PATOGENESIS KRONIS "KOR PULMONAL" PADA PPOK

Paolo Palange* dan Patrizia Paoletti Departemen Kedokteran Klinis, Unit Fungsi Paru, University of Rome La Sapienza, Italia Abstrak: Meskipun "kor pulmonal" merupakan penyebab utama kematian pada PPOK lanjutan, tidak ada konsensus yang jelas pada definisi tersebut. Hipertensi pulmoner secara tradisional dianggap sebagai mekanisme patogenetik yang mengarah ke disfungsi jantung kanan pada PPOK, dengan edema perifer yang biasanya menjadi dihubungkan dengan kongesti vena sekunder untuk menaikkan tekanan pengisian ventrikel kanan. Kerugian pada kapiler paru dan remodeling vaskular secara sekunder terhadap penyebab hipoksia kronis, rokok asap rokok eksposisi dan inflamasi sistemik, yang terkenal disebabkan oleh disfungsi endotel dan hipertensi pulmonal pada pasien PPOK. Mekanisme lain, seperti vasokonstriksi hipoksia dan kompresi kapiler alveolar pada paru yang hiperinflasi dapat berkontribusi pada peningkatan tekanan arteri paru selama eksaserbasi PPOK, olahraga dan tidur. Dalam dekade terakhir, bagaimanapun juga, peran tekanan paru yang berlebih dalam pengembangan gagal jantung kanan telah diperdebatkan oleh kebanyakan orang, karena kurangnya korelasi yang jelas antara tekanan arteri pulmonalis dan adanya edema perifer dan / atau tanda-tanda hemodinamik gagal jantung kanan. Selain itu, adanya perubahan ginjal dan hormonal yang berbeda, menunjukkan bahwa pembentukan edema pada fase lanjutan dari PPOK, sebagian besar disebabkan oleh retensi natrium dan air yang disebabkan oleh asidosis hiperkapnia dan diperparah oleh hipoksemia berat. Penelitian selanjutnya adalah diperlukan untuk memperjelas kemungkinan peran "hipoksia intermiten", yang ditimbulkan oleh latihan atau tidur, pada fungsi jantung kanan dan juga penanganan air dan natrium pada pasien PPOK. Kata kunci: Hipertensi Pulmoner, Remodeling vaskular, hiperinflasi paru, disfungsi jantung kanan 1. PEMBUKAAN Kor pulmonal merupakan komplikasi tahap akhir penyakit paru obstruktif kronis (PPOK), yang merupakan penyebab kecacatan parah dan kematian. Saat ini, tidak ada konsensus tentang definisi kor pulmonal, mungkin karena pemahaman yang tidak lengkap tentang mekanisme patogenetik yang bertanggung jawab untuk kondisi klinis ini. Empat puluh lima tahun lalu sebuah komite ahli dari WHO mendefinisikan "kor pulmonal" sebagai

"... hipertrofi ventrikel kanan akibat penyakit yang mempengaruhi fungsi dan / atau struktur paru-paru ... "[1]. Selanjutnya, telah diusulkan untuk menggantikan istilah "hipertrofi" dengan yang definisi yang berbeda tentang keterlibatan jantung kanan, misalnya, "... perubahan dalam struktur dan fungsi ventrikel kanan ... "[2]. Hipertensi pulmoner secara tradisional dianggap mekanisme patogenetik utama disfungsi jantung kanan pada PPOK dan edema perifer telah dikaitkan ekstravasasi cairan kapiler karena kongesti vena sekunder untuk transmisi hulu dari tekanan pengisian ventrikel kanan. Hal ini juga diketahui, bagaimanapun juga, bahwa beberapa pasien mungkin mengalami edema perifer tanpa adanya perubahan hemodinamik yang signifikan dalam kinerja jantung kanan, lebih jauh lagi, tingkat hipertensi pulmonal biasanya ringan pada PPOK, bahkan selama latihan, tidur dan eksaserbasi penyakit, dan tidak membenarkan kehadiran edema perifer. Hal ini juga telah diusulkan bahwa edema perifer pada PPOK mungkin karena kelainan ginjal dan hormonal terkait dengan retensi natrium dan ekspansi volume ekstra seluler Karena kurangnya korelasi erat antara disfungsi jantung kanan (misalnya, penurunan curah jantung) dan keparahan gejala klinis (misalnya, dyspnea) dan tanda-tanda (misalnya, perifer edema) telah disarankan untuk memanfaatkan istilah "kor pulmonal "untuk menentukan kondisi klinis yang ditandai dengan retensi air dan natrium yang biasanya mempengaruhi pasien PPOK dengan kegagalan hiperkapnia pernafasan kronis [3, 4]. Tujuan dari review singkat ini adalah untuk membahas mekanisme yang terlibat dalam patogenesis yang disebut kronis "kor pulmonal "(Tabel 1). Secara khusus, bab ini akan fokus pada mekanisme terpadu dan akuisisi patogenetik yang baru yang mungkin dapat membantu untuk menjelaskan kemungkinan perbedaan antara pengukuran fisiologis obyektif dan temuan klinis yang diamati dalam "kor pulmonal". TABEL 1. Mekanisme Patogenetik Kor Pulmonal pada PPOK Hipertensi Pulmoner Vasokontriksi hipoksia pulmoner Remodeling endotel pulmoner Hiperinflasi Paru Desaturasi oksigen arteri selama latihan dan tidur Abnormalitas Ginjal dan Hormon Aktivasi Simpatis

