozyten und Komplement, bleiben
fast unberhrt. In Patienten mit iatrogenen Immundefekten treten
daher Virusinfektionen und intrazellulre Pathogene, sog. opportu-
nistische Infektionen, gehuft auf.
Virusinfektionen
CMV-Reaktivierung
CMV-Reaktivierung ist eine der hufigsten Komplikationen bei Or
gantransplantationen; in den ersten I 00 Tagen nach Transplantation
lsst sich bei> 60% eine Virmie nachweisen. Auch wenn eine Viel
zahl dieser Virmien asymptomatisch verlaufen, ist die Mortalitt in
den Patienten damit stark erhht. Dies hat in den meisten Zentren
zur routinemigen CMV-Prophylaxe mit Ganciclovir gefhrt. Da-
mit wurde die Zahl der CMV-Erkrankungen von :::::20-60% auf
:::::5% gesenkt. Das Risiko einer CMV-Erkrankung ist besonders hoch,
wenn ein CMV-negativer Empfnger ein CMV-positives Organ er-
hlt. Jedoch ist das Risiko auch bei CMV-negativen Donaren erhht,
da der Donor vor der Organspende meist eine Vielzahl von Blutkon-
serven und damit oft auch CMV-positive Konserven erhlt.
Eine CMV-Infektion ist durch den direkten CMV-Nachweis (Virus-
kultur, DNA oder Antigennachweis in den Leukozyten), eine Sero-
konversion zusammen mit AntiCMV-IgM oder einen vierfachen
Titeranstieg von Anti-CMV-IgG definiert. Dann sollte eine Behand-
lung eingeleitet werden. Ein reiner PCR-Nachweis von CMV im Blut
wird meist nicht behandelt.
Eine CMV-Erkrankung ist durch mononukleoseartige Symptome mit
Fieber, Diarrh, Leukopenie und Organbeteiligung (hufig Kolitis,
seltener Hepatitis, Pneumonie, Pankreatitis, Meningoenzephalitis
und selten Myokarditis) gekennzeichnet und tritt vor allem I bis 4
1 Abb. 1: Fulminante CMV-Retinitis mit ausgedehntem weiem Areal und
Einblutung. [ 10]
Monate nach Transplantation oder nach Ende der CMV-Prophy!axe
auf. Die CMV-Chorioretinitis (I Abb. I ) kommt vor allem bei langer
Immunsuppression und AIDS vor.
Prophylaxe kann oral mit den Thymidinkinaseinhibitoren Ganci-
clovir, Valganciclovir oder Famciclovir erfolgen. Weniger effektiv ist
orales Aciclovir. Die Prophylaxe sollte bis zu l 00 Tage nach Trans-
plantation fortgefhrt werden.
In Hochrisikokonstellationen (CMV+-Donor auf CMV--Empfnger
oder lymphozytendepletierende Therapie) entwickeln :::::90% eine
CMV-Virmie und :::::50-80% eine CMV-Erkrankung mit besonders
hoher Mortalitt von"" 15%. In 30% tritt eine CMV-Pneumonie auf.
Die Prophylaxe sollte in dieser Gruppe ber 6- 12 Monate erfolgen.
Die Standardtherapie ist Ganciclovir, orales Valganciclovir ist hn-
lich effizient. CMV kann resistent gegen Ganciclovir werden, dann
ist der virale DNAPolymerasehemmer Foscarnet indiziert. Foscarnet
hat mehr Nebenwirkungen (v. a. Elektrolytstrungen) und ist fr
tubulre Epithelzellen toxisch. Es sollte nur zusammen mit Infusions-
therapie und unter strikten Laborkontrollen gegeben werden. Eine
neue Substanz, Maribavir, wird zurzeit zugelassen und ist bei Pro-
phylaxe und Therapie von ganciclovir- und foscarnetresistenten
CMV-Stmmen hilfreich.
VZV-Reaktivierung
Herpes zoster: Inzidenz "'226/100000/a: Varizellen: lnzidenz
:::::424/100000/a
Bei lteren Patienten kommt es hufig zur Reaktivierung des vzv.
die klinisch als Herpes zoster imponiert (s. Seite 42). In stark im- '
munsupprimierten Patienten kann VZV jedoch progredient verlau-
fen, generalisiert auftreten und zu systemischen Manifestationen
fhren. Mit hoher Mortalitt assoziiert sind Pneumonie (I Abb. 2),
Hepatitis, Pankreatitis und Meningoenzephalitis, v. a. in Knochen-
marktransplantierten.
Bei immunsupprimierten Patienten kann es durch Reaktivierung in
Trigeminussten zum Zoster ophthalmicus kommen, der z. B. bei
1 Abb. 2: Varizellen-Pneumonie mit diffusen bilateralen Infiltraten. [4]
1
-
AIDS-Patienten unbehandelt zur Retinanekrose und in> 70% zur
Erblindung fhrt Der Zaster ophthalmicus beginnt mit Fieber, fron-
talen Kopfschmerzen, grippalen Symptomen und Schmerzen oder
berempfindlichkeit im betroffenen Auge. Es kommt zu vesikul-
rem Exanthem, hypermischer Konjunktivitis, Episkleri tis, Ptosis,
hufig zu Keratitis und Iritis mit Pupillenstrungen. Vesikulre Lsio-
nen an der Nase sind mit einem hohen Risiko von Zoster ophthal-
micus assoziiert (Hutchinson-Zeichen).
Reaktivierung im Ganglion geniculatum fhrt zum Ramsay-Hunt-
Syndrom (Herpes zoster oticus) mit der klinischen Triade: ipsi-
laterale Fazialisparese, Ohrenschmerzen und Vesikel im GehrkanaL
Meist handelt es sich um eine polykraniale Neuropathie mit Ge-
schmacksstrungen, Tinnitus, Hyperakusis und Gleichgewichts-
strungen.
VZV kann zu aseptischer Meningitis, Myelitis, Enzephalitis und
durch Infektion der zerebralen Arterien (Vaskulopathie) zu Schlag-
anfllen fhren.
Therapie erfolgt bei immunsupprimierten Patienten mit Aciclovir
oder in unkomplizierten Fllen durch orales Famciclovir. Bei resis-
tenten Virusstmmen kann Foscarnet wie bei einer CMV-Infektion
gegeben werden.
Polyomaviren
Seropositiv "'70%
Zwei Polyomaviren fhren im Menschen zu asymptomatischen
Infektionen; sie wurden jeweils nach den Initialen des ersten Pati-
enten benannt: BK- und JC-Virus (BKV und JCV).
BKV vermehrt sich im Urathel und verursacht asymptomatische H-
maturie bis zu schwerster hmorrhagischer Zystitis, Ureterstenosen
und interstitielle Nephritis. JCV verursacht die progressive multi-
fokale Leukoenzephalopathie (PML; I Abb. 3), eine schwere demye-
linisierende Erkrankung, meist mit tdlichem Verlauf. Die Patienten
leiden unter rasch fortschreitenden fokalen Ausfllen wie Hemi-
parese, Gesichtsfeldausfllen und kognitiven Strungen.
BKV und JCV werden hufig bei Immunsuppression reaktiviert,
BK-Virurie lsst sich in ",so% der Patienten nach Stammzelltrans-
plantation, in "'26% nach Herz- und Nierentransplantation und in
nur "'8% nach Lebertransplantalion nachweisen und ist somit von
der Strke der Immunsuppression abhngig. Im Urin lassen sich sog.
Decoy-Zellen nachweisen: Urothel-Zellen mit viralen Einschluss-
krpern. JCV lsst sich im Liquor mittels PCR nachweisen.
Gegen beide Viren gibt es keine spezifischen Virostatika. Einzig eine
Verminderung der Immunsuppression ist effektiv. Gegen BKV ist das
hochgradig nephrotoxische Cidofovir mglicherweise aktiv.
Virusassoziierte Tumoren
lnzidenz des Zervixkarzinoms: "'13/ 100000/ a
Vor allem bei starker Immunsuppression treten hufig EBV-assozi-
ierte Lymphome (PTLD und Burkitt-Lymphom) auf. Selten kommt
es zum HHV-8-assoziierten Kaposi-Sarkom. Die mit dem Zervix-
karzinom assoziierten humanen Papillomaviren (HPV) knnen bei
immunsupprimierten Patienten zu verschiedenen Karzinomen fh-
ren (s. Seite 84).
Reaktivierung von Hepatitisviren
Siehe Seite 44.
Immundefekte
56 I 57
I Abb. 3: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie; a) kleine Ent-
markungsherde, b) Nachweis des JC-Virus in einer ln-si t u-Hybridisierung
(schwarz) mit lmmunhi stochemie (Astrozyten, braun). [ 1]
Bakterielle Infektionen
Neutropenie fhrt zu einem erhhten Risiko fr eine Vielzahl bak-
terieller und mykotischer Infektionen. Diese kommen bei Leuk-
mien und Stammzelltransplantationen besonders hufig vor, da
das Ausma der Leukopenie hier besonders ausgeprgt ist.
Splenektomie erhht das Risiko fr schwere Infektionen durch be-
kapselte Bakterien (Pneumokokken und H. influenzae), da die Milz
diese aus dem Blutstrom filtert. Gegen diese Pathogene sollte vor
einer geplanten Milzentfernung geimpft werden.
Zusammenfassung
Vor allem bei immunsuppressiver Therapie nach
Organtransplantation kommt es oft zu einer
Reaktivierung von Herpesviren.
Polyoma- und selten Hepatitisviren fhren auch
gehuft zu Komplikationen.
Nach zwei bis drei Wochen der Granulozytopanie
steigt die Zahl der Pilz- und Bakterieninfektionen
dramatisch an.
Erworbene Immundefekte 111: Parasiten und Fungi
Parasitre Infektionen
Toxoplasmose
Seropositiv"' 15% (USA) und > 50% (Europa)
Toxoplasmose wird durch den intrazellulren Parasiten Toxoplasma
gondii verursacht. Die Infektion verluft meist asymptomatisch, der
Erreger persistiert lebenslang und kann bei Immunsuppression reak-
tiviert werden. Dies passiert bei einer CD4-T-Zell -Konzentration von
< 100/ }ll (30% der AIDS-Patienten reaktivieren ohne Prophylaxe).
Die Reaktivierung erfolgt meist zerebral und fhrt zu Abszessen
(I Abb. I und 2) mit fokalen Ausfllen. Extrazerebrale Reaktivierung
kann zu PcP-hnlicher Pneumonie und Chorioretinitis fhren. Die
LOH kann erhht sein. Bei Schwangeren kann die Toxoplasmose
das Gehirn des Fetus infizieren.
Therapie erfolgt mit Pyrimethamin zusammen mit Sulfadiazin.
Alternativ zu Sulfadiazin knnen C!indamycin, Atovaquon oder Azi
thromycin gegeben werden.
Pneumocystis carinii
Seropositiv > 75%
Die Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PeP, neuer Name "P. jiroveci")
ist die hufigste opportunistische Infektion in AIDS- Patienten und
tritt vor allem bei CD4-Konzentration von < 200/pl auf. Die Besie-
delung mit dem Parasiten erfolgt asymptomatisch in frhen Jahren
und wird nur bei stark mangelernhrten Kindern symptomatisch.
Die Reaktivierung erfolgt langsam progredient v. a. mit Fieber, grippe-
artigen Symptomen, nicht produktivem Husten, progredienter Dys-
pnoe, Brustschmerzen und Gewichtsverlust. Im Rntgenbild sieht
man beidseitige, zentral betonte diffuse Infiltrate mit Aussparen der
peripheren Lungenareale (Mantelbereiche). Im CT sieht man typi-
sche milchglashnliche Verschaltungen jl Abb. 3). Laborchemisch
fllt ein Anstiegder LOH auf. Hohe LOH-Werte und niedrige CD4-
Zeli-Konzentrationen sind prognostisch ungnstig.
Die Diagnosestellung sollte durch Nachweis der Parasiten in einer
bronchoalveolren Lavage erfolgen. Alternativ kann Sputumindukti-
on durch Inhalation von hypertoner Saline und Nachweis in diesem
Sputum versucht werden.
Die Therapie erfolgt ber mindestens drei Wochen mit hochdosier-
tem Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Es kann auch Trimethoprim
mit Dapson oder Clindamycin und Primaquin gegeben werden. in
den ersten 2-3 Tagen nach Therapiebeginn kann es zu einer Ver-
schlimmerung durch absterbende Parasiten kommen. Daher wird
am Beginn oft ein Steroid addiert.
Prophylaxe
Prophylaxe gegen Toxoplasmose und PCP kann mit TMPSMX erfol-
gen und fhrt zu einer "'90%igen Reduktion der Hufigkeit der Er
krankung: Einmal tglich oder dreimal wchentlich Gabe von TMP-
SMX sind gngige Regime. Alternativ kann Dapson oder Atovaquon
versucht werden. Als PCP Prophylaxe kann, v. a. bei Allergien, auch
monatlich inhalativ Pentamidin eingesetzt werden.
Fungale Infektionen
Invasive Pilzinfektionen sind schwer zu behandeln. Die Effizienz der
fungalen Infektionen liegt vor allem an den immunsupprimierenden
Substanzen, die von Pilzen sezerniert werden. Dies fhrte z. B. zur
Entdeckung der Calcineurininhibitoren in Pilzen.
I Abb. 1: Links: akute, schwere zerebrale Toxoplasmose mit mehreren
Abszessen (cMRT); rechts: abgehei lter Herd mit Verkalkung (cCT). [Mit
freundlicher Genehmigung von Prof. Schrder, Radiologie Charite Univer-
sittsmedizin Berlin]
Aspergillen
Prvalenz der invasiven Aspergillose: "'5%
Die invasive Aspergillase betrifft v.a. neutropene Patienten, also
Patienten mit Leukmie oder nach Stammzelltransplantation ("'20%
erkranken).
Die hufigste Form ist die pulmonale Aspergillase (I Abb. 4), die Init
antibiotikaresistentem Fieber einhergeht. Es knnen Husten, pleuri-
I Abb. 2: Zerebrale Toxoplasmose; a) ausgedehntes demyelinisiertes und
praktisch nekrotisches Areal; b) histologischer Nachweis von Pseudozysten
mit Tachyzoiten. [ 1]
I Abb. 3: PeP; a) Rntgent horax mit Aussparung der Mantelregionen; b) das CT zeigt milchglasartige
Verschaltungen bei einer bilateral en Pneumoni e. [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Schrder,
Radiologie Charite Universittsmedizin Berlin]
I Abb. 4: Schwere pulmonale Aspergillose; a) Rntgenthorax mit Aspergillom im rechten Mittelfeld;
b) das zugehrige CT. [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Schrder, Radiologie Charite Univer-
sittsmedizin Berlin]
tische Brustbeschwerden und- durch fun-
gale Geferosion- Hmoptysen auftreten
(00: Lungenembolie). Diese Erosionen kn-
nen im CT als sog. Halo-Zeichen (milchglas-
artiger Hof) um die nodulren Infiltrate auf-
fallen.
Oie Therapie erfolgt mit Voriconazol, gefolgt
von einer Erhaltungstherapie. ln schweren
I Abb. 5: a) Septikopymischer
Kryptokokken-Absiedl ungsherd
im Myokard; C: Cryptococcus-
Zelle; K: Kapsel. I 1 I b) Tusche-
prparat von Kryptakokken im
Liquor. I 11]
Fllen kann eine Kombination mit Caspofun-
gin oder Amphorericin sinnvoll sein.
Candida
Etwa 9% aller Sepsisflle werden durch Can-
dida verursacht.
Candida-Infektionen sind oft asymptoma-
Immundefekte
58 I 59
tischund knnen an jedem Organ auftreten.
Die hufi gste Manifestationsform ist die ora-
le Candida, die bei leichter Immunsuppres-
sion, aber auch bei Gesunden nach Antibio-
tika- oder Steroidtherapie, bei l teren und
Kindern auftritt und zur Soorsophagitis mit
Odynophagie fortschreiten kann. Vor allem
bei hohen strogenspiegeln kann es zur Vul -
vavaginitis kommen. Invasives Wachstum
fhrt zu einer Candida-Sepsis mit betrcht-
licher Mortalitt Patienten mit langer Siera-
idtherapie und mit multiplen Immunsuppres-
siva haben ein hohes Ri siko der Candida-
Sepsis.
Die Therapie kann mi t Azoten, Amphoteri-
ci n B oder Caspofungin erfolgen.
Kryptakokken
I nzidenz: I ,8/ I 00 0001 a
Cryptococcus neofarmans ist eine bekapselte
Hefe und tritt als vierthufigste opportunis-
tische Infektion bei AIDS-Patienten auf. Sie
kommt nur sehr selten bei CD4-Zell-Kon-
zentrationen von > 1001111 vor. Aufgrund
der typischen Kapsellsst sich der Erreger in
einem Tuscheprparat leicht nachweisen
(I Abb. 5) .
Die kryptokokkale Meningoenzephalitis ist
bei Immunsupprimierten die hufigste Mani-
festationsform, auch wenn die Infektion in
der Lunge beginnt. Unspezifische Symptome
beginnen schleichend mit einem Vorlauf von
zwei Wochen. Typisch sind Fieber, Schw-
che und Kopfschmerzen. In "'30% treten
Nackensteifigkeit, Fotophobie, Erbrechen
und in"' 6% fokale neurolog. Ausflle auf.
Oie Diagnose kann durch Liquorpunktion
gestellt werden. Der Hirndruck ist oft erhht
und kann durch tgliche Punktion verringert
werden.
Unbehandelt verluft die Erkrankung fataL
Die Therapie erfolgt mit Amphorericin B
und Flucytosin, gefolgt von einer langjh-
rigen bis lebenslangen Erhaltungstherapie.
terkrankungen
Weltweite Prvalenz: 0,6- 4,8%, hufigstes
Erkrankungsalter: 20 - 30 und 50-60 Jahre
Die Psoriasis ist eine chronische Hauterkran
kung, die mit erythematsen Papeln und
Plaques mit silbrigen Schuppen einhergeht
(dt. Schuppenflechte). Risikofaktoren sind
Rauchen und genetische Faktoren.
Eine Autoimmunreaktion fhrt zur Hyper-
proliferation der Keratinozyten. Es kommt
zu Rtung, Schwellung und Schuppung.
Histologisch erkennt man ein gemischt-
zelliges entzndliches Infiltrat. Vor allem
aktivierte CD8-T-Zellen und Th 1-Zytokine
lassen sich nachweisen.
Psoriasis vulgaris
Die Psoriasis vulgaris (I Abb. I) ist mit ber
90% die hufigste aller Psoriasisformen. Sie
betrifft meist junge Patienten, die unter
erythematsen, scharf begrenzten und erha-
benen Plaques leiden. Durch Sonnenlicht
kommt es meist zu einer Besserung. Physika
lischer Stress kann Lsionen auslsen (Kb-
ner-Phnomen).
Die mit silbernen Schuppen bedeckten
Plaques finden sich symmetrisch am Skalp,
an den Extensorflchen der Arme, an den
Knien und am Rcken. Oft sind die Ngel,
der Bauchnabel und die intergluteale Region
leicht beteil igt Die Plaques sind 1- I 0 cm
gro; bis auf leichten Pruritus sind Sym-
ptome selten.
Die Kopfhaut kann befallen sein und es kann
zu Haarausfall kommen (Psoriasis capillitii).
Psoriasis guttata
"Psoriasis guttata" bezeichnet das pltzliche
Auftreten vieler psoriatischer Lsionen in
Form von Pusteln, vor allem am Krper-
I Abb. 2: Eruptive Psoriasis guttata. [30]
I Abb. 1: Chronische Psoriasis vu lgaris. l30]
stamm (I Abb. 2). Die Pusteln knnen kon-
fluieren. Meist sind Kinder oder Jugendliche
betroffen, es kann jedoch auch als Auf-
flammen bei Psoriasispatienten vorkommen.
rn ""60% der Flle ging eine Streptokokken-
infektion voraus.
Psoriasis pustulosa
Die Psoriasis pustulosa geht mit Pusteln ein-
her, die mit sterilem Eiter gefllt und meist
in groer Zahl vorhanden sind. Sie knnen
am ganzen Krper (Psoriasis pustulosa gene
ralisata, Typ Zumbuschi oder rein auf Hand-
und Fuflchen (Psoriasis pustulosa palmo-
plantares, Typ Barber) begrenzt auftreten
(I Abb. 3).
Hufig kommt es zu systemischen Manifes-
tationen, vor allem von Arthritiden an den
Sternoklavikulargelenken. Neutrophile wan-
dern in Haut und andere Gewebe ein. Es
kann zu Fieber, Diarrh, Leukozytose und
Hypokalzmie kommen. Vor allem der ge
neralisierte Typ geht mit schwerem Krank-
heitsgefhl einher, erfordert systemische
Therapie und kann lebensbedrohend ver-
laufen.
Acredermatitis su ppu rativa
continua
Oie Acrodermatitis suppurativa continua
(Hallopeau-Eiterflechte; I Abb. 4) ist eine
pustulse Psoriasisform, die an Finger- und
Zehenspitzen beginnt Meist breitet sie sich
langsam aus und kann in eine Psoriasis
pustulosa bergehen. Die Herde knnen
schmerzhafte Narben hinterlassen, ein Befall
der Ngel ist hufig.
Psoriasis inversa
Oie Psoriasis inversa verhlt sich vom Ver-
teilungsmusterher "invers" zur Psoriasis
vulgaris. Sie weist kaum Schuppenbelag auf
und kann leicht mit Pilzinfektionen ver-
wechselt werden. Die Plaques finden sich
inguinal, perineal, genital, intergluteal, axu-
lr und inframamillr.
Nagel-Psoriasis
Bei ::::50% der Psoriasispatienten kommt es
zu einer Nagelbeteiligung. Diese kann bei
schwierigen Fllen diagnostisch wertvoll
1 Abb. 3: a) Frhstadium der Psoriasis pustulosa generalisata. b) Psoriasis pustulosa palmoplantares. [30]
I Abb. 4: Acrodermatitis suppurativa continua.
(30)
sein. In den Ngeln finden sich kleine L
eher und Dellen (sog. Tpfelngel), die
durch Strungen in der Plattenmatrix ent
stehen. Es kann auch zu dunklen Verfrbun
gen, sog. lflecken, und zu Krmelngeln,
bei ausgeprgtem Befall zur Onycholyse
(Abhebung der Nagelplatte) kommen.
Psoriasis erythrodermica
Die Psoriasis erythrodermica ist eine seltene
Manifestationsform, bei der der ganze
Krper erythemats und schuppig befallen
ist. Durch den ausgedehnten Befall ist das
Risiko fr schwere Infektionen und Elektro
lytschwankungen stark erhht.
Psoriasis arthropathica
Siehe Seite 69.
Autoimmunreaktionen
60 I 61
Therapie
ln milden Fllen reichen Fototherapie und
topi sche Therapie mit Vitamin-0
3
-Analoga
(Calcipotriol, Tacalcitol, Calcitriol), Retino
iden (Etretinat, Aci tretin, lsotretinoin, Taza
roten) oder Teerderivaten (Steinkohlenteer,
Dithranol) meist aus. Die Kombination von
Psoralen ( fotosensibilisierender Stoff) und
OVA-Strahlung wird "PUVA", mit systemi
sehen Retinaiden "RePUVA" genannt.
In schwereren Fllen knnen topische Ca!
cineurininhibitoren eingesetzt werden. Ste
roide sind lokal und systemisch wirksam. ln
schweren Fllen werden monoklonale Anti
krpergegen CDl la (Efalizumab, hemmt
die T-Zell-Aktivierung), TNFaBlocker (Eta
nercept, lnfliximab, Adalimumab), Cyclo-
sporin oder Methotrexat eingesetzt.
Urtikaria
Etwa 25% der Bevlkerung leiden mindes
tens einmal im Leben daran.
Die Urtikaria (dt. Nesselsucht; I Abb. 5)
wird durch Mastzellen der oberflchlichen
Dermis verursacht und ist meist eine lgE
vermittelte, allergische lmmunreaktion.
Etwa zwei Drittel der Reaktionen sind Folge
von Umwelteinflssen und selbstlimitierend.
Selten kommt es zur chronischen Urtikaria
mit lnger als sechs Wochen andauernden,
rezidivierenden Lsionen. Nach krperlicher
Belastung kann eine cholinerge Urtikaria,
bei mechanischem Stress eine Urticaria fac
titia auftreten.
Oie plaqueartigen Lsionen sind erhaben,
erythemats, scharf begrenzt und jucken
stark. In der Mitte findet sich eine zentrale
Blsse. Die Urtikaria verschwindet meist
nach einigen Stunden, ohne Narben zu hin
terlassen.
Die Therapie erfolgt mit Antihistaminika,
Vitiligo
Prvalenz:"" 0,5 - 4%
Vitiligo ist eine Depigmentierung, die durch
eine Autoimmunreaktion gegen Melano
zyten ausgelst wi rd. Oie tiologie ist un
bekannt, jedoch ist Vitiligo mit vielen Auto
immunsyndromenassoziiert (u. a. polyglan
dulres Autoimmunsyndrom Typ 2, s. Seite
83). Vitiligo tri tt meist akral oder um Krper
ffnungen herum auf und ist langsam pro
gredient. Mechanischer Stress kann die
Depigmentierung auslsen. Bei I 0-20%
kommt es zu spontanen Remissionen mit
Repigmentierung.
Die Therapie kann mit Steroiden, Calcineu
rininhibitoren oder PUVA (s. Psoriasis) erfol
gen.
Mastzellstabilisatoren und Steroiden. 1 Abb. 5: Typische Urtikaria. [20]
Zusammenfassung
Hauterkrankungen zhlen zu den hufigsten Autoimmunerkrankungen.
Die Psoriasis ist meist eine chronische Erkrankung, die oft mit Arthralgien
einhergeht.
Urtikaria ist eine meist akute, spontan remittierende Erkrankung. Sie wird
durch Mastzellaktivierung ausgelst.
Vitiligo fllt durch Depigmentierung auf und kann ein Begleitsymptom
anderer Autoimmunsyndrome darstellen.
Allergien und berempfindlichkeitsreaktionen
Klinische Einteilung nach
Pathophysiologie
Die Immunreaktion kann man nach Morpho-
logie und Zeit des Reaktionseintritts in vier
Typen einteilen (nach Gell und Coombs,
1963):
t Die Typ- I-Reaktion ("Soforttyp") tritt nach
Sekunden bis Minuten ein und fhrt zu
Schwellung und Rtung. Sie wird durch !gE-
vermittelte Degranulation von Mastzellen
verursacht. Typisches Beispiel ist der Heu-
schnupfen.
t Eine Typ-li -Reaktion ist eine durch Anti -
krper vermittelte zellulre Reaktion. Die
Anti krper binden an Zielstrukturen (sog.
Opsonisierung), die dann innerhal b weniger
Stunden mittels Fe-Rezeptoren von Leuko-
zyten erkannt, zerstrt oder phagozytiert
werden. Ein Beispiel ist di e Hashimoto-Thy
reoiditis.
t Bei der Typ- Ill-Reaktion fhren Antikrper
zur Bildung von Immunkomplexen und
binnen Minuten bis wenigen Stunden zur
Komplementaktivierung. Beispiele sind die
Serumkrankheit (Anti gen und Antikrper im
Serum) und die Arthus-Reaktion (Antikrper
und Antigen getrennt im Gewebe und Se
rum, Reaktion in den Gefwnden).
t Die Typ-N-Reaktion ist die einzige nicht
von Antikrpern vermittelte Reaktion. Bei
ihr erkennen TZellen Peptid-MHC.Kom
plexe auf Zielzell en. Dies dauert mehrere
Stunden und wird "delayedtype hypersen-
siti vity" (DTHReaktion) genannt. Ein Bei
spiel ist di e Tuberkulinreaktion.
t Pathologisch kommt es meist zu einer
leukozytoklastischen Vaskulitis (die hufi gs-
te Vaskulitisform), je nach Reaktionstyp und
Dauer bevorzugt mit Leuko oder Lympho-
zyten (I Abb. I) .
Einige Immunreaktionen, z. B. die Granu-
lombildung, werden in kei ner der Katego-
rien erfasst.
Allergische Rhinitis
Prvalenz: "" I 0-30%, bei Kindern: ""40%
Meist beginnen erste Symptome im Kindes-
und Jugendalter. Die Allergie kann mit der
Pubertt ausheilen, oft kommt es aber zur
Exazerbation im mittleren Erwachsenen-
alter.
Man unterscheidet ganzjhrige von saiso-
naler allergischer Rh initis. Vor allem die sai
sonale Form ist oft mit Konjunktivitis asso
ziiert. Allergene bei saisonaler Rhinitis sind
vor allem Baum, Grser- und Getreidepol-
Jen. Ganzjhri ge Rhinitis wird durch Aller-
genewie Hausstaub, Milben, tierische Pro-
teine und Schi mmelpi lze verursacht.
Differentialdiagnostisch kann Juckreiz
(durch Hi stamin) zur Differenzierung von
einer nicht allergischen Rhinitis (etwa durch
Infektion) hilfreich sein.
Asthma bronchiale
Prvalenz: ""5%, bei Kindern:"" 10%
Unter "Asthma bronchiale" wi rd eine hete-
rogene Gruppe zusammengefasst, die man
als chroni sch-entzndli che Erkrankungen
des Bronchialsystems definieren kann
(I Abb. 2). In den entzndeten Arealen fal -
len vor allem T-Zellen, Mastzellen und Eosi-
nophile auf.
I Abb. 1: a) Typisches hi st ologisches Bi ld
einer leukozytoklastischen Vaskuliti s rn it
perivaskul rer Leukozytenansammlung
und Gewwandnekrose im Frhstadiurn.
b) Im spten Stadium kommt es zu einer
lymphozytenreichen Perivaskuliti s. 1 11
Asthma kann in jedem Alter auftreten, je-
doch werden ""80% der Flle in den Kinder-
jahren diagnostiziert. Meist kommt es zu
partiellen Remissionen in der Pubertt und
Rezidiven im spteren Erwachsenenalter.
Di e klassischen Symptome sind wechsel-
starke Atemnot, Husten und Niesen (hoch-
frequent, meist beim Ausatmen). Vor allem
das Ausatmen fllt schwer, die Exspirations-
zeit is t verlngert. Die Patienten beschrei ben
das Gefhl, einen Stein auf der Brust zu
haben. Die Symptome sind oft nachts und
am frhen Morgen strker ausgeprgt. Aus-
lser kann eine Infektion sein. Es kann zu
lebensbedrohenden Krisen kommen.
Die Diagnose wird mittels Spirometrie mit
Bronchoprovokation gestell t.
1 Abb. 2: Postmortal sieht man makroskopi sch eine Lungenberblhung (a) sowie histologisch
(b) massive Obstruktionen mit sternfrmigen Bronchiespasmen (Pfeil) und bronchial e Schleimausfll ung
(Sterne). [1 ]
-
Medikamentenal lergien
Etwa 3-6% aller stationr behandelten Pa-
tienten weisen immunvermittelte Medika-
mentenreaktionen auf.
Die hufigste aBergisehe Reaktion ist die Pe-
nizillinallergie. Der Betalactamring ffnet
sich und Penizillin bindet kovalent an Prote-
ine. Antikrper erkennen dann die Penizil -
lin-Protein-Struktur. Nur in 20% der dia-
gnostizierten Patienten lsst sich eine Al ler-
gie tatschlich durch Hauttests verifizieren,
oft wird eine berempfindlichkeitsreaktion
als Allergie diagnostiziert. Die typische
Penizillinallergie tritt als morbilliformer Aus-
schlag I -3 Wochen nach Exposition auf
(I Abb. 3). Es handelt sich um eine ze11ulre
Typ-li-Reaktion. Typ-I-Reaktionen mit Atem-
not bis zum anaphylaktischen Schock sowie
Typ-Ill-Reaktion an Erythrozyten mit der
Folge einer hmolytischen Anmie sind sel-
ten. Etwa 5% der Patienten sind kreuzreak-
tiv zu Cephalosporinen jedoch fast nie
kreuzreaktiv zu Carbapenemen.
Sulfonamide sind die zweithufigsten Aus-
lser allergischer Medikamentenreaktionen
(I Abb. 4). Die meisten Daten gibt es zu
I Abb. 4: Hist ologie einer sulfonamidinduzierten
Hepatitis mi t typischem Rundzellinfi ltrat [311
Autoimmunreaktionen
62 I 63
I Abb. 3: a) Morbil liformes Exant hem, etwa eine Woche nach erster Penizilli nexposition. [Mit freund-
li cher Genehmigung von Dr. D. Scheeler, Charite Universittsmedizin Berl inl b) Schweres bullses Arz-
neimittelexanthem. [ 16) c) Sog. fixes Arzneimittelexant hem. [ 16)
TMP-SMX, hier entwickeln "'4% Diarrh
und 3% ein morbilliformes Exanthem.
HIV-positive Patienten reagieren jedoch in
"'34% der Flle, auch oft mit Fieber und
Hepati tis.
Eine heparininduzierte Thrombozytopenie
(HIT) tritt in "'3% der Patienten nach vier
bis zehntgiger Heparinbehandlung auf.
Meist ist sie mild und nicht immunvermit-
telt (HIT I). Antikrper, die den Heparin-
plttchenfaktor-4-Komplex erkennen, kn-
nen jedoch HIT II auslsen (I Abb. 5). In
> 80% kommt es zu vensen und arteriellen
Thrombosen, "'25% der Patienten erleiden
eine Lungenembolie.
Zusammenfassung
I Abb. 5: Phlegmasia coerulea dolens aufgrund
einer Venenthrombose bei HIT II. Es kommt zu
Schwel lung, Ischmie und strksten Schmerzen.
[4)
x Allergische Reaktionen sind hufig und knnen hochakut bis tdlich oder
chronisch verlaufen.
x Chronische Allergien uern sich in den oberen Atemwegen als Rhinitis, in
den unteren als Asthma bronchiale.
X Medikamentenallergien treten meist als morbilliformer Ausschlag, selten
als bullses Exanthem 1 - 3 Wochen nach Exposition auf.
Chronische Darmentzndungen
Entzndliche Darmerkrankungen sind sehr
hufig. tiologisch spielen genetische und
mikrobiologische Faktoren sowie Umwelt-
einflsse (zucker und fettreiche Ernhrung,
protektiv: Antioxidanzien und Stillen mit
Muttermilch) eine Rolle.
Die Erkrankungen werden durch autoreak
tive CD4TZell en verursacht und erhalten.
Bei etwa 25% der Patienten kommt es, vor
allem bei ausgeprgter Kol itis, zu Kreuz
reaktionen. Die vier typischen mit betroffe-
nen Organe sind Haut (I Abb. 1 ), Gelenke,
Gallengnge und Auge.
Morbus Crohn
Inzidenz: "'1 0/ 100 000/a, Prvalenz:
""200/ 1 00 000, Erkrankungsgi pfel bei
15 -30 und 50-80 Jahren
Morbus Crohn fhrt zu transmuralen, tie
fen, entzndlichen Ulzerationen im Gastro
intestinaltrakt (I Abb. 2). Diese knnen ber-
all auftreten, si nd jedoch im terminalen Il e-
um gehuft (daher auch ",leitis terminal is" ).