Aktivasi sistem renin angiotensin aldosteron Peningkatan level vasopresin

2. HIPERTENSI PULMONER PADA PPOK Hipertensi pulmoner (HP) terkait dengan penyakit pernapasan kronis yang secara umum didefinisikan sebagai rata-rata tekanan istirahat arteri pulmonalis (mPAP)> 25 mmHg dan / atau > 30 mmHg, selama latihan [5]. Pengukuran yang benar mPAP membutuhkan kateterisasi jantung kanan, yang tetap merupakan gold standard untuk diagnosis HP. Pada PPOK, seperti pada penyakit pernapasan kronis lainnya, hasil HP dari kenaikan resistensi vaskuler paru (RVP) dalam adanya yang curah jantung jantung dan tekanan "kapiler" paru normal baji (misalnya, HP pra-kapiler). Insiden yang sebenarnya HP pada PPOK tidak diketahui, terutama karena kateterisasi jantung kanan belum dimanfaatkan secara sistematis dalam spektrum yang luas dari PPOK. Pada pasien dengan PPOK berat dan hipoksemia istirahat ringan, HP telah dilaporkan sampai dengan 20% dari kasus [6]. Selain itu, ketika diukur pada saat istirahat, HP umumnya ringan (misalnya, <35 mmHg) dan hanya sebagian kecil pasien dengan PPOK berat menunjukkan tingkat istirahat mPAP, untuk memenuhi definisi moderat (mPAP <45 mmHg) atau berat (mPAP 45 mmHg) HP [7]. Pemberitahuan, prevalensi HP tersebut lebih tinggi pada pasien emfisema ("pink puffers ") daripada bronkitis kronis (" blue bloaters ") [8]. Akhirnya, mPAP telah dilaporkan untuk meningkatkan secara bertahap selama perjalanan PPOK, dengan tingkat kenaikan menengah 0,5 mmHg / tahun, peningkatan mPAP terkait erat dengan memburuknya gas darah arteri [9]. Berbagai faktor dapat berkontribusi untuk pengembangan dan perawatan HP pada PPOK. vasokonstriksi hipoksia dan hipoksia yang diinduksi remodeling pembuluh pulmoner telah dianggap sebagai faktor penyebab utama. Pada tahun-tahun terakhir, pemahaman yang lebih baik dari kelainan "sentral" dan "perifer" yang terjadi pada PPOK menyebabkan wawasan baru dalam patogenesis HP, yang juga akan ditinjau dalam bab ini. 2.1 Vasokontriksi Hipoksia Pulmoner Dikenal sejak tahun 1946 penelitian Von Euler dan Liljestrand pada kucing, vasokonstriksi hipoksia pulmoner (VHP) telah diakui sebagai respon vasomotor adaptif terhadap hipoksia alveolar yang menentukan redistribusi darah secara optimal yang segmen paru yang berventilasi. Dengan adanya hipoksia global, seperti yang terjadi di dataran tinggi

atau pada pasien dengan sleep apnea, VHP menyempitkan pre-kapiler pulmoner otot arteri pulmonalis kecil seluruh sirkulasi paru, dengan meningkatkan resistensi pembuluh darah pulmoner (RPP). VHP ditimbulkan oleh hipoksia moderat dan hal itu mungkin meningkat kan RPP menjadi 50-300%. VHP mengembangkan respon terhadap hipoksia alveolar dalam beberapa menit, yang mencapai maksimum pada 15 menit, VHP mungkin bertahan secara kronis, atau kembali normal saat kondisi normoxia dipulihkan [10]. Mekanisme intraseluler yang mendasari VHP, sangat kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami; VHP merupakan mekanisme intrinsik paru-paru dan intinya adalah dalam sel otot polos. Teori terbaru untuk VHP mengusulkan bahwa hipoksia yang diinduksi aktivasi sensor redoks mitokondria, dengan menghasilkan mediator difus seperti spesies oksigen reaktif, menghambat aktivitas jembatan tegangan saluran kalium. Akibat depolarisasi sel-sel otot polos diikuti oleh masuknya Ca2+ intraseluler dan akhirnya vasokonstriksi[10]. VHP mungkin berkontribusi terhadap munculnya tekanan pulmoner selama peristiwa hipoksia akut pada PPOK, sebagai penyakit eksaserbasi dan latihan dan / atau tidur yang berhubungan dengan desaturasi oksigen. Eksaserbasi akut adalah kejadian umum pada PPOK dan frekuensinya berkorelasi dengan keparahan penyakit. Episode ini biasanya terkait dengan memburuknya hipoksemia dan hiperkapnia, terkait dengan peningkatan mPAP [2]. Selain itu, dalam PPOK berat, eksaserbasi akut berhubungan dengan onset atau memburuknya edema perifer. Banyak faktor yang mungkin terlibat dalam memburuknya HP selama eksaserbasi PPOK. hipoksemia alveolar dapat menyebabkan vasokonstriksi paru akut dan hiperkapnia dapat berkontribusi pada peningkatan RPP dengan meningkatkan tonus arteri pulmonalis. VHP juga dapat menjadi penyebab kenaikan mPAP yang diamati pada pasien PPOK selama tidur REM, ketika jatuh pada saturasi oksigen lebih jelas. Bahkan, tidur terkait desaturasi oksigen pada PPOK tidak selalu disebabkan oleh apnea (kecuali bila PPOK dikaitkan dengan sleep apnea syndrome), tetapi dengan tidur terkait memburuknya ventilasi alveolar dan / atau ventilasi-perfusi. Desaturasi oksigen yang lebih besar merupakan hal yang lebih parah adalah pada peningkatan di HP, dengan mPAP yang dapat meningkatkan sebanyak 10 mmHg dari itu nilai dasar [11]. 2.2. Remodeling Pulmoner Vaskular Pasien dengan stadium akhir PPOK menunjukkan perubahan mencolok dalam otot arteri pulmonal dan pembuluh pre-kapiler yang menjelaskan peningkatan ireversibel pada

RPP. Pada pasien ini, studi post-mortem telah mengungkapkan deposisi otot membujur dan fibrosis dari intima dari otot arteri pulmoner dengan perkembangan lapisan medial melingkar otot polos yang dibatasi oleh lamina elastis baru di arteriol [12,13] (Gambar 1).

Gambar 1. Remodeling vaskular pulmoner pada PPOK. Catat penebalan intima prominen dan penyempitan lumen (diambil dari ref. [10], dengan ijin) Remodeling vaskular pulmoner pada penyakit pernapasan biasanya berkembang dengan adanya hipoksia kronis (PaO2 < 55-60 mmHg). Dalam studi in vitro telah menunjukkan bahwa hipoksia menginduksi perubahan dalam produksi dan pelepasan