Die Ulzera fhren zu Fibrose mit Stenose
symptomatik sowie zu Sinusgngen. Letzere
haben oft Phlegmone und Abszesse mit
Fieber, spter Fistelbildung an den angren-
zenden Organen (::::33% nach zehn Jahren,
""50% nach 20 Jahren) zur Folge. Schwell un-
gen knnen daher im rechten Unterbauch
palpabel sein.
t Enteroenterische Fisteln knnen sich asym-
ptomatisch als palpable Masse prsentieren.
t Enterovesikulre Fisteln fhren zu Harn-
wegsinfekten und Pneumaturien.
t Enteroretroperitoneale Fisteln fhren zu
Psoasabszessen und Hydronephrosis durch
Ureterkompression.
t Enterekutane Fisteln verhalten sich wie
ein Stoma.
t Enterovaginale Fisteln fhren zu vaginalen
Gas- und Fzesabgngen.
Komplikationen sind Perforationen mit Peri
toni tis, die sich oft nicht als akutes Abdomen
prsentiert.
50% der Patienten haben eine Ileokolitis,
30% eine reine lleitis und 20% eine reine
Kolitis (im Gegensatz zur Colitis ulcerosa
in 50% der Fll e ohne Rektumbeteiligung).
Etwa 30% der Patienten haben perianale
Manifestationen mit Analfissuren und
Abszessen sowie anorektale Fisteln. Selten
sind Magen und Zunge (Crohn-Glossitis;
I Abb. 3) betroffen. Sehr selten sind proxi-
mal e ll eitis (zliakiehnlich) sowie sopha
gitis mit Odynophagie. Fortgeschrittene
Jejunitis fhrt durch Gallensalzresorptions-
strungen zu Steatorrh.
Weitere Symptome sind persistierende Diar-
rh, teilweise mit Blutbeimengungen und
krampfhaften Bauchschmerzen, Gewichts-
verlust und Fieber. Pati enten mit Crohn-Ko
litis werden meist wesentlich spter diagnos-
tiziert als solche mit Crohnll eitis oder Co
litis ulcerosa, da der Beginn oft schleichend
ist.
Zur Diagnose ist eine Kaloskopie mit Ein
sieht des terminalen Ileums ntig. Typisch
sind entzndete Darmareale mit akuten und
chronischen, ulzerierenden Herden neben-
einander, dazwischen normaler Darm. Bi
opsien zeigen i. d. R. Granulome, die nach
Ausschluss anderer Ursachen (z. B. Yersi
nien, M. Beh\et, Tuberkulose, Sarkoidase
und Lymphome) zur Diagnosesicherung hilf
I Abb. 1: a) Erythema nodosum bei einem
Pat ienten mit Morbus Crohn. Die leicht erhabenen
Lsionen sind schmerzhaft. (51 b) Pyoderma
gangraenosum bei einem Patienten mi t Colitis
ul cerosa. [4]
reich sind. Strikturen und Fisteln lassen sich
mit Bariumeinlufen/ schlucken darstellen.
Colitis ulcerosa
lnzidenz: "'I 0/ I 00 000/ a, Prvalenz:
""200/ I 00 000; Erkrankungsgipfel bei
15-30 Jahren
Colitis ulcerosa ist charakterisiert durch
episodisch wiederkehrende Entzndungen,
die fast immer auf die Mukosa beschrnkt
bleiben. Sie breiten sich linear vom Rektum
in proximale Richtung aus.
Alleinige rektale Beteiligung (Prokti tis)
kommt in Frhstadien vor. [m wei teren Ver-
lauf kommt es oft zur Sigmaproktitis, gefolgt
von linksseitiger Kolitis (bis zur Splenischen
I Abb. 2: Typi sches
histologisches Bild mit
tiefer, diskontinuier-
licher Lymphozyten-
infiltration und nicht
verksenden Granu-
lomen. (2]
I Abb. 3: Glossi t is bei einem Patienten mit M. Crohn. Es kommt zu schmerz-
hafter Mukositis. [ 101
Flexur). Sobald das Zkum erreicht ist, spricht man von einer "Pan-
kolitis". Das terminale Ileum kann bei weiterer Progression betraf
fen sein (sog. Backwash-lleitis).
Im Gegensatz zuM. Crohn kommt es oft zu sichtbaren Blut- und
Schleimbeimengungen im Stuhl, vor allem durch die vorhandene
rektale Beteiligung, sowie zu leicht erhhter Stuhlfrequenz. Krmpfe
und Tenesmus (Stuhlzwang) sowie Obstipaonen sind hufig. Mit
telschwere Symptome, z. B. bei linksseitiger Kolitis, sind subfebrile
Temperaturen mit Blutungsanmie, mige Bauchschmerzen sowie
hufige ungeformte, blutige Sthle (bis I 0/Tag). Symptome bei
schwerer Pankolitis sind Fieber, starke erhhte Stuhlfrequenz (> I 0/
Tag), starke Bauchkrmpfe und massive, transfusionsbedrftige Blu
tungsanmien sowie Gewichtsverlust durch Resorptionsstrungen.
In sehr schweren Fllen kann die Muskulatur betroffen sein, was zu
Dilatationen und zu einem Megakolon fhren kann (I Abb. 4).
Die Diagnose wird endoskopisch mittels Biopsie im Einklang mit kli
nischen Symptomen gestell t. DD: M. Crohn, ischmische oder
Strahlenkolitis, Kolitiden durch Salmonellen, Shigellen, Campylo
bacter, Aeromonas, Escherichia coli 015 7 :H7 und venerologische
Proktitiserreger.
Die Hufigkeit von Kolonkarzinomen ist im Verlauf nach vielen Jah-
ren erhht.
I Abb. 4: Schwere, fulminante Col itis ulcerosa mi t toxischer Dilatation. [1 1
Autoimmunreakt ionen
64 1 65
Zliakie
Prvalenz: "'750/ I 00 000
Die Zliakie wird auch als "glutensensitive Enteropathie" oder
"nicht tropische" bzw. "einheimische Sprue" bezeichnet und ist eng
mit der Dermatitis herpetiformis Duhring assoziiert. Die Patienten
reagieren vor allem auf Getreide - insbesondere auf ei nen Bestand-
teil von Weizen: Gluten- mit einer Mukositis (I Abb. 5). Klassische
Befunde sind duodenale Zottenatrophie, Resorptionsstrungen u. a.
mit Malabsorption, Steatorrh, Gewichtsverlust, Fettabsorptions-
strungen und Zeichen von Vitaminmangel (Anmie, Osteopenie
und Osteomalazie).
Serologisch eignen sich die hochspezifischen und hochsensitiven
endomysialen Antikrper (oder Anti-Gliadin-Antikrper) als Scree-
ningtest Therapeutisch ist eine strikte glutenfreie Dit. Ohne Dit
ist die Mortalitt hoch (bei Kindern > I 0% ). Obwohl Zliakie klas-
sisch bei Kindern auftritt, finden sich hufig auch atypische Formen
im Erwachsenenalter. Dies kann mit milden Formen zusammen-
hngen, die serologisch positiv sind, jedoch oft nur eine Eisenresorp-
tionsstrung aufweisen. Bei unbehandelter Zliakie kommt es ver-
strkt zu T-Zell-Lymphomen.
I Abb. 5: Deutliche Zottenabfl achung mit hyperplasti schen Krypten und
Entzndungsinfi ltrat [21
Zusammenfassung
X Entzndliche Darmerkrankungen sind hufig und be-
treffen vor allem das Duodenum (Zliakie), das Ileum
(M. Crohn) und das Rektum bzw. Kolon (Colitis ulce-
rosa).
X Die Erkrankungen verlaufen chronisch und gehen mit
Malabsorption, Diarrh, Gewichtsverlust und Zeichen
von Vitaminmangel einher.
X Behandelt wird meist mit Immunsuppressiva bzw. mit
Dit.
Gastroenterologische Autoimmunreaktionen
Autoimmunhepatitiden
Primre bilire Zirrhose (PBC)
lnzidenz: 3/ 100 000/a, Prvalenz: 80/100000
PBC ist eine chronische, durch T-Zellen vermittelte Entzndung der
intralobulren Gallengnge, die zu Zirrhose und Leberversagen fh-
ren kann (I Abb. I). 95% der PBC-Patienten sind weiblich im Alter
von 30-65 Jahren.
Der Autoimmunprozess fhrt zu chronischer Cholestase mi t Ikterus,
Pruritus, Osteomalazie (Vitamin-0-Mangel), Hypercholesterinmie,
Eisenmangelanmie, Vitamin-A-Mangel (selten Nachtblindheit),
Resorptionsstrungen (mit Gewichtsverlust), Steatorrh sowie in
""25% der Fll e zu Hypothyreose durch autoimmune Thyreoiditis.
"'50% der Patienten haben SjgrenSyndrom-artige Beschwerden
[s. u.) . Typisch sind Mdigkeit, Cholestase, qulender Pruritus,
Hepatomegalie und Hyperpigmentierung der Haut.
Hochspezifisch und hochsensitiv fr PBC ist der Nachweis antimito-
chondrialer Antikrper (AMA). Etwa 70% der Patienten sind zustz-
lich positiv fr antinuklere Antikrper, was mi t einer schlechteren
Prognose assoziiert ist. Die Diagnose wird durch Leberbiopsie ge-
stellt.
Die Steatorrh kann durch mittelkettige Fettsuren als einzige Fett-
quelle verhindert werden. Bei Pankreasbeteiligung kann auch die
Gabe von Lipase helfen. Neben UDCA zur Verringerung der Gallen-
viskositt wird immunsuppressive Therapie (Colchicin, MTX) einge-
setzt. Unwirksam sind Steroide, Azathioprin und Ciclosporin.
Primr sklerosierende Cholangitis (PSC)
lnzidenz: ca. 1/100000/a, Prvalenz: 27/100000
PSC ist eine sklerosierende Entzndung der mittleren und groen,
intra- und extrahepatischen Gallengnge. Dies fhrt zu Strikturen
und Cholestase (Symptome wie bei PBC, I Abb. 2). Durch die Betei-
ligung des Ductus choledochus kann es zu Cholelithiasis kommen.
Die Patienten sind oft asymptomatisch und fallen durch erhhte
Laborparameter, vor allem stark erhhte alkalische Phosphatase, auf.
Die Serumtransaminasen sind meist nur mig erhht, ::::70% der
Patienten sind Mnner.
Symptome sind Pruritus, Schwche, hufig auch Episoden von Fie-
I Abb. 1: Ein degenerierender Gallengang mit Epitheloidzell granulom (Pfei le)
und lymphozytrem Infi ltrat bei PBC. (1 ]
ber, Schttelfrost, Nachtschwei und rechtem oberem Quadranten-
schmerz. Dies ist oft auf rezidivierende bakteriell e Cholangitiden zu-
rckzufhren. Die Laborparameter sind dann verschlechtert und der
Ikterus verstrkt. Dies kann auch durch vorbergehende Passage-
hindernisse, durch kleine Steine oder "Siudge" [verdickte Gall e) ver-
ursacht werden. Auf eine fortgeschrittene Erkrankung ist lediglich
ein persistierender Ikterus ein Hinweis. In"' 50% der Patienten ist
IgM erhht. In bis zu 80% der Flle knnen pANCA nachgewiesen
werden, andere Autoantikrper sind vereinzelt positiv, AMA jedoch
fast immer negativ.
PSC ist hufig mit entzndlichen Darmerkrankungen (IBO) assozi-
iert, 90% der PSC.Patienten leiden an einer Colitis ulcerosa. Umge-
kehrt haben etwa 5% der Patienten mit IBO eine PSC. Daher ist
nicht nur das Risiko eines cholangiozellulren Karzinoms, sondern
bei Assoziation mit IBD auch das Risiko eines Kolonkarzinoms er-
hht. Bei Darmbeteiligung kann es zu massiver Hypoalbuminmie
kommen.
Diagnosestellung erfolgt nach Darstellung charakteristischer Strik-
turen und Erweiterungen der Gallengnge in der Cholangiografie.
I Abb. Z: a) atropher Gall engang mit zwiebelschalenart iger Fibrose, aber noch etwas Lumen; b) : fortgeschrittenes Stadium mit verschwundenem Lumen und
Narbe. ]1 ]
Sonografisch knnen auch Hinweise auf Er-
weiterungen dargestellt werden. Eine Leber-
biopsie ist aufgrund der geringen Beteiligung
der kleinen Gallengnge hufig nicht dia-
gnostisch.
PSC verluft meist progressiv und fhrt zu
terminalem Leberversagen. Medikamentse
Therapien sind oft ineffektiv, sodass cholan-
giografisches Dilatieren und Stenting der
dominanten Strikturen indiziert sind. Aus-
schluss ei nes Karzinoms sollte durch Abbrs-
ten von Zellen und Zytologie erfolgen.
Autoimmunhepatitis (AIH)
Inzidenz: 1-3/100000/a, Prvalenz:
11- 25/ 100000
AIH ist eine heterogene Krankheitsgruppe
mit fluktuierenden Verlufen von unbe-
kannter tiologie, die zu chronischen Hepa-
titiden und Zirrhose fhrt. Die Klinik reicht
von asymptomatisch bis zu hochakutem, ful-
minantem Leberversagen. Einige Patienten
fallen bei Routineuntersuchungen durch
erhhte Transaminasen auf. In fortgesc hrit-
tenen Stadien erreichen Letztere vierstellige
Bereiche, knnen aber terminal wieder ab-
fallen, wenn das meiste Lebergewebe bereits
zerstrt ist. Sptstadien gehen mit Quick-
Wert-Abfall und Hypoalbuminmie als Zei-
chen der Leberinsuffizienz einher.
Bei der klinischen Untersuchung knnen
Hepato- und Splenomegalie sowie Stigmata
des chronischen Leberversagens gefunden
werden: Spider-Nvus, Lackzunge, Palmar-
erythem, Caput medusae, Muercke-Ngel
(weie Bnderung des Nagelbetts) oder Ter-
ry-Ngel (nur das distale Drittel des Nagel-
betts ist rot). Die Erkrankung zeigt meist
geringe Cholestase mit niedriger AP und
Bilirubin. Laborchemisch ist IgG erhht, bei
Kindern oft mit partieller lgA- Defizienz ver-
bunden. Hufig geht die AIH mit anderen
Autoimmunreaktionen einher: hmolytische
Anmie, ITP, Diabetes Typ I , Thyreoiditis,
Zliakie, PSC, Colitis ulcerosa und Arthritis
der kleinen Gelenke. Man unterscheidet
nach Serologie zwei Typen:
Autoimmunreaktionen
66 I 67
t Typ 1 oder klassische AIH ist positiv fr
ANA und/ oder ASMA. ASMA sind meist
gegen Aktin gerichtet, sodass Anti-Aktin-
Antikrper spezifischer sind.
t Typ 2 dagegen ist positiv fr Antikrper
gegen ALKM-I und/oder ALC-1 und kann
bei Kindern mit einer polyglandulren
t Autoimmunreaktion einhergehen
(s. Seite 83).
Beide Formen, jedoch vor allem Typ 2, be-
treffen bevorzugt Mdchen und junge
Frauen.
Eine Leberbiopsie zeigt meist Zirrhose mit
mononuk.leren Zellinfiltraten. In den Portal-
feldern knnen Infiltrate von Plasmazellen
nachgewiesen werden, was bei der Differen-
zierung von anderen Hepatitiden hilft. Das
Ri siko eines hepatozellulren Karzinoms ist
erhht, aber geringer als bei chronischen
viralen Hepatitiden.
Autoimmunpankreatitis (AlP)
AlP ist eine seltene Erkrankung, die vor
allem mit milden rezidivierenden, akuten
Pankreatitiden einhergeht und wohl eine
systemische Autoimmunerkrankung dar-
stellt Im CT und MRT kann die AlP mit
einem Pankreaskarzinom verwechselt wer-
I Abb. 3: Multiple Stenosen der
Parot isgnge bei Sjgren-Syndrom
(Kontrastmittelaufnahme). [5]
Zusammenfassung
den. Die Patienten leiden unter ?SC-hn-
li chen Beschwerden, sprechen aber auf Ste-
roidtherapie sehr gut an. AlP kommt bei ver-
schiedenen Autoimmunerkrankungen (IBO,
Sjgren-, Ormond-Syndrom) vor, aber auch
solitr. Serologisch findet sich erhhtes
IgG4, das sich auch im Pankreas und in an-
deren Geweben histologisch nachweisen
lsst.
Sjgren-Syndrom
lnzidenz: 4/1 00000/ a, Prvalenz in lte-
ren ca. 4%
Beim Sjgren-Syndrom sind die exokrinen
Drsen, vor allem die Speichel- und Trnen-
drsen, betroffen (I Abb. 3). Es kommt zu
trockenen Augen (Keratoconjunctivitis sicca)
und Mundtrockenheit (Xerostomie). Falls
beides auftritt, wird es auch als "Sicca-Syn-
drom" oder "primres Sjgren-Syndrom" be-
zeichnet. Ein sekundres Sjgren-Syndrom
(mit einem der Symptome) tritt als
Begleiterscheinung anderer rheumatischer
Erkrankungen auf. In"" 25% der Patienten
kommt es zu extraglandulren Manifesta-
tionen, die praktisch alle Gewebe betreffen
knnen. ANA sind in 74%, Anti-Ro/SSA-
Antikrper in 40% positiv. Die Therapie er-
folgt meist symptomatisch.
Autoimmunerkrankungen der Leber und der exokrinen Drsen sind hufig.
PBC tritt vor allem bei Frauen, PSC bei Mnnern und AIH bei Mdchen auf.
Die Symptome entsprechen einer chronischen Cholestase.
Nur die PBC ist AMA-positiv.
at Das Sjgren-Syndrom ist vor allem bei lteren hufig und geht mit
trockenen Augen und Mundtrockenheit einher.
Arthritiden
Rheumatoide Arthritis (RA)
lnzidenz: 30/ 1 00000/ a, Prval enz in Kau-
kasiern: 1-2%. Frauen sind etwa 2-3 x
hufiger betroffen. Erkrankungsgipfel:
30- 55a, Prvalenz in Frauen > 65: - 5%
RA ist eine systemi sche Entzndungserkran-
kung mit unklarer tiologie, die bevorzugt
die Gelenke betrifft und u. a. durch eine
erhhte Inzidenz von kardiavaskulren Er-
krankungen, Lymphomen und Infektionen
eine verkrzte Lebenserwartung zur Fol ge
hat. Di e Arthritis ist oft symmetrisch mit
fluktuierendem Verlauf, fhrt aber unbehan-
delt zu Gelenkdestruktionen und Deforma-
tionen. RA beginnt meist distal und schreitet
zu proximalen Gelenken fort.
Klinische Merkmale
Die Pati enten beschreiben meist eine Mor-
gensteifigkeit, die zur Diagnose einer RA
sechs Wochen lang tglich fr mindestens
eine Stunde bestehen sollte [recht RA-spezi-
fi sch, bei entzndlichen Arthropathien meist
krzer) . Die Steifigkeit wird durch Bewe-
gung und Wrme gebessert und tritt z. B.
auch bei langem Stehen auf.
Bei der Untersuchung kommt es in den be-
troffenen Gelenken zu Schmerzen bei Bewe-
gung oder Druck. Schwell ung in mindestens
drei Gelenken, v. a. des Handgelenks, der
Metakarpophalangeal- oder prox. lnter-
phalangealgelenke, seit mindestens sechs
Wochen sind typisch, ebenso symmetrischer
GelenkbefalL Die Schwellung entsteht durch
deme, Bindegewebs- und Hautverdickun
gen. Meist lsst sich ein kleiner Erguss fest-
stellen. Auch kann es durch Tendosynovitis
zu Verdickungen v. a. an Flexorentendines
kommen. Synoviaverdickung kann man als
"sumpfartiges" Gefhl bei Palpation feststel-
len. Tendoverdickungen knnen zu Bewe-
gungseinschrnkungen durch Kntchen und
auch zur Sehnenruptur fhren. Bei akuter
RA und auch bei Kollagenasen kann die gan-
ze Hand boxhandschuhartig geschwollen
sein ("puffy hands"). Eine berwrmung
der entzndeten Gelenke lsst sich dagegen
nur selten finden. ln spteren Stadien
kommt es zu Bewegungseinschrnkungen
bis hin zur Gelenkversteifung, zu Ulnar-
deviation sowie zu Schwanenhals- oder
Knopflochdeformitten der Finger. Die Seh-
nen der Extensoren treten wie bei einem
Bogen gespannt hervor (sog. Bogensehnen-
phnomen) . Bis zu 5% der RA-Patienten
entwickeln ein Karpaltunnelsyndrom
(I Abb. 1).
An der oberen Extremitt ist auch das Ellen-
bogengelenk oft betroffen, verbunden mi t
Flexionseinschrnkungen und Ulnariskom-
pression. Die untere Extremitt ist spiegel-
bildl ich zur Hand betroffen. Hackenschmer-
zen knnen durch Tarsaltunnelsyndrom
und retrokalkaneale Bursitis verursacht sein.
Am Knie lassen sich Synoviaverdickung um
die Patella und Ergsse (tanzende Patella)
feststellen. In der Fossa poplitea kann sich
gelegentlich eine Baker-Zyste bilden, die rup-
turieren kann. Axial sind hufig die Atlanto-
okzipitalgelenke betroffen, was zu Nacken-
schmerzen, radikulrer Symptomatik und
zur Luxation fhren kann. In 30% ist das
krikoarytnoide Gelenk betroffen und es
kommt zu Heiserkeit.
Im Labor Jassen sich serologisch Rheumafak-
toren (RF) sowie erhhte BSG bzw. CRP fin-
den. Hochtitriger IgM-RF ist bei Polyarthritis
recht RA-spezifisch. Hherspezifisch und
-sensitiv sind Antikrper gegen zyklische,
citrullinierte Peptide (CCP). Bei lnger be-
stehender systemischer Entzndung kann
zur Anmie kommen. es
Klassische RA
Die klassische RA verluft meist schlei-
chend. Allerdings tritt in bis zu einem Drit-
tel der Flle di e Polyarthritis akut auf unct
geht mit neu eingesetzter Schwche, Myal -
gie, subfebrilen Temperaturen, Gewichts-
verlust und Depression einher. Als eine
Frhform der RA kann auch eine Mono-
arthritis, meist an groen Gelenken (Knie
Schulter oder Hfte) , auftreten und erst '
spter in die klassische Polyarthritis ber-
gehen.
Im Verlauf der RA lassen sich im Rntgen-
bild bereits in den ersten zwei Jahren 70 %
der Gelenkerosionen erkennen. Diese sehr .
eJ-
ten dann zu schweren Destruktionen fort
sodass innerhalb von 20 Jahren 60% der '
Patienten massiv funktionell eingeschrnkt
sind.
Palindromer Rheumatismus
Derpalindrome Rheumatismus ist eine epi-
sodische Form mit rezidivierenden akuten
Arthritiden wechselhafter Lokalisation, die
nur wenige Stunden bis Tage dauern, gefol t
von monatelanger Symptomfreiheit Einige g
wenige Patienten entwickeln im Verlauf
eine RA oder andere Autoimmunsymptom
Systemische Manifestationen
der RA
e.
Knochenverlust entsteht meistens in der
Nhe des entzndeten Gelenks, aber auch
generalisiert durch die Steroidtherapie. Zurn
Teil treten erhebliche Osteopenien mit Frak.
I Abb. 1: a) Typische RA mit greren Rheumakntchen und Ulnar
deviation. [ 16] b) Hnde eines Patienten mit rheumatoider Art hriti s. [ 17]
turen auf. Muskelschwche durch Myosi tis ist ein weiteres hufiges
Symptom.
Kutane Rheumakntchen treten in ::::30% der Patienten auf, am
hufigsten am Ellenbogen, aber auch in Organen, besonders in der
Lunge. Fortgeschrittene RA geht nicht selten mit einer Vaskulitis
einher. Hufig treten eine schmerzhafte Episkleritis oder eine Skleri-
tis auf. Myokarditis und Perikarditis werden selten klinisch relevant,
allerdings haben bis zu 30% im Verlauf einen kleinen Perikarder-
guss. Ein diffuser Befall der Lunge mi t Fibrose, Knoten und pleura-
len Reaktionen wird als "Rheumalunge" bezeichnet. Patienten mit
RA und Organmanifestationen haben eine stark verminderte Lebens-
erwartung.
Therapie
Ohne die Anwendung von DMARD kann die Erkrankung praktisch
nicht in Remission gebracht werden. Klassische NSAID und Steroide
lindern also nur, verlangsamen oder stoppen aber kaum die Progres-
sion. Es sollte also frhzeitig aggressiv behandelt werden, um blei-
bende Schden zu minimieren.
Mit DMARD kann in Frhstadien in ::::25% eine Remission erreicht
werden, nach fnf Jahren befinden sich noch 20% in Remission. In
Frhstadien kombiniert man meist ein DMARD ( Malariamittel wie
Chloroquin oder Sulfalazin, MTX, selten Azathioprin oder Ciclo-
sporin) und ein Steroid. In fortgeschrittenen Stadien kommen nach
Tbc-Ausschluss monoklonale Anti-TNF- oder Anti- IL-1 R-Antikrper
zum Einsatz. Effektiv ist auch eine Therapie mit Rituximab (Anti-
CD20-Antikrper). Veraltet sind i. m. Gold oder D-Penicillamin.
Arthrose
Prvalenz bei 40-Jhrigen: "" 20%, bei > 65-Jhrigen: > 90%
Die wichtigste Differentialdiagnose der RA ist die Arthrose durch
Alterungserscheinungen. Bei RA sind die proximalen Interphalan-
geal- (PIP) , bei Arthrose die distalen Phalangealgelenke (DIP) betrof-
fen. Wenn nur die DIP betroffen sind, dann ist das nahezu bewei-
send fr eine Arthrose. Dort finden sich in der Regel sog. Heberden-
Knoten (Osteophyten). Im Gegensatz zur Arthrose fhlen sich die
Gelenke hart, knchig und nicht wie bei RA warm, weich und
"sumpfig" an. Hufige Arthroseformen sind auch Gonarthrose und
Koxarthrose, vor allem bei bergewicht.
Psoriasis arthropathica
Inzidenz: 6/ 100000/a, Prvalenz: 0,2%
Bis zu 30% der Patienten mit Psoriasis haben eine Gelenkbeteili-
gung, manchmal ist die Arthritis sogar das Hauptsymptom oder geht
Autoimmunreaktionen
681 69
der Hauterkrankung voraus. Die Patienten sind hufig RF-negativ,
di e Arthritis ist klinisch v. a. eine Daktylitis, die also nur einen Strahl
inkl. der DIP ("Wurstfinger") betrifft. Aber auch ein Befall mehrerer
Finger ist mglich (weniger symmetrisch als RA) . Eine schwere
Form ist die Arthritis mutilans, die zu erheblichen Destruktionen
und Deformationen der Finger fhrt. Man findet asymmetrische Oli-
goarthritis mit Befall auch groer Gelenke und fr RA untypische
Spondylarthropathie im LWS- und SWS-Bereich. Eine RA-hnliche
Polyarthritis ist selten.
Morbus Bechterew
Prvalenz: bis zu 2%, 6% in HLA-B27-Positiven, Erkrankungsgipfel:
20-30a
Morbus Bechterew, auch deskriptiv als "Spondylarthritis ankylopoe-
tica" bezeichnet, ist eine entzndliche Erkrankung der Wirbelsule,
die mit HLA-B27 assoziiert ist. Sie betrifft hnlich wie die Psoriasis
arthropathica und im Gegensatz zur RA vor allem die LWS und
SWS. Daher leiden die Patienten unter Rckenschmerzen im LWS-
Bereich, die typischerweise in den frhen Morgenstunden auftreten
und nach Bewegung besser werden. Hufig sind Schulter- und Hft-
symptome sowie manubriosternale und sternoklavikulre Arthriti-
den. Bis zu 40% haben eine akute, rezidivierende anteriore Uveitis,
die oft ein Frhsymptom darstellt (s. Seite 26). 50% der Patienten
entwickeln spter einen M. Bechterew. Bis zu I 0% haben zustzlich
eine IBO (s. Seite 64).
Weitere Differentialdiagnosen bei Arthritis
Monoarthritis kann v. a. durch Infektionen (septische Arthritis mit
schneller Gelenkdestruktion) ausgelst werden, wird aber selten
mit RA verwechselt. In Zweifelsfllen erfolgt eine Gelenkpunktion.
Diese kann auch zum Ausschluss einer Gicht helfen, bei der man
u. a. Uratkristalle findet. Gicht fllt jedoch meist schon im Labor auf
(Harnsure).
Hufig sind virale Arthritiden durch eine Vielzahl von Erregern, dau-
ern aber meist nur wenige Tage bis Wochen. Deshalb ist die Dauer
der Arthritis von mindestens sechs Wochen zur Diagnosestellung
der RA besonders wichtig.
Kreuzreaktive Jmmunphnome wie M. Reiter oder rheumatisches
Fieber werden durch unbehandelte bakterielle Infekte verursacht
und sollten durch spezifische Tests ausgeschlossen werden (s. Seite
36).
In seltenen Fllen fhren Lupus, Sarkoidose, Sjgren-Syndrom,
Sharp-Syndrom und andere Overlap-Syndrome zu RA-hnlichen
Manifestationen (s. Seite 70).
Zusammenfassung
M Rheumatoide Arthritis ist eine sehr hufige syste-
mische Erkrankung mit chronischer, symmetrischer
Polyathritis.
M Sie kann sich auch extraartikulr manifestieren,
was meist eine schlechte Prognose hat.
M Arthrose tritt meist an den DIP auf, RA an den PIP.
M Psoriasis kann mit Gelenkbeteiligung ablaufen.
Lupus
Prvalenz: "'50/ 1 00 000, lnzidenz:
"'I 0/ 100 000/ a. Frauen sind I 0 x hufi ger
betroffen.
Dersystemische Lupus erythemarades (SLE)
ist eine chronische Autoimmunerkrankung,
die jedes Organ betreffen kann, eine Vi elzahl
von Symptomen verursacht und durch Pro
duktion von Autoantikrpern, vor allem
ANA und AntiDNAAntikrper, auffllt. Da
von zu unterscheiden ist ein Lupus erythe
matodes cutaneus, der ohne innere Organ
beteiligungnur die Haut betrifft. Beides sind
wohl Extreme derselben Erkrankung.
AntidsDNAAntikrper sind pathognomo
nisch fr einen Lupus. Antiphospholipid
Antikrper kommen gehuft vor. Patienten
knnen jahrzehntelang symptomarm bleiben
und bei einer pltzlichen Exazerbation bin
nen weniger Tage versterben.
Das Wort "Lupus" kommt aus dem Lateini
sehen und steht fr "Wolf". Damit ist die
Fotosensibilitt gemeint, die zu Entzn
dungs reaktionender Haut bei UVLicht mit
teilweise entstell enden Lsionen fhrt.
Klinische Manifestationen
Die typi sche Lupus-Patientin ist ei ne 30-jh
rige Frau mit diffusen Symptomen wie
Schwche, Haut- und muskuloskeletalen
Symptomen sowi e milden serologischen,
nephrologischen und hmatologischen
Manifestationen. Die klassischen Hautmani
festationen (in"' 73%) sind Schmetterlings
erythem im Malarbereich und diskoide
Lsionen (I Abb. I).
Im Gegensatz zum typischen Bild knnen
andere Patienten fast ausschlielich mit h
matologischen, neurologischen oder nephro
logischen Symptomen imponieren und jahre
lange Fehldiagnosen erlitten haben.
Um sich die Vielzahl der Symptome zu ver-
gegenwrtigen, gibt es die diagnostisch hilf
reichen ARA-Kriterien (I Tab. I). Neben den
dort genannten Symptomen sind folgende
relativ hufig:
t Fieber (in"" 36%)
t Allgemeine Schwche (in "'50%) und Ge-
wichtsverlust (in :::;21 %)
t Myalgie und Muskelschwche
t gastrointestinale Beschwerden (in :::;20%)
wie gastrosophagealer Reflux, Bauch
schmerzen, Ulzerationen und Pankreatitis
t Raynaud-Phnomen (in ""30%)
t Augenbeteiligung (Episkleritis, Skleritis, Uve-
itis und Baumwollspotsam Fundus; I Abb. 2)
t Alopezie
t Phlebitis und ungeklrte Aborte (v.a. bei
Phospholipidantikrpersyndrom)
t pulmonale Manifestationen (Erguss, Pneu
I Abb. 1: Verschiedene Manifestationen des Lupus im Gesicht: a) typischer diskaider Lupus, der auch
am Stamm oft auftritt, b) typisches hochakutes, fotosensibles Malarexanthem mit Aussparung der
periorbitalen, perioralen und nasalabialen Regionen, c) sog. Lupus tumidus mit uri ikariahnli chem, infi l-
trierendem Erythem, d) massiver einseitiger, entstel lender diskaider Lupus. [ 13, 16]
Schmetterlingserythem
(in "' 35%)
Diskaider Ausschlag
Fotosensibilitt (in ~ 30%)
Orale Ulzerationen
Arthritis (in "' 65%)
Serositis
Flaches oder erhabenes Erythem ber dem Malarbereich mit Aussparung der
nasalabialen Falte
Diskoid-erythematse Hautvernderungen
Hautausschlag als unbliche Reaktion auf Sonnenlicht
Orale oder nasopharyngeale Ulzera, meistens schmerzlos (v. a. im Schleimhaut-
berei ch des harten Gaumens)
Ni cht erosive Arthritis mit zwei oder mehr betroffenen peripheren Gelenken
Pleuritis: anamnest isch pleuritiseher Brustschmerz (in "'17%), auskultatorisch
Reibegerusch oder Pleuraerguss oder Perikarditis (in"' 8%): dokumentiert durch
EKG, Gerusch oder Perikarderguss
Nierenerkrankungen (in "30%) Andauernde Proteinurie (ber 0,5 g pro Tag oder mehr als 3 bei Urinstix) oder
zellulre Zylinder im Sediment
Neurologische Erkrankungen Epileptoforme Anflle oder Psychose (ohne organische Ursache)
(in " 20%)
Hmatologische Vernderungen Hmelytische Anmie oder Leukopenie (unter 4 0 0 0 / ~ 1 bei zwei Messungen
oder Lymphopenie (unter 1 5 0 0 / ~ 1 bei zwei Messungen oder Thrombozytopenie
(unter 100/ nl) ohne Medikamentenvorgeschichte
Immunologische Vernderungen Positive Antiphospholipid-Antikrper oder Anti-DNA-Antikrper oder Anti-Sm-
Antikrper oder falsch positiver Syphi li stest (mi ndestens ber 6 Monate)
Antinuklere Antikrper (ANA) Positive ANA nach Ausschluss eines medikamenteninduzierten Lupus
I Tab. 1: ARA-Kriterien zur Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes.
monie, Lungenarterienembolie, spter pulmonale Hypertonie, selten
Shrinking lung).
Selten kommt es zur Libman-Sacks-Endokarditis (I Abb. 2).
Lupusnephritis
Mehr als 75% der Lupuspatienten entwickeln eine Lupusnephritis
(LN), die meist rasch progredient verluft und unbehandelt zu termi -
nalem Nierenversagen fhrt. Oft ist das Nierenversagen auch das
erste Symptom eines SLE. Die LN geht symptomarm mit Proteinurie
einher und ist meist eine lmmunkomplex-Glomerulonephritis
(I Abb. 3). Pathologisch werden sechs Formen unterschieden: mi ni
male mesangiale LN (Klasse 1), mesangialprol ife rative LN (Klasse 11),
fokale LN (Klasse 111), diffuse segmentale oder globale LN (Klasse
IV), membranse LN (Klasse V) und fortgeschrittene sklerosierende
LN (Klasse VI ). Anhaltend niedrige Cl qSpiegel deuten auf eine fort-
schreitende Glomerulonephritis hin.