substansi endotheliumderived vasoaktif, proliferasi sel tersebut pada dinding pembuluh darah, serta sintesis peningkatan matriks protein ekstra-seluler. Hipoksia yang diinduksi muskuluarisasi dari prekapiler arteriol yang awalnya dikaitkan dengan VHP persisten, alternatifnya, hal tersebut bisa diturunkan dengan transdiferensiasi tersebut sel endotel menjadi otot polos sebagai respon adaptif dari stres arteri pra-kapiler [14] Menariknya, kelainan pembuluh darah pulmoner, terutama yang terdiri dari penebalan intima dari otot arteri pulmoner oleh proliferasi sel-sel otot polos dan deposisi dari kedua serat elastis dan kolagen, juga telah didokumentasikan pada pasien non-hipoksemia ringan dan pada perokok dengan fungsi paru-paru normal [15]. Pengamatan ini menunjukkan itu, bersama-sama dengan hipoksemia kronis, faktor lain bisa memiliki peran dalam patogenesis HP dan disfungsi endotel dalam fase awal dari PPOK.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kerugian fungsi endotel mungkin timbul dari perubahan dalam ekspresi dan pelepasan mediator vasoaktif yang penting, seperti nitrat oksida (NO) dan endotelin (ET-1). NO merupakan vasodilator kuat dengan sifat antiproliferatif yang disintesis oleh NO sintetase (NOS), yang diungkapkan secara konstitutif pada sel endotel. Ekspresi NOS berkurang di arteri pulmonalis. Pasien PPOK dengan HP, dan mungkin adalah penyebab dari peningkatan regulasi tersebut dan ekspresi gen, yang mengkodifikasi pada beberapa faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular [16]. Mekanisme ini dapat menyebabkan proliferasi sel dan remodeling pembuluh arteri pulmonalis. ET-1 adalah vasokonstriktor kuat dilepaskan oleh sel endotel yang juga memberikan suatu efek mitogenik pada otot polos arteri sel, ekspresi ET-1 meningkat pada arteri pulmonalis dari pasien dengan HP, hal tersebut menunjukkan peran yang mungkin dari mediator ini untuk berkontribusi dalam remodeling vaskuler [17]. Adanya perubahan struktural dalam arteri pulmonalis pada perokok dengan fungsi paru-paru normal, dibandingkan dengan non-perokok, menunjukkan efek langsung dari produk rokok-rokok pada struktur pembuluh darab, di sisi lain, juga diketahui bahwa rokokrokok menginduksi disfungsi endotel pada arteri koroner dan sistemik. Eksposisi aktif dan pasif pada asap tembakau mungkin bertindak dengan mengurangi aktivitas dan ekspresi NOS pada arteri pulmonalis dengan gangguan yang dihasilkan dari fungsi endotel dan remodeling pembuluh pre-kapiler [18]. Merokok juga bisa menyebabkan perubahan inflamasi di arteri pulmonalis. Baru-baru ini, peningkatan jumlah infiltrasi sel-sel inflamasi tersebut pada

adventisia arteri pulmonalis pasien dengan PPOK telah dijelaskan; infiltrat inflamasi lokal seperti didasari oleh diaktifkannya T-limfosit dengan dominasi suatu dari CD8 + bagian [19]. Sel-sel inflamasi, dengan melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan yang dapat menargetkan sel endotel, dapat memberikan kontribusi untuk pengembangan struktural dan kelainan fungsional dari dinding pembuluh darah [20] Ada semakin banyak bukti peradangan sistemik pada PPOK, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan tingkat sistemik protein inflamasi seperti protein C-reaktif (CRP), tumor necrosis factor (TNF - ) dan interleukin 6 (IL-6), pada pasien ini [21]. Baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien PPOK dengan hipertensi pulmonal memiliki serum CRP dan TNF- yang lebih tinggi tingkat dibandingkan dengan mereka yang normal tingkat mPAPnya, hal tersebut menunjukkan peran yang mungkin dari peradangan sistemik dalam patogenesis hipertensi pulmoner [22]. Dalam sel endotel manusia, CRP mengurangi ekspresi endotel NO sintetase [23] dan meningkatkan rilis ET-1 [24], menunjukkan CRP yang dapat

menyebabkan disfungsi endotel dan berpotensi untuk remodeling vaskular pada sirkulasi pulmoner. TNF- adalah cytochine pro-inflamasi dengan efek modulator ampuh pada sirkulasi paru-paru. Pada penelitian hewan, TNF- menurunkan produksi prostasiklin pada sel halus arteri pulmonalis [25] dan meningkatkan plateletactivating factor (PAF) yang diinduksi vasokonstriksi pulmoner [26], apalagi, emfisema dan hipertensi pulmonal berat berkembang pada tikus transgenik lebih mengekspresikan TNF- [27]. Pada pasien emfisema, hilangnya kapiler pulmoner memainkan peran penting dalam patogenesis HP. Berbeda dengan bentuk HP yang ditandai dengan peningkatan angiogenesis, emfisema luar biasa pada kekurangan relatif pembuluh darah dengan penurunan yang signifikan dari ekstensi vaskular pulmoner. Meskipun mekanisme yang tepat hilangnya pembuluh paru pada emfisema yang masih belum diketahui, telah diusulkan bahwa mungkin karena efek stres oksidatif dan protease, yang menjadi tidak seimbang ketika faktor pertumbuhan endotel vaskular (FPEV) transduksi sinyal terganggu [28]. FPEV tampaknya menjadi faktor survival wajib bagi mikro-endotel sel vaskular paru, mungkin melindungi hal tersebut terhadap stres oksidatif [29]. Pada paru-paru pasien dengan emfisema itu baru-baru dijelaskan bahwa apoptosis septae alveolar dan sel endotel dikaitkan dengan penurunan ekspresi FPEV [30]. Selain itu, dalam model tikus, blokade reseptor FPEV menyebabkan apoptosis sel septum, yang mengakibatkan hilangnya kapiler paru-paru dan emfisema dan menyebabkan beberapa derajat HP [31]. Sangat baru-baru ini penelitian menunjukkan bahwa kerusakan pembuluh darah pulmonalis yang diamati dalam PPOK, juga bisa disebabkan oleh berkurangnya produksi dari sumsum tulang sel progenitor endotel sirkulasi (SPES), di samping itu, berkurangnya jumlah SPES tampaknya berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit itu [32,33]. 2.3. Hiperinflasi Paru Hiperinflasi paru adalah mekanisme patofisiologis yang merupakan penyebab penting dari dispneu dan intoleransi olahraga pada PPOK. Pasien dengan PPOK dan, khususnya yang emphysematous, menunjukkan peningkatan volume paru-paru statis (misalnya, volume residu, kapasitas fungsional residu, jumlah volume paru), sebagai akibat dari obstruksi kedua bronkus, yang mengurangi aliran napas ekspirasi yang menghambat pengosongan lengkap paru, dan hilangnya parenkim pulmonal, yang mengurangi elastisitas dari paru. hiperinflasi paru lebih jelas selama latihan fisik (hiperinflasi dinamik) karena peningkatan tingkat pernapasan dan selanjutnya, pengurangan waktu ekspirasi diperlukan untuk deflasi pulmoner.

Hiperinflasi dinamis mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis olahraga terkait HP dan gagal jantung kanan. Pada volume pulmoner tinggi, dinding alveolar tersebut meregang dan menyebabkan kompresi kapiler alveolar tersebut dengan peningkatan RPP dan arteri tekanan pulmonal [34]. Selain itu, hiperinflasi meningkatkan tekanan intratoraks juxtacardiac yang menyebabkan kenaikan dari tekanan atrium kanan; pengurangan konsekuen gradien balik vena tersebut dapat membahayakan pengisian ventrikel kanan dan menyebabkan penurunan kinerja jantung [35]. Semua mekanisme yang disebutkan di atas mungkin bervariasi memberikan kontribusi pada patogenesis HP pada PPOK dan aksi terintegrasi tersebut mmungkin menjelaskan mengapa, bahkan jika ringan saat istirahat, HP mungkin meningkat selama latihan fisik. Pada pasien PPOK berat dengan HP istirahat, kenaikan mPAP dari 27 mmHg sampai 55 mmHg yang dilaporkan selama 30-40 W latihan keadaan stabil dari 7-10 menit durasi [36]. Pada orang normal peningkatan fisiologis curah jantung selama latihan diimbangi oleh penurunan proporsional RPP, sehingga mPAP tetap dalam kisaran normal, pengurangan RPP adalah karena vasodilatasi pembuluh paru dan perekrutan kapiler biasanya tidak perfusi. Pada pasien PPOK kompensasi mekanisme ini kurang efisien, karena remodeling vaskular pulmoner dan hilangnya pembuluh pulmonalis. Latihan dapat meningkatkan VHP, karena mengurangi campuran vena PO2, meningkatkan tonus sistem saraf simpatik, dan mengurangi HP arteri. Latihan yang diinduksi hiperinflasi paru-paru, juga dapat bertindak mempengaruhi resistensi kedua pembuluh darah pulmonal dan mengubah kinerja jantung kanan. meskipun HP dapat berkembang pada intensitas latihan moderat, kemungkinan bahwa episode berulang dari HP yang diinduksi latihan bisa benar-benar memberikan kontribusi pada pengembangan hipertrofi ventrikel dan, kemudian, kegagalan ventrikel kanan tetap spekulatif. 3. RENAL DAN KELAINAN ABNORMAL PADA KOR PULMONAL KRONIK Pada tahun 1960, Campbell dan Short sudah menunjukkan bahwa pasien dengan PPOK, edema perifer "kor pulmonal" hampir selalu terkait dengan retensi karbon dioksida (CO2) [37]. Telah diusulkan CO2 itu, baik langsung, atau melalui jalur humoral, mengaktifkan retensi natrium dalam ginjal, mungkin bekerja pada natrium - hidrogen yang (Na + / H +)-antiporter dalam membran luminal tubulus proksimal, yang terlibat dalam buffering pernapasan asidosis dengan mengorbankan keuntungan natrium dalam tubuh [4]. Hal ini juga ditetapkan bahwa dengan adanya hiperkapnia, perfusi ginjal semakin jatuh dan