Neurologische Manifestationen
Auch wenn nur epileptiforme Anflle und Psychosen zu den ARA-
Kriterien des Lupus gehren, treten in bis zu 80% der Patienten
neurologische Manifestationen auf. Zustzlich kommt es hufig zu
kognitiven Verlusten, Schlaganfllen, Kopfschmerzen und peri-
pheren Neuropathien.
Anti-Phospholipid-Syndrom (APS)
Prvalenz der Antikrper: "'8 %, bei SLE: "'50%
Das APS ist durch den serologischen Nachweis eines APS-Antikrpers,
der zusammen mit einer typischen klinischen Manifestation festge-
stellt wird, definiert. Typische Manifestationen (Sapporo-Kriterien)
sind vense oder arterielle Thrombosen in der Schwangerschaft, er-
hhte fetale Mortalitt(> I 0 Wochen alter Embryo), mind. drei em
bryonale Verluste(< I 0. Woche) oder mind. ein frhzeitiger Schwan-
gerschaftsabbruch(< 34. Woche) durch Eklampsie, Preklampsie oder
Plazentainsuffizienz. Es gibt drei APS-Antikrper- Lupus-Antikoa-
gulans, Antikardiolipin-Antikrper und Anti-
2
-Glykoprotein-l-Anti-
krper-, die alle mit einer verlngerten aPTT einhergehen knnen.
APS kann primr allein oder sekundr zu einem SLE auftreten. Thera
pieerfolgt mit Heparin, Marcumar, Aspirin oder Clopidogrel.
Therapie
Eine Therapie ist v. a. in aktiven Phasen indiziert. Krankheitsaktivitt
kann neben klinischen Symptomen anhand eines Anstiegs des Anti-
DNA-Antikrpertiters, vor allem aber eines Abfalls des Komplements
(vor allem CHSO, C3 und C4), vermehrten erythrozytengebunde-
nen C4d, ei nes Anstiegs von Komplementspaltprodukten oder einer
Proteinurie vermutet werden. Auch der Coombs-Test (als Hmolyse-
I Abb. 3: Lupusnephritis mit
lgG-Ablagerungen (blau) . [27)
Autoimmunreaktionen
70 I 71
I Abb. 2: a) Anularer, subakuter Lupus eryt hematosus. [ 13J b) Typischer
Augenfundus bei Lupusbefall mit f lammenfrmigen Hmorrhagien und Cot-
ton-Wooi-Herden. [13] c) Libman-Sacks-Endokarditis. [6]
hinweis) kann sehr empfindlich sein. Ein erhhter CRP-Wert und
eine erhhte BSG knnen auf erhhte Aktivitt hinweisen, die Spe-
zifitt der Parameter ist aber umstritten. Sie knnen durch krank-
heits oder therapieassoziierte Infektionen ohne erhhte Aktivitt
des Lupus verndert sein.
Neben den klassischen Zytostatika und Immunsuppressiva (s. Seite
88 ff.) werden NSAID, Chloroquin und Steroide eingesetzt. Thera-
pieresistente Flle knnen mit monoklonalen Antikrpern wie Ri tu-
ximab, Atacicept oder Epratuzumab behandelt werden. Auch eine
Stammzelltransplantation oder eine Vielzahl experimenteller Phar
maka knnen eingesetzt werden.
Zusammenfassung
x Der SLE ist eine schwere, chronische Erkrankung, die
eine Vielzahl von Symptomen verursachen und rasch
zum Tod fhren kann.
X Lupus kann auch durch Medikamente induziert sein
und ist dann oft ANA-positiv und dsDNA-Antikrper-
negativ.
X Sptfolgen des Lupus sind terminale Niereninsuffi-
zienz, pulmonale Hypertonie, Infarkte, neuropsychiat-
rische Syndrome, steroidinduzierte Osteonekrose
und das Shrinking-lung-Syndrom.
Vaskulitis
Vaskulitiden der groen Gefe
Takayasu-Krankheit
Jnzidenz: etwa 0,1/ 100000/a, in Asien hufiger; Frauen etwa 8 x
hufiger betroffe n.
Erste Symptome treten meist im Alter von I 0-20 Jahren auf. Die
Arteriitis beginnt meist am Aortenbogen bzw. an der linken A. sub
clavia und schreitet dann per continuitatem fort. Durch Stenosen
oder Aneurysmen entstehen v. a. Klaudikationen der Extremitten
(meist beginnend am linken Arm), wobei es zu Synkopen durch das
SubclavianstealPhnomen und Nekrosen an den Extremitten
kommen kann. Typisch sind auch Arthralgien, neurologische Sym
ptome durch Karoti sstenosen (Schwindel, Kopfschmerzen, Krmpfe,
Demenz), gastrointestinale Symptome durch Mesenterialinfarkte
(Diarrh, Schmerzen, Blutungen) sowie Angina pectoris. CRP und
BSG sind hoch und Aktivittsmerkmale, die Gefdarstellung mit
Angiografie ist diagnostisch.
Riesenzellarteriitis
Vor allem bei l teren (Jnzidenz bei > 50-jhrigen: 4/ l 00000/ a,
Prvalenz: bis zu 200/ 100 000) mit skandinavischer Abstammung;
mittleres Erkrankungsalter 72 Jahre
Hufige Symptome sind Schwche, Leistungsknick, Fieber, Gewichts
verlust, lokale Kopfschmerzen, Klaudikation der Kiefermuskulatur
(hochspezifisches Symptom), Polymyalgia rheumatica sowie Amau
rosis fu gax als Vorstufe der Erblindung. Es kann zu pltzl icher Blind
heit durch Entzndung kranialer Arterien, vor allem der A. tempora
lis, kommen (I Abb. I) . ln Sptstadi en treten Aortenaneurysmen
und Verdickung der Temporalarterien auf.
Vaskulitiden der mittleren Gefe
Polyarteriitis nodosa (PAN)
Jnzidenz: 0,1 - 3/ I 00000/ a, am hufigsten im sechsten Dezen
nium, bis zu 30% HBY.positiv
PAN hat meist schwere Verlufe und fhrt zu vielfltigen Organ
manifestationen. Nach Lehrmei nung befllt PAN exklusiv mittel
groe und kleine Arterien u. a. der Muskulatur. Hufige Befunde
umfassen Myalgien sowie Neuropathie (Mononeuritis multiplex und
Polyneuropathie), Hautmanifestationen vor allem der unteren Extre
mitt (Livedo reticularis, Ulzera und Purpura), gastrointestinale Ma-
nifestationen (Schmerzen bei Mesenterialarteriitis, rektale Blutung) ,
Arthralgien und hufig Nierenbeteiligung (Hypertonie, Nierenver-
1 Abb. 1: a) Typische (oft palpable)
Arteria temporalis bei chronischer
Entzndung, b) Zungeninfarkt bei
Arteri itis temporalis. [5, 1 0]
sagen, Hmaturie). Kardinalmanifestationen sind renale Infarkte unct
viszerale Mikroaneurysmen. Auch ZNS-Symptome, Orchitis, Koro-
nar und Lungenbeteiligung kommen vor. Zur Diagnosestellung sind
ti efe Hautbiopsien mit Subkutis , Nierenbiopsien (hufig pathogno-
monisch) oder eine Nervenbiopsie (N. suralis) hilfreich. Angiografien
der Mesemerial und Nierenarterien reichen manchmal auch zur
Diagnose aus.
Kawasaki-Krankheit
lnzidenz: :::::0,1 I 100 000/ a, vor allem bei Kindern
Die Kawasaki Krankheit geht mit Fieber (> 5 d), bilateraler non-ex-
sudativer Konjunktivitis, Lippen- und Mundschlei mhauterythemen
Erdbeerzunge, Erythemen und in der akuten Phase auch demen '
der Extremitten (v. a. der Handflchen und Fusohlen), polymor-
phem Exanthem und zervikaler Lymphadenopathie einher. Unbe-
handelt klingen die Symptome hufig nach wenigen Wochen ab.
Komplikationen si nd allerdings Koronararterienaneurysmen, die im
Rahmen der hufigen kardialen Betei ligung auftreten und durch
Therapie mit Immunglobulin und Steraiden reduziert werden kn-
nen.
Vaskulitiden der kleinen Gefe
Diese Gruppe ist hufig mit ANCA assoziiert, deren Titer auch zur
Verlaufskontrolle hilfreich sind. Man unterscheidet pANCA (peri-
nuklere Frbung) , die meist MPO-spezifisch sind, von cANCA
(zytoplasmati sche Frbung), die meist PR3-spezifisch sind. cANCA
findet man besonders beiM. Wegener (90% positiv) und pANCA
bei mikroskopischer Polyangiitis (MPA; 70% positiv) sowie bei rein
renaler, sog. pauci-immune Vaskulitis. Et\va 50% der Churg-Strauss-
Patienten habenp-oder cANCA. Bis zu 40% der Patienten mit Anti-
GBM-Antikrper sind auch ANCA-, v. a. pANCA-positiv.
Churg-Strauss-Syndrom (CSS)
lnzidenz: etwa 0, I /100 000/ a, v. a. Patienten im mittleren Lebens-
al ter
Klassischerweise beginnt das CSS mit allergischer Rhinitis und Asth-
ma im dritten Dezennium [Prodromalphase). Nach etwa 10-20
Jahren entwickelt sich zustzlich eine Eosinophilie (eosinophilitische
Phase). Spter kommen dann vaskulitische Symptome hinzu (vas-
kulitische Phase). Es knnen alle Organe betroffen sein. Typisch ist
jedoch die Vaskulitis der Yasa nervorum, die zur Mononeuritis multi-
plex fhrt. Die Diagnosestellung ist oft schwer, da nicht immer die
o. g. Trias vorhanden ist.
Wegener-Granulomatose (WG) und MPA
Jnzidenz: 1/ 100000/ a (WG) bzw. 0,2/ 100000/ a (MPA)
MPA und WG sind Extreme eines Kontinuums, zu dem auch das
CSS gehrt. Alle sind AN CA-assoziiert und haben pathologisch hn-
lichkeiten. Die renale Pathologie ist bei MPA, WG, pauci-immune
Vaskulitis und, wenn betroffen, auch CSS gleich: segmentale nekro-
tisierende Glomerulanephritis mit paravaskulrem Rundzellinfiltrat
(Lymphozyten), oft ohne Immunkomplex-oder Antikrperablagerun-
gen. Die Glomerulonephritis fhrt zur Hmaturie und Proteinurie
mit Erythrozytenzylindern und Akanthozyten.
WG beginnt meist mit Entzndungen der oberen [blutig-eitrige Rhi-
norrh, orale und nasale Ulzera) und unteren Atemwege (Dyspnoe,
Hmoptysen, Pleuritis) sowie pulmonalen Granulomen. Bleibt es da-

I Abb. 2: Sattelnase bei Wegener-Granulomatose.
[41
bei, spricht man von einer .limited WG",
die meistJngere betrifft und mit strkeren
Manifestationen in den oberen Atemwegen
(Sattelnase; I Abb. 2) und lngerem Verlauf
einhergeht. Bei ber 80% kommt es im Ver
lauf zu renaler Beteiligung. Auge ( u. a.
Uveitis) und Ohr (Otorrh) sind oft auch
betroffen.
MPA fhrt nicht zu Granulomen, jedoch -
wie WG- zu pulmonalen Hmorrhagien
mit Hmoptysen und zu hnlichen Sympto
men, insbesondere auch zu Glomeruloneph
ritiden oder zu Mesenterialischmie.
Henoch-Schoenlein-Purpura
Hufigstesystemische Vaskulitis bei Kin
dern; lnzidenz: 0,5/ 100 000/a, Altersgipfel
in Kindern von 4-6 Jahren: 70/ 100000/a;
kommt selten im Sommer vor
Typisch ist eine Tetrade mit palpabler Pur-
pura (ohne laborchemische Gerinnungs
strung), Arthralgien/ Arthritis, abdominalen
Beschwerden (auch mit intestinaler Invagina
tion) und Nierenbeteiligung. ln etwa der
Hlfte der Flle ging eine Streptokokken
angina voraus. Biopsien zeigen lgAAblage
rungen.
Kryoglobulinmie
Prvalenz klinisch relevanter Flle: etwa bei
I: 100000
Kryoglobuline sind Antikrper, die in der
Klte ausfallen und bei einer Vielzahl chroni
scher Entzndungszustnde (RA, Zirrhose,
Endokarditis) vorkommen. Bis zu 80- 90%
Autoimmunreaktionen
72 I 73
der Patienten sind HCVpositiv. Umgekehrt
kann man in bis zur Hlfte aller HCVpositi
ven Patienten Kryoglobuline fi nden, jedoch
sind nur etwa 5% von Krankheitswert Die
Klassifikation nach Cross, Seligman und
Brouet unterscheidet drei Typen: Typ I ist
monoklonales lg, meist im Rahmen eines
M. Waldenstrm oder eines Plasmozytoms,
und fhrt zu Hyperviskosittssymptomen
wie RaynaudKrankheit und akralen Nekro
senbei Klte. Typ II und !II sind poly/ mono
klonalgemischt (mit RFReaktivitt) bzw.
nur polyklonal ohne monoklonalen Anteil
(z. B. bei HCV und Lupus). Sie fhren klas-
sisch zur Triade Purpura, Arthralgien und
Schwche.
Morbus e h ~ e t
Bei Trkischstmmigen enorm verbrei tet:
Prvalenz: 80-370/100000
Hauptsymptom sind schmerzhafte, wieder-
kehrende mukokutane Ulzerationen. Di ese
finden sich vor allem im Mund sowie im
Genitalbereich (Aphthen). Hufig sind auch
Augenbeteiligung (Panuveitis, kann zur Er
blindung fhren), ZNSBeteiligung, Vaskuli
tis, Arthritis (Knie, Ellenbogen und Hand-
gelenk) und verschiedenartige Exantheme
(I Abb. 3 und 4). Morbus Beh<;et betrifft alle
Gefgren: hufiger Phlebitis (Vena cava,
BuddChiariSyndrom, Sinusvenenthrombo
se) als Arteriitis (hufig Aa. carotis, pulmona
lis, iliaca, femoralis und poplitea sowie die
Aorta).
I Abb. 3: Manifestationen bei M. Behget: a) Path-
ergiereaktion, 24 h und 48 h nach Venenpunktion,
b) tumorhnl icher Entzndungsherd, der sich
nach Immunsuppression vollstndig zurckbil dete,
c) typische Ul zeration am Penis. [25, 26)
I Abb. 4: Kutane M.-Behget-Manifestationen: A) Erythema-nodosum-hnliche Lsionen,
B) papula-pustulse Lsion, C) Sweet-Syndrom-hnliche Ul zeration mit zentraler Nekrose,
0) palpable Purpura, E) hmorrhagische Blschen. [22)
Sarkoidase und Sklerodermie
Sarkoidase
lnzidenz: I 0/ I 00 000/ a, Prvalenz:
SO/ 100 000, gehuft in Schwarzen (Lebens-
risi ko: z2,4%) und Skandinaviern (lnzidenz:
60/1 00000/ aj
Sarkoidase ist eine systemische Entzndungs-
erkrankung, die histologisch mit nicht ver-
ksenden Granulomen einhergeht (I Abb.
I aj. Am hufigsten ist die LungenSarkoi-
dose (M. Boeckj. Extrapulmonale Manifes
tationen treten in :::::35% der Flle auf. Sym
ptome sind periphere Lymphadenopathie
("'70% der Flle), Hepatomegalie (:::::20%)
und Splenomegalie ("'25%) .
In etwa I 0% treten muskuloskeletale Be-
schwerden wi e akute und chronische Poly-
arthritis oder selten Myositis auf. Es knnen
Herz (SeptuminFiltration mit Arrhythmien
und Blockbildern), Knochen, Gelenke, Kno-
chenmark, Niere, Augen und ZNS (basale
granulomatse Meningitis) betroffen sein
(I Abb. lb- cj. Die basale Meningitis kann
zu hypothalamischer Hypophyseninsuffi -
zienz, zentralem Diabetes insipidus, Hydro-
zephalus, lymphozytrer Meningitis, Hirn-
nervenausfllen und vor allem Fazialispare-
sen fhren. Bei Biopsien zeigt sich die Leber
auch ohne Hepatomegalie fast immer mit
betroffen.
Aktivierte Makrophagen, die sich in den
Granulomen zu Epitheloidzellen transfor
mieren, sezernieren Calci trial und f hren so
zu Hyperkal zurie und seltener Hyperkal z-
mie. Im Labor find en sich hufig erhhtes
ACE, Eosinophilie und Hypergammaglobu
Jinmi e mi t erhhter BSG. Seltener sind
Leukopeni e, Anmie und Bl utgasvernde-
rungen. Di agnostisch lassen sich erhhtes
ACE und Calcitrial nutzen.
Pulmonale Sarkoidase
Frhe Manifestationen sind hilre Lymph-
adenopathi e und retikulre Zeichnungsver-
mehrung, in :::::50% der Flle als Nebenbe-
fund eines Rntgenbilds. Symptome sind
Husten, sel tener Dyspnoe oder Brustschmer-
zen. Im Verlauf knnen B-Symptomatik und
Muskelschwche auftreten. Die Stadienein-
teilung erfolgt nach dem Rntgenbild:
t Stadium 1: hilre Lymphadenopathie, oft
mit paratracheal rechts vergrerten LK
("'50% der Erstdiagnosen, spontane Regres-
sion in :::::75%)
t Stadi um II: hilre Lymphadenopathie und
retikulre Zeichnungsvermehrung, v. a.
apikal (;:::25% der Erstdiagnosen, spontane
Regression in"' 60%)
t Stadium lll : keine Lymphadenopathie, je-
doch verstrkte retikulre Zeichnung
t Stadium IV: apikale retikulre Versehar-
tungen mit Volumenverlust, auch Raum-
forderungen mit Bronchiektasen, Kalzifika
tionen, Kavernen- und Zystenbildung
t nodulres Sarkoid: minimale hilre
Lymphadenopathie mit multiplen bilateralen
Knoten, hnlich einer Metastasierung.
Kutane Sarkoidase
20% der Patienten zeigen bereits frhzeitig
makulopapulre Lsionen im Gesichtsbe-
reich und an der Haargrenze. Pinkfarbene,
wachsartige Kntchen knnen das Gesicht,
I Abb. 1 a): Nicht verksendes Granulom bei Sar-
koidose. Der Aufbau ist hnlich einem Tuberkulo-
segranulom mit Epit heloidzellen, Langhans-Riesen-
zellen und Lymphozyten, jedoch ohne zentrale
verksende Nekrose. [2] b) Plaqueartige Sarkoida-
seform mit Ostitis. Seit Jahren kam es bei dem
indolenten Patienten zur Ausbreitung. Bei Glasspa-
teluntersuchung (Diaskopie) zeigten sich lupoide
Infiltrate. [ 16] c) Fundus bei Sarkoidose. Man er-
kennt multiple retinale Granulome. [ 101
den Stamm und di e Extensorflchen der Ex-
tremitten betreffen. Der Lupus pernio tritt
als plattenartige, violette Lsionen an Nase
Kinn, Ohren und Wangen auf (I Abb. 1 b) .'
Okulre Sarkoidase
Bei 20% der Patienten sind die Augen be-
teiligt, in 5% ist dies die Erstmanifestation
(I Abb. 1 cj . Klinische Befunde knnen
anteriore Uveitis (Iritis und lridozyk!itis),
posteriore Uveitis (Chorioretinitis), retinale
Vaskulitis und Keratokonjunktivitis sein.
Unbehandelt fhrt die okulre Sarkoidase zu
sekundren Glaukomen, Katarakt und Er
blindung.
I Abb. 2: Akuter M. Boeck mit Lfgren-Syndrom
und Hyperkalzmie; beidsei tige Sprunggelenk-
arthritis. [5]

Lfgren-Syndrom
Diese Sonderform der Sarkoidase kommt hufiger bei jungen Men-
schen, v. a. Frauen, vor, hat eine gute Prognose und remittiert oft
spontan. Sie umfasst hilre Adenopathie, wandernde Polyarthritis,
Fieber und kutan ein Erythema nodosum [EN; eine Pannikuli tis).
Bei Mnnern ist sie seltener, da jedoch eher mit Gonarthritis und
ohne EN [I Abb. 2).
Sklerodermie
lnzidenz: 1-2/ 100000/a, Altersgipfel: 30- SOJahre
Man kann hnlich wie beim Lupus zwei Extreme unterscheiden:
systemische Sklerose und lokale kutane Formen: lokalisiertes Skl era-
derma [I Abb. 3). Zustzlich gibt es viele sklerodermieassoziierte
und Overlap-Syndrome [z. B. Sharp-Syndrom).
Systemische Sklerose und lokalisiertes Skleraderma gehen mit ver-
dickter und verhrtender Haut einher. Sensitive Tests gibt es leider
nicht, einige spezifische Autoantikrper (Scl-70 und ACA) knnen
jedoch hilfreich sein.
Einige Medikamente knnen auch Fibrose auslsen. Bleomycin
fhrt hufig zu Lungenfibrose, Tryptophan zum Eosinophilie-Myal-
gie-Syndrom, sehr selten kann es bei Gabe von Gadolinium bei Dia-
lysepatienten zur nephrogenen systemischen Fibrose kommen.
Skleraderma
Lokalisierte Skleradermata werden nach betroffener Region und
Lsionsan eingeteilt.
Lineares Skleraderma ist die hufigste Form bei Kindern und fhrt
zu einer Haut- und Bindegewebsverdickung meist an einer Krper-
hlfte und dermatombezogen.
"En coup de sabre" ist eine Gesichtsmanifestation, die ihren Na-
men durch die hnlichkeit zu einer Sbelnarbe hat. Auch vor allem
bei Kindern auftretend, fhrt sie zu jahrzehntelang anhaltenden Ent-
stellungen, die an eine depressive Mimik erinnern.
Morphea beschreibt eine neu auftretende, plaqueartige bis flchige
Vernderung der Haut, die hufig am Stamm und an den Extremit-
ten beginnt. Es knnen mehrere sklerosierende Herde als lokalisierte
Form auftreten, die dann zur generalisierten Morphea fortschreiten.
Morphea guttata ist eine papulse Form an Schultern und Brust,
die Pigmentierungsstrungen aufweist, mit minimaler Sklerosierung.
Systemische Sklerose
Die limitierte kutane Form der systemischen Sklerose tritt klinisch
hufig als CREST-Syndrom auf. Die akrale Sklerose kann zu Nekro-
sen fhren.
Die diffuse kutane Form der Systemischen Sklerose ist eine schreck-
liche, progressive Erkrankung, die zu schwerer Beeintrchtigung der
Lebensqualitt fhrt. Hufig kommt es zu Organfibrosen, vor allem
von Lunge, Herz und gastrointestinalem System. Die Lungenfibrose
fhrt zu Atemnot bei Belastung und pulmonaler Hypertension bis zu
einem Cor pulmonale mit Stauungsleber. Gastrointestinale Fibrose
fhrt zu Malabsorption mit Diarrh. Eine wirklich effektive Therapie
gibt es nicht. Versuche mi t hoch dosierten Zytostatika sind kasuis-
tisch erfolgreich.
Autoimmunreaktionen
741 75
1 Abb. 3: a) Typische Sklerodermie-Faeies mit Tabaksbeutelmund [51, b) aus-
geprgte kutane Sklerose, die zu Fingerkuppennekrosen lc) fhren kann.
Zusammenfassung
a Sarkoidase ist eine systemische Erkrankung, die mit
nicht verksenden Granulomen einhergeht und jedes
Organ befallen kann.
a Die akute Sarkoidase (Lfgren-5yndrom) manifestiert
sich mit Fieber, Polyarthritis und Erythema nodosum.
a Sklerodermie fhrt zu einer Verdickung der Haut und
kanm lokalisiert oder in schweren Fllen diffus auf-
treten. Oft kommt es zu einem Organbefall.
Hmatologische Autoimmunreaktionen
Anmien
Aut oimmunhmolytische Anmie (AIHA)
Inzidenz: ~ 4 / 1 0 0 0 0 0 hher im Alter: 15/100000 in> 70-Jh-
rigen
Die AIHA wird durch Autoantikrper verursacht, die zur intra-
vasalen Hmolyse und dem Entfernen der Erythrozyten durch das
RES fhren. Man trennt die Antikrper nach Temperatur der bevor-
zugten Reaktionsorte in Klte- (v. a. lgM) und Wrmeagglutinine
(v.a. IgG).
Laborchemisch fllt eine Anmie mit einer erhhten Retikulozyten-
zahl auf. Die Lyse der Erythrozyten setzt LDH, Kalium und freies
Hmoglobin frei. Das freie Hmoglobin bindet Haptoglobin, das
dann nicht mehr nachweisbar ist. Der direkte Nachweis einer AIHA
gelingt mit dem Coombs-Test.
Etwa die Hlfte der AIHA sind idiopathisch, bei der anderen Hlfte
lsst sich eine Ursache finden (I Tab. I) .
AIHA tritt meist durch Wrmeagglutinine auf, bei Kindern und nach
Infekten mit M. pneumoniae kommen jedoch hufiger Klteagglu-
tinine vor. Die hufigsten Ursachen der AIHA bei Erwachsenen sind
lymphoproliferative Erkrankungen (v. a. CLL) und bestimmte Medi-
kamente (Beta-Laktame, NSAID, Fludarabin und Ouinin).
Pernizise Anmie
lnzidenz: bei> 60-Jhrigen: "'4% bei Frauen, "'2% bei Mnnern;
selten bei Asiaten und Hispaniern
Die pernizise Anmie (M. Biermer) entsteht meist durch Autoanti-
krper gegen gastrale Parietalzellen (Typ-A-Gastritis), gegen den
intrinsischen Faktor (IF) oder durch eine von H. pylori verursachte
Gastri tis (Typ-B-Gastritis) . Die Zerstrung der Parietalzellen und die
Autoantikrper fhren zu einem Mangel an IF, der zur Stabilisie-
rung von Vitamin B
12
notwendig ist. Alkoholabusus kann durch die
TypC-Gastritis auch zu Vitamin-B
12
-Mangel fhren.
In lteren Personen findet sich oft ein subklinischer VitaminB
12
Man-
gel, der durch gastrointestinale Atrophie, Infektionen und Medika-
mente verursacht wird. Da die Resorption vor allem im terminalen
Ileum erfolgt, fhren entzndliche Darmerkrankungen ebenfall s zu
Vitamin-B
12
Mangel.
Vitamin-B
12
und auch Folatmangel fhren zu einer makrozytren,
hyperchromen Anmie mit einem MCV von > l 00, oft> 115 11.
Im Blutbild sieht man typische Makroovalozyten und hypersegmen-
tierte Neutrophile, selten Megaloblasten. Die Makrozytase kann
jedoch durch Eisenmangel oder Thalassmie maskiert sein. Oft
kommt es zu neurologischen Symptomen (Polyneuropathie, Ataxie,
bis zu einer funikulren Myelose) und HunrerGiossitis.
Spezifische Tests sind Plasmaspiegel von Vitamin B12 und Folat, der
Schilling-Test (radioaktiv markiertes Vitamin B1 2 wird oral verab-
reicht und im Urin nachgewiesen) und Autoantikrpernachweise.
Antikrper gegen den IF haben eine mige Sensitivitt, jedoch eine
sehr hohe Spezifitt. Die LOH ist in der Regel durch den hohen Um-
satz im Knochenmark vierstellig erhht.
Thrombozytopenie
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
Inzidenz: > 2,2/100000, Prvalenz: "'10/ 100000, 70% sind
Frauen, "'50% sind Frauen< 40 Jahre
Die ITP (M. Werlhof) wird durch Autoantikrper (meist IgG) gegen
Wrmeaggluti nine Klteagglutini ne
Idiopat hi sch 33,6% 18,8%
Medikamenteninduzi ert 7,6% 0,0%
Karzi nome 3,9% 1,3%
Lymphome und CLL 6,2% 2,6%
Akute Leukmien 0,5% 0,3%
OMF 0,7% 0,0%
MDS 1,3% 0,2%
Mycoplasma pneumoni ae 0,0% 1,6%
Andere Infektionen 0,9% 1,7%
Koll agenesen 2,8% 0,9%
Coliti s ulcerosa 1,0% 0,1%
Andere Autoimmunerkrankungen 1,3% 0,3%
Nach Schwangerschaft 1,2% 0,8%
Chroni sches Nierenversagen 1,6% 0,7%
I Tab. 1: Ursachen der AIHA.
Blutplttchen und/oder Megakaryozyten verursacht. Oft erkennen
die Antikrper thrombozytre Glykoproteine wie GP!lb/Illa.
Die ITP tritt hufig kurz nach Atemwegs und Darminfekten auf.
Auch Assoziationen mit H. pylori, HIV und HCV wurden beschrie-
ben. Vor allem eine medikamenteninduzierte Thrombopenie sollte
ausgeschlossen werden.
Die Symptome reichen von asymptomatischen Petechien ber
massives Zahnfleischbluten bis zu lebensgefhrlichen Blutungen
(I Abb. l ). Es kommt zu mukokutanen Blutungen, Epistaxis,
Menorrhagie, gastrointestinalen Blutungen, Hmaturie und in
etwa 1% der Flle zu intrakraniellen Blutungen. Im Gegensatz zu
1: a) Pl asmati sche Gerinnungsst-
rungenfhren zu Purpura bi s Ekchymosen
[4], b) Thrombopenien fhren zu Petechien
vor all em an den Unterschenkeln. [Mit '
freundli cher Genehmigung von Dr. D. Schoe-
ler, Charite Universittsmedizi n Berl in]
c) ITP f hrt zu ausgeprgter St eigerung der
Megakaryopoese (groe, mehrkernige Zel-
len). [21
Thrombopenien z. B. durch Leukmien sind die Blutungen meist
mild , da die noch vorhandenen Plttchen fri sch aus dem Knochen-
mark stammen und so ausgesprochen fu nktionell sind. So treten
Blutungen in der Regel erst bei < I 0/nl auf.
Die Diagnose ist bei einer reinen Thrombopenie nach Ausschluss
anderer Ursachen und bei sonst normalem Blutbild sehr wahrschein
lieh. Es knnen Antikrper direkt im Serum oder auf der OberOche
der Plttchen nachgewiesen werden, jedoch ist die klinische Rele
vanz unklar. EDTA kann zu einer Pseudothrombozytopenie fhren,
die im Ausstrich ausgeschlossen werden kann (0, I% der Bevlke
rung haben EDTAAgglutinine ). In lteren Patienten sollte ein MDS
ausgeschlossen werden, das aber in der Regel zu weiteren Blutbild
pathologien (Leukopenie oder Anmie) fhrt. 40% der jungen Pa
tienten mit ITP sind ANApositiv und bis zu 12% entwickel n einen
SLE.
Thrombotisch-thrombozytopene Purpura (TTP)
und hmolytisch-urmisches Syndrom (HUS)
Inzidenz: ::::2/ 100000, zunehmend (HUS)
TTP (M. Moschkowitz) und HUS (M. Gasser) sind unterschiedliche
Ausprgungen des gleichen pathogenetischen Prozesses. Unter
schiedlich jedoch ist das HUS der Kinder, das mit blutiger Diarrh
oft durch ein Shiga-Toxin von EHEC verursacht wird.
Patienten mit ausgeprgter neurologischer Symptomatik werden
eher als TTP, Patienten mit dominierender renaler Betei ligung eher
als HUS diagnostiziert. In seltenen Fllen kommt es zu beiden Ma-
nifestationen, die man dann als "TTP-HUS" bezeichnet.
Die Symptome sind eine Pentade mit Thrombozytopenie, mikro-
angiopathischer hmolytischer Anmie, neurologischen Symptomen,
Nierenfunktionsstrung und Fieber.
Die tiologie ist in etwa 37% der Flle idiopathisch. Sekundr
tritt es in 13% durch Medikamente, in 13% mit anderen Auto-
immunsyndromen, in 9% nach Infekten, in 7% nach Schwanger-
schaft, in 6% durch EHEC und in 4% nach Stammzelltransplantation
auf.
Als Ursache wird eine fehlende proteolytische Spaltung des von
Endothelzellen sezernierten von-WillebrandFaktors (VWF) ange
sehen. Zu groe VWFKomplexe aktivieren die Gerinnung, daher
gibt es bei Gesunden Proteasen, die solche Komplexe immer wieder
spalten.
Das Enzym ADAMTS13 spaltet VWF und wird in TTP bzw. HUS
durch Antikrper blockiert. Die groen VWF-Molekle fhren zu
Thrombozytenaggregaten und Scherkrften in den Kapillaren. Die
Erythrozyten werden mechanisch zerstrt und es kommt zu Throm-
bosen. Im Ausstrich kann man die Erythrozyten als fragmentierte
Zellen, "Eierschalen" bzw. Schistozyten sehen.
Die Diagnose wird meist gestellt, wenn Thrombozytopenie und mi
Autoi mmunreaktionen
76 177
kroangiopathische hmolytische Anmie ohne andere Ursachen auf
treten. Die Therapie mit Plasmaaustausch und Faktorenersatz hat
die Mortalitt von > 90% auf nun I 0% gesenkt.
Neutropenie
Inzi denz: I I I 00 000, hufiger bei Kindern
Neutropenie ist definiert als eine Neutrophilenzahl < 1500/Jll,
von "schwerer Neutropenie" oder Agranulozytose spricht man bei
< 500/pl. Die meisten Neutropenien sind iatrogen, jedoch gibt es
primre Autoimmunneutropenien (AIN) , die meist durch Anti-
Neutrophile-Antikrper verursacht werden.
Vor allem bei Kindern tritt die AIN als benigne Erkrankung mit
zyklischen Neutropenien auf, die oft einige Tage dauern. Es kommt
zu Infektanflli gkeit, wobei bakterielle Infektionen typisch sind.
Bei Erwachsenen gibt es nur selten eine AIN, meist in Zusammen
hangmit Autoimmunsyndromen wie Lupus. Es gibt jedoch eine
chronische AIN, di e vor allem in Frauen mit milden Symptomen
und Neutrophilenzahlen von 500- 1 000/ j.J I imponiert. Sehr selten
tritt eine pure Leukozytenaplasie mit schweren Neutropenien und
fehlender Granulopoese im Knochenmark auf.
Neutropenes Reber bei schwerer Nlt\ltropenie mui!S statlonin nlt
breit wirksamen, intravensen Antibiotika behandelt Werden!
Neonatales Alleimmunsyndrom
Inzidenz der neonatalen Alloimmunneutropenie: 200/ 100000
Ein All oimmunsyndrom entsteht durch diaplazentaren Transfer von
matemalern IgG, das patemale Antigene auf kindlichen Zellen er-
kennt.
Am bekanntesten ist die durch ein Rh-Antigen- vor all em des Typs
D- verursachte Hmolyse. Diese entsteht, wenn eine rh-negative
Mutter ein Rh-positives Kind bekommt. Zuvor ist eine All oimmuni-
sierung notwendig, z. B. durch eine vorangegangene Schwanger
schalt mit Rh+Ftus. Die Hmolyse fhrt zur oft letalen Erythro-
blastosis feta lis mit Organomegalie, Anmiezeichen und hyperakti-
ver Erythropoese durch den Versuch, die hmolysierten
Erythrozyten auszugleichen. Etwa 15% der Frauen sind rh-negativ
und gefhrdet. Die Reaktion kann durch Prophylaxe mit Rh(D)-Jm-
munglobulin verhindert werden.