hubungan terbalik yang signifikan antara arteri karbon dioksida ketegangan (PaCO2) dan aliran plasma ginjal telah berulang kali dijelaskan [4] (Gambar 2).

Gambar (2). Hubungan antara aliran plasma renal (RPF) dan Tekanan arterial karbon dioksida (PaCO2) pada pasien PPOK (diambil dari ref [4] dengan ijin) Selama dekade terakhir, fungsi ginjal pada pasien PPOK telah ditandai dengan baik dan telah muncul bahwa aliran plasma ginjal efektif (ERPF) berkurang dalam lanjutan fase PPOK, khususnya selama eksaserbasi akut dan / atau ketika edema perifer hadir [38]. Meskipun penurunan aliran darah ginjal, laju filtrasi glomerulus (GFR) biasanya dipertahankan sampai fase akhir dari penyakit, sesuai fraksi filtrasi (FF) terus meningkat pada PPOK yang memburuk [38]. Kenaikan FF reabsorpsi proksimal natrium dan air, karena tekanan hidrostatik peritubular lebih rendah dan tekanan onkotik lebih tinggi bila sebagian besar dari cairan glomerular disaring [3]. Menariknya, curah jantung biasanya normal, bahkan dalam PPOK berat, termasuk bahwa penurunan ERPF sekunder pada penurunan kinerja jantung, tetapi menunjuk ke arah adanya vasokonstriksi wilayah ginjal.

Meskipun mekanisme belum sepenuhnya dijelaskan, korelasi erat antara PaCO2, ERPF, dan ekskresi natrium menunjukkan bahwa hiperkapnia mungkin menjadi faktor yang bertanggung jawab untuk vasokonstriksi ginjal, hal ini didukung oleh pengamatan bahwa ketika hiperkapnia mempersulit PPOK, respon vasodilator dosis rendah dopamin dan jangka pendek oksigen hilang [39]. Hiperkapnia dapat menyebabkan vasokonstriksi langsung maupun tidak langsung dengan merangsang tonus simpatik seperti yang disarankan oleh peningkatan tingkat sirkulasi dari katekolamin pada pasien edema, dengan PPOK berat [38]. Tonus simpatik lebih meningkatkan reabsorpsi Na+ tubular dengan mengurangi ERPF dan / atau mendistribusikan kembali aliran darah ginjal. Hipoksemia tanpa hiperkapnia bersamaan tampaknya tidak mampu mendorong perubahan signifikan dalam hemodinamik ginjal dan / atau Na+ dan homeostasis air, meskipun pemberian oksigen tampaknya mengerahkan efek vasodilator ginjal pada pasien PPOK normokapnik hipoksemia [39]. dalam pasien hiperkapnia nonoedematous, yang membutuhkan tambahan oksigen jangka panjang, memburuknya hipoksemia menyebabkan signifikan jatuhnya output natrium urin melalui penurunan laju filtrasi glomerulus [40]. Selain itu, koreksi hipoksemia dengan terapi oksigen jangka panjang pada pasien hiperkapnia dengan hasil kegagalan pernafasan kronis yang ditingkatkan natriuresis, menunjukkan hipoksemia itu, di hadapan hiperkapnia, memberikan kontribusi untuk retensi natrium dalam PPOK [41]. Seperti disebutkan sebelumnya, tingkat katekolamin plasma meningkat sebagai respon terhadap retensi CO2, sejak fase awal PPOK, aktivasi simpatik merangsang reninangiotensin- aldosteron dan meningkatkan penyerapan tubular bikarbonat, natrium dan air, menyebabkan vasokonstriksi ginjal dan retensi Na+. Disebutkan mekanisme di atas bisa menjelaskan episode air dan retensi Na+ selama eksaserbasi PPOK, yaitu, memburuknya pertukaran gas paru, yang umumnya menyebabkan kegagalan pernapasan dan hiperkapnia. Bukti eksperimental menunjukkan bahwa dalam PPOK lanjutan, kemampuan untuk mengeluarkan Na + dan air lebih lanjut diperburuk oleh aktivasi sistem aktivitas renin plasma dan aldosteron plasma ( PRA - PA ) . Dalam banyak pasien edema tingkat sirkulasi tinggi renin , angiotensin II dan aldosteron diamati , dengan nilai 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan subyek normal, tetapi biasanya lebih rendah daripada yang diamati pada gagal jantung kongestif [ 42 ] . Dalam PPOK PRA - PA dirangsang hanya bila GFR mulai jatuh sebagai akibat dari penurunan signifikan ERPF [ 43 ] , hal tersebut menunjukkan bahwa aktivasi