Bei neonatalen Alloimmunthrombozytopenien und Neutropenien
werden andere patemale Antigene durch den "Nestschutz" der
Mutter erkannt. Die Therapie berbrckt die Zeit bis zum Abbau
der matemalen autoreaktiven Antikrper und erfolgt bei schwerem
Mangel durch Transfusion der betroffenen Zellen (Erythrozyten und
Thrombozyten, selten Granulozyten).
Zusammenfassung
X Hufigere hmatologische Autoimmunphnome betreffen Erythrozyten
(AIHA, pernizise Anmie), Thrombozyten (ITP) und VWF (TTP und HUS).
So kommt es oft zu Anmie bzw. Thrombopenie mit Blutungen (ITP) oder
Thrombosen (TTP /HUS).
X Neutropenien sind selten, kommen aber bei Suglingen vor.
Neurologische Autoimmunreaktionen
Multiple Sklerose (MS)
Prvalenz: "'60- ISO/ I 00 000, mittleres Erkrankungsalter: 30 Jahre
MS ist eine demyelinisierende Erkrankung des ZNS, bei der auto-
reakti ve T-Zellen Teil des pathogenetischen Mechanismus sind.
Viele Fakten sprechen fr eine Autoimmungenese, jedoch deuten
die starken regionalen Unterschiede in der lnzidenz sowie di e lnef
fektivitt einer rei nen T-Zell -lmmunsuppression auf Umweltfaktoren
hin (chronische Virusinfektion).
Di e tiologie ist unbekannt. Es wurden viele genetische Risikofakto-
ren beschrieben (u. a. MHC-Kiasse-11- und IL-7-Rezeptor-AIIele).
Symptome
Erste Symptome sind meist subakute, bewegungsabhngige einsei-
tige Augenschmerzen [Optikusneuritis), Sehstrungen mit Doppel-
bildern/ Skotomen und Parsthesien (Taubheit bis zu neuropathi
sehen Denervationsschmerzen) . Schwi ndel, Hrstrungen, Gang
ataxie und Paresen treten meist spter auf.
Suggestiv fr eine MS sind: wechselhafter Verlauf, Beginn im Alter
zwischen 15 und 50 Jahren, Optikusneuritis, Lhermitte-Zeichen, in-
ternukl ere Ophthalmoplegie, Schwche und Uhthoff-Phnomen.
Di e Optikusneuritis geht mit subakuten asymmetrischen Schmerzen
bei Augenbewegung und oft zentralen Skotomen einher. Meist fi n-
det sich eine afferente Leitungsstrung beim Flashing-light-Test [Mar-
cus-Gunn-Pupille). lnternuklere Ophthalmoplegie fhrt zu einer
verzgerten horizontalen Augenbewegung, vor allem bei Adduktion
im betroffenen Auge, und zu einem horizontal en Nystagmus im ab-
duzierten Auge. Bei bi lateralen Lsionen tritt ein vertikaler Nystag-
mus beim Aufwrtsblick auf [besonders suggesti v fr MS). Das Lher-
mitte-Zeichen ist positiv, wenn bei starker Nackenflexion ein elektri-
sierender Schmerz die Wirbelsule entlang in die Beine schiet.
Beim Uhthoff-Ph nomen kommt es durch geringe Temperaturerh-
hung zur Verstrkung der Symptome.
Kontinenz und sexuelle Fun ktionen si nd oft gestrt. In etwa der
Hlfte der Patienten kommt es zu milden kognitiven Verlusten und
in zwei Dritteln zu Depression bei initialer Euphorie.
Diagnose
Am aussagekrftigsten ist die MRT. MS-typische Lsionen finden
sich zerebral meist periventrikulr sowie spinal (I Abb. I ). Zerebral
scheinen die ovalen Herde kranzfrmig vom Corpus callosum aus-
1 Abb. 1: Typi sche Entmarkungsherde periventrikulr und an der Rinden-
Mark-Grenze (Pfeile). [2]
zugehen. Die aktiven Lsionen sind hyperintens in T2-Wichtung
und hypointens bis kaum sichtbar in Tl . Gadolinium reichert sich
eher in aktiven als in inaktiven Lsionen an. Typisch ist das parallele
Vorhandensein von verschieden alten Lsionen an unterschiedlichen
Stellen (McDonald-Kriteri en).
Im Liquor kann man in :::o90% der Flle oligoklonale Banden nach-
weisen. Diese knnen im Serum fehlen [intrathekale Synthese) oder
nur im Serum auftreten (Blut-Hirn-Schrankenstrung). Auch knnen
monoklonale Gammopathien gefunden werden.
Funktionell kann man durch evozierte, v. a. visuell evozierte Poten-
ziale MS-typische Befunde nachweisen.
Verlauf
Per definitionem dauert ein Schub mindestens 24 Stunden. Er er-
reicht oft innerhalb von Tagen bis Wochen die maximale Sympto-
mati k, die sich dann verschieden stark zurckbil det. Der Verlauf ist
swk variabel, im Durchschnitt kommt es alle zwei Jahre zu einem
Schub. Auch wenn 85% der Patienteninitial diesen schubweisen
Verlauf haben, leiden viele spter an einer sekundr progredienten
MS. Etwa I 0% der Patienten leiden an einer pri mr progressiven
MS, die mit einzelnen Plateauphasen einhergeht. in seltenen Fllen
tritt eine benigne MS auf, bei der es zu nur einem Schub kommt
und auch nach 15 Jahren kein Funktionsverlust auftritt.
Therapie
Die Behandlung erfolgt in akuten Schben mit Steroiden, chronisch
mit -lnterferon, Glatiramer und monoklonalen Antikrpern. Gla-
tiramer ist ein Mix aus vier Aminosuren langen Peptiden, die dem
basischen Myelin-Protei n hneln sollen. Es soll funktionell antagonis-
tisch zur Myelin-Epitop-Prsentation aufT-Zellen wirken und ber
eine Verstrkung der Th2-Antwort die schdliche Th I-Antwort re-
duzieren. Eingesetzte monoklonate Antikrper blockieren a-4-lnte-
grine (Natalizumab), den hochaffinen IL-2-Rezeptor (Daclizumab),
binden an CD52 (Alemtuzumab) oder an den B-Zell-Rezeptor CD20
(Rituximab). Die Effektivitt von Natalizumab wurde in groen Stu-
dien besttigt, jedoch tritt selten eine fulminant vertaufende PML
auf. Auerdem werden eine Vielzahl von Immunmodulatoren und
auch Zytostatika eingesetzt.
Da die Entzndung in der frhen Phase besonders ausgeprgt ist,
sollte die Behandlung der MS frh und aggressiv erfolgen, um
irreversible Schdigung zu vermeiden.
Myasthenia gravis
lnzidenz: "'2/100000/a, Prvalenz: "'20/ 100000, leicht anstei-
gend
Die Myasthenia gravisist die hufigste Erkrankung der neuromusku-
lren Schnittstelle. Autoantikrper gegen den Azetylcholinrezeptor
(AChR) blockieren die Erregungsbermittlung. So kommt es zu
Lhmungen der Muskulatur. In seltenen Fllen knnen auch AChR-
assoziierte Proteine betroffen sein, sodass die Patienten dann keine
AChR-Antikrper haben und als "seronegativ" bezeichnet werden.
Es gibt eine transiente neonatale Form, die durch diaplazentaren
Transfer von matemalen Antikrpern verursacht wird.
Wegen der groen motorischen Einheiten treten die ersten Sympto-
me meist am Auge als Ptose und Diplopie auf. Sie sind in den Abend-
stunden aufgrund der Erschpfung meist strker ausgeprgt. Oft
kommt es auch zu Dysarthrie, Dysphagie und Erschpfung der Kau-
muskulatur. Durch Lhmung der Gesichtsmuskulatur wirken die
Patienten maskenhaft, auch die Halsmusku-
latur ist oft betroffen.
Die Erkrankung kann auf die Augen be-
schrnkt bleiben oder generalisieren. Es
kommt dann zu Lhmung der Extremitten-
und - besonders bedrohlich - der Atem-
muskulatur. Diese Progression dauert meist
Jahre mit wechselhaftem Verlauf. Etwa
I 0-15% der Patienten haben ein Thymom,
das in diesen Fllen als Ursache angesehen
wird.
Laborchemisch kann man Anti-AChR-Anti-
krper nachweisen. Ein funktionel ler Test
mit einem kurz wirksamen Azetylcholineste-
rase-Inhibitor (Tensilon) und elektrophysio-
logische Studien besttigen die Diagnose
(I Abb. 2).
Es gibt vier Therapi emodalitten: sympto-
matische Therapie mit Azetylcholinesterase-
Inhibitoren, chronische Immuntherapi e mit
Steroiden, rasche Immuntherapien (Plasma-
austausch, Immunglobuline) und Thymekto-
mie v. a. bei Thymom.
Periphere Neuropathien
Guillain-Barre-Syndrom (GBS)
Inzidenz: "' I ,3/1 00000/ a
Alle akuten, immunvermittelten peripheren
Neuropathien werden als "Guillain-Barre-
Syndrom" (GBS) bezeichnet; GBS stell t also
eine heterogene Gruppe dar. Die hufigste
Form ist mit 85% der Fll e die akute ent-
zndliche demyelinisierende Polyradikulo-
neuropathie (AIDP), die bei lngerem Ver-
lauf in die chronische CIDP bergeht (s. u.).
Man unterscheidet die Polyneuropathie vom
AIDP-Typ, vom axonal-motorischen und
vom axonal-sensorisch-motorischen Typ. Ein
GBS-hnliches Syndrom ist das Miller- Fisher-
Syndrom, das mit Ophthalmoplegie, Ataxie
und Areflexie einhergeht.
GBS tritt meist postinfektis als monopha-
sische, lhmende Erkrankung auf. Die
Paresen sind symmetrisch mit Verlust der
Sehnenreflexe und reichen von milden Geh-
strungen bis zu schweren Piegien aller
Autoimmunreakt ionen
78 1 79
I Abb. 2: Myasthenia gravis pseudoparalytica: a) Vor Gabe von Tensilon fallen Ptose und Bulbusdeviat ion
auf; b) prompte Besserung nach Tensi lon-lnjekti on. [5]
Extremitten und Beatmungspflichtigkeit
bei Beteiligung der Atemmuskulatur (in
"'30%).
Die Paresen beginnen in typischen Verlu-
fen in den Beinen und erreichen die maxi-
male Symptomatik oft nach 2-4 Wochen.
Danach kommt es meist zu einer Spontan-
remission, die Mortali tt li egt bei "'5%.
50% der Patienten entwickeln Paresen der
Gesichts- und Oropharyngealmuskulatur.
Augenbewegungsstrungen si nd selten. R
ckenschmerzen und Parsthesien an den
Hnden kommen hufig vor, ansonsten sind
sensori sche Manifestationen ungewhnlich.
In 70% der Patienten kommt es zu schweren
autonomen Dysfunktionen, die durch Ar-
rhythmi en zum Herztod fhren knnen.
In der Liquorpunktion findet sich eine Woche
nach Symptombegi nn eine sog. albumino-
zytologische Dissoziation: erhhtes Eiwei
bei normalen Zellzahlen. Laborchemisch
kann man im Serum eine Vielzahl von gly-
kolipidreaktiven Autoantikrpern nachwei-
Zusammenfassung
sen, di e auch zur Differenzierung der GBS-
Syndrome hilfreich sind. Auch Elektromyo-
gramme und Messungen der
Nervenleitgeschwindigkeit knnen die Syn-
drome differenzieren.
Die Therapie erfolgt durch intravense Im-
munglobuline oder Plasmaaustausch.
Chronische entzndliche
demyelinisierende Polyradi-
kulaneuropathie (CIDP)
Inzidenz: ",Q,S/ 100000/ a, Prvalenz:
;::;2-4/1 00 000
Die CJDP ist eine chronisch rezidivierende
Autoimmunerkrankung, die dem GBS h-
nelt. Bei der CJDP dauert es per definitio-
nem lnger als acht Wochen, bis die maxi-
male Symptomatik erreicht ist; meist ist der
Verlauf von mehreren Rezidiven geprgt.
Symptome und Therapie sind dieselben wie
beim GBS.
tc Die hufigste Autoimmunerkrankung des ZNS ist die MS, die meist schub-
frmig verluft und oft durch Augenschmerzen und Sehstrungen auffllt.
tc Lhmungen treten bei Myasthenia gravis (Autoantikrper blockieren die
neuromuskulre Schnittstelle) sowie bei GBS und CIDP (periphere Neuro-
pathien) auf.
Nephrologische Autoimmunreaktionen
Die Autoimmunreaktionen der Niere werden nach der pathologi-
schen Morphologie benannt. Man unterscheidet glomerulre von
tubulren Schden. Viele der Erkrankungen fhren zur terminalen
Niereninsuffizienz (TNI) mit Dialysepflichtigkeit.
Glomerulopathien
Inzidenz :>: 250/ 1 00000/a
Man unterscheidet segmentale (einen Teil des Glomerulus betreffen-
de) sowie globale (den gesamten Glomerulus betreffende) Glome-
rulopathien von fokalen (einige Glomeruli betreffende) und diffusen
[alle Glomeruli betreffende) Schdigungen,
Fokale Glomerulopathien fhren meis t zu einer geringeren Protein-
uri e (< I ,5 g/d) als diffuse. Massive Proteinurie wird durch ACE-
Hemmer oder AT IR-Antagonisten gemildert und die Progression
wird verlangsamt.
Nephrotische Syndrome
Fokal-segment ale Gl omerulasklerose (FSGS)
Urschlich fr:>: 12 (EU) bis 35% (USA) der nephrotischen Syn-
drome
Die FSGS kann primr (idiopathisch) ohne erkennbare Ursache oder
sekundr als Reaktion auf glomerulre Hypertonie oder Hypertro-
phi e (bei renaler Progression) auftreten. Primre FSGS prsentiert
sich im Gegensatz zur sekundren schnell progredient als deutli ches
nephrotisches Syndrom mit massiver Proteinurie(> 3,5 g/d), Hypo-
albuminmie und demen. Nach fnf Jahren sind"' 30%, bei massi-
ver Proteinurie(> I 0 g/d) ber 90% der Patienten zu einer TNI
fortgeschritten.
Nur bei pri mrer FSGS si nd Steroide und Ciclosporin effektiv. Ein
Ansprechen auf die Therapi e kann anhand verringerter Proteinurie
nach 3-4 Monaten festgestellt werden. Etwa 20% zeigen ein voll-
stndi ges Ansprechen (Proteinurie< 200 mg/d), 40% ein teilweises
(< 3 g/d). Bei Ansprechen kann ein Funktionserhalt der Niere nach
zehn Jahren in > 90% der Patienten erreicht werden.
Minimal-Change- Nephropathi e (MCD)
Urschlich fr"' 16% (bei Kindern< I Oa: z90%) der nephrotischen
Syndrome
Die MCD hat ihren Namen von den geringen Vernderungen, die
man lichtmikroskopisch und immunzytologisch finden kann. In der
Elektronenmikroskopie zeigen sich dagegen charakteristische Epi
thelzellfusionen.
tiologisch wird bei primrer MCD eine T-Zell-Dysfunktion disku-
tiert, die durch Th2-Zytokine (v. a. IL- 13) zur Podozytenfusion fh-
ren soll. hnliche Theorien fr einen lslichen pathogenen Faktor
gibt es fr die primre FSGS, sodass beide Syndrome als Varianten
einer Erkrankung angesehen werden. Sekundr kann die MCD
durch Substanzen verursacht werden [v. a. NSAID, COX-2-Inhibito-
ren, Antibiotika, IFNy, Lithium und Bisphosphonate).
Klinische Manifestation und Therapie erfolgen wie bei der FSGS.
MCD hat jedoch einen explosiveren Beginn, mit strkerer Protein-
urie(> 20 g/d), Hypoalbuminmie [< 1,5 g/dl) und Hyperlipidmie
durch Apolipoproteinverlust Mikroskopische Hmaturie tritt wie
bei jeder rapiden Vernderung am Glomerulus auf. Es kommt zu
nur leicht erhhten Kreatininwerten und in nur 18% zu einem aku-
ten Nierenversagen [ANV).
Membranse Nephropathie (MN)
Urschlich fr z24% der nephrotischen Syndrome
Lichtmikroskopisch zeigt sich eine durch Ablagerung von lgG verur-
sachte, diffuse Verdickung der glomerulren Basalmembran (GBM)
ohne Proliferation oder Infiltrate. Das IgG kann Komplement binden
und aktivieren, jedoch bindet es an die Podozyten, also subepithe-
lial, und ist vom Blut durch die GBM ge trennt. So knnen di e Che-
motaxine C3a und C5a nicht von Monozyten oder NeutraphiJen
erkannt werden und es tritt kein Infiltrat auf.
Die MN ist meist idiopathisch, kann sekundr aber durch bestimmte
Medikamente (Gold, Penicillamin, Captopril und NSAID), HBV-An-
tigenmie oder Malignome verursacht werden.
Sie fhrt zu variablen Proteinurien von grenzwertig erhht bis zu
20 g/d. Im Sediment fi nden sich neben hyalinen Zylindern hufig
Wachszylinder [durch Lipidurie) sowie in 50% eine Hmaturie, je-
doch ohne Erythrozytenzylinder.
in bis zu 50% der Patienten kommt es spontan zu partiellen und
selten zu kompletten Remissionen. Die Wahrscheinlichkeit eines
TNI nach fnf Jahren liegt bei 14%. Therapie mit hoch dosiertem
Prednisolon, Chlorambucil oder Cyclophosphamid erfolgt v. a. bei
histologisch starker tubulointerstitieller Beteiligung, mnnlichem
Geschlecht, Alter> 50a und Proteinurie von > 8 g/d.
Andere Ursachen
Lupusnephritis [urschlich fr:>: 14% der nephrotischen Syndrome),
membraneproliferative Glomerulanephritis (z 7%), Amyloidase
["'6%) und lgA-Nephropathie (:>:6%).
I Abb. 1: Urinsedi mente: a) Harnwegsinfekt mit Leukozyten und Bakterien,
b) Leukozytenzyl i nder, c) Parasiteneier (Enterobius vermicularis), d) Pilz-
hyphen (am hufigsten Aspergi llus terreus), e) Akanthozyten, f) groe Erythro-
zytenzyli nder, g) Myoglobi nzylinder, h) Wachszylinder. [Mit freundlicher Geneh-
migung von Prof. Schindler, Nephrologie Chari te Universittsmedizin Berl in]
I Abb. 2: Lineare (a) und nodulre (b) Ablagerun-
gen von lgG in der lmmunfl uoreszenz. [11]
Nephritische Syndrome
Nephritische Syndrome sind hufig die Ur-
sache fr ANV und fhren zu glomerulren
Blutungen. Die ausgetretenen Erythrozyten
werden in den Tubuli verformt und zu Zylin-
dern gestaucht Diese sind im Urin als sog.
aktives oder nephritisches Sediment in Form
von Erythrozytenzylindern und Akanthozy-
ten (Micky-Maus-Zellen) zu sehen (I Abb. 1) .
lgA-Nephropathie
Hufigste Ursache fr eine Giomeruloneph-
ritis (GN), Erkrankungsgipfel im Alter von
20-30 Jahren
Reversible IgA-Ablagerungen finden sich
hufig in Gesunden. Zur Entstehung einer
IgA-Nephropathie sind weitere Faktoren not-
wendig: zirkulierendes IgA mit mesangialer
Ablagerungsneigung, fehlerhafte Entfernung
des lgA aus der Zirkulation sowie eine
fehlerhafte Antwort der Niere. Die lgA-
Ablagerungen fhren zu glomerulrer Fibro-
se und in "'50% zur TNL Merkmal ist eine
symptomlose Makrohmaturie, oft nach
einer Atemwegserkrankung (synpharyngi-
tische Hmaturie). Die Therapie erfolgt mit
Steroiden, in schweren Fllen mit Cyclo-
phosphamid.
Rasch progrediente Glomerula-
nephritis (RPGN)
Die RPGN ist ein rasch verlaufendes Nieren-
versagen. Histologisch findet man charakte-
ristische Halbmonde ("crescent") am Glo-
merulus, die Reparaturversuche darstellen.
Mehrere rasch verlaufende GN fhren zu
Halbmonden und werden zur Gruppe RPGN
zusammengefasst:
t Typ 1: Anti-GBM oder Goodpasture-Syn-
drom, das oft mit Lungenbeteiligung einher-
geht und meist durch Antikrper gegen Typ-
IV-Kollagen verursacht wird (I Abb. 2a)
Autoimmunreaktionen
80 I 81
t Typ 2: lmmunkomplex-RPGN, die durch
Ablagerungen von Immunkomplexen meist
bei systemischen Entzndungszustnden
wie Post-Streptokokken-GN, Lupus, IgA-
Nephropathie oder Kryoglobulinmie verur-
sacht wird (I Abb. 2b)
t Typ 3: pauci-immune RPGN; eine nekroti-
sierende GN mit wenigen bis keinen Immun-
ablagerungen, die oft pANCA-positiv ist und
so zum Wegener/ MPA-Komplex gerechnet
wird. Es finden sich paravaskulre Lympho-
zyteninfiltrate als Zeichen einer Vaskulitis.
t Typ 4: seltene Mischform zwischen Typ 1
und 3.
t Idiopathisch: Typ 2 mit unbekannter
Ursache oder Typ-3-hnlich mit negativen
pANCA.
Klinisch gibt es oft einen wochenlangen Vor-
lauf mit demen und Schwche, gefolgt von
einer akuten Dekompensation mit vermin-
derter Urinausscheidung, Bluthochdruck
und Makrohmaturie. Man findet hohe, stei-
gende Kreatininwerte und ein aktives Urin
sediment Die Therapie sollte rasch mit hoch
dosierten Steraiden und Cyclophosphamid
begonnen werden, nachdem eine Biopsie
gesichert wurde. Bei Typ 1 kann man eine
Plasmapherese durchfhren.
Interstitielle Nephritis
Prvalenz :::: I I I 00 000
Akute interstitielle Nephritis ist eine aller-
gische Reaktion im renalen Interstitium, die
Zusammenfassung
meist durch Medikamente (v. a. -Laktame,
Rifampicin, Sulfonamide, Ouinolon, NSAID,
Cimetidin, Allopurinol, Protonenpumpen-
hemmer, Indinavir und 5-Aminosalicylat), in
:::: 15% durch Infektionen (Legionellen, Lep-
tospiren, CMV und Streptokokken) verur-
sacht wird.
Klinische Symptome entwickeln sich meist
wenige Tage bis Wochen nach Einnahme,
knnen aber bereits am nchsten Tag (bei
Rifampicin) oder bis zu 18 Monate spter
(bei NSAID) auftreten. Sie sind urmischen
Charakters, klinisch dominieren eine leichte
Proteinurie< I g/d, eine Eosinophilie im
Urinsediment, selten auch im Blut, und ein
akuter Anstieg des Kreatininwerts. Die Dia-
gnose wird mittels Nierenbiopsie gestellt,
therapeutisch kommen neben sofortigem
Absetzen der Medikamente Steroide zum
Einsatz.
Renale Progression
Wenn durch irgendeine Erkrankung 80%
der Nephrone zerstrt sind, kann es in
einem Zeitraum von zehn bis 15 Jahren zu
einer TNI kommen, d. h., auch die restli-
chen, zunchst ausgesparten Nephrone
werden geschdigt. Die Hyperfiltration und
damit die Progression knnen durch ACE-
Hemmer und ATIR-Antagonisten verringert
werden.
a Je nach Proteinurie und Sediment unterscheidet man rasch verlaufende
nephritisehe (wenig Proteinwrie, Hmaturie) von langsam verlaufenden
nephrotischen Syndromen (massive Proteinurie).
a Nephritische Syndrome sind meist Folge eines akuten lmmungeschehens.
Nephrotische Syndrome knnen Folge i n ~ chronischen Medikamenten-
toxizitt oder von Hypertonie sein.
Endokrinalogische Autoimmunreaktionen
M. Addison
Prvalenz: ::::5-12/100000
NNR-Insuffizienz wird in ::::80% der Flle
durch eine Autoimmunreaktion, sonst meist
durch Tuberkulose verursacht. Die Reaktion
zerstrt meist alle drei Schichten und ist in
SO% der Flle, vor allem bei Frauen, noch
gegen andere endokrine Drsen gerichtet
(s. u. ,. Polyglandulres Autoimmunsyn-
drom").
Autoantikrper gegen steroidproduzierende
Enzyme lassen sich in bis zu 75% der Flle
finden und sind recht spezifisch. Vor allem
CYP21 A2, die 21-Hydroxylase, ist hufiges
Ziel der humoralen An twort. Autoantikr-
perpositive Pati enten schreiten mit 19% pro
Jahr zu einer NNR-Insuffizienz fort. Bei
M. Addison finden sich lymphozytre Infil
trate in den Nebennieren. Eine deutliche
HLA-Assoziation wurde beschrieben (HLA
B8, DR3- und DR4-Allele).
Die Immunreaktion beeintrchtigt zuerst
die Zona glomerulosa und es kommt durch
Aldosteronmangel zu erhhter Plasmarenin-
aktivitt. Einige Monate bis Jahre spter
fhrt die Zerstrung der Zona fasc iculata zur
verringerten Kortisolsekretion und spter zu
ei nem Anstieg von ACTH. In der Regel tre-
ten dann die ersten Symptome auf.
Die Symptome sind meis t mi ld mi t schlei
ehendem Verlauf, es kann jedoch v. a. in
Stresssituationen zu einer adrenalen Krise
bis zum prominenten Schock mit Anorexie,
belkeit, Erbrechen, Bauchkrmpfen,
Schwche, Fieber, Verwirrung und Mdig-
kei t bis hin zum Koma kommen. Selten
kommen Hypoglykmie und Elektrolyt
Strungen vor.
Die chronische NNRInsuffizienz fhrt vor
allem zu Abgeschlagenheit, Schwche, Ge-
wichtsverlust, leichter Erschpfbarkelt bei
Belastung und variablen gastrointestinalen
Symptomen (belkeit, Erbrechen und
Bauchkrmpfen). Diarrh und Obstipation
wechseln sich ab. Der Bl utdruck ist meist im
unteren Normbereich bis hypoton, in fast
allen Patienten fallen Hyponatrimie und
Hyperkalzmie mit leichter hyperchlormi
scher Azidose auf. Die Patienten versuchen,
mglichst viel Salz aufzunehmen, und ha-
ben durch die vermehrte Vasopressinsekre-
tion ein verstrktes DurstgefhL In bis zu
40% der Fll e kommt es zu psychiatrischen
Symptomen wie Depressionen, Psychosen
oder mnesti schen Strungen.
Fast alle Patienten weisen v. a. an den son-
nenexponierten Stellen und auch an unge-
whnlichen Stellen, v. a. an der Mund
schleimhautund an Reibe/Druckstellen
(Knie, Ellenbogen, Hfte), eine verstrkte
Pigmentierung auf. Im Rahmen der Autoim-
munreaktion kommt es in:::: 20% zu Vitiligo
(I Abb. 1).
Autoimmunthyreoiditis
Je nach pathogenetischem Mechanismus
und Zielstrukturen kann man hauptschlich
vier Autoimmunsyndrome unterscheiden.
Die Zerstrung der Thyreozyten fhrt zu
einer Hypothyreose, dagegen fhrt eine Au
toimmunreaktion gegen die Follikelzellen
durch Freisetzung des gespeicherten Hor
monsoder Stimulation des TSH-Rezeptors
zu einer Hyperthyreose.
Die chronische lymphozytre Thyreoiditis
(HashimowThyreoiditis; I Abb. 2) is t die
hufigste Autoimmunerkrankung des Men
sehen und hufigste Ursache einer Hypothy
reose in jodreichen Regionen. Die Prvalenz
betrgt bis zu I 0% mit Hufung im Alter.
Frauen sind siebenmal hufiger betroffen.
Merkmale si nd eine Hypothyreose mit
schmerzloser Struma. Anfangs kann es
durch Follikeluntergang zur Hormonfreiset
zung und so zur Hyperthyreose kommen
(sog. Hashitoxikose). Eine Behandlung mit
Thyreostatika ist nicht wirksam, da die Syn-
these und das TSH bereits verringert sind.
Etwa 5% der Patienten schreiten pro Jahr zu
symptomatischem Hypothyreoidismus fort.
Laborchemisch lassen sich meist hochtitrige
Autoantikrper (Antithyreoperoxidase oder
Antithyreoglobulin) gegen mindestens ein
Schilddrsenautoantigen nachweisen. Histo
logisch finden sichT-und BZell-lnfiltrate.
Eine milde Variante der HashimotoThyreo-
iditis ist die PostpartumThyreoiditis, die
innerhalb von Jahren zur Hypothyreose
fhrt und in::::: 7% der Mtter auftritt. Ty-
pisch is t eine Hyperthyreose, die I - 4 Mona-
te nach Geburt auftritt, etwa 2- 8 Wochen
anhlt und von einer Hypothyreose gefolgt
wird. In mehr als der Hlfte der Flle wird
jedoch nur die milde Hypothyreose sym
ptomatisch, es kann zu einer verminderten
Muttermilchproduktion kommen.
Aktivierende Autoantikrper gegen den
TSH-Rezeptor fhren zum M. Basedow und
sind spezifisch fr die Erkrankung. Es
kommt zu diffuser Struma, Hyperthyreose
und selten zu einem meist prtibialen Myx-
dem. Durch Kreuzreaktion der Autoanti
krpermit retroorbitalem Gewebe kommt
es durch dessen Schwellung zum Exophtha]-
mus. Histologisch findet sich eine geringere
lymphozytre Infiltration als bei der Hashi-
moto-Thyreoiditis.
Die subakute granulomatse Thyreoidi tis
(DeOuervainThyreoiditis) ist eine seltene
schmerzhafte Entzndung der Schilddrse
die meist 2- 8 Wochen nach einem Atem-'
wegsinfekt auftritt. Es kommt oft zu Aus
strahlungder Schmerzen in den Nacken
und zu einer derben, diffusen Struma. tio-
I Abb. 1: a) Hyperpigmentierung der Mundschleim-
haut bei f amilirem M. Addison. [Mit freundlicher
Genehmigung von Dr. N. Skordis, Makarios III Hos-
pi ta l, Nikosia] b) Viti ligo bei M. Addison (PGAS Typ
IV). (5]
I Abb. 2: Hashimoto-Thyreoiditis. Links erkennt man Lymphozyteninfiltrate
und einen Lymphfollikel. [2]
logisch wird eine kreuzreaktive T-ZellAntwort gegen einen Virus-
infekt angesehen. Durch Zerstrung der Follikel kommt es zunchst
zu einer Hyperthyreose, die dann von einem Abfall des Thyroxins
ber eine Euthyreose in eine Hypothyreose bergeht. Die Erkran-
kung heilt dann meist spontan aus.
Diabetes mellitus Typ 1
Prvalenz: 0,3% (Deutschland 1998)
Diabetes mellitus Typ I ist eine Autoimmunerkrankung, die durch
Zerstrung der insulinproduzierenden 13-Zellen in den Langerhans-
Inseln des Pankreas verursacht wird. Es gibt eine klare genetische
Prdisposition, jedoch spielen Umweltfaktoren eine groe Rolle. Dia-
gnostisch hilfreich sind Autoantikrper, die gegen Inselzellen gerich-
tet sind. Vor allem Antikrper gegen GAD und IA-2 sind klinisch
von Nutzen. Diabetes Typ I tritt oft bei jungen Menschen bzw. bei
Kindern auf.
Die Immunreaktion ist jahrelang aktiv, bevor genug 13-Zellen vernich-
tet wurden, um Symptome zu verursachen. Eine Vielzahl kleinerer
Studien haben positive Effekte durch Immunsuppressiva gezeigt,
jedoch fehlen groe randomisierte Studien.
Die klassischen Symptome sind Polyurie, Polydipsie und Gewichts-
verlust. Die Kinder prsentieren sich oft mit einer diabetischen
Ketoazidose.
Polyglandulres Autoimmunsyndrom (PGAS)
PGAS Typ I
Prvalenz:< 0,11100000
Diese genetische Autoimmunerkrankung ist auch als "autoimmune
polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome"
(APECED) bekannt und kommt bei Finnen, Sarden, iranischen
Juden und selten sporadisch vor. Ursache sind Mutationen im Au-
toimmunregulatorgen (AIRE).
Autoimmunreaktionen
82183
Meist kommt es im Kleinkindesalter zuerst zu Hypoparathyreoidis-
mus und mukokutaner Candidiasis, spter zu NNR-Insuffizienz,
primrem Hypogonadismus und zu Resorptionsstrungen durch
Mangel an intestinalen cholezystokininproduzierenden neuro-
endokrinen Zellen.
PGAS Typ II
Prvalenz: 2-5/100 000
PGAS Typ 2 tritt sowohl als Erbkrankheit als auch in 50% der Flle
sporadisch auf und ist die hufigste PGAS- Form. Die Ursache ist un-
bekannt, es dominiert die NNR-lnsuffizienz. Hufig kommt es zu-
stzlich zu Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus Typ I und
Hypogonadismus.
PGAS Typ 111
Betrifft nicht die NNR. Hufige Manifestationen sind Thyreoiditis
zusammen mit Diabetes mellitus Typ I, aber auch mit perniziser
Anmie oder Vitiligo.
PGAS Typ IV
Hierunter wird eine autoimmune NNR-lnsuffizienz in Kombination
einer anderen Autoimmunerkrankung (z.B. RA, Vitiligo, AIH) ver-
standen, die nicht in die obigen Syndrome passt.
Zusammenfassung
Autoimmunreaktionen gegen endokrine Drsen sind
ausgesprochen hufig.
Hashimoto-Thyreoiditis (chron. lymphozytre Thyreo-
iditis) tritt sehr hufig bei lteren, M. Basedow (durch
TSH-Rezeptor-Antikrper) bei jngeren Menschen auf.
ac Zerstrung der Nebennieren fhrt zum M. Addison
mit typischen Krisen und Hyperpigmentierung.
Diabetes mellitus Typ 1 entsteht durch Zerstrung
der -Zellen des Pankreas.
Virusassoziierte Tumoren und Tumorimmunologie
Unter Immunsuppression, vor allem bei
AIDS und nach Transplantationen, kann
es zu einer erhhten Inzidenz von Tumor-
erkrankungen kommen. Diese Tumoren sind
meist durch Viren induziert und ihr Auftre-
ten reflektiert die Unfhigkeit, Virusinfektio-
nen zu kontrollieren.
Je strker die Immunsuppression, desto h
her die Wahrscheinlichkeit, diese Tumoren
zu bekommen. So wird bei Herztransplanta-
tion strkere Immunsuppression verwendet
und es kommt fter zu PTLD (s. u.) .
Papillomaviren
HPV infizieren vor all em mukse Epithelien
und knnen diese transformieren. Zuerst
kommt es meist zu einer Dysplasie (Condy-
lomata acuminata; I Abb. 1), die bei Gesun
den abheilt. Bei HIV-Positiven spielt nicht
nur die Immunsuppression, sondern auch
der Lebensstil eine Rolle.