sumbu PRA - PA tergantung pada aktivasi apparatus juxtaglomerular yang disebabkan baik oleh penurunan aferen aliran arteri ginjal dan dengan mengurangi Na
+

yang disaring

bebannya . Meskipun aktivitas PRA PA berkorelasi dengan kemampuan ginjal untuk mengeluarkan natrium , hal itu tidak mungkin untuk menetapkan dengan pasti berapa banyak korelasi ini tergantung pada berkontribusi nyata aktivasi PRA - PA pada retensi Na + daripada hanya pengurangan ERPF . Di sisi lain , hasil mengenai kapasitas angiotensin converting enzyme inhibitor untuk meningkatkan ekskresi natrium PPOK edema pasien itu kontroversial [ 44 ] . Hiponatremia signifikan hadir dalam cukup jumlah pasien PPOK edema, mereka umumnya memiliki peningkatan tingkat arginine vasopressin (AVP) yang tidak tepat tingginya untuk nilai osmolalitas plasma, menunjukkan bahwa mekanisme non-osmotik dapat mengatur produksi AVP di PPOK [45]. Seperti dalam kegagalan pernapasan kronis, Pasien PPOK edema telah meningkatkan tingkat ANP [46], yang dilepaskan dari dinding atrium yang distended dan biasanya bertindak sebagai mekanisme perlindungan edema, karena adanya vasodilator, diuretik dan faktor natriuretik. Sebaliknya pada subjek normal, pada pasien PPOK peningkatan ANP tampaknya tidak mengerahkan efek penekan dalam sistem PRA-RA, pada pasien ini surpresi PRA-PA ada yang mempromosikan Na + dan ekskresi air. Ini mungkin berarti bahwa pada pasien PPOK edema efek dari pengurangan ERPF pada rilis PRA-RA adalah lebih kuat daripada efek AVP pada supresi PRA-RA. Adanya peningkatan tekanan ekspirasi intrathoraks, seperti yang diamati pada pasien PPOK selama latihan atau selama eksaserbasi penyakit, bisa berkontribusi pada kelainan ginjal dan hormonal diamati dalam perjalanan penyakit. Telah dilaporkan bahwa tekanan positif pernapasan menurunkan aliran urin yang dihasilkan terutama dari penurunan di pembersihan air bebas, dengan penurunan GFR sebagai faktor [47]. Retensi air juga bisa disebabkan oleh kelebihan produksi ADH yang dihasilkan oleh efek peningkatan tekanan intratoraks pada reseptor peregangan, yang ada pada dinding atrium dan pembuluh yang lebih besar dari thorax [48]. Penelitian lebih lanjut, bagaimanapun juga, diperlukan untuk memperjelas kemungkinan interaksi yang kompleks antara mekanika paru (dan pertukaran gas) dan fungsi ginjal pada PPOK