Das Zervix-Ca wird durch HPV verursacht
und war noch vor einem Jahrhunden eine
der Haupttodesursachen der Frau. Durch
Einfhrung des Zervixabstrichs kann der Tu-
mor nun frh erkannt und oft geheilt wer-
den. Inzwischen gibt es eine Impfung gegen
die Hauptserotypen von HPV (vor allem 16
und 18), die zu Karzinomen fhren. Das
Zervix-Ca tritt bei Patientinnen mi t Immun
defekten gehuft auf und ist eine der AIDS-
definierenden Erkrankungen.
Im Analbereich tritt vor allem bei HIV-posi-
tiven Mnnern, die Sex mit Mnnern haben,
das Anal -Ca auf. Auch Kopf-Hals-Tumoren
sind fter HPV-positiv. Vor allem Platten-
epithelkarzinome treten bei der genannten
Gruppe von Mnnern gehuft auf. Sowohl
Vaginal -Nulva-Ca, Tonsillen-Ca, Konjunk-
tiv-Ca und Penis-Ca kommen bei HIV
Positiven gehuft vor.
Herpesviren
Lymphome
Es kommt fast ausschlielich zu hochmalig-
nen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), ent-
weder vom diffus grozelligen oder vom
Burkitt-Typ.
Schon seit Langem zhlt das primre zere-
brale Lymphom zu den AIDS-definierenden
Erkrankungen. Es tritt meist bei strkerer
Immunsuppression als das NHL auf.
NHL sind meistens vom B-Zell-Typ und mit
EBV assoziiert. Sie treten in zwei Dritteln
der Flle extranodal auf, vor allem gastro-
intestinal, im Knochenmark, hepatisch und
pulmonal.
I Abb. 1: HPV-assoziierte Condylomata acumi-
nata. (2]
Posttransplantationslymphome [PTLD;
I Abb. 2) treten nach Organtransplantation,
vor allem bei hohen Dosen von Immunsup-
pressiva, auf. Auch sie sind typischerweise
Ausdruck der Unfhigkeit, EBV-Infektionen
effektiv zu bekmpfen.
Kaposi-Sarkom
Das Herpesvirus HHV-8 kann bei lang an
dauernder Immunsuppression zu kutanen
Hmangiomen, dem sog. Kaposi-Sarkom,
fhren. Dieses tritt selten bei AIDS (epide-
mische Form) und nach Organtransplanta-
tion auf. Es kommt ohne offensichtlichen
Immundefekt spontan in Afrika (endemische
Form) und im Mittelmeerraum (kiassische
Form) vor. Vor allem bei Patienten aus die-
sen Regionen kommt es bei Immunsuppres-
sion gehuft zu dem Sarkom.
Klinisch finden sich in 90% angiomatse,
kutane Lsionen vor allem an den Beinen,
die zu einem Lymphdem fhren knnen.
Selten kann es nur viszerale Manifestationen
geben.
Hepatitisviren
Eine chronische Hepatitis kann nach Jahr-
zehnten zu knotigen Vernderungen mit
benignen und oft auch malignen Prolifera-
tionsherden (hepatozellulres Karzinom)
fhren. Die Ursache der chronischen Hepa-
titis ist dabei weniger wichtig, meist handelt
es sich um chronische Hepatitis-C- und
-BInfektionen, selten um Autoimmunhepa-
ti tis. Die chronische, ber Jahrzehnte andau-
ernde Entzndung und der andauernde
Regenerationszustand sind fr die erhhte
Tumorinzidenz verantwortlich. Die lnzidenz
von Leberkarzinomen kann stark durch He-
patitis-BImpfungen gesenkt werden. Dies ist
vor allem in Lndern mit hoher Hepatitis-
B-Durchseuchung, z. B. in Asien, sehr erfolg-
reich.
Exkurs: Krebs und Immun-
system
Das Immunsystem bekmpft Infektionen
und kann daher auch virusinduzierte Tumo-
ren erkennen. Es kann jedoch nicht die
Entstehung der meisten nicht virusinduzier-
ten Tumoren verhindern. Selbst wenn sich
schwache T-Zell-Antworten entwickeln,
kommen diese in der Regel zu spt und sind
oft ein Nebenphnomen des Entzndungs-
prozesses eines groen Tumors. Auch tu-
morreaktive Antikrper knnen im Rahmen
eines solchen Nebenprozesses entstehen.
Das Immunsystem ist aber technisch durch-
aus in der Lage, auch grere Tumoren zu
zerstren, was z. B. durch adaptiven I -Zell-
Transfer in klinischen Studien zurzeit getes-
tet wird.
1 Abb. 2: PTLD: a) monamorphes Infi ltrat blastrer Lymphozyten. b) Die Mehrzahl der Zellen si nd EBV-in-
fiziert {ln-situ-Hybridisierung fr EBV) . [ 1]
Therapien und t herapieassozi ier te Erkrankungen
84185
Tumor
-

lmmunobl11tlechee
Lymphom
I Burkitt-Lymphom
I And ... hochmaligne NHL
I Mlttel mallpe NHL
I Nleclrtgmallpe NHL
I Zervlx-Ce, lnvaalv
I Zervlx-Ce, ln eltu
Hodgkin-Lymphom
Magen-Ca
Kolon-Ca
I Anal-Ca
Hepatozeii-Ca
Pankreas-Ca
Nierenzell-Ca
Bronchial-Ca
Mamma-Ca
ZNS.Tumoren
I Oropharyru-Ce
Prostata-Ca
I Hoden-Ca
Melanom
Leukmien
Piasmozytom
AIDs-Patienten
SIR
1980- 1989'
52 900 (N 2733)
140,5 (N 208)
57,4 (N38)
70,8 (N 592)
7,7 (N 10)
7,0 (N=24)
1,2 (N 4)
0,9 (N 11)
18,3 (N 11)
2,4 (N=3)
0,8 (N 2)
1,6 (N=6)
2,5 (N=49)
0,0 (N O)
3,7 (N= 13)
1,2 (N B)
0,9 (N 8)
2,0 (N Il)
1,2 (N 8)
3, 1 (N=7)
2,7 (N4)
SIR
1990 - 1995'
22100 (N 4637)
94,9 (N 451)
52,8 (N 88)
46,6 (N 1506)
4,2 (N 34)
8, 1 (N- 77)
0,9 (N 11)
0,8 (N 37)
20,7 (N 53)
4,0 (N=27)
0,6 (N 6)
1,2 (N 19)
3,3 (N 233)
0,4 (N 14)
0,4 (N=4)
2,4 (N 61)
0,5 (N 39)
1,5 (N 22)
1,2 (N 25)
1,3 (N=11)
2,2 (N 15)
SIR
1996-2002'
3640 (N-494)
59,5 (N 44)
49,5 (N 39)
17,1 (N 255)
5,3 (N 30)
13,6 (N=72)
1,8 (N 14)
1,0 (N 36)
19,6 (N43)
3,3 (N=20)
0,7 (N0,5)
1,8 (N=21)
2,6 (N 111)
0,8 (N 28)
0,5 (N 3)
2,1 (N 31)
0,5 (N 36)
0,7 (N 5)
1,0(N 12)
2,2 (N=11)
2,2 (N=11)
SIR
1990-2003
2
258 (n 1937)
134(N 201)
103 (N 35)
72,2 (N43)
67,1 (N 384)
4,2 (N 12)
8,8 (N 26)
9,3 (N 77)
11,0 (N=33)
49,9 (N 23)
2,8 (N=74)
0,8 (N 10)
2,2 (N=10)
2,2 (N 28)
1,4 (N 11)
1,9 (N=14)
HIV+, mit wenig AiDS.Pat ienten
AIDS.Patienten
SIR
1985-2003
3
192 (N 262)
76,4 (N 214)
8,0 (N 6)
17,3 (N 18)
1,7 (N 2)
1,9 (N 4)
33,4(N 5)
7,0 (N=5)
2,7 (N 2)
2,0 (N 2)
3,2 (N= 14)
1,4 (N 5)
2,9 (N=4)
4,1 (N II)
1,4 (N 3)
1,6 (N 6)
1,1 (N4)
1,8 (N 2)
5,5 (N 2)
RR pro 100
CD4-Zei i Abfall' -
1,36
1,64
0,91
0,86
1,43
0,96
1,08
0,88
0,78
0,87
1,06
0,56
2,06
0,70
0,83
1,04
0,89
<0,001
<0,001
0,61
0,39
<o.oo1 1
0,92
0,74
0,37
0,20
0,43
0,68
0,1
0,1
<o,oo1 1
0,53
0,92
0,70
I Tab. 1: Standardisierte lnzidenzverhltnisse (SIR) und relatives Risiko (RR, abhngig von CD4-Zeii-Konzentrationsvernderungj, bei den hufigsten Tumor-
erkrankungen. Dunkelblau markiert sind virusinduzierte, blau markiert sind nicht vi rusinduzierte Tumorerkrankungen. Hellblaue Markierung zeigt erhhte i nzi-
denz bei AI DS-Patienten, vor all em durch Lebensstil. Daten nach 1: Engelset al. 2006, 3: Cl ifford et al., 2005 und 2: Mbulaiteye et al. , 2003.
Die grten Studien betreffen AIDS-Patien
ten, in denen man eine erhhte Inzidenz
von virusinduzierten Tumoren (u. a. AIDS
definierende Tumoren), jedoch nicht von
nicht virusinduzierten Tumoren nachweisen
konnte (I Tab. l ). Patienten mit dauerhafter
Immunsuppression sind weniger geeignet,
da manche Pharmaka das Risiko fr Malig
nome erhhen.
Die Studien zeigen auch, dass die Inzidenz
stark von der T- Helferzell-Konzentration ab
hngt und dass bei Immunrekonstitution
durch HAART (s. Seite 55) die Inzidenz fr
diese Tumorerkrankungen wieder sinkt.
Dagegen bleibt das Risiko, an nicht virus-
induzierten Tumoren zu erkranken, kon-
stant, unabhngig von T-Z eil-Zahl oder Thera-
pie. Diese Unabhngigkeit von der Immun-
kompetenz ist besonders interessant, da z. B.
Lungenkrebs etwas hufiger bei AIDS- Patien-
ten vorkommt, was somit auf einen risiko-
reicheren Lebensstil zurckzufhren ist.
Zusammenfassung
Auch ist der Einfluss der HAART erkennbar.
Wenn das Risiko gegenber der Normal
bevlkerung in den 80er-J ahren fr AIDS-
Patienten, an Kaposi-Sarkom zu erkranken,
noch 53 000-mal hher war, ist es aktuell
nur noch etwa 200-fach erhht.
Es gibt eine Reihe von virusinduzierten Tumorerkrankungen, die bei
Immunsupprimierten hufiger vorkommen.
Das durch HHV-8 induzierte Kaposi-sarkom kommt seltener, papillom-
virusassoziierte Karzinome sogar relativ hufig sporadisch vor, beide
zeigen aber bei Immunsuppri mierten eine hhere lnzi denz.
EBV-assoziierte Lymphome sind seltener sporadisch und t reten vor allem
bei lang andauernder Immunsuppression auf.
Allogene Knochenmarktransplantation und GvHD
Auch wenn ein Teil der akuten Leukmien mittl erwei le mi t zyto
statischer Therapie gut behandelbar und teilweise heilbar ist, stell t
die allogene Knochenmarktransplantation (Allo-KMT) oft die einzige
Mglichkeit zur langfristigen Heilung von rezidivierenden Leuk-
mien bzw. von Leukmien mit besonders ungnstigem Risikoprofil
dar. Aggressive akute Leukmien knnen anhand molekularer Risiko
faktoren erkannt werden. Neben akuten Leukmien ist die Allo
KMT vor allem bei der CML effektiv, wird aber aufgrund der Thera-
pie mit BCR-ABL-Inhibitoren nur noch selten dort angewandt. Bei
der CLL und bei Plasmozytomen mit bestimmten chromosomalen
Vernderungen sowie bei schweren Autoimmunerkrankungen kann
eine Transplantation auch sinnvoll sei n.
Die Allo-KMT hat mit I 0- 30% ei ne der hchsten behandlungsab-
hngigen Mortalitten. Die nun hufiger eingesetzte, nicht myelo-
ablative All o-KMT hat eine geringere akute Mortalitt und wird
auch zur Therapie schwerer Autoimmunerkrankungen und geneti
scher Defekte eingesetzt; das Risiko fr Graft-versus-Host-Disease
[GvHD) ist jedoch nach wie vor hoch.
Eine schwerwiegende Nebenwirkung bei Transplantationen stellt
die GvHD dar. Sie entsteht durch Reaktionen der Spender-T-Zellen
mit Empfngergewebe und kann tdlich verlaufen.
Spendersuche und Knochenmarkgewinnung
Man unterscheidet drei Typen von KMT:
t syngene KMT, also von genetisch identischen, jedoch unterschied-
lichen Spendern {eineiige Zwill inge)
t autoJage KMT {Rckgabe von krpereigenen Stammzellen)
t al logene KMT [Gabe von fremden Stammzellen). Hier kann man
Familienspender [Teilbereinstimmung der Minor-Antigene) von
Fremdspendern unterscheiden.
Dieautologe KMT wird meist zur Dosissteigerung von zytostatischer
Therapie eingesetzt. Bei der Allo-KMT kommt der Graft-versus-
Leukmie-Effekt {GvL) hinzu, sodass sie besonders zur Therapie von
Leukmien geeignet ist. Je immunologisch "fremder" der Spender
ist, desto strker ist der GvL-Effekt, aber auch das GvHD-Risiko
(I Abb. 1 ). Man whlt bevorzugt Spender aus, deren MHCGene
alle identisch zu denen des Empfngers sind. Dazu gibt es groe Da-
tenbanken, sodass meist ein Fremdspender gefunden wird.
Besser ist jedoch ein passender Familienspender, da hier auch Minor-
Antigene teilweise gleich sind und das Risiko einer GvHD am ge-
ringsten ist Falls kein vollstndig passender Spender gefunden wer-
den kann, kann eine Varianz im HLA-C-Gen akzeptiert werden. Sehr
selten kann eine haploidente Transplantation durchgefhrt werden;
hapl oi dent
vllig fremd
I
C-missmatch
syngen
I autolog
bereinstimmung
Rez idivrisiko
GvHD
hier passen die Hlfte der MHC-Molekle, mit stark erhhter Morta-
litt.
Die Knochenmarkzellen werden meist beim Spender nach G-CSF-
Stimulation aus dem Blut aussortiert (Apherese). Dabei erhlt man
ein Gemisch aus mononukleren Zellen mit"" 5% CD34-Zellen; der
Rest sind v. a. Monozyten und Lymphozyten. Vor wenigen Jahren
wurde versucht, die Spender-T-Zellen durch magnetische Zellsortie-
rung zu entfernen, um das GvHD-Risiko zu senken. Dies fhrt aber
zu einem hufigeren Transplantatversagen und auch zu geringerem
GvL-Effekt, sodass man davon abgekommen ist. Das Transplantat
wird dem vorkonditionierten Empfnger als PBMZGemisch infun-
diert. Da der Empfnger schon Tage zuvor konditioniert wurde,
bentigt er unbedingt die CD34-Zellen des Spenders. Klappt in sel-
tenen Fllen die G-CSF-Mobilisierung nicht, wird das Knochenmark
mi ttels Punktion aus dem Beckenkamm gewonnen.
Konditionierung und Verlauf
Es gibt hauptschlich zwei Varianten der Transplantation: myeloabla-
tive und nicht myeloablative. Die erste fhrt zu einer vollstndigen
Zerstrung fast aller Knochenmarkzell en des Empfngers, der zweite
Ansatz ist milder und erhlt eine Rest-Empfnger-Hmatopoese.
Der Empfnger wird beim myeloablativen Ansatz mittels hoch do-
sierter zytostatischer Therapie und meist durch Ganzkrperbestrah-
lung konditioniert. Es werden I 0 Gy Gesamtkrperdosis appliziert
Die LDSO beim Menschen liegt bei 4,5 Gy, es handelt sich also um
eine tdliche Dosis. Zhne und Lunge mssen geschtzt werden
meist kommt es zu einer sehr schmerzhaften Strahlenmukositis, ~ l i
mit Morphin behandelt werden muss. Nach der zytostatischen The-
rapie erfolgt die Bestrahlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen,
die Transplantation am vierten Tag. Nach etwa drei Wochen kann
man im Blut die ersten Leukozyten nachweisen. In der Zwischen-
zeit sind die Patienten stark infektionsgefhrdet und mssen isoliert
werden.
Bei nicht myeloablativen Transplantationen ( flschlicherweise hufig
als "Mini-Transplantation" bezeichnet) fehlt die aggressive Chemo-
therapie, es werdenneuere Zytostatika mit AntiT-Zelllmmunglobu-
linen kombiniert. Der Therapieeffekt beruht v. a. auf dem GvL-Ef-
fekt. Dabei erkennen I-Zellen des Spenders Antigene auf den Leuk-
miezellen und zerstren sie. Diese Antigene sind in der Regel sog.
"Minor"-Antigene, d. h., sie zeigentrotzder HLA-Kompatibilitt Un-
terschiede im Spender bzw. Empfnger (Polymorphismen). Meist
werden Antigene erkannt, die von Leukmiezellen und von Zellen
der Hmatopoese exprimiert werden. Der GvL-Effekt fhrt also
neben der Kontrolle der Leukmie auch zu einer meist vollstndigen
Suppression der Empfnger-Hmatopoese. Es kommt zuvor zu
1 Abb. 1: Schema zur inversen Korrelation des Rezidivrisikos und GvHD
je nach bereinstimmung.
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen
86187
I Abb. 2: GvHD des Rektums. Entzndl iche Infiltrat ion fhrt zu Krypten-
vernderungen mi t Nekrosen. jl ]
einem meist transienten Chimrismus mit Spender und Empfnger
anteilen in Knochenmark, Hmatopoese und Blut.
GvHD
Man unterscheidet akute GvHD von chronischer (I 00 Tage nach
Transplantation auftretend).
Die akute GvHD betrifft meist die Haut und beginnt als leicht
erhabenes, makulopapulres Exanthem. Es tritt anfangs im Nacken,
an den Ohren, Schultern, Handflchen und Fusohlen auf. Es kann
bis zu bullsen oder blutenden Formen for tschreiten. Auch kann es
zur Beteili gung von Leber und Darm mit Cholestase, Diarrh und
Bauchkrmpfen kommen.
I Abb. 3: Formen der Haut-GvHD: a) und b) schwere akute Haut-GvHD mit
makulopapulsen bis ulzerierenden Eryt hemen, c) bis f) chronische Haut-
GvHD, die zu Strikturen und sklerodermiehnl icher Hautverdickung f hrt.
!Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. R. Arnold und Dr. S. Neuburger,
Charite Universittsmedizin Berl inl
Hauptmanifestation der chronischen GvHD in absteigender Hufig-
keit sind Haut, Leber, Gastrointestinaltrakt und Lunge (I Abb. 2
und 3). Die Haut-GvHD ist besonders hufig und hnelt bei schwe
remVerlauf der Sklerodermie (s. Seite 75). In der Leber dominiert
eine Hepatitis mit leichtem Transaminasen, es kann jedoch auch zu
Cholestasen der kleinen Gallengnge kommen. Sowohl im Gastra-
intestinaltrakt als auch in der Lunge finden sich vermehrt Fibrose
und damit Funktionseinschrnkungen wie Dysphagie, Malabsorp-
tion und Belastungsdyspnoe. In der Lunge kommt es oft zur Bron
chiolitis obliterans.
Die chronische GvHD schrnkt die Lebensqualitt stark ein und er-
fordert langfristige Therapie mit Immunsuppressiva. Dadurch leiden
viele Patienten an rezidivierenden Infektionen.
Zusammenfassung
Knochenmarktransplantation ermglicht durch
Therapieintensivierung und Gvl-Effekt die Behand-
lung ansonsten tdlicher Leukmien.
Die Mortalittaufgrund von Infektionen und GvHD ist
jedoch hoch.
Therapie der Autoimmunerkrankungen I
Steroide
In den nchsten Kapiteln werden die gn-
gigsten Immunsuppressiva, Steroide und
Zytostatika kurz vorgestellt. Die Therapie
mit monoklonalen Antikrpern wurde
bereits auf Seite 32, spezielle Medikamente
[DMARD) fr die Therapie der RA wurden
auf Seite 69 behandelt.
Bei der Organtransplantation und zuneh-
mend bei Autoimmunsyndromen werden
Kombinationen eines Calcineurininhibitors,
eines Purinantagonisten und/ oder eines
Steraids angewandt.
Anwendung von Steraiden
Eine Entzndung is t eine lokale Reaktion
auf Schdigung, die, falls sie sysremisch auf-
tritt, jedoch zu lebensbedrohenden Zustn-
den fhren kann. Im Gegensatz zur Apo
ptose fhrt jede Zellzerstrung zu Entzn-
dungsreaktionen. Gegenreaktion ist u. a. die
vermehrte Ausschttung von Kortisol. Stero
ide werden in der Endokrinologie, Notfall
medizin, Neonatologie und fast bei jeder
Au toimmunreaktion eingesetzt. Anwendung
zur Immunsuppression finden aufgrund der
geringeren mineralotropen Aktivitt v. a. die
Glukokortikoide Methylprednisolon und
Dexamethason (I Tab. I). Sie fhren meist
zu geringen Elektrolytstrungen. Vor allem
Dexamethason wirkt auch bei neuropathi
sehen Schmerzen lindernd.
Die ACTH-Suppression fhrt zur Nebennie
reninsuffizienz; nach lngerer Stereidthera-
pi e drfen Steroide nicht einfach abgesetzt
werden, da die Nebennieren verkmmern
und nicht in der Lage sind, adquat auf den
ACTH-Stimulus zu reagieren. Die Dosis-
reduktion nach lngerer Therapie [mind.
3 Wochen) sollte z. B. alle zwei bis drei Tage
um 2 mg erfolgen, in der letzten Woche
erfolgt die Einnahme von 2 mg Methylpred-
nisolon jeden zweiten Tag.
Da morgens vor dem Erwachen die physio-
logische Kortisolkonzentration am hchsten
ist, sollten die Steroide vor allem morgens
gegeben werden [z. B. 66% der Dosis mor
gens, 33% mittags). Dies fhrt zu einer ge
ringeren Strung der ACTH-Sekretion, vor
allem wenn nur jeden zweiten Tag Steroide
gegeben werden. Soweit mglich, sollten
Steroide lokal angewendet werden, um
Nebenwirkungen zu minimieren [z. B. bei
Atemwegserkrankungen durch inhalative
Steroide).
Wirkungsmechanismus
Steroide binden im Zytoplasma an den Kor-
tisolGlukokortikoidRezeptor, der daraufhin
aktiviert und in den Zellkern transportiert
wird. Dort bindet er als Homodimer an DNA-
Motive, die GRE, und fhrt zur Vernderung
der Genexpression. Praktisch fr alle Zyto-
kin- und Rezeptorgene wurde eine vernder-
te Expression unter Steraiden gezeigt.
Der Steroidrezeptorkomplex interagiert auch
mit anderen Proteinen, u. a. dem Nf-KB.
Relative Potenz quivalenzdoaio in m1
Kortisol (Hydrokortison) 1 ,0
Kortison 0,8
Prednlson 4,0
Prednisolon 4,0
Methyiprednisolon 5,0
Triamcinolon 5,0
Clobetaoolproplonat 20
Betameth1son
25
Oexamethason
30- 150
I Tab. 1: Wirkstrken von Steroiden.
20
25
4
0,75
0,75
Deutliche mineralotrope
Wirkung
Mige mineralot rope
Wirkung
Praktisch fehlende mineralotrope
Wirkung
Nur topische Anwendung, da wasser-
unlslich
Praktisch fehlende mineralotrope
Wirkung
Fehlende mineralotrope
Wirkung
Diese Interaktion findet auch bei geringer
Stereidkonzentration statt, selbst wenn die
GRE-Gentranskription noch nicht gendert
wird, und fhrt zur Reduzierung von
abhngigen Transkripten. Auch wird der
Inhibitor von NF-v;B, IKB, transkriptarisch
mittels GRE induziert und NF-K so ber di-
ese beiden Mechanismen blockiert.
ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Viel-
zahl von Zytokinen reguliert; die Reduktion
der NF-KB-Funktion stellt so einen wich-
tigen immunsuppressiven Mechanismus vo
Steraiden dar.
n
Auerdem wirken Steroide v. a. in hohen
Konzentrationen [Dexamethason auch in
geringerer Dosis) direkt auf Zellmembran-
die ber Second messengers,
also ohne Anderung der Genexpression, zu
Reaktionen fhren. In enorm hohen Dosen
(1-2 g) lsen sich Steroide auch in der Zen-
membran, stabilisieren diese und haben so
eine antidematse Wirkung. Vor allem
Lipid rafts, also Aktivierungskomplexe,
knnen dadurch beeinflusst werden. Diese
Effekte treten viel schneller ein als eine
Transkriptionsnderung (die Stunden ben-
tigt) und sind wohl fr die rasche Wirkung
hoher Steroiddosen verantwortlich.
Akute Nebenwirkungen
Akute Nebenwirkungen treten selten auf. E
kann zu temporren Blutzuckerentgleisun-
5
gen, Hypertension und Hypokalimien korn.
men. Vor allem Patienten mit Diabetes und
The rapien und therapieassoziierte Erkrankungen
88 I 89
Vorerkrankungen sind gefhrdet. Ein Blutzuckertagesprofil sollte an-
gefertigt werden.
Vor allem bei Kindern und lteren Menschen kann es zu einer aku-
ten Sieraidpsychose kommen.
Chronische Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind stark dosisabhngig. Selbst bei der Gabe
unterhalb der Cushing-Grenze von 7,5 mg/d kommt es im Mittel
nach neun Jahren (unter 5 mg/d) zur ersten schweren Nebenwir-
kung. Bei Gabe von 5-l 0 mg/d kommt es im Mittel nach sechs
Jahren, bei l 0-15 mg/d nach ca_ drei Jahren zur ersten schweren
Nebenwirkung. Es gibt also scheinbar keine sichere Dosis; selbst
geringe Dosen sollten streng indiziert sein. Bereits bei einer Gabe
von geringeren Dosen lnger als zwei Wochen kann es zur Neben-
niereninsuffizienzkommen und die Steroide mssen ausgeschlichen
werden (s_ o_)_
Bei lokaler Anwendung kann es aufgrund der guten Resorption vor
allem bei hohen Dosen und lngerer Behandlungsdauer auch zu sys-
temischen Effekten kommen.
Die meisten Nebenwirkungen beruhen auf der vernderten Protein-
synthese und damit meist verlangsamter Zellteilung. Dadurch
kommt es zu verlangsamtem Wachstum der mukokutanen Zellen,
zu Heilungsstrungen und entsprechenden Symptomen.
Dermatologisch kommt es zu dnnerer Haut und dadurch zu Pur-
pura, cushingoidem Habitus, Alopezie, Akne, Hirsutismus, Striae
rubrae und Hypertrichose. Bei Patienten, die zustzlich Cumarin-
derivate einnehmen, knnen sich massive Purpura bilden.
An den Augen kann es zu posteriorer, subkapsulrer Katarakt, er-
hhtem Augeninnendruck bis zum Glaukom und Exophthalmus
kommen. Steroide soll ten Patienten mit bekannt erhhtem Augen-
innendruck nur unter strenger Kontrolle gegeben werden.
Kardiavaskulre Nebenwirkungen sind Hypertension, Strungen der
Serumlipoproteine, Arteriosklerose und sehr selten Arrhythmien.
Gastrointestinal kommt es vermehrt zu Gastritis, Ulzera, Pankreati-
tis, Steatohepatitis und selten Perforationen. Dies ist besonders bei
gleichzeitiger Gabe von NSAR zu beachten.
Je nach Mineralokortikoidwirkung der Steroide kommt es durch
aldosteronhnliche Wirkung zu Hypokalimie und bei fast all en
Steraiden zu Wassereinlagerungen, die zu Volumenverschiebungen
fhren.
Amenorrh und bei schwangeren Frauen intrauterine Wachstums-
verzgerungen sind bei hheren Dosen hufig_ Fast immer kommt es
zu einer Osteoporose und sogar zu avaskulren Knochennekrosen.
Steroide fhren zu einer katabolen Stoffwechsellage, da sie den lnter-
medirstoffwechsel und damit den Abbau von Proteinen frdern.
Dieser Abbau soll Aminosuren als Substrate zur Glukoneogenese
bereitstellen und fhrt vor allem bei lteren Patienten und (z. B.
durch Tumor verursacht) Patienten mit kataboler Stoffwechsellage
zu einer Myopathie. Glukoneogenese und Insulinresistenz fhren
zu Blutzuckerentgleisungen und es kann bis zur Induktion eines
Diabetes mellitus Typ 2 kommen.
Neuropsychiatrisch kommt es wechselhaft zu Pseudotumor cerebri,
Euphorie, Dysphorie, Psychosen und Depression. Urschlich sind
die bisher wenig charakterisierten N eurosteroidrezeptoren und die
Vernderungen im limbisehen System, v. a. des Hippocampus mit
mnestischen und kognitiven Beeintrchtigungen.
Durch die Immunsuppression ist die Infektanflligkeit erhht. Vor
allem Candidainfektionen treten gehuft auf. Bei Dosen unter
I 0 mg/d ist das Risiko nur 1 ,5-fach, bei Dosen ber 40 mg/d etwa
achtfach erhht.
Minimierung von Nebenwirkungen
Selten wird eine Pulstherapie mit hoch dosierter Gabe ber 3- 5 Ta-
ge angewendet. Um den biologischen Effekt zu verbessern, sollte die
Dosis trotzfehlender Nebenniereninsuffizienz ber wenige Tage
rasch ausgeschlichen und nicht einfach abgesetzt werden. Hufiger,
vor allem bei RA, wird eine kontinuierliche Therapie gegeben.
Alternierende Gabe an jedem zweiten Tag mit der doppelten Dosis
kann vor allem kosmetische Nebenwirkungen wie den cushingoiden
Habitus verringern (bei Erwachsenen hufig nicht erfolgreich).
Da auch Prednisolondosen von unter 5 mg/d zu Osteoporose fh-
ren, sollte jeder Patient zustzlich Kalzium und Vitamin D erhalten.
Bei starker Osteoporose knnen Bisphosphorrate eingesetzt werden.
Im Idealfall wird die Knochendichte jhrlich mittels Densitometrie
gemessen und bei stark erhhtem Frakturrisiko die Steroidtherapie
umgestellt.
Krperliche Aktivitt reduziert das Risiko fr Osteoporose und Myo-
pathie und sollte allen Patienten empfohlen werden.
Patienten, die bereits eine Vorgeschichte mit gastrointestinalen Ulze-
ra haben, knnen von einem Protonenpumpenhemmer profitieren.
Zusammenfassung
X Steroide werden hufig bei Autoimmunerkrankungen
angewendet, fhren aber zu einer Vielzahl von Neben-
wirkungen, die teilweise minimiert werden knnen.
X Vor allem Osteoporose sollte berwacht und durch
Gabe von Vitamin D, Kalzium und mglicherweise
Bisphosphonaten minimiert werden.
X Aufgrund der NNR-Atrophie drfen Steroide nach
lngerer Einnahme nicht einfach abgesetzt werden.

Therapie der Autoimmunerkrankungen II
Ca Ieineurininhibitoren
Wirkmechanismen
Die Calcineurininhibitoren wurden aus Pil
zen isoli ert und blocki eren die Transkription
von verschi edenen Zytoki nen, vor allem von
IL-2 in T-Helferzell en. Ciclosporin (CyA) ist
ei n zyklisches, li pophiles Peptid mit elf Ami
nosuren. Es wurde in den 80er-Jahren zu-
gelassen und ermgl ich te erstmals eine aus
reichende Immunsuppression zur Organ-
transplantation . Tacroli mus (auch als "FK506"
bezei chnet) ist ein Makrolid-Antibiotikum
und wurde in den 90ern zugelassen (I Tab. I).
CyA bindet an die Cyclophiline, Tacrolimus
an die FKBindungsproteine (FKBP 12) , die
indirekt Calcineurin blockieren. Dadurch
knnen Transkriptionstaktoren nicht in den
Zell kern gela ngen und die Expression von
IL-2R und von Zytokinen wie IL-2, TNFa,
IL-3, IL-4, CD40L, GM-CSF und JFNy wird
gehemmt.
Da neu aktivierte TZell en stark von IL-2 ab-
hngig sind, knnen sie anerg werden oder
durch Apoptose sterben. Weitere Mechanis-
men sind der Wegfall von GM-CSF, das anti-
apoptotisch auf T-Zell en wirkt, und von IL
4, das vor allem zur Th2-T-Antwort bentigt
wird. Di es fhrt zu einer verringerten hu-
moral en Antwort, auch durch Wegfall von
C040L Oie Effektormechanismen werden
ebenfalls stark reduziert, da TNFa und IFNy
zum Abtten von Zielzell en in der zell ver-
mittelten Zytolyse bentigt werden. Es gibt
noch ei ne Vielzahl weiterer immunsupres-
siver Wirkungen, die aber sehr komplex sind
(Prolaktinhemmung, Hemmung von AT- I
und NF-KB sowie von IL-6 und IL-15).
FK506 fhrt zu geringeren Rejektionsraten,
weist mgli cherweise eine zehn- bis I 00-
fach strkere Suppression der T-Zellen und
eine etwas geringere Toxizitt mit geringe-
ren Infektionsraten als CyA auf.
Pharmakologie und
Nebenwirkungen
Oie Nebenwirkungen si nd stark dosisabhn-
gig, sodass Talspiegelbestimmungen erfol
gen mssen. Seide Substanzen werden von
Clclosporln
Rtleumatoide Effektiv wie Chloroquin (N- 44, 1996, RCT),
Arthritis Progression hs. Plazebo (N 122, 1994 und
N 361, 1996, RCT)
Psoriasis
Behc;et
Besser als Etretinat; hocheffektiv
( 1,25 - 5 mg(kg( d) vs. Plazebo
(N 597, 200 1, Meta aus 3 RCTs)
Ansprechen 95% (N 22. 1994, Oll)
Verstrkt mglicherweise ZNS-Manirestation
(N 317, 1999, Oll]
Erythrozyten aufgenommen (Halbwertszeit
CyA: 19 h, Tacrolimus: 9 h). Seide werden
ber Cytochrom P450 metabolisiert und
Interakti onen mit anderen Pharmaka fhren
zu enormen Spiegelentgleisungen. Der
Spiegel wird u. a. erhht bei Gabe vom
Azolen, Mak.roliden, All opurinol, MCP,
Amiodaron sowie Steraiden und u. a. ge-
senkt durch Carbamazepin, Rifampicin,
Octreotid und Phenytoin. CyA ist nicht
liq uorgngig, scheinbar auch nicht bei
Schrankenstrungen. FK506 ist dagegen
gut ZNS-gngig.
Nebenwirkungen umfassen grippale Sym-
ptome (::::20%), Myalgie (:::: 20%), Bluthoch-
druck (8 - 53%), deme (5- 14%) , Hirsutis-
mus (21 - 45%), Hypertrichose (5 - 19%),
Hyperlipidmie ( 15%), Nausea (23%), Diar-
rh (2- 13%), Gingivahypertrophie (2 - 16%),
abdomi nale Beschwerden (I - 15%) und
erhhte Infektionsfrequenz (3-40%) mit
Sepsis. Nephrotoxizitt tritt in :::: 1 0-40%
der Flle auf, Kreatininerhhungen werden
in ber 50% angegeben.
Neurologisch treten v. a. bei FK506 hufig
Tremor (7- 55%) und Kopfs chmerzen
(2 - 25%), selten starke neurologische Ne-
benwirkungen (Krampfneigung, Enzephala
pathie) auf. Vor allem FK506 und seltener
CyA fhren zur Entstehung eines Diabetes
und beide f hren zu Hypomagnesimie und
Hyperkalimi e. CyA kann zu Osteoporose
fhren und hat auerdem mutagene Eigen-
schaften; es ist davon auszugehen, dass das
Tumorrisiko erhht ist
Purinantagonisten
Eigentl ich korrekter wre die Bezeichnung
"Purinstoffwechseltoxine". Da die Leuko-
poese puri nabhngig ist, fhren diese Sub-
stanzen dosisabhngig zu Leukopenien
und hemmen die T und B-Zeli-Proliferation.
Dosisred ukti on sollte bei LeukoZyten
< erfolgen, Absetzen ist bei
< erforderlich.
Tacrollmuo
MMF
Mykophenolat Mofetil (MMF)
MMF hemmt die Jnosinmonophosphat-
dehydrogenase Typ II und scheinbar so auch
die Proliferation von Fibroblasten. Sei t den
fr hen 90ern ist es fr Organtransplantation
zugelassen und wi rd zunehmend zur Stereid-
ersparnis bei rheumati schen Erkrankungen
eingesetzt. Es fe hlen grere randomisierte
Studien. Einzige Ausnahme ist die LN, bei
der groe Studien positiv ausfielen. MMF
fhrt hier zu hheren Remissionsraten bei
niedrigerer Infe ktionsrate als Cyclophosph-
amid (beides plus Steroid). Es wurde bei LN
als gleichwertig zu AZA in Erhaltungsthera-
pie gezeigt. In kleineren Studien konnte ei n
Ansprechen von hmatologischen Manifes-
tationen bei SLE gefu nden werden. MMF ist
bei lgA-Nephropathie ineffe ktiv und kann
2
Kolitis fhren, sodass es bei entzndlichen u
Darmerkrankungen nicht eingesetzt werden
sollte (I Tab. I).
Dosis ist J - 3 g/d in Autoimmunerkran-
kungen, was zu nur leichten gastrointesti-
nalen Nebenwirkungen (leichte Nausea und
Diarrh in 30%) und Infektionen (23%,
schwere in 4%) fhr t. MMF ist teratogen.
Azathioprin (AZA)
AZA wird bei RA und anderen Autoimmun-
erkankungen seit ber 30 Jahren eingesetzt
vor allem zur Steroidersparnis (I Tab. 1 ). '
Startdosis ist meist 50 mg/d im ersten
Monat und sollte bei Ausbleiben von Neben-
wirkungen in 50-mg-Schritten jeden Monat
gesteigert werden, bis eine Dosis von bis zu
4 mg/kg/d erreicht ist. Eine erste Wirkung
ist meist nach einigen Wochen zu erwarten.
I 0% der Patienten entwickeln nach einigen
Wochen grippehnliche Nebenwirkungen
mit Fieber, Nausea und Erbrechen, die ein
Absetzen erfordern. AZA ist teratogen und
fhrt zu benigner MCV-Erhhung. In selte-
nen Fllen knnen NHL entstehen. Eine
schwere Komplikation ist die Pankreati tis.
und Blutbild mssen vor allern
m den ersten sechs Monaten hufig kontrol-
liert werden.
AZA
Teilremission vs. Plazebo (N 464, 2003, RCT]
Teilremission vs. Plazebo (N 212, 2004, RCT)
Einzelne CR positiv, grere Studie fehl t
Mehrere ltere RCT, Ansprechen
Oral effekt iv vs. Plazebo (N- 50, 1996, RCT]
Topisch effektiv vs. Pl azebo (mehrere Studien)
Remission bei Augenbeteiligung in 63%
(N B, 1994,0LT)
Mehrere posi tive CR
Fl' 50%, in Kombination anzuwenden
Gleich zu Stereid und MTX in
Psoriasis arthropathica
(N 18, RS, Meta)
Effektiv bei Augenbeteiligung
(N 48, RCT, Meta)
Effektiv bei Ulzera und Arthri ti s
(N73, RCT)
The rapi en und ther apieassoziierte Erkrankungen
90 I 91
Clclosporl n
Polymyositis Teilremission in 29 Patienten p: aus 4 CR)
und Oermato-
myositis
SLE Gleich effektiv zu f>J.A bei LN (N 75, 2006, RCT)
Effektiv in Erhal tung, steroidsparend bei SLE
(N 18, 2000, RCT)
Systemische
Sklerose
Aplastische
Anmie
Atopische
Dermatiti s
Colitis
ulcerosa
Pemphigus
vul,aria
Besser als Cyclophosphamid oder AZA bei LN
(N22, 2006, RCT)
{N IO, DLTI
Remission in::: 50% (N= 16, 2000, RS)
80'1> Remission mi t ATG (rN- 21 1, 3 OLTs)
Remission i n mit ATG vs. 47% ATG al lein
(N 35, 1988, RCT)
Oral etwas weniger effektiv vs. topischem
Tacroli mus (N 30, 2004, RCT)
Oral effektiver als PUVA (N 72, 2001, RCT)
Oral effektiv vs. Plazebo (l: N 337, 10 RCTsl
Remission in 37% (N 32, 2000, OLT)
Remission i n 82%vs. Plazebo (N ... 20, 1994, RCn
Ansprechen gleich, Remission aber lnger als bel
Steroid (N 30, 200t, RCT)
J, vs. Sterold, weniger effektiv als
CYclophosphamid (NIOI , 2007, RCl)
ht effelctlver als Sterold (N33. 2000, RCT)
Topisch bei Effekttv vs. Plalebo (N 877, 2000, RCT)
Slcca- bzw.
Sjgr en-Syn-
drom
Steroi dresls- Langzeitremission in 40% (N36, 1994, Ol T)
tent es nephrot i- Remission in 73% (Nl l , 2001, OLT)
sches Syndrom Remi ssion in 75% vs. Stcroid allei n
(Minl malchan- (N- 51, 200 1, RCT)
ge- und primre
fokale Glome-
rul osklerose}
lgA-Nephro-
pathie
J. vs. Plazebo (N19, 1987, RCT)
ollektlv ouf Immunkomplexe
(N22, 1991, RCT)
Tacrolimus
Mehrere positive CR
Topi sch effektiv bei Dermalornyositis
(N 6, 2004, OL Tl
Topisch effektiv bei kutanem LE
(einige positive CR)
Remi ssion in 89% bei LN (N: 9, 2005, OLT)
Minimal effektiv bei LN 2007, Olf)
Remi ssion in :::= 50% (N S, 2000, RS)
0
Topisch {0,1%) effekt iv in 82% vs. Plazebo in 8%
(N 215, 1997RCT)
Remission in 19% vs. 9% bei Pl azebo
(N 63, 2006, RCT)
Remission in 70% (N 27, 2008, OLT)
Remission in 34% (N 38, 2002, Ol T)
Remission in 50% (N 6, 2007, OLT)
Remi ssion in 78% (N 32, 2008, RS)
10
0
Remission in 95% bei Kindern (N=22, 2008, OLT)
Remission in 7 1% {N2 1. 2007. Oll)
Wohl ineffekt iv, da Rezidive nach Nieren-
transplantat ion lrotz Tacrol imus (mehrere CR)
MMF
AZA
EHektiv in resistenter Polymyositis Vor allem Kombination mit MTX
{N 7, 2005, DLT) {N30, RCT, 19981
Remission in 83% in LN (N 213, OLT) Erhaltungstherapi e bei LN gleich zu
Remission 't vs. Cyclophosphamid in LN MMF (2 CRT)
(N 307, Met a)
Ansprechen mit Steroid in LN
(N 15 1, Meta)
Gutes Ansprechen von hmato!ogischen,
jedoch nicht von dermalen Manifestat ionen
(20 OLT Meta CR)
Einzelne CR positiv, wohl effektiv durch ant i-
fibrotische grere Studie fehlt
Ineffektiv mit ATG/CyA vs. ATG/CyA allein
(N104, 2006, OLT)
Remission in 93% (N.,. 14, 2007, RS)
Remission in 50% (N- 20, 2007, OLT)
f Kontraindiziert oufgrund der pstrointesti-
nalen Nebenwirkungen (MMF-Kolltis)
Additive Wirkung zu Stereid (N"' 25, 4 OLTs),
mgli cherweise effeKtiv als Monotherapie
{N 3, OLT)
Nicht effelctlv in ErhaRuf18stherapie
vs. Plazebo (N-45, RCT, 2006)
Nicht effektiv in Dauertherapie vs.
Cytophosphamid (N-60, RCT, 20061
0
Effektiv vs. Plazebo (N 37, RCT,
2002)
Effektiv i n mehreren CR und Meta
(!:N= 128 aus 8 Studien, 200 1)
Erhht Remissionsrate kaum {CR)
Rezidive.,!.. mit Sulfalazin vs. Plazebo,
fhrt zu St ereidsparen {6 CRT)
Remission J. 1/S. Sterold, wenleer
effektiv als Cyclophosphamid
(N 101, 2007, RCT)
0
0
CR positiv, grere Studie f ehlt
Ansprechen 86% (N 43, OLT)
Kein signifikanter Effek:t vs. Stereid
(N 20 , CR, 1969)
Ineffektiv bei 10 a Follow-up
IN 50, RS, 20061
Nichteffektivva. Plazebo (EN66. 2 RCTs) l n einigen Patienten effektiv
MlnimaleProtefnurieJ.vs. Piozebo(N-4D, (N 74, RS, 2003)
RCl)
Steroidresis- Minimal steroidsparend i n 50Xl{ N=- 106, 200 1, Meta) 0
0 Einige klei ne CR, vor allem zur
Stereidersparnis RCT fehlt
tentes Asthma
M. Crohn
Chroni sche
Aut oi mmun-
hepati t is
Uveitis
My.asthenia
gravis
Refraktre ITP
Autoimmune
hmol yti sche
Anmie
ANCA-
Vaskulitiden
Takayasu-
Kr. nkhelt
Arter iitis
temporaUs
VI. Plazllbo (N305, 1994, RCl)
P18Z8DD (N18Z, 1995, RCT)
1-
Signifikant Transaminasen -1.- (N- 19, 200 1, Oll }
Remission bei Kindern in 80% (N .. 32, 1999, OLT)
Gleich effektrv w1e Sterod. Rem1SS1on 1n 46%
(N 56, 1991, RCTI
Gleich effektiv wie Tacrol imus, j edoch mehr NW
(N 37, 2005, RCT)
Remission in 80'1> (N 52, 1985, OLT)
Teilremissan in > 90'KI vs. Plazebo
(IN 59, 2007, Meta von 2 RCT)
Effektiv vs. Piazebc (N 39, 1993, RCT)
83% Remission (N 12, 2002, OLT)
Langzeitremission {N .. 4, 1996, OlT)
Remission in 80% (N 5, i 995, Ol T)
Langzei tremission in refraktren Fllen
(N 3, 1996, Ol T)
Gngige Praxis als Erhaltungstherapie,
keine RCT
0
Retroperi to- 0
nele Fl brose
Fi stell inderung in 43% vs. 8% bei Plazebo l<ontraindlziert euflrund der pstrolntasti- Jahrzehntelange IcHni sche Praxis
(N 48, 2003, RCT)
Nebenwllklll&en (MMF-ooltls)
Remission in 42% (N- 12, 2007, Oll) Remlsslonarate. weniger offelc1iv
Remissi on in 60% (N- 15, 2006, RS)
Remission in 90'.16 (N- 10, 2005, RCT) (N45, RS)
Remission in 85% {N I3, 200 I , DLT)
Effektiv in Kombination mit AZA {N"' I I , 1999, Ol n
Effektiv in steroidresistenten Fl len Etwa gleich effekt iv wie Steroid, Effekt iv i n Kombination mi t Steroi d
(N II , RS, 2004) Remission in -::: 84X(N=1 9, RS) (einige CR)
Effektiv in chronischen Fllen (N=21 , OLT, 1995) Effektiv (N 103, RS, 2001)
Erhlt Remission nach Steroidaus-
schleichen (N72, RS, 1995)
Glech effelct1v w1e C1ciosponn, Jedoch wemger NW Schembar hocheffektiv 1n Rez1d1v-l. und
{N 37, 2005, RCT) (N 106, RS)
0
Remission in ca. 60% (N 16, DLT, 1994)
Ansprechen in =-75% 5 OLTs)
Ansprechen in 30% (N 212, RS)
Verbessertes Ansprechen vs. Steroid (N 34, RCT)
0
0
0
0
0
0
ReaHaiGn in 24/32 Patienten noch 1 (OLl), St ereidersetzend nach 3a
ln8/1a PatlentenMCh6MollateniOL1) (RCT N 44)
Nldltalfektlv ltiCit9 MonateniRCTN176)
80% Ansprechen (N6, OLTI
100% Ansprechen {N 4, Oll )
ln Nephri tis Ansprechen von 73% (N 34, RS)
ln Vaskulitis Remission von 78% mit Sterei d
(N 32, Dl T)
Rezidivprophylaxe gleich zu Steroi d
(N II, DLT)
Remission i n allen Behandelten {N- 9, Ol T)
Remission in 79% mit Steroi d (N-9, OLT)
ln einzelnen CR bei resistenter ITP
effektiv
0
EHektiv als hoch dosierte Puls-
therapie bei resi stenten Fl len
(N6, CR, 2004)
Wenig effektiv in Erhaltungstherapie
(einige CR)
0
1 Tab. 1: bersicht ber die Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit einigen gngigen Immunsuppressiva. RCT: randomisierte, kontroll ierte St udie;
OLT: Open-label trial oder nicht kontrolliert e Studie; RS: retrospektive Studie/ Analyse; HK: histori sche Kontrollen; CR: Gase report s; Meta: Met aanalyse.
Therapie der Autoimmunerkrankungen 111
Sirolimus
Sirolimus (Rapamycin) ist ein Makrolidantibi otikum, das aus S. hy
groscopi cus (von der Osterinsel: Rapa Nui ) isoliert wurde.
Es bindet in der Zell e hnli ch wi e Tacrolimus an FKBindungspro-
teine und inhi biert dann mTOR (mammal ian target of rapamycin).
Dadurch wird di e Si gnalbenragung des IL-2 und des IL- 15-Rezep
tors blocki ert und T- Zel len werden in einen Proliferationsarrest ber
fhrt. Es blocki ert so direkt di e zellulre Proliferation und nicht wie
di e Calcineurininhibitoren primr di e Zytoki nsynthese. Auch 8-Zel-
len werden ber wenig klare Mechanismen blocki ert.
In Autoimmunerkrankungen wurde es nur in Fall studi en eingesetzt,
ist aber ei n hochpotentes Immunsuppressivum und wurde z. B. als
effekti v bei refraktrem Lupus (N=9, 2006, OLT) befunden. Es kann
auch topi sch bei Hauterkrankungen eingesetzt werden.
15-Deoxyspergualin (DSG)
DSG ist ei n Derivat von Spergualin, das aus B. laterosporus isoli ert
wurde. Initial als Zytostatikum entwickelt, wurde es aufgrundseiner
immunsuppressiven Wirkung bei Organabstoungen und Glomerula
nephritis eingesetzt. Es ist hochpotent mit geringen Nebenwirkun
gen und daher eine Al ternati ve bei vorbehandelten Patienten mit
Au toimmunsyndromen.
Der Wirkmechanismus ist unklar, jedoch kommt es zur Inhibition
der IL-2-Synthese und zur Hemmung der T-Zeii -Proliferation.
In ei ner kleinen Studi e mit ANCAVaskul iti s konnte in 15 der 20 Pa-
ti enten eine Remi ssion erreicht werden, bei refraktrer WG wurde
in 42 von 44 Pa tienten eine Remissi on erreicht.
Leflunomid
Lenunomid ist ei n Inhibitor der Pyrimidinnukleotidsynthese und
blocki ert so die Lymphozytenproliferation, Anti krper und Zytokin
sekreti on (IL-2, IFNy und TGF}. Vor all em aktivierte T-Zellen wer-
den blockiert, di e Sekretion von IL-6 bl eibt im Gegensatz zu MTX
i ntakt. Es wird vor all em in Patienten mit RA eingesetzt.
Di e eingesetzte Dosis ist meist I 0- 30 mgld. Leflunomid hat eine
sehr lange Halbwertszeit von etwa zwei Wochen. Eine erste Wir
kung lsst sich nach 4- 6 Wochen feststell en, meist wird die maxi
male Wirksamkeit erst nach 4- 6 Monaten erreicht.
Hufi ge Nebenwirkungen si nd milde Zytopenien und Leberwert
erhhungen. Es kann zu Durchfall und belkeit kommen.
Standardschema als Pulstherapi e, Wi ederholung alle 4 Wochen Intravens
ber 6- 12 Monate (NIH-Schema)
Oral e Alternative, Wiederholung alle 4 Wochen Oral
Pul sschema mit glei cher Effektivi tt als monatliche Gabe,
aber weniger Nebenwirkungen
Intravens
EUVAS-Schema (Kompromiss zwischen tglicher und monatlicher Intravens
Gabe)
Oral e Dauertherapi e (meist zusammen mit Steroid, sog.
Fauci-Schema)
Knochenmarktransplantation (maximal tolerierbare Dosis)
Oral
Intravens
Es gibt vi ele randomi sierte Studien, die Leflunomid mi t Standard-
therapien bei der RA vergleichen. MTX wurde in juveni ler RA al s
effektiver gefunden. Studien zur RA bei Erwachsenen zeigten Leflu-
nomid al s berlegen oder ebenbrtig zu MTX oder CyA, jedoch mit
geringeren NW. Eine Kombination von Leflunomid mit CyA oder
MTX ist besonders effektiv. Leflunomid ist weniger effektiv als Tacro-
limus, da Tacrolimus eine Gelenkregeneration durch Proliferations-
hemmung reduziert. Die Substanz lindert bei Psoriasis sowohl Haut-
al s auch Gelenkmani festationen, ist scheinbar bei M. Crohn und
milden Lupusfllen wirksam. Lenunomid ist wohl in WG effekti ver
al s MTX. Derivate wie Teriflunomid sind wohl effektiv in multipler
Skl erose.
Zytostatika
Cyclophosphamid
Cycl ophosphamid ist eines der hufigsten Zytostatika, di e bei Au-
toimmunerkrankungen (v. a. schwere Kollagenosen, Vaskulitiden
nephrologische, hmawlogische und neurologische Autoimmun-'
erkrankungen} eingesetzt werden. Cyclophosphamid ist ein Alkylan
und wird durch hepatische Mikrosomen in mehrere aktive Formen s
berfhrt. Der wichti gste Metaboli t, Aldophosphamid, wird nicht
enzymati sch in Phosphoramid Mustard, den Wirkmetabolit, gespal -
ten. Die Halbwertszeit ist 6 h, die Substanz wird renal eliminiert-
bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung ntig. ~
lophosphamid wird oral gut absorbiert und selbst bei hohen Dosen
gut vertragen.
Das mittl ere berleben bei WG lag unbehandelt bei fnf Monaten
ber 90% der Patienten starben in den ersten zwei Jahren. Nach '
Einfhrung der oralen Therapie mit Prednisolon I mglkg!d und
Cyclophosphamid 2 mglkgld (sog. Fauci -Schema} liegt die Fnf-
jahres berl ebensrate nun bei "'80 %.
Bei der monatl ichen Pulstherapie kommt es zu niedri geren Gesamt-
dosen (ca. 20 gla vs. 40 gla bei oraler Therapie} und so wohl zu
einem niedrigeren Krebsrisiko. Daher wird sie meist angewandt
(I Tab. I}.
Es gibt leider kaum Daten, wie lange die Therapie fortgefhrt wer-
den soll te. Meist wird empfohlen, die Therapie noch ein Jahr nach
Remission fortzufhren. Die Rckfall rate ist bei schweren Auto-
immunerkrankungen recht hoch ("'50% nach sechs Monaten Puls-
therapie}, sodass hhere intravense Dosen oder ei n Umstellen auf
tgliche orale Gabe notwendig werden. Eine Kombination der
750- 1000 mg/m'
400- 1000 mg/m'
ber 4- 5 Tage
500 mg wchentlich
t 5 - 20 mg/kg all e
2 - 3 Wochen, 1 0 Zyklen
50 - 100 mg/m
2
/ d
oder 1- 3 mg/kg/d
1,8 g/ m
2
/ d ber
4 Tage (Gesamtdosis:
7,2 g/ m' )
1 Tabelle 1: Gngige Schemata der Cyclophosphamid-Gabe. Je weiter unten i n der Tabelle, desto
wirksamer, aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden smd d1e Schemata.
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen
92 193
oralen Gabe mit AZA und Steroid ist meist noch wirksamer. Eine
Kombination mit TNFa-Antikrpern oder selten mit MTX kann in
schweren Fllen sinnvoll sein.
Nebenwirkungen
belkeit und Erbrechen sind die hufigsten NW, vor allem bei i. v.
Gabe, und treten nach etwa zwlf Stunden auf. Antiemetika (Sero-
toninantagonisten und Dexamethason) sind jedoch v. a. bei pr
ventiver Gabe sehr effektiv.
Die Hmatotoxizitt ist meist die dosislimitierende Komponente.
Der Leukozyten-Nadir wird 8- 12 Tage nach Infusion oder Start der
oralen Therapie erreicht. Man sollte die Leukoyten ber 2000/).11
bzw. nach einigen Autoren ber 4000/).11 halten und die Dosis ent
sprechend reduzieren. Um hhere Dosen einsetzen zu knnen,
kann eine Gabe von G-CSF oder Stammzelltransplantation genutzt
werden. Die Infektionsrate ist je nach Leukopenie erhht und liegt
bei zustzlicher Therapie mit Steroid bei "'20%. Eine Cotrim-Pro-
phylaxe soll te bei Kombination mit tglichem, hoch dosiertem Ste-
roid erfolgen. Die Thrombozytopenie ist meist milder als bei ande
ren zytostatischen Therapien.
Vor allem i. v. Therapie fhrt zu Blasenstrungen. Ursache ist der
Metabolit Acrolein; in Pulstherapie von ber l g (bzw. 1 glm2)
kommt es in etwa I 0% zu einer hmorrhagischen Zystitis. Dies ist
eine schwere Komplikation; zur Prophylaxe sollte Mesna gegeben
werden.
Das Risiko, an Malignomen, v. a. an Blasenkrebs, zu erkranken, ist
erhht("' 16% mit Blasenkrebs 15 Jahre nach erster Gabe). Es soll-
ten lebenslang mindestens halbjhrlich eine Urinzytologie und bei
Aufflligkeilen eine Zystoskopie erfolgen. Mikrohmaturie ist ein
Warnzeichen. Vor allem myelodysplastische Syndrome, hmatolo
gisehe Malignome und Hautkrebs treten hufiger auf.
Eine Dauertherapie fhrt in fast allen Fllen zu temporrer Infertili-
tt; bei Gesamtdosen >50 g kommt es zu Sterilitt. GnRH-Analoga
knnen dies verhindern. Mangel an strogen kann zu menopausa-
len Symptomen fhren. Aufgrund der hohen Teratogenitt ist eine
Kontrazeption bis mindestens vier Monate nach Ende der Therapie
indiziert.
Bei hohen Dosen kommt es hufig temporr zu Haarausfall. Selten
kommt es zu pulmonaler Fibrose, Kardiamyopathie oder zentralem
Diabetes insipidus (SIADH). Schwere akute oder chronische ZNS-
Mani festationen sind auch bei hohen Dosen nicht bekannt.
Methotrexat (MTX)
MTX ist ein Folsureantagonist Mit diesem Zytostatikum wurde
1963 erstmals ein solider Tumor (Chorionkarzinom) geheilt. Es bio
ckiert die Produktion des Methylgruppendonors Tetrahydrofolat
(FH4) aus dem Dihydrofolat (DH) durch Inhibition der DH-Reduk-
tase. Es kommt zur Anhufung der toxischen Vorstufe DH-Glutamat
und zur Strung der Purin und Thymidinsynthese. Dies hemmt die
DNA- und RNA-Synthese und damit die Zellteilung. Durch die Gabe
von Folinsure (Leukovorin) kann die MTX-Wirkung antagonisiert
werden. So kann MTX in hohen Dosen appliziert werden, bei denen
die Wirkung nach 24-36 h antagonisiert wird.
Die Pharmakakinetik ist triphasisch mit minimaler hepatischer Me-
tabolisierung; nach i. v. Gabe wird der grte Teil in 8-12 Stunden
ber die Niere ausgeschieden. Die Liquorkonzentration betrgt nur
3% der Plasmakonzenuation.
MTX ist vor allem bei RA und bei Psoriasis gut wirksam. Auch bei
M. Crohn und Dermatamyositis wird es eingesetzt. In Psoriasis wird
MTX meist als 2,5 mg/d ber fnf Tage oral mit zweitgiger Pause
oder einmal wchentlich I 0-25 mg i. v. gegeben. Bei RA wird es
meist in geringerer Dosis (7,5- 15 mg/Wache) verordnet.
MTX wird zusammen mit Steraiden auch bei vielen Vaskulitiden
(vor allem WG} eingesetzt und erreicht Remissionsraten von
50-70%. Es ist weniger effektiv als Cyclophosphamid, vor allem
bei Nierenbeteiligung, wird jedoch besser vertragen. Das Risiko von
Rezidiven ist erhht, sodass lngere Therapien erforderlich sind.
NW sind vor allem Leukopenie, milde Leberfunktionsstrungen
und eine Pneumonitis, die durchaus lebensbedrohend sein kann.
Der Leukozytennadir und das Nebenwirkungsmaximum werden
5-l 0 Tage nach Gabe erreicht und bilden sich rasch zurck. In
hohen Dosen kommt es zu Mukositis bis zu Kolitis und Enteritis,
selten zu Leberfibrose.
MTX wird oft falsch eingenommen, v. a. von lteren Menschen. Bei
spielsweise werden Tabletten mit 7,5 mg fl schlich tglich statt
wchentlich eingenommen. Bei Einnahme von MTX kann es auch
in niedrigen Dosierungen ber mehrere Tage zu schwerster KM
Toxizitt mit Agranulozytose kommen. Aufpassen muss man auch
bei greren Ergssen bzw. Aszites, da ei ne langsame Diffusion aus
dem Erguss zu Toxizitt fhren kann.
Zusammenfassung
X Neben monoklonalen Antikrpern, Stereiden und
DMARD werden v. a. Zytostatika und Calcineurin-
inhibitoren zur Therapie der Autoimmunerkrankungen
eingesetzt.
X Weitere genutzte Substanzen sind u. a. die Purin-
antagonisten (MMF und AZA), welche die Zellteilung
Inhibieren.
X Purinantagonisten fhren eher zu nicht immunolo-
gischen Nebenwirkungen bei geringerer Infektions-
rate als die Calcineurininhibitoren, da Calcineurin-
inhibitoren strker immunsuppressiv wirken.
Die hufigsten eingesetzten Zytostatika sind Cyclo-
phosphamid und MTX. Hauptnebenwirkungen des
Cyclophosphamids sind die Hmatotoxizitt, hmor-
rhagische Zystitis (prophylaktische Gabe von Mesna)
und eine erhhte Rate an Blasenkrebs. MTX kann zu
schweren Leukopenien und zu einer Pneumonitis
fhren.
Fallbeispiele
96 Fall 1: Neutropenes Fieber
98 Fall 2: Fingergelenksteife
100 Fall 3: Generalisierte Lymphadeno-
pathie
102 Fall 4: Fieber und Gelenkschmerzen
Fall 1: Neutropen es Fieber
Ein Patient stellt sich bei Ihnen am Frei tagabend in der Notaufnahme eines greren Krankenhauses mi t Fi eber
bis 39 oc vor.
Ein Arztbrief ist nic ht verfgbar, der behandelnde Arzt wird nicht vor Montag erreichbar sein. Anamnesti sch gibt
der Pati ent Folgendes an: Bei ihm wurde vor etwa fnf Monaten eine grere Bauchoperation nach der Diagnose
von Krebs durchgefhrt. Bei einer Kontrolluntersuchung vor etwa zwei Wochen zeigte sich ein Rezidiv des Tu-
mors, sodass ei ne intravense Chemotherapi e verabrei cht wurde, an deren Name sich der Patient nicht erinnern
kann. Ebenfalls erfolgte vor etwa zwei Wochen di e Anlage eines vensen Portsystems.
Die krperli che Untersuchung zeigt neben ei ner reizlosen Laparotomienarbe keine Aufflligkeiten. Der Patient
hat nun Fieber bis 39 C.
Frage I: Welche Differentialdiagnosen ziehen Sie in Betracht?
Frage 2: Was ordnen Sie zuerst als Diagnostik an?
Frage 3: Wie beginnen Sie di e Behandlung? Was ordnen Sie sonst
an?
zeichen ei ner lokalen Infektion vorhanden sind. Bei Bedarf knnen
Novalgintropfen gegen Schmerzen und Fieber verabreicht werden.
Als Th romboseprophylaxe verordnen Sie ein niedrigmolekulares
Heparinderivat.
Antwort I : Beginnende bakteri ell e Pneumonie, Harnwegsinfekt,
Porttascheninfekt, viraler Infekt.
Antwort 2: Blutbil d, Laborchemie, Gerinnungsanalyse, Blutkul
turen (zwei Flaschen periphere und am besten zustzlich zwei Fla
sehen aus dem Portsystem), Rntgenthorax, Urinkultur.
Antwort 3: Die stationre Aufnahme ist erforderl ich. Eine empi
rische Therapie mit einem i. v. BreitbandLaktam (z. B. Pi peracil
!in oder Amoxicillin mit Laktamaselnhibitor) wird begonnen
(I Tab. I ). Das Portsystem kann benutzt werden, solange keine An
Szenario 1
Das Blutbild zeigt 600 Leukozyten/ 111,
der HbWert ist 9,5 g/dl, die Thrombo
zyten sind deutlich erniedrigt. Der R
Thorax und die Blut und Urinkulturen
sind unauffallig. Nach 24 Stunden ent-
fiebert der Patient.
Frage 4: Was ist nun das Vorgehen und
die wahrscheinlichste Diagnose?
Frage 5: Welche Voraussetzungen sind
fr die Entlassung erforderlich?
Frage 6: Was knnte beim nchsten
Chemotherapiezyklus besser gemacht
werden?
Szenario 2
Der Patient hat trotz der intravensen
Therapie nach 48 Stunden noch Fieber,
die Leukozyten sind nicht angestiegen.
Frage 7: Welcher Therapiewechsel ist
nun sinnvoll?
Frage 8: Welche weitere Diagnostik ist
zu empfehlen?
Frage 9: Welche Erreger werden durch
Piperacillin mit Tazobactam nicht erfasst?
Szenario 3
Der Patient fiebert weiter, auch am
vierten Tag nach stationrer Aufnahme.
Die Leukozyten sind weiter stark ernied-
rigt.
Frage 10: Welche Erreger kommen nun
infrage?
Frage 11: Welche weitere Infektquellen
bzw. Lokalinfektionen kommen infrage?
Frage 12: Was wre die nchste Eskala-
tion der Antibiotikatherapie?
Fall 1: Neutropenes Fieber
96 I 97
Szenario 1
Antwort 4: Die wahrscheinlichste Dia-
gnose ist Fieber durch eine bakterielle In-
fektion ohne erkennbaren Fokus (FUO).
Die empirische Therapie wirkt und wird
fortgesetzt Solange der Patient unter
I 000 Leukozyten/ ).11 oder unter 500 neu-
trophile Granuloyzten/ J.ll hat, ist eine
Umkehrisolation angebracht, d. h. Mund-
schutz, Hndedesinfektion.
Antwort 5: Die Antibiotikatherapie sollte
insgesamt zehn Tage lang (bei febrilen
Neutropenleu mindestens noch fnf Tage
oder bei hheren Leukozytenwerten drei
Tage lang nach Entfieberung) fortgesetzt
werden, der Patient kann aber mit einem
passenden oralen Antibiotikum entlassen
werden. Natrlich muss er fieberfrei blei-
ben und soll sich bei erneutem Fieberan-
stieg umgehend wieder vorstellen.
Antwort 6: Falls die Infektion schwer
verluft oder noch nicht ausgeheilt ist,
kann man den nchsten Zyklus spter
beginnen oder die Dosis reduzieren. Bei
intensiveren Chemotherapien gibt es
auch die Mglichkeit, G-CSF, einen
Wachstumsfaktor der neutrophilen
Granulozyten, zu geben. Dadurch wird
die Neutropeniedauer verkrzt und es
kommt zu weniger Infektionen. Den Fak-
tor gibt es als Prparat zur tglichen s. c.
Injektion oder als Depotprparat.
Grampositive Erreger
Szenario 2
Antwort 7: Ein Wechsel auf ein Carbape-
nem, z. B. Imipenem mit Cilstatin oder
Meropenem, ist indiziert (I Tab. 1 ).
Antwort 8: Wiederholung des Rntgen-
thorax, Rachenabstrich zur Candida-Dia-
gnostik, Stuhl- (bei schwerem Durchfall)
und erneute Urinproben zur mikrobiolo-
gischen Diagnostik. Eventuell erneute
Blutkulturen.
Antwort 9: I Tab. 1
ESEL-resistente Stmme, hier wrde
ein Carbapenem die beste Wirksamkeit
zeigen.
Methicillinresistente Staphylokokken
(MRSA), hier wren Vancomycin, Teico-
planin, Linezolid oder Tigecyclin wirk-
sam.
Pneumonien mit selteneren Erregern
(z. _ P. aeruginosa) sprechen auf Amoxi-
cillin nicht an.
Anaerobe Erreger (Clostridien), hier
wre Metronidazol wirksam.
Mykobakterien (treten bei lang andau-
ernden T-Zell-Defekten auf).
Gramnegative Erreger
Staphylo- MRSA Stap11ylo- Entero- VRE Strepto- Strepto- Streplo- Liste- Esche- ESBL Pseudo- Haemo- Neis
coccus coccus coccus coccus coccus kokken rien richia monas philus seria
aureus eplder- faecalls pyo- pneu-- der Virl- coll aerugi- influ- spp.
mldis genes monlae dans- nosa enzae
Szenario 3
Antwort 10: Grampositive Kokken, sel-
ten Mykobakterien, Fungi (Candida oder
Aspergillen)
Antwort 1 1: In seltenen Fllen kann das
intravense Portsystem infiziert sein. Zur
Diagnostik knnen Blutkulturen aus dem
Port oder Abstriche aus der Porttasche
erfolgen. V.a. bei vorgeschdigten Herz-
klappen kann eine Endokarditis vorlie-
gen, bei Verdacht (kutane Kntchen,
neues Herzgerusch) sollte eine trans-
sophageale Echokardlografie erfolgen.
Antwort 12: Vancomycln, in diesem Fall
aufgrund der krzlichen Portimplanta-
tion. Bei allen Fremdkrpern besteht In-
fektionsgefahr mit Staphylokokken, die
meist erst auf Vancomycin ansprechen
(I Tab. I)-Oft muss aber der Fremdkr-
per entfernt werden. Bei weiterem Fieber
sollte man ber eine mgliche Pilzinfek-
tion oder eine Infektion mit Anaerobiern
nachdenken.