Fig. (3). Patogenesis hipertesi pulmoner and Kor Pulmonal kronis in PPOK. Garis tebal menunjukan mekanisme yang ada; garis putus - putus menunjukkan hal hal yang belum dibuktikan. PRA=plasma renin activity; PA=plasma aldost

4. PERSPEKTIF MASA DEPAN Dalam dekade terakhir , pertanyaan jika " Kor pulmonal " kronis benar-benar ada telah diangkat dan terjadinya kegagalan jantung kanan dalam PPOK dipertanyakan . Bukti anatomi kanan hipertrofi ventrikel dapat ditemukan di otopsi di atas 40% dari pasien PPOK , dengan beberapa perbedaan antara seri yang berbeda yang disebabkan oleh kurangnya kriteria morfologi terpadu yang digunakan untuk mendefinisikan hipertrofi ventrikel . umumnya , pada pasien PPOK stabil stroke volume ventrikel yang tepat dipertahankan dengan menggunakan penilaian enddiastolic / hubungan tekanan , yang memungkinkan evaluasi lebih akurat kontraktilitas ventrikel kanan dibandingkan untuk perhitungan fraksi ejeksi ventrikel kanan , yang telah ditunjukkan bahwa kontraktilitas dan output jantung dari ventrikel kanan biasanya ada dalam pasien stabil [ 49 ] . Beberapa pertimbangan tambahan , bagaimanapun juga, itu dibutuhkan . Peningkatan yang signifikan dari tekanan arteri paru telah dijelaskan selama latihan pada PPOK dan , mungkin , itu sementara dapat mengurangi kinerja ventrikel kanan dengan tidak adanya disfungsi jantung istirahat yang signifikan . Kurangnya evaluasi yang ekstensif fungsi jantung kanan selama latihan, tidak memungkinkan pembentukan dampak nyata dari HP pada kinerja jantung pada pasien PPOK. Selain itu, efek lain mekanisme " intermittent " seperti desaturasi oksigen arteri selama latihan dan / atau tidur pada fungsi jantung kanan, perlu dipelajari.

Edema perifer sering diamati pada hiperkapnia Pasien PPOK , terutama selama fase eksaserbasi . Peran tekanan pulmoner yang berlebihan dalam pengembangan gagal jantung kanan telah diperdebatkan , karena kurangnya korelasi antara nilai mPAP dan kehadiran edema perifer dan / atau tanda-tanda hemodinamik gagal jantung kanan . Pengamatan ini , bersama-sama dengan akuisisi baru tentang perubahan ginjal dan hormonal dalam pasien PPOK , hal tersebut menyebabkan asumsi bahwa pembentukan edema PPOK lanjutan sebagian besar disebabkan adanya retensi natrium dan air yang disebabkan oleh asidosis hiperkapnia dan diperburuk oleh hipoksemia berat . Ginjal tidak berasal jantung dari edema perifer menjelaskan mengapa pasien emphysematous ( " Pink Puffers " ) , yang dapat memiliki nilai yang lebih tinggi sebagai mPAP dibandingkan dengan pasien bronkitis kronis ( " blue bloaters " ) , biasanya tidak mengalami retensi air dan natrium bahkan selama fase lanjut dari penyakit . Pengaruh intermiten hipoksia intermiten dan juga hiperoxia pada fungsi ginjal dan pelepasan hormon , belum diselidiki pada PPOK . Ada bukti bahwa pada pasien dengan obstructive sleep apnea , hipoksia intermiten dapat menyebabkan tidak hanya

pelepasan katekolamin [ 50 ] , tetapi juga rilis sitokin pro - inflamasi [ 51 ] . Studi masa depan diperlukan untuk memverifikasi apakah jalur ini juga berlaku pada pasien dengan PPOK dan apa yang disebut " kor pulmonal " (Gambar 3 ) .

Tugas Ujian Prof. Dr. Suradi, dr., MARS.

PATOGENESIS KRONIS "KOR PULMONAL" PADA PPOK

(Pathogenesis of Chronic Cor pulmonale in COPD) Paolo Palange* dan Patrizia Paoletti

OLEH : Fahmi Wahyu R G99112068

PENGUJI : Prof. Dr. Suradi, dr., MARS

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/ RSUD DR MOEWARDI SURAKARTA 2013