Entero- Proteu& Steno- Kleb-
bacter spp. tropho- siella
spp. monas spp.
malto-
phllla
Anaerobier
Clostri- Clostrl- Pepto-
dlum dium strepto-
diffielle perfrin- coccus
gens spp.
1 Tab. 1: Wirkspektren der gngigen Antibiotika, di e bei neutropenem Fieber verwendet werden. S: meist sensibel, 1: meist intermedir,
R: meist resistent, S*: hat hufig Resi stenzen.
Fall 2: Fingergelenksteife
Eine 42-jhrige Frau stellt sich bei Ihnen mit Gelenkbeschwerden der Fingergelenke vor. Eigentlich seien alle
Gelenke geschwollen, wrden wechselhaft schmerzen. Vor allem morgens knne sie die Finger kaum bewegen_
Die Patientin leidet auerdem an einer bisher nicht abgeklrten leichten Sehstrung.
Die krperliche Untersuchung ergibt ein leichtes Brummen und Giemen bei Exspiration, ein vorher nicht be-
kanntes leises Systolikum etwa 2/6 mit p. m. ber Erb sowie eine Schwellung aller Fingergelenke. Die Fingerend-
gelenke (distale lnterphalangealgelenke, DIP) sind leicht bewegungseingeschrnkt, es finden sich derbe, symmet-
ri sche Knoten ber den Gelenkrumen. Palpation des Gelenkspalts ist hier nicht schmerzhaft Die Fingergrund-
gelenke (proximale Interphal angealgelenke, PIP) sowie di e Fingermittelgelenke (Metakarpophalangealgelenke,
MCP) sind schmerzhaft bei Palpation und etwas geschwollen und gertet.
Frage I: Welche Differentialdiagnosen ziehen Sie in Beuacht?
Frage 2: Welche wei teren Untersuchungen knnen zur Diagnose-
stell ung helfen?
Frage 3: Welche gezielten Fragen knnen die Aggressivitt der
Erkrankung obj ektivi eren?
Frage 4: Wi e beginnen Sie die Behandlung? Was ordnen Sie sonst
an?
Antwort I: RA, akute vi rale Arthritis, Sarkoidose, Arthritis bei Kol-
lagenose, Fibromyal gie, Gichtarthri ti s, Psoriasis arthropathica, wei-
tere infektise Arthritiden und Arthrose.
Schwer zu unterscheiden von RA knnen viral e Arthritis (Rteln,
Parvoviren, HIV, Enteroviren, Hepatitiden B und C) und Arthriti s
oder Koll agenasen sein. Die weiteren Differentialdiagnosen haben
oft andere klini sche Befallsmuster:
Psoriasis anhropathica betri fft meist die groen Gelenke oder all e
Gelenke einzelner Finger (Strahlarthriti s, Daktyl iti s), Gicht befallt
eher die Zehen und die distalen groen Gelenke, Fibromyalgie geht
eher mit diffusen Schmerzen al s mit Steifigkeit einher und hat kei-
ne Schwellung/ Rtung. Infektise Arthritis betrifft meist nur ein
Gelenk mit deutlichen Entzndungszeichen.
Arthrose betrifft fast nur di e DIP und MCP. Bei symmetri schem
Befall der PIP und MCP handelt es sich am ehesten um eine RA.
Antwort 2: Serologi e auf Rheumafaktor und Antikrper gegen
zykl ische, ci trullinierte Pepti de (Anti -CCP). Rntgenaufnahme der
I-lnde.
Vor all em Anti -CCP ist ein frhzeitiger, hochspezifi scher und hoch-
sensi ti ver Test fr RA. In der Rntgenaufnahme beginnt die RA oft
am Styl oideus ulnaris. dem der Karpalknochen und gelenknahe
Entkal kung sind radiologische Frhzeichen.
Klinisch hi lfreich sind die ACR-Kriterien der RA:
Morgenstei fi gkeit [meist ber eine Stunde)
Arthritis mindestens drei er Gelenke [simul tan auftretend durch
Schwellung oder Erguss)
Arthriti s mindestens eines Gelenks der Hand (Handgelenk, MCP
oder PIP)
symmetrische Arthritis
subkutane Rheumaknoten
Rheumafaktornachweis im Serum
radiologische Vernderungen der Gelenke [Erosionen oder Oe-
ossifikationen nahe bei den betroffenen Gelenken; Osteoarthritis
allein reicht nicht aus!).
Mindestens vier der sieben Kriterien mssen zur Diagnose der RA
vorhanden sein, die ersten vier sollten fr mindestens sechs Wo-
chen bestehen.
Antwort 3: Ein guter Parameter ist die Dauer der Morgenstei fi g-
keit Eine Morgensteifigkei t von mehr als ei ner Stunde ist fast pa-
thognomonisch fr RA, in schweren Fllen kann sie zwei Stunden
oder lnger dauern.
Ein Krankheirsaktivittsscore, der DAS-28, eignet sich gut zur Be-
urteilung der Schwere der RA und zur Verlaufsbeurteilung. In den
DAS-28 gehen die Anzahl der druckempfindlichen Gelenke, die
Anzahl der geschwollenen Gelenke, die BSG und ein Patientenur-
teil zur Krankheitsaktivitt ei n.
Antwort 4: Eine Therapie der RA sollte frhzeitig und aggressiv
durchgefhrt werden, um Gelenkschden zu vermeiden. Frhzei-
tige Kombinati onstherapie mit DMARD und monoklonalen Anti-
krpern sollte erfolgen. Initial knnen z. B. MTX, Leflunomid oder
Sulfasalazin angewendet werden. Untersttzend kann niedrig do-
siert ein Steroid verabreicht werden.
Eine symptomatische Behandl ung kann mit NSAR erfolgen. Bei ge-
ringen Schmerzen kann Ibuprofen oder ein COX2-Hemmer gege-
ben werden. Bei strkeren Schmerzen und Entzndung sollte Die
lofenac oder l ndometacin gegeben werden. Die NSAR knnen aber
den Krankheitsverlauf nicht beeinflussen und sollten aufgrund der
Nebenwirkungen nur bergangsweise gegeben werden, bis die RA
in Remission gebracht wurde.
Szenario 1
Nach sechs Monaten hat sich der Zustand nicht gebessert, der
DAS-28-Score ist schlechter ausgefallen. Subjektiv klagt die
Patientirr ber lngere Morgensteifigkeit
Frage 5: Was sind die weiteren Therapiemglichkeiten?
Frage 6: Was ist bei der Anwendung von monoklonalen Anti-
krpern zu beachten?
Szenario 1
Antwort 5: Symptomatisch knnen Physiotherapie und ein str-
keres NSAR gegeben werden. Bei Patienten mit Magenulzera in
der Vorgeschichte sollte ein Protonenpumpenhemmer gegeben
werden. Die Nierenwerte sollten streng kontrolliert werden.
Die Behandlung der RA erfolgt nun am einfachsten mit einem
anderen DMARD in hherer Dosierung (z. B. Wechsel von Le-
flunomid auf MTX). Zustzlich ist wohl eine lngerfristige Ste-
roidbehandlung ntig. Hier sollte eine Knochendichtemessung
erfolgen und bei niedriger Dichte ein Bisphosphorrat gegeben
werden. Immer sollte das Steroid jedoch mit Calcium und Vit
amin D kombiniert werden.
Bei Versagen eines zweiten DMARD oder bei starker Aktivitt
der RA sollte die Therapie mit einem TNF-Antikrper begonnen
werden. Initial wird meist Eternacept angewendet. Bei Versagen
oder Nebenwirkungen kann auf lnfliximab, dann auch auf Ada-
limumab gewechselt werden.
Antwort 6: Wichtig ist der Ausschluss einer Tbc vor Therapie-
beginn. Dies sollte mit Rntgenthorax und Mendel-Mantoux-
Probe erfolgen.
Fall 2: Fingergelenksteife
98 199
Szenario 2
Die Patientirr berichtet nun trotzjahrelanger Therapie mit
DMARD, TNF-Antikrpern und NSAR von zunehmender Mus-
kelschwche und Bauchschmerzen. Die Diagnosestellung der
RA liegt etwa zehn Jahre zurck, die Arthritis ist nun aber seit
einigen Monaten weniger aktiv. In den Jahren zuvor hat die
Patientirr erhebliche Gelenkdestruktionen erlitten und es sind
zunehmend Rheumakntchen aufgetreten.
Bei der Untersuchung zeigt sich eine weit fortgeschrittene,
jedoch artikulr aktuell inaktive RA (keine Schwellung, wenig
Schmerz). Extraartikulr fallen deutliche Rheumaknoten auf. An
den Kncheln finden sich tiefe Ulzerationen, die erst vor einigen
Wochen neu entstanden sind. An den Finger fallen Lsionen im
Nagelbett auf, die auf kleine Ischmien schlieen lassen. Ein
zunehmender Gewichtsverlust in den letzten Monaten sowie
subfebrile Temperaturen sind festzustellen.
Im Labor zeigt sich ein Anstieg des Rheumafaktors, das CRP ist
nur leicht erhht. Niedrigtitrige ANA mit unspezifischem Mus-
ter fallen nun erstmals auf. Aufgrund dieses Befunds wurden
Komplementspiegel bestimmt, die deutlich erniedrigt sind.
Frage 7: Was ist die Differentialdiagnose?
Frage 8: Welche weitere Diagnostik ist zu empfehlen?
Frage 9: Wie sollte die Therapie nun gendert werden?
Szenario 2
Antwort 7: Es handelt sich wohl um eine rheumatoide Vasku
litis (RV), die in Sptstadien der RA auftreten kann (bei juvenilen
Formen erstaunlich frhzeitig), manchmal bei "ausgebrannter
RA", wenn die artikulre Aktivitt abnimmt. Differentialdiagno-
sen sind SLE, PAN, ANCA + Vaskulitis, Kryoglobulinmie, eine
Vaskulitis eines Overlap-Syndroms [Sharp-Syndrom) oder die
Thrombangiitis obliterans. Es kann sich jedoch auch um eine
reine Infektion z. B. bei vorbestehender diabetiseher Mikro-
angiopathie oder pAVK handeln. Selten knnen Thrombosen
zu solchen Beinulzera fhren, jedoch ohne die systemischen
Symptome.
Antwort 8: Hohe RF-Titer, die unspezifischen ANA und extra-
artikulre Manifestationen (Rheumaknoten) sind suggestiv fr
eine RV. Die Diagnose erfordert eine Biopsie, es kann z. B. die
Haut in der Nhe der Ulzera biopsiert werden.
Antwort 9: Eine RV erfordert oft eine aggressive Therapie.
Ohne eine solche kommt es zu einer Verschlimmerung mit
Superinfektionen. Meist ist eine Therapie mit Zytostatika, vor
allem Cyclophosphamid, erforderlich.
Fall 3: Generalisierte Lymphadenopathie
Ein 35-jhriger Angestellter stellt sich in Ihrer Facharztpraxis fr Innere Medizin mit einer Schwellung am Hals
vor. Diese sei ihm beim Rasieren aufgefallen. Auf Nachfragen gibt der Patient an, in den letzten Monaten unge-
wol lt etwas an Gewicht verloren zu haben, genauere Angaben kann er nicht machen. Unter Fieber oder Nacht-
schwei leide er nicht. Der Patient nimmt keine Medikamente ein und hat keinerlei Vorerkrankungen. Er leide
lediglich ab und zu an schwach produktivem Husten.
Die krperliche Untersuchung zeigt neben der einseitigen Supraklavikulren Lymphadenopathie noch eine beid-
sei tige axillre Lymphknotenschwellung. Die Lymphknoten sind schmerzlos, derb und schwer verschieblich. Der
grte Lymphknoten hat etwa 2-3 cm Durchmesser.
lnfektionser- Differential- Merkmale lnfektl onser- Differenti al- Merkmale
krankungen diagnose
krankungen dlagnose
Bakterielle Streptokokken, Fluktuierend, ber wenige Tage entwickelnd Karzinome Plattenepi thel- Eher posterior zervikale Lymphadenopathi e
Infekti onen
karzinom
(lokal) Hautinfektionen Regionale Mundboden- schmerzhafter, invasiv wachsender Primarius,
Katzen kratz- Fluktui erend, ber wenige Wochen bis Monate ent- karzinom oft bl utend
krankheil wi ckelnd, eher axillr, Fieber in" 30% d. Flle Metastasen Hart, schmerzlos, kaum verschiebli ch, verbacken
Diphtherie Zervikale Lymphadenopathie, zunehmend Fieber, Lymphome M. Hodgki n Hufig zervikale Lymphadenopathie, Juckreiz,
Schluckbeschwerden bel lender Husten und Leuk- Alkoholschmerz
Ul cusmoll e Schmerzhafte inguinale Lymphadenopat hie mit mien Hochmaligne Rasch progrediente Lymphadenopathie
schmerzhaften Ulzera an den Genitalien B-Non-Hodgkin-
Tularmie Eitrige, lokale Lymphadenopathie, auch epitrochler;
von Nagern bertragen oft mit Hau !Ision, Fieber Niedrigmaligne Oft posterior zervikale Lymphadenopathie
Pest Generalisierte Lymphadenopathi e mit Einbl utungen 8-Non-Hodgkin-
bis I 0 cm Fieber
Rattenbi ssfieber Durch Bisse verursacht, Fieberschbe Leukmi en Selten mit
{Sodoku) {4- 5 d dauernd) Multiples Sehr selten Lymphadenopat hi e und Hepato-
Bakteriell e Brucellose Fi eber, Hepatosplenomegalie, von Nutztieren Myelom selenomegali e
Infektionen
bertragen, oft massives Schwitzen Lympho- Castl eman- Generali sierte Lymphadenopathie, Fi eber, Hepato- -
(systemi sch) Lymphogranulo- Inguinal, Ulzera an den Genitalien, nach Jahren prol iferative selenomegali e,
ma venereum Erkran- Sarkoidose Auch epitrochlere Lymphadenopathie, Dyspnoe, -
Typhus Treppenfrmi ger Fieberanstieg, Bradykardie, kungen Hautlsionen
Roseolen, Kopfschmerzen, Vigilanzminderung, Kikuchi- Eher posteriore zervi kale Lymphadenopathie, Fieber
abdom. Beschwerden eher bei jungen Frauen '
Anthrax Regionale Lymphadenopathie mit kut aner Bulla oder Histiozytose Meist ens Haut- und Qul monaler Befall
Vesikel, spter mit schmerzl osem nekroti schem Kaum
Ulkus Rosai-Dorfman- Massive Lymphadenopathie mit Sinushistiozytose
Virale EBV Eher zervikale Lymphadenopat hi e, Fi eber, Pharyngiti s, Krankheit
Infektionen in "50% Selenomegali e
Kimura- Entzndung des Bindegewebes mit Lymphadenopa-
HSV Vesikulre Lsionen, Fieber, lokale Lymphadeno- Krankheit thie im KoefLHals-Bereich, hohes lgE, Eosinoehilie
at hie
Progressive Seltene asymptomatische persistierende oder
CMV Eher zervi kale Lymphadenopathi e, mi ld, selten mit Keimzentrums- rekurrierende Lymphadenopat hi e, bei Biopsie ist die
He at itis
Iransformati on Follikelgre 3 - 5 x grer als normal
HI V Generalisierte Lymphadenopathie, 2 Wochen nach Autoi mmun- Rheumatoide Sehr selten
Infektion, mukokutane Ulzera, grieeeartig, Exanthem syndrome Arthritis
Mumes Parotisschwellung, Orchitis SLE Eher weiche, kleine Knoten; zervikal, axillr, inguinal
Masern Selten mit Lymphadenopathie, Fi eber, Koplik-Fiecken
{vor allem bei Krankheitsaktivitt)
an der Wangenschleimhaut, makulopapulses Exan- Kawasaki- V. a. zervikale Lymphadenopathie, Fieber,
them Husten
Syndrom Konjunktiviti s, Mukositis, Koronaraneurysmen,
Rteln Typisch sind nuchale und postaurikulre Lymphadeno-
fast i mmer bei Kindern
eathie, Exanthem
M.Still Hohes Fieber und Exanthem, Arthri ti s
Hepatiti s B Sehr selten mi t Lymphadenopathi e, belkei t, Dermato- Typi sch Hautexanthem, Myosit is, pulmonaler Befal l
Erbrechen Ikterus
Denguefieber Selten, makul opapul res Exanthem, selten hmor- Churg-Strauss- Asthma, Mononeuritis multiplex, Eosinophilie
rha isch
S ndrom
HHV6 Bilaterale, weiche zervikale Lymphadenopathie ber Medi kamen- Phenyt oin, Selten
Wochen
tenreak- Allopurinol, Ate-
Adenoviren V. a. bei Kindern, Tonsillitis eher zervikale tionen nolol, Captopril,

-Laktame,
Myko- Tuberkulose und
Eher posterior zervikale, schmerzlose Lymphadeno- Cephalosporine,
bakterielle atypische Myko-
pathie (Skrofeln), fluktuierend, ber wenige Wochen Gold, Hydrala-
Infekt ionen bakterien
bis Monate entwickelnd
zi n, Primidon,
Pi lz- Kryptokokkose
Treten oft nur bei Immunsupprimierten
Pyrimethamine,
Infektionen Histoplasmose symptomatisch auf
Quinidin,
Kokzidioido-
Sulfonamide,
m kose
Sulindac
Protozoen Toxoplasmose
Eher zervikale Lymphadenopathie,
Serumkrankheit Nach entsQrechender ExQosition
oft
Endokrine M. Addison Selten, v. a. tonsi llre Hyeerelasie
Leishmaniose
Lokal bei Orientbeule oder generalisiert bei Kala-Azar Ursachen M. Basedow Sehr sel ten
Spi rochten Borrel iose
Selten mit Lymphadenopathi e, oft mit Arthritis,
Hyeothyreose Selten
radikulren Symptomen (Brennen am Rcken) und Genetische Fettspeicher- Generalisierte Lymphadenopathie, v. a. bei der
HirnnervenQaresen Defekte krankheilen Ni emann-Piek-Krankheit und M. Gaueher
Exant hem, oft auch epitrochl ere Lymphadenopathie
Heriditre perio- V. a. zervikal bei Hyper-lgD- und bei PFAPA-Syndrom
di sehe Fieber
v.a. bei Schwimmern
I Tab. 1: Different ialdiagnosen der Lymphadenopathie.
Fall 3: Generalisierte Lymphadenopathie
100 I 101
Frage 1: Welche Differentialdiagnosen ziehen Sie in Betracht?
Frage 2: Was ordnen Sie zuerst als Diagnostik an?
Antwort 2: Serologie (EBV, CMV, HSV, HIV) , Differentialblutbild,
Laborchemie (vor allem LOH, CRP), Gerinnungsanalyse, Blutkul-
turen, Rntgenthorax und Urinkultur.
Frage 3: Wie beginnen Sie die Behandlung? Was ordnen Si e sonst
an? Antwort 3: Perspektivisch ist mglicherweise ei ne LK-Biopsie n-
tig. Es kann berlegt werden, zuvor eine Aspi ration zu versuchen,
um eine Zytologie zu gewinnen; dies ist jedoch strittig. So kann
aber auch z. B. ein Abszess ausgeschlossen und vielleicht schneller
eine Diagnose gestellt werden.
Antwort 1: Viele Diffe renti aldi agnosen kommen in Betracht. Als
Ursachen der peripheren Lymphadenopathie kommen Infekti ons-
erkrankungen, Mali gnome, lymphoproli ferative Erkrankungen und
Medikamentenreaktionen infrage is. Seite 8):
Eine Sonografie ist ebenfalls hilfreich, um einen Abszess auszu-
schlieen.
Szenario 1
Die LDH ist stark erhht, Serologie, CRP,
Blutbild und Blutkulturen sind unauffl
lig. Im Rntgenthorax wird der Verdacht
auf eine bihilre Lymphadenopathie ge-
uert. Der Patient berichtet ber Nacht
schwei sowie subfebrile Temperaturen
und AbgeschlagenheiL
Frage 4: Wie gehen Sie vor? Welche
Diagnose ist am wahrscheinlichsten?
Frage 5: Wie kann die Diagnose gesi-
chert werden?
Frage 6: Welche Manifestation sollte
sofort zu rascher Einleitung einer Chemo-
therapie fhren?
Szenario I
Antwort 4: Da die anderen hufigen
Differentialdiagnosen aus dem infektiolo-
gischen Formenkreis negativ ausfallen, ist
nun ein malignes Lymphom am wahr-
scheinlichsten. Vor allem LOH-Erhhung
und generalisierte Lymphadenopathie
sind typisch, zusammen mit leichter
B-Symptomatik. Sarkoidase und Tbc ms
sen jedoch ausgeschlossen werden.
Antwort 5: Zur Diagnosestellung sollte
nun eine Lymphknotenbiopsie oder bes
ser eine Lymphknotenexstirpation erfol-
gen.
Antwort 6: Seltenere hochmaligne Lym-
phome knnen so rasch wachsen, dass in-
nerhalb von Tagen eine Grenzunahme
erkennbar ist. So ist das Burkitt-Lym-
phom der am schnellsten wachsende Tu-
mor des Menschen und erfordert sofor
tige zytostatische Therapie, ohne dass auf
das Vorliegen einer pathologischen Dia-
gnose gewartet werden kann.
Szenario 2
Bei weiterem Nachfragen berichtet der
Patient, dass er seit dem zwlften Lebens-
jahr bis zu zwei Schachteln pro Tag rau-
che. Im Rntgenthorax ist ein zentral
gelegener Rundherd zu erkennen.
Frage 7: Was ist nun die wahrschein
lichste Diagnose?
Frage 8: Wie gehen Sie vor?
Frage 9: Welche Therapien knnen in
Betracht gezogen werden?
Szenario 2
Antwort 7: Aufgrund der Raucherana-
mnese mit etwa 40 Packungsjahren und
dem pulmonalen Rundherd erscheint ein
Bronchialkarzinom am wahrscheinlichs-
ten.
Antwort 8: Eine Biopsie sollte zeitnah
erfolgen, am besten des Rundherds und
des geschwollenen Knotens. Technisch
ist eine Bronchoskopie mit transbronchi-
alen Biopsien am einfachsten, der Knoten
kann CI-gesttzt punktiert werden.
Antwort 9: Je nach Typ des Tumors kn-
nen eine zytostatische Therapie und/ oder
eine Radiotherapie die Lebensqualitt ver-
bessern und die Lebensdauer mglicher-
weise verlngern, eine Heilung ist auf-
grund der wahrscheinlich e r e i t ~ meta
stasierlen Erkrankung nicht mglich.
Szenario 3
Bei gerrauerem Nachfragen berichtet der
Patient von morgendlichem Auswurf, der
seit Monaten bestehe. Er habe vor eini
genJahrenauf der Strae leben mssen
und stamme aus Ostschlesien.
Frage 1 0: Welche Erreger kommen nun
irrfrage und wie erfolgt der Nachweis?
Frage 11: Was wre die Antibiotikathe-
rapie der Wahl?
Frage 12: Was sind weitere wichtige
"amtliche" Schritte?
Szenario 3
Antwort I 0: Bisher nicht abgeklrt ist
die Tuberkulose als Ursache der genera-
lisierten Lymphadenopathie. Vor allem
Obdachlosigkeit und Migrationshinter-
grund sind Risikofaktoren.
Eine kutane Mendel-Mantoux-Probe
kann weitere Hinweise liefern, jedoch ist
ein Erregemachweis ntig. Am ehesten
sollte eine Bronchoskopie mit Lavage des
Rundherds, Mykobakterienkultur und
Frbung nach Zlehl-Neelsen erfolgen. Ein
CT kann mglicherweise Kavernenbil-
dung zeigen, ist aber nicht diagnostisch.
Die Mykobakterienkultur kann jedoch
einige Monate in Anspruch nehmen, so-
dass ein Nachweis mittels PCR die Dia-
gnosestellung stark beschleunigen kann.
Antwort 11: Die Therapie erfolgt durch
Gabe einer Vierfachkombination von Iso-
niazld, Rifampicin, Ethambutol und Pyra-
zinamid (s. Seite 40). Zunehmend kommt
es zu Resistenzen in den Mykobakterien
vor allem bei Ursprung aus den ehemali_'
gen Lndern der Sowjetunion. Diese kn-
nen durch Kultur nachgewiesen werden.
Antwort 1 2: Die Tuberkulose ist na-
mentlich meldepflichtig.
Fall 4: Fieber und Gelenkschmerzen
Grundlage ist der Fall 19-2001 aus dem New England Journal of Medicine {Vol344, No 25).
Ein 50-jhriger, ansonsten gesunder Mann wird mit Fieber und Gelenkbeschwerden ins Krankenhaus eingewie-
sen. Sechs Wochen zuvor hatte er eine Episode mit Schnupfen, Halsschmerzen, niedrigem Fieber und Kopf-
schmerzen. Innerhalb von zwei Wochen klangen die Symptome ab, lediglich intermittierendes Fieber bis 39,4 oc
und Nachtschwei bestanden weiter. Blutkulturen und Tuberkulintest waren negativ.
Vier Tage vor der stationren Aufnahme hatte der Patient Schmerzen im rechten Ellenbogen und in den Knien
sowie schmerzempfindliche, dematse Hnde und Fe. Die Laborbefunde waren unauffllig, es wurde Penizil-
!in V verordnet. Nach zwei Tagen klang das Fieber ab, die Gelenkbeschwerden behinderten den Patienten aber
zunehmend beim Laufen. Die Halsschmerzen traten erneut auf, es kam zu Ohrenschmerzen sowie Rtung der
Augen. Der Patient wurde daraufhin stationr aufgenommen.
Bei Aufnahme betrug die BSG 97 mm/h, es bestanden eine leichte Hyponatri mie und eine Hyperkalimie. Die
LDH im Plasma war mit 240 U/1 bereits vor vier Tagen grenzwertigerhht, im Urin konnte eine Spur Protein nach-
gewiesen werden. Die weiteren Blutwerte waren unauffllig. Der Patient hatte 38,2 oc und einen Puls von 110.
Bei der krperlichen Untersuchung fielen eine Konjunktivitis, eine milde Pharyngitis, auskultatorisch an der rech-
ten u ~ g e basalleichte Rasselgerusche und ein 2/6-Systolikum auf. In beiden Knien fanden sich leichte Ergsse,
d1e Kme und Ellenbogen waren gespannt und die Finger geschwollen und schmerzhaft bei passiver Flexion.
Ein Rntgenthorax zeigt beidseitige fleckige Versehatrungen in den Unterfeldern sowie eine lineare Atelektase.
Eine Therapie mit Ceftriaxon, Azithromycin, lbuprofen und Azetaminophen wurde begonnen. Nasopharyngeale
und urethrale Abstriche sowie Urin- und mehrere Blutkulturen stellten sich jedoch als negativ heraus.
Eine transthorakale Echokardiografie zeigte keine Vegetationen, ein Blutausstrich zeigte keine Malaria oder Babe-
sien. Weitere Labordiagnostik zeigte einen positiven Coombs-Test, eine Arthrozentese des Knieergusses war ste-
ril und zeigte 17 000 Leukozyten/111 mit vorwiegend NeutraphiJen {58%).
Frage 1: Welche Differentialdiagnosen ziehen Sie in Betracht? Vorgeschichte mit einem Atemwegsinfekt und seitdem Arthritis
Frage 2: Welche Diffe rentialdiagnosen sind wahrscheinlich? und Fieber. Rheumatisches Fieber geht oft mit Karditis, Chorea und
Frage 3: Was ordnen Sie als weitere Diagnostik an? Exanthem einher, diese Befunde fehlen aber bei dem Patienten.
Antwort 1: Aufgrund der pneumoniehnlichen Infiltrate kommen
Die Konjunktivitis wrde zu einem M. Reiter passen, weitere Be
weiterhin Infektionserkrankungen in Betracht. An Autoimmun-
runde fehlen jedoch.
erkrankungen, die postinfektis auftreten (reaktive Arthritiden),
M. Still des Erwachsenen (bei ber 40-Jhrigen sehr selten) geht
sollte aufgrund der Schnupfenerkrankung vor sechs Wochen ge-
mit tglichen Fieberspitzen, Arthritis und einem Exanthem einher.
dacht werden, aber in infrage kommen auch RA, WG, SLE und
Oft treten auch eine Laryngitis, Lymphadenopathie, Leukozytose,
M. Still des Erwachsenen.
Hepatitis und erhhtes Ferritin auf. Lediglich Fieber und Arthritis
Antwort 2: Bakterielle Arthritiden knnen rasch zur Gelenkdes
wrden hier zutreffen.
truktion fhren und erfordern eine sofortige Therapie mit Antibio-
RA kann wie bei diesem Patienten bei der Erstmanifestation akut
tika. Septische Arthritis ist fast immer mono oder oligoartikulr und
mit boxhandschuhhnlicher Arthritis der Fingergelenke und nied-
betrifft vorwiegend die groen Gelenke. Da der Patient starke Betei-
rigem Fieber auftreten. Oft betrifft diese RA-Form jedoch ltere
ligung der Handgelenke aufweist und bereits eine Therapie mit meh-
Menschen (sog. Late-onsetRA, oft mit Myalgien) . Hohes persistie
reren Antibiotika erfolgte, erscheint dies unwahrscheinlich. Disse-
rendes Fieber, Pharyngitis und Nachtschwei sind untypisch. Rezi-
minierte Gonokokkeninfektion fhrt oft entweder zu einer migrie-
divierende Polychondritis und Vaskulitiden gehen meist mit mil-
renden Polyarthritis mit Hautmanifestationen und Fieber oder zu
derer Gelenkbeteiligung einher.
asymmetrischer Polyarthritis ohne Fieber und Hautbefunde. Beide
SLE erscheint auf den ersten Blick unwahrscheinlich, da nur 10%
Varianten lassen sich in diesem Fall nicht finden.lnfektise Endokar-
der Patienten mnnlich sind. Die meisten davon sind mittelalte
ditis kann sich mit akuter mono oder oligoartikulrer Gelenkbetei-
Mnner mit einem medikamenteninduzierten Lupus (meist durch
ligung, v. a. der groen Gelenke, manifestieren. Trotz Systolikum
Procain, Ouinidin oder Antihypertensiva wie Hydralazin). Keines
zeigte eine Echokardiografie keine Vegetationen (bei strkerem Ver-
der Medikamente hatte der Patient eingenommen. Er erfllt
dacht ist eine transsophageale Echokardiografie notwendig). Lyrne-
auch nur eines der ACR-Kriterien ( lupuskongruente Arthritis, s. Sei-
Borreliose kann sich in frhen Phasen als migrierende Polyarthralgie
te 70), jedoch deuten Fieber, Nachtschwei und deutliche Schw-
manifestieren, in spten Stadien als Monoarthritis.
ehe bei mehrmaligen negativen mikrobiologischen Tests auf eine
Virale Arthritiden (meist durch Parvoviren, Rteln, Hepatitisviren
systemische Autoimmunerkrankung hin, sodass SLE eine wichtige
oder HIV) befallen meist die kleinen Gelenke der Hand und gehen oft
Differentialdiagnose bleibt. Auch Konjunktivitis, Laryngitis und fle-
mit einem Exanthem ei nher. Parvovirusinfektionen treten hufiger
ckige Lungenversehaltungen kommen bei SLE vor.
bei Frauen auf und gehen mit Fieber, Kopfschmerzen, Husten,
Antwort 3: Serologie auf Hepatitisviren und HIV sollte zum Aus
Schluckbeschwerden, leichter Anmie und bei Erwachsenen auch
schlussviraler Arthritiden durchgefhrt werden.
ohne Exanthem einher. Die Gelenkbeschwerden knnen variabel
Zur Autoimmundiagnostik sollten ANA, AntidsDNA, ANCA, der
ber Monate rezidivieren. Da dieser Patient hohes Fieber und starke
Rheumafaktor und Anti-CCP bestimmt werden. Testung weiterer
Arthritis hat, erscheint eine Parvovirusinfektion weniger wahr-
Autoantikrper, z. B. Anti-Ro und Anti-La sowie Anti-Sm, kann
scheinlich.
sinnvoll sein. Ein Coombs-Test war positiv, C3 und C4 sollten als
Bei reaktiven Arthritiden ist der Gelenkerguss steril. Vor allem
Hinweis auf eine komplementverbrauchende Erkrankung (Vaskuli
groe Gelenke der Beine sind betroffen, der Patient hat auch eine
tis) getestet werden.
Szenario 1
Der ANA-Titer ist hochposi tiv (I : 5120),
Anti-dsDNA leicht positiv (I : 40), andere
Autoantikrpertests waren negativ. Der
Coombs-Test war positiv, so erfllt der
Patient nun sogar vier der elf ACR- Krite-
rien (Arthritis, Autoantikrper gegen
Erythrozyten, ANA und dsDNA-Antikr-
per-positiv) . In einer erneuten Unter-
suchung des Knieergusses fanden sich
groe, polymorphkernige Zellen mit
phagozytiertem hyalinem Material, soge-
nannte LE-Zellen.
Frage 4: Was ist nun die Diagnose?
Frage 5: Wie sollte eine Behandlung er-
folgen?
Frage 6: Wie knnen der Verlauf und ein
Therapieansprechen beurteilt werden?
Szenario 1
Antwort 4: Die Verdachtsdiagnose SLE
wurde durch die Autoimmundiagnostik
besttigt Anti-dsDNA-Antikrper sind pa-
thognomonisch fr SLE. Die LE-Zellen
finden sich in 90% der Lupus-Patienten,
vor allem im Blut und in Ergssen. Der
SLE ist am ehesten idiopathisch, da medi-
kamenteninduzierter (in diesem Fall mg-
licherweise durch Penizillin) Lupus eher
Anti-dsDNA-Antikrper-negativ ist
Antwort S: Die Behandlung erfolgt mi t
Prednison, meistens als Dauertherapie, in
schweren Fllen mit einer Methylpred-
nisolon-Stotherapie. Bei diesem Patien-
ten knnte man mit 40 mg/Tag per os
beginnen. Zustzlich kann Hydroxychlo-
roquin (etwa 200 mg zweimal am Tag)
sinnvoll sein. Das Steroid kann bei gutem
Ansprechen ausgeschlichen werden.
Antwort 6: Die Symptome sollten inner-
halb weniger Tage abklingen. Im Verlauf
knnen Anti-dsDNA-Antikrper-Titer
hilfreich sein, vor allem bei Patienten mit
Lupusnephritis sind sie meist mit der
Krankheitsaktivitt assoziiert. Bei diesem
Patienten waren sie aber nur leicht er-
hht Bei einem Rezidiv (in diesem Pa-
tienten kam es zu einer Skleritis) knnen
Anti-dsDNA-Antikrper-Titer trotzdem
zur Objektivierung dienen.
I
Fall 4: Fieber und Gelenkschmer zen
102 I 103
Szenario 2
Die Autoimmundiagnostik war negativ,
C3- und C4-Konzentrationen waren im
Normalbereich. Die Beschwerden des Pa-
tienten persistieren. Anti-CCP-Antikrper
und RF waren negativ.
Frage 7: Welche Differentialdiagnosen
sind nun noch wahrscheinlich? Welche
anamnestischen Fragen knnen weiter-
helfen?
Frage 8: Welche Labordiagnostik kann
zur Diagnosestellung helfen?
Frage 9: Wie lauten Diagnose und
Therapie?
Szenario 2
Antwort 7: Lyme-Borreliose ist nun die
Verdachtsdiagnose.
Bei weiterem Nachfragen gibt der Patient
an, dass er oft wandern gehe, auch
querfeldein in hohem Gras, und dass ihn
mehrere Zecken gebissen htten. An ein
Erythem erinnert er sich nicht, jedoch
beschreibt er, nchtliche brennende
Schmerzen im Rcken gehabt zu haben,
die durch kaltes Duschen gemildert wor-
den seien.
Antwort 8: Serologische Testung auf
Lyme-Borreliose
Antwort 9: Die serologische Untersu-
chung auf Lyme-Borreliose war positiv.
Die Therapie erfolgt durch L v. Gabe eines
neueren Cephalosporins.
Szenario 3
Die Autoimmundiagnostik war negativ,
Anti-CCP-Antlkrper und RF waren je-
doch mitteltitrig positiv.
Frage 10: Was ist nun die Diagnose?
Frage 11: Wie kann die Diagnose weiter
gesichert werden, welche Diagnostik ist
erforderlich?
Frage 12: Was wre eine erste Therapie?
Szenario 3
Antwort 10: Rheumatoide Arthritis
Antwort 11: Auch wenn eine Destruk
tion so frh im Verlauf unwahrscheinlich
erscheint, sollte ein Rntgen der Hand
erfolgen. Ein MRT der Kniegelenke kann
frhzeitig Progress bzw. inadquates The
rapieansprechen zeigen. Zur Verlaufsbe-
urteilung kann ein klinischer Score (z. B.
DAS-28) herangezogen werden.
Antwort 12: RA sollte frhzeitig aggres
siv behandelt werden, um Gelenkdes
truktlonen zu verhindern. Hierzu kom-
men vor allem AntiTNF-Antikrper nach
Tuberkuloseausschluss zur Anwendung.
Zustzlich sollte eine Standardbehand
lung mit einem DMARD erfolgen. MIX
ist als Basistherapie gut geeignet, zustz-
lich kann ein niedrig dosiertes Steroid
verabreicht werden (s. Fall2 und Seite
68).
l
;
Anhang
106 Glossar
109 Quellen- und Literaturverzeichnis
Glossar
Adhsionsmolekle
Leukozyten besitzen eine Vielzahl von Re-
zeptoren, mit deren Hilfe sie an Endothel-
zellen oder andere Leukozyten adhrieren,
di e sog. Adhsionsmolekle. Die wichtigsten
Gruppen sind die lntegrine, dazu gehren
u. a. die LFA- und die Immunglobul insuper-
familie (cell-adhesion molecules, CAM).
Integrine bestehen aus a- und -Ketten, die
bestimmte, nicht beliebige Hererodimere
bilden knnen. Dennoch sind Dutzende
Kombinationen mglich. Integrine knnen
durch Konformationsnderung binnen
Sekunden aktiviert werden. Die LFA beste-
hen meist aus einem CD I I -Molekl (a-lnte-
grin-Kette) und CD 18 (lntegrin-
2
-Kette).
LFA-1 besteht so aus CDll a und CD18.
Als "CAM" werden meist monomere Zell-
adhsionsrezeptoren der Immunglobulin-
superfamilie bezeichnet, jedoch zhlen auch
Integrine dazu. Oft sind die CAM Liganden
von Integrinen: ICAM- I (CD 54) von APZ
bindet so an LFA-1 der T-Zellen und hilft bei
der T-Zell/ APZ-Aktivierung.
Affinitt
"Affini tt" bezeichnet die Strke einer Bin-
dung zwischen zwei Moleklen.
Akute-Phase-Proteine
Proteine, deren Plasmaspiegel durch systemi-
sche Entzndungsreaktionen gendert wird.
Die meisten werden von der Leber durch
Zytokinwirkung (IL-1, IL-6 und TNFa.)
vermehrt (z. B. CRP) oder vermindert (z. B.
Albumin) gebildet.
Antigen
Jeder Stoff, der eine spezifische Immun-
antwort auslsen kann.
Antigenprsentierende Zellen (APZ)
Zellen, die Antigene an der Zelloberflche
prsentieren. Professionelle APZ sind den-
dritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen.
Diese knnen antigenspezifische T-Zellen
aktivieren.
Apherese
"Apherese" bezeichnet eine Blutwsche.
Meist ist die Trennung von einzelnen festen
Blutbestandteilen gemeint. Zum Beispiel
werden Stammzellen und mononuklere
Zel len abgetrennt und die restlichen Zellen
mit dem Plasma dem Patienten zurck-
gegeben. Es knnen aber auch Antikrper
abgetrennt werden, z. B. zur Behandlung
schwer verlaufender SLE-Flle. Die Entfer-
nung des Plasmas wi rd als "Piasmapherese"
bezeichnet (Therapie z. B. beim HUS).
Apoptose
Die Apoptose ist der kontroll ierte Zelltod,
der in der Entwicklung vieler Gewebe und
Zell en eine wichtige Rolle spielt. Durch
Apoptose werden bei der zentralen Toleranz-
entwicklung autoreaktive Zellen entfernt.
Auch das Abtten von Zielzellen durch
T- oder NK-Zellen erfolgt meist mittels In-
duktion von Apoptose in der Zielzelle (z. B.
mittels Granzymen). Wichtig ist die Apo-
ptase auch beim Entfernen geschdigter Zel-
len, was eine Tumorzell entwicklung ver-
hindern kann. So lsen DNA-Strangbrche
durch Strahlung oder chemische Modifika-
tion der DNA zuerst einen Zellzyklusarrest
aus, bei fehlgeschlagener Reparatur kommt
es dann zur Apoptose.
Ausgelst wird die Apoptose durch Gran-
zyme, den Fas-Rezeptor, Rezeptoren der
TNF-Familie, T / B-Zell-Rezeptoren bei fehlen-
dem kostimulatorischem Signal, Glukokorti-
koide, Sauerstoffradikale, Hyperthermie,
DNA-Schdigung (z. B. UV-Licht, Karzino-
gene), Entzug von Wachstumsfaktor (z. B.
IL-2-Mangel bei aktivierten T-Zellen) oder
Anoikis (Verlust des Zell-Zell-Kontakts).
Diese Stimuli fhren zur Aktivierung von
Caspasen (.Cystein-spezifische @artat-
proteasen), die in einer Enzymkaskade zur
Freisetzung von Cytochrom C aus den Mito-
chondrien fhren. Dies ist das Signal fr
viele zellulre Enzyme, die Zelle abzubauen
(z. B. DNA-Fragmentierung). Es gibt jedoch
auch anti-apoptotische Molekle, die eine
Apoptose verhindern knnen (z. B. bcl-2,
bcl-xl, Rb) und hufig von Tumorzellen
exprimiert werden.
Aviditt
Unter "Aviditt" versteht man eine Bindungs-
verbesserung, indem mehrere Bindungs-
stellen parallel genutzt werden, auch wenn
die Affinitt der Einzelbindung nicht hoch
ist. Dies wird z. B. beim JgM genutzt, das
zehn Bindungsstellen besitzt.
B-Zellen
Lymphozyten, die antigenspezifische Immun-
globuline (Antikrper) produzieren und aus
dem Knochenmark stammen (B von "bone
marrow").
CD-Molekle
"CD" steht fr "duster of differentiation"
und ist eine Nomenklatur fr Oberflchen-
molekle auf Zellen des Immunsystems. Bis-
her wurden ber 300 Molekle mit CD-
Nummern benannt, etwa 50 davon sind
hufig und fr verschiedene Immunfunktio-
nen essenziell. Auch wenn man sie sich oft
nicht merken kann, so sollte man doch eini-
ge kennen, die z. B. in Immunphnorypi-
sierungen auch klinisch Anwendung finden.
Hier eine kurze Liste:
CD3
CD4
CDB
CD14
CD16
CD J9
CD20
CD28
CD 56
CD64
Teil des T-Zell-Rezeptorkomplexes-
T-Zell-spezifisch '
Korezepter der T-Helferzellen (bin-
det an MHC-Klasse-11-Komplexe)
Korezeptor der zytotoxischen
T-Zellen (bindet an MHC-Kiasse-1-
Komplexe)
Phagozyten (Teil des LPS-Rezep-
tors), wichtig zur Monozyten-
bestimmung
Fe-Rezeptor, auf NK-Zellen und
Monozyten
Korezeptor des B-Zell- Rezeptors
lonenkanal, B-Zell-spezifisch,
Zielmolekl von Rituximab
Wichtiger Rezeptor auf T-Zellen
der das zweite
li efert
Adhsionsmolekl, wichtig zur
NK-Zel i-Bestimmung
Fe-Rezeptor, makrophagen- und
monozytenspezifisch
Chemokine
Proteine, die Gradienten, also Konzentra-
tionsunterschiede, ausbilden und dadurch
die Zellbewegung, Migration von Leuko-
zyten steuern.
Chylomikronen
Groe Lipoproteinkomplexe, die Fette vom
Darm ber die Lymphe und den Ductus
thoracicus in das Gefsystem einleiten.
Defensine
Proteine, die Mikroorganismen erkennen
knnen, in deren Membran Poren bilden
und so zu deren Lyse fhren. Sie werden
von fast allen Epithelzellen gebildet, kom-
men aber auch in Granulozytengranula vor.
Eikosanoide
"Eikosanoide" ist der berbegriff fr Entzn-
dungsmediatoren, die aus Arachidonsure
gebildet werden. Zu dieser Familie zhlen
Prostaglandine, Prostazykline, Thromboxane
und Leukotriene.
Fe-Rezeptoren
Fe-Rezeptoren binden den Fe-Teil von Anti-
krpermoleklen (das konstantes Fragment).
Es gibt drei Fe-Rezeptoren fr IgG (CD 16,
CD32 und CD64), die hauptschlich auf
Makrophagen, Monozyten, B- und NK-Zel-
len vorkommen. lgE-Rezeptoren finden sich
auf Mastzellen und fhren zu ei ner irrever-
siblen Bindung von IgE.
Follikel
Ein Lymphfollikel ist eine Ansammlung von
Lymphozyten v. a. in sekundren, aber auch
in primren oder tertiren lymphatischen
Organen. Zentral finden sich B-Lympho-
zyten, die von einem Rand von T-Zellen um-
geben sind. Lymphfollikel sind Ort der
Lymphozytenaktivierung und der Affinitts
reifung.
Hochendothellaie Venulen (H EV)
Dies sind spezielle Gefe, die naive Lym
phozyten zur Migration in das umliegende
Gewebe bringen. Sie kommen in Lymph
knoten und sekundren lymphatischen
Organen vor (z. B. Tonsillen, PeyerPlaques).
Naive T-Zellen exprimieren CD62L und bin
den an CD34 der Endothelzellen der HEV.
Humorale Immunreaktion
Im Gegensatz zur zellulren kommt die Ef
fektorfunktion der humoralen Immunreak
tion ohne Zellen aus. Es handelt sich um
Antikrper, die von B oder Plasmazellen ge
bildet werden, und Komplement. Das Korn
plement wird nach Antikrperbindung akti
viert und ttet z. B. Bakterien ab.
Immunglobulinsuperfamilie
Darunter fasst man Molekle zusammen,
die Immunglobulindomnen besitzen. Dazu
zhlen vor allem Antikrper, der . und
TZellRezeptor sowie einige Adhsionsmole
kle und Zytokinrezeptoren.
Komplementsystem
Das Komplementsystem ist eine Enzymkas
kade, die mittels verschiedener Wege einen
Angriffskomplex an die Membran der Ziel
zelleoder des Mikroorganismus anlagert.
Dieser bildet eine Pore und fhrt so zur Lyse
des Zielobjekts.
Leukotriene
Leukotriene entstehen wie Prostaglandine
aus Arachnoidonsure und sind wichtige
Entzndungsmediatoren. Nach Aktivierung
von Mastzellen oder Makrophagen entsteht
aus Arachidonsure zuerst Leukotrien
A4. Aus Leukotrien A4 knnen durch eine
Hydrolase Leukotrien B4 oder durch eine
sog. Synthase Leukotrien C4 gebildet wer
den. Auerhalb der Zelle kann Leukotrien
C4 zu D4 modifiziert werden. Spter wird
aus Leukotrien D4 dann E4. Leukotrien C4
und D4 aktivieren Makrophagen und Eosi
nophile.
Vor allem Leukotrien C4 wird in groen
Mengen von Mastzellen und Makrophagen/
Monozyten gebildet und ist assoziiert mit
Asthma bronchiale. Inhibitoren werden kl i
nisch mit gutem Erfolg eingesetzt und kn
nen Bronchospasmus verhindern.
Makrophagen
Phagozyten, die auch Antigen als professio
nelle antigenprsentierende Zell e an T-Zell en
prsentieren knnen. Sie knnen Immun
komplexe, apoptotische Zell en, Mikroorga
nismen oder Fremdkrper aufnehmen.
MHC-Molekle
MHC-Molekle binden Peptide auf der Zell
oberflche, die dann von TZellen erkannt
werden knnen. MHC-KlasseIMolekle
werden praktisch von allen Krperzellen ex
primiert und binden intrazellulre Proteine
in Peptidform. So kann die I Zelle eine virus
infizierte Zelle erkennen, indem Viruspro
Ieinfragmente in MHC.KlasselMoleklen
prsentiert werden. Extrazellulre Proteine
werden vor allem von professionellen APZ
ber MHC-KlassellKomplexe prsentiert.
Monoklonale Antikrper
Monoklonale Antikrper sind eine Antikr
perprparation, in der alle Antikrpermole
kle identisch sind und dasselbe Antigen
erkennen. Man kann sie mit der Hybridom
technologie erzeugen. Dagegen sind poly
klonale Antikrper, z. B. Immunseren, aus
vielen verschiedenen Antikrpermoleklen
zusammengesetzt.
Myelomzellen
Unsterbliche B-Lymphozyten-Linien, die zur
Hybridomherstellung verwendet werden.
Durch Fusion mit antikrperproduzierenden
BZellen knnen auch diese unsterblich ge
macht und so groe Mengen monoklonaler
Antikrper erzeugt werden.
Opsonisierung
Markierung von Zielzellen, meist durch An
tikrperbindung. Dadurch wird die Aufnah
me durch Phagozyten mittels Fe-Rezeptoren
gefrdert.
Peyer-Piaques
Die PeyerPlaques gehren zum mukosa
assoziierten lymphatischen Gewebe (MALT)
des Dnndarms: darmassoziierte lympha
tische Gewebe (GALT). Dort gibt es ein spe
zielles Epithel (Domepithel) , in dem MZel
Jen ( .. M" von .. Mikrofalten", welche die Zel
len zur Oberflchenvergrerung nutzen)
sitzen. Diese nehmen Antigen auf und leiten
es an unter dem Epithelliegende Follikel
ansammlungen weiter.
Phagozyten
Phagozyten nehmen durch rezeptorvermit
telte Endozytose oder Pinozytose (unspezi
fische Aufnahme interzellulrer Flssigkeit)
Partikel und Mikroorganismen aus dem Um
feld auf. Fast jedes Organ besitzt Parenchym
zell en mit Phagozytenfunktion oder spezia
li sierte Makrophagen: KupfferZellen der
Leber, Mesangial zell en der Niere, Mikroglia
im Gehirn, Al veolarmakrophagen der Lunge,
Serosa makrophagen des Darms, Monozyten
im Blut, Lymphknoten und Mil z sowi e Ge
webemakrophagen in allen anderen Gewe
ben.
Glossar
106 I 107
Proenzyme
Auch Zymogene. Dies sind Enzymvorstufen,
die durch Spaltung bzw. Proteolyse aktiviert
werden. So liegen z. B. Komplementproteine
als Proenzyme vor und werden in ein akti
ves und ein inaktives Fragment gespal ten.
Prostaglandine
Prostaglandine sind wichtige Entzndungs
molekle, die durch die Cyclooxygenasen
(COX) aus Arachidonsure gebildet werden.
Zuerst entsteht Prostagland in G2 (PGG2),
dann durch eine Peroxidase Prostaglandin
H2 (PGH2). Aus PGH2 knnen dann wei
tere Prostaglandine synthetisiert werden. Es
gibt ein stndig exprimiertes COX-Enzym,
COXl, und ein bei Entzndung exprimier
tes, COX-2. Beide knnen durch NSAR bio
ckiert werden.
Vor allem Prostaglandin E2 und 12 (PGEZ
und PGI2) sind wichtige Entzndungs
mediatoren z. B. bei rheumatoider Arthritis.
Diese beiden Prostaglandine sind auch
wichtige Verstrker von Schmerz; ihre Bio
ckierung erklrt wohl die schmerzlindernde
Wirkung der NSAR. Sie sensibilisieren
Nozizeptoren an freien Nervenendigungen.
PGE2 ist ein wichtiger Mediator von Fieber.
Prostaglandin D2 und F2 fhren zur Bron
chokonsrriktion, vor allem bei allergischen
Reaktionen.
Regulatorische T-Zellen
Auch als Tregs bezeichnet sind dies CD4
und CD2Sdoppelpositive Zellen, die Auto
immunerkrankungen unterdrcken knnen.
Man nimmt an, dass sie inhibitorische
Zytokine (ILIO und TGF} sezernieren und
so autoreaktive Zellen hemmen. Man zhlt
sie zu den peripheren Toleranzmechanis
men.
Stammzelltransplantation
Durch bertragung hmatopoetischer
Stammzellen knnen hoch dosierte Chemo
therapienangewendet oder .. resistente"
Leukmien behandelt werden. Die Stamm
zellen sind CD34positiv und knnen kryo
konserviert und so fr die hoch dosierte
Therapie aufbewahrt werden.
TN F-Rezeptor-Familie
Dies sind hnliche Rezeptoren, die vor allem
durch Ligandenbindung Apoptose auslsen
knnen. Neben den TNFRezeptoren zhlen
der Fas-Rezeptor, DR2 und 4 (death recep
tor} und der TWEAKRezeptor zur Familie.
Ligand der DR ist TRAIL. Intrazellulr be
sitzen die Rezeptoren sog. Todesdomnen,
die dann Adapterproteine aktivieren. Diese
wiederum aktivieren di e Caspasen und Iei
ten die Apoptose ein.
Glossar
T-Zell en
Auch T-Lymphozyten. Diese Zellen ent-
wickeln sich im Thymus und knnen Peptid
MHC-Komplexe auf Zellen erkennen und
diese aktivieren (CD4-Zellen) oder abtten
(CD8-Zellen).
T-Zeii - Rezeptor
Der T-Zeli-Rezeptor bindet an Peptid-MHC-
Komplexe und fhrt , fall s er an ein pas-
Nobelpreistrger
Jahr
190 1
1903
1905
1908
1913
1919
1927
1930
1951
1960
1972
1980
1982
1984
1987
1990
1996
2008
Preistrger
Emi l von Behring
Niels Ryberg Finsen
Robert Koch
Paul Ehrlich
llja lljitsch Metschnikow
Charles Robert Richet
Jules Borde!
Julius Wagner-Jauregg
Karl Landsteiner
Max Theiler
Sir Frank Macfarlane Burnet
Peter Brian Medawar
Gerald M. Edelman
Rodney R. Porter
Baruj Benacerraf
Jean Dausset
George D. Snell
Sune K. Bergst rm
Sengt I. Samuelsson
John R. Vane
Niels K. Jerne
Georges J. F. Khler
Cesar Mi Istein
Susumu Tonegawa
Joseph E. Murray
E. Dannall Themas
Peter C. Doherty
Ralf M. Zinkernagel
Harald zur Hausen
sendes Antigenpeptid gebunden hat, zur
Aktivierung der T-Zelle. T- Zellen besitzen
fast immer entweder CD4 oder CD8 als
Korezeptoren und erkennen so MHCKlasse
Il bzw. !Komplexe.
Zytokine
Zytokine sind Signalmolekle zwischen Zel-
len.
Begrndung des Nobelpreiskomitees
yo-T-Zellen
Dies sind spezielle T-Zellen, die vor all em bei
der mukosalen Immunitt eine Rolle spielen.
Sie erkennen Lipide in CD I-Moleklen
(MH C-Molekl-hnlich).
Fr sei ne Arbeiten in der Serumtherapie, besonders in der Anwendung gegen die Diphtherie (und Tetanus)
Fr seinen Beitrag zur Therapie von Erkrankungen, besonders der Therapi e des Lupus vulgari s, durch konzentrierte
Bestrahlung mit Li cht
Fr seine Entdeckungen in Bezug auf die Tuberkulose
Fr ihre Arbeiten in der Erforschung der Immuni tt
Fr seine Arbeiten in Bezug auf die Anaphylaxie
Fr seine Arbeiten in der Erforschung der Immunitt (vor allem mit Cholera-Anti serum)
Fr seine Beitrge zur Therapie der Dementia paralytica durch Malaria-lnokulation
Fr die Entdeckung der Blutgruppenantigene
Fr seine Arbeiten in Bezug auf Gelbfieber und die Entwicklung einer Impfung
Fr die Entdeckung der erworbenen immunologischen Toleranz
Fr die Entdeckung der chemi schen Struktur der Ant ikrper
Fr die Entdeckung der MHC-Molekle
Fr die Entdeckung der Prostaglandi ne
Fr die Entdeckung der monoklonalen Antikrper
Fr die Entdeckung der genetischen Grundl agen der Antikrperdiversitt
Fr die Entdeckung der Mechanismen der Organabstoung
Fr die Entdeckung der Spezifilt der zellul ren Immunreaktionen
Fr di e Entdeckung der HPV als Ursache des Zervixkarzinoms
Fran9oise Barre-Sinoussi und Luc Montagnier Fr die Entdeckung des HIV
I Tab. 1: Nobelpreise der Medizi n fr immunologische Forschung.
Quellen- und Literaturverzeichnis
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Anhang
108 I 109
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Register
A
Acrodermatitis suppurativa continua 60
Agranulozytose, infantile 49
AIDS 52,53
-chronische Infektion 52
-Immunologie 54
- Pathogenese 54
- Primrinfektion 52
-Stadien 53
-Therapie 55
Akute-Phase-Protein (APP) I 0, 12
Akute Infektionen 36
Allergenspezifisches IgE 28
Allergie 28
Allergi sche Rhinitis 62
Alphaherpesviren 42
Anmie 76
- autoimmunhmolytische 76
-pernizise 76
Anaphylaxie 28
Anti PhospholipidSyndrom 71
Antigendrift 36
Antigene, extrazellulre 22
Antigene, intrazellulre 22
Antigennachweis 30
Antigenprsentation 22
Antigenshift 36
Antikrper I I, 16
-Bildung 16
-Derivate 32
-Typen 32
-V-Modell 2
Antikrpernachweis 30
Antikrpertherapie 32
Apoptose 3, 26
Arthritiden 68
- reaktive 36
Arthritis
- Differentialdiagnosen 69
Arthrose 69
Aspergillen 58
Asthma bronchiale 62
Ataxia teleangiectatica 51
Autoimmunthyreoiditis 82
Autoimmunerkrankungen
- Therapie 88
Autoimmunhepatiden 66
Autoimmunhepatitis IAIH) 67
Autoimmunitt 26
- BIBZellen 26
- klinische 26
Autoimmunpankreatitis (AlP) 67
Autoimmunreaktion 26
-durch Infektionen ausgelste 36
Azathioprin 90
B
B-Zeli-Defekte 48
B-Zell-Zytokine 21
B-Zellen 4
- Affinittsreifung I 7
- Aktivierung 16
-Entwicklung 15
-Feedback-Hemmung 17
- Keimzentrumsreaktion I 7
- Klassenwechsel I 7
BI -B-Zellen 26
Bakterielle Infektionen 57
Bakterien 56
Betaherpesviren 43
Bilharziose 47
BK-Vi rus 57
Blut
- Immunbestandteile 4
-Plasma 4
- Signalmolekle 4
-Zellen 4
Blutplttchen 4
Burnett, Frank Macfarlane 3
c
C-reaktives Protein (CRP) I 0
Cl-Inhibitor-Mangel 48
Calcineurininhibitoren 90
Candida 59
Castleman-Syndrom 43
CD4-Zellen 18
- Aktivierung 18
CD8-Zellen 18
Chagas-Krankheit 47
Chediak-Higashi-Syndrom 49
Chemokine 4, 20, 21
Cholangitis, primr sklerosierende 66
Chronische entzndliche demyelinisierende
Polyradikulaneuropathie (CIDP) 79
Churg-Strauss-Syndrom 72
CMV-Reaktivierung 56
Colitis ulcerosa 64
Conduit-System 7
Cyclophosphamid 92
D
Danger-Modell 3
Danger-Signal 24
Darmentzndungen, chronische 64
Defensine 13
Dendritische Zellen 13, 22
Dennie-Morgan-Falte 28
Diabetes mellitus Typ I 83
Diapedesis 24
Diffusion 31
DiGeorge-Syndrom 51
Durchflusszytometrie 31
E
Edelman, Gerald M. 2
Effektorfunktionen 4
Effektormechanismen I 0
Ehrlich, Paul 2
ELISA 30
Epitheilien 13
Epstein-Barr-Yirus (EBV) 43
Erythrozyten 4
F
15-Deosyspergualin 92
FACS 31
FanconiAnmie 49
Fe-Rezeptoren 4
Fingergelenksteife 98
Fokal-segmentale Giomerulosklerose (FSGS)
80
Fremdkrperreaktion II , 13
Fungale Infektionen 58
G
Gammaherpesviren 43
Gedchtnisfunktion 18
Gelenkschmerzen 102
Gentherapie 51
Ghon-Komplex 38
Glomerulonephritis, rasch progrediente 81
Glomerulopathien 80
Glutensensitive Enteropathie 65
Golgi-Apparat 17
Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) 87
Granulomatose, chronische 49
Granulozyten 4, 12
- eosinophile I 0
Granulozytendefekte 49
Guillain-Barre-Syndrom 79
H
HAART 55
Hallopeau-Eiterflechte 60
Hmolytisch-urmisches Syndrom (HUS) 77
Hashimoto-Thyreoiditis 82
Haurowith, Felix 2
Hauterkrankungen 60
Heilserum 2
Henoch-Schoenlein-Purpura 73
Heparininduzierte Thrombozytopenie 63
Hepatitis A (HAV) 44
Hepatitis B (HBY) 44
Hepatitis D (HDV) 44
Hepatitis E (HEV) 44
Hepatitisviren 84
Herpes-simplex-Virus (HSV) 42
Herpesviren 42, 84
Herpes zoster 56
Hertaghe-Zeichen 28
Histokompatibilittskomplex 22
HIV
- Replikation 54
HIY-Enzephalopathie 54
HIV-Gene 54
Hochendotheliale Venulen 7
HPV 84
Humane Papillomaviren (HPV) 84
Humanes Zytomegalievirus (CMV) 43
Humorale angeborene Immunitt 12
Hutehinsan-Zeichen 57
Hyper-IgM-Syndrom 48
Idiopathische throbozytopenische
Purpura 76
IFN 10
!gA-Mange! 48
IgA-Nephropathie 81
IgG-Subklassendefekte 48
Immunantwort 5
- Nachweismethoden 30
Immunantwort, generalisierte 28
- systemische Effekte 28
Immunantwort, humorale 4
Jmmunantwort, zellulre 4
Immundefekt, variabler 48
lmmundefekte, angeborene 48
- Therapie 51
lmmundefekte, erworbene 52
Immunfluoreszenz 31
Immungenetik 28
Immunitt, angeborene 5, 12
Immunitt, erworbene 5
Immunitt, zellulre 3
Immunreaktion
- Ablauf 24
-lokale 24
- Lymphknotenreaktion 24
-spte 25
- zellulre 18
Immunsystem
-Alter 5
- Effektormechanismen I 0
Immunsystem, angeborenes
-Defekte 48
Impfung 2, 25
Infektionen, fungale 58
Infektionen, parasitre 46, 58
Influenza 36
Interferone 20, 21
lnterleukine 20
Interstitielle Nephritis 81
JC-Virus 57
Jenner, Edward 2
K
Kaposi-Sarkom 43, 53, 84
Kawasaki-Krankheit 72
Kissing disease 43
Klonale Selektionstheorie 3
Knochenmark 6
- Gewinnung 86
Knochenmarktransplantation 86
Kbner-Phnomen 60
Khler, Georges 3
Komplement 4
Komplementdefekte 48
Komplementsystem 10
Kostmann-Syndrom 49
Krebs 84
Kreuzreaktivitt 26
Kryoglobulinmie 73
Kryptakokken 59
L
Landsteiner, Kar] 2
Langerhans-Zellen 24
Leflunomid 92
Leishmaniose 46
Leukmie 86
Leukozytenadhsionsdefekt 49
Listerien 19
Lfgren-Syndrom 75
Low zone tolerance 26
Lungen-Tbc 39
Lupus 70
- Therapie 71
Lupusnephri tis 71
Lymphabfluss
- Strungen 8
Lymphabfluss, regionaler 8
Lymphabfluss, zentraler 8
Lymphabflusswege 8
Lymphadenopathie 8
Lymphadenopathie, generalisierte 100
Lymphatische Gewebe, organassoziierte 7
Lymphatische Organe, tertire 7
Lymphknoten 6, 8
Lymphknotenreaktion 24
Lymphome 84
Lymphozyten 4, 14
Lymphozytenchemotaxis 21
M
M. Addison 82
M. Bechterew 69
M. Behcet 73
M. Crohn 64
M. Reiter 37
Makrophagen 4, 13
Makropinozytose 22
Malaria 46
Mastzellen 28
Matzinger, Polly 3
Medikamentenallergien 63
Membranangriffskomplex (MAC) 4
Membranse Nephropathie 80
Mendel-Mantoux-Probe 24
Methotrexat 93
Register
Metschnikow, llja Iljitsch 3
MHC 22
MHC-Allele 23
MHC-Komplex 22
MHC-Molekl 3
Mikropinozytose 22
110 I 111
Mikroskopische Polyarteriitis (MPA) 72
Miliar-Tbc 40
Miller-FisherSyndrom 79
Milstein, Cesar 3
Milz 7
Minimal-Change-Nephropathie (MCD) 80
Molekulare Mimikry 36
Monoklonale Antikrper 32
- Nebenwirkungen 32
- Nomenklatur 32
Mononuklere Zellen 4
Mononukleose, akute 43
Monozyten 4, 13
Motiverkennung 4
Multiple Sklerose (MS) 78
Myasthenia gravis 78
Mykobakterien, resistente 41
Mykophenolat Mofetil 90
N
Nagel-Psoriasis 60
Neonatales Alloimmunsyndrom 77
Nephritische Syndrome 81
Nephrotische Syndrome 80
Nesselsucht 61
Neuropathien, periphere 79
Neutropenes Fieber 96
Neutropenie 77
NK-Zellen 4, 1 9
-Entwicklung 15
Non-Hodgkin-Lymphom 84
0
Organtransplantation
- Abstoung 44
Overlap-Syndrome 29
p
Palindromer Rheumatismus 68
Papillomaviren 84
Pauci-immun-Vaskulitis 72
Penizillinallergie 63
Peptid-MHC-Komplexe 22
Pfeiffer-Drsenfieber 43
Phagozyten 3, 12
Phagozytose 1 0
Plasma 4
Plasmazellen 1 7
Pneumocystis carinii 58
Polyarteriitis nodosa 72
Polyglandulres Autoimmunsyndrom 83
Polyomaviren 57
Register
Porter, Rodney 2
Primre bilire Zirrhose 66
Primre lymphatische Organe 6
Primr sklerosierende Cholangitis 66
Priming 13
Psoriasis 60
- Therapie 61
Psoriasis arthropathica 69
Psoriasis erythrodermica 61
Psoriasis guttata 60
Psoriasis inversa 60
Psoriasis pustulosa 60
Psoriasis vulgaris 60
Purinantagonisten 90
Putman, Frank 2
R
Radioimmunassay (RIA) 30
Rasch progrediente Glomerulanephritis
81
Reaktive Arthritis 37
Regulatorische T-Zellen (Tregs) 26
Renale Progression 81
Rezeptoren 12
Rheumafaktoren 68
Rheumatisches Fieber 36
Rheumatismus, palindromer 68
Rheumatoide Arthritis (RA) 68
Rhinitis, allergische 62
Riesenzellarteriitis 72
s
Sakaguchi, Shimon 3
Sarkoidase 7 4
Sarkoidose, kurane 7 4
Sarkoidose, okulre 74
Sarkoidose, pulmonale 7 4
Scavenger-Rezeptoren 22
Schlafkrankheit 46
Schuppenftechte 60
Schwerer kombinierter Immundefekt
(SCID) 50
Schwimmbadgranulom 52
Seitenkettentheorie 2
Sekundre lymphatische Organe 6
Sepsis 29
Serumamyloid A (SAA) I 0
Serumtherapie 32
Shwachman-Diamond-Syndrom 49
Sinussystem 6
Sirolismus 92
SIRS 29
Sjgren-Syndrom 67
Sklerodermie 74, 75
Soorsophagitis 53
Sprue 65
Steroide 88
Stevens-Johnson-Syndrom 29
Streptokokken 36
Substitution 51
Sulfonamidallergie 63
Systemischer Lupus erythematodes
(SLE) 70
- ARA-Kriterien 70
Systemische Sklerose 7 5
T
T Helferzellen 16
TZeii-Funktion 30
T-Zell-Hilfe 24
T-Zell-Rezeptoren 19
T-Zellen 4, 19
- Aktivierung 13
-Defekte 50
-Entwicklung 14
-Wachstumsfaktoren 20
Th I Zytokine 20
Th2-Zytokine 21
Thrombotisch-thrombozytopene Purpura
77
Thrombozytopenie 76
Thymus 6, 14
TNF 10
Toleranz 3, 5, 26
-Anergie 26
- Ignoranz 26
- Mechanismen 14, 26
- periphere - 26
- zentrale - 26
Toll-like receptors (TLR) 12
Toxoplasmose 58
Transplantation 51
Tregs 3, 4, 26
Trypanosomen 46
Tuberkulintest 40
Tuberkulose
- Komplikationen 38
- Mykobakterienkultur 40
-Nachweis 40
- PCR-Nachweis 40
- Reaktivierung 38
-Therapie 40
- zerebrale - 40
Tuberkulose (Tbc) 38
Tumoren, virusassoziierte 57, 84
Tumorimmunologie 84
u
berempfindlichkeitsreaktionen 62
Urtikaria 61
Uveitis 27
V
Varizella-zoster Virus (VZV) 42
Varizellen-Pneumonie 56
Vaskulitis 72
- groe Gefe 72
- kleine Gefe 72
- mittlere Gefe 72
Verbrauchskoagulopathie 29
Virusinfektionen 56
Vitiligo 61
VIVReaktivierung 56
w
Waldeyer-Rachenring 7
Wegener-Granulomatose 72
Westem-Blot 31
Wiskott-Aldrich-Syndrom 50
X
X-linked Agammaglubulinmie (XLA) 48
Xerose 28
z
Zellbestimmung 30
Zellen, mononuklere 4
Zervix-Karzinom 84
Ziehl-Neelsen-Frbung 40
Zirkadiane Rhythmik 21
Zirrhose, primre bilire 66
Zliakie 65
Zytokine 1 0, 20
Zytostatika 92
Zytotoxizitt 1 I
__ ,___:,--
-----.