Bazele neurobiologice si psihofarmacologice in depresie

13.06.2003, 14:20
M.D. heorghe!

Actualmente, sunt suficient de numeroase argumente, privind implicarea unor circuite neuroanatomice si a unor sisteme de neurotransmitatori (NT) in neurobiologia depresiei primare sau secundare. Astfel, sunt 2 circuite neuroanatomice, care sunt acreditate cu responsabilitati in fiziopatologia tulburarilor afective, si anume: - circuitul cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul mediodorsal talamic si cortexul prefrontal - circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic, care include in principal striatul si globus pallidus. !n tulburarile afective, este posibila o disfunctie in interconectarea acestor circuite, dar si existenta unor anomalii structurale cerebrale, care impreuna sa determine un anumit deficit in nivelul de functionalitate. "e asemenea, a mai fost semnalat si un deficit in fluxul sanguin cerebral (#$%) si al metabolismului glucozei, tocmai la nivelul ariilor cerebrale si circuitelor neuroanatomice implicate in tulburarile afective. Asemenea disfunctii au fost sesizate la nivelul ganglionilor bazali, lobului temporal, iar reducerea metabolismului in lobul frontal a fost asociata cu modificarile cognitive. &xista de'a observatii, conform carora scaderea #$% si a metabolismului glucozei se coreleaza adesea cu severitatea evolutiei clinice atat in depresia unipolara, cat si in cea bipolara. &valuarile actuale au stabilit ca anomaliile functionale din structurile frontale, subcorticale si limbice sunt implicate in etiopatogenia tulburarilor afective ((). !poteza neurobiologica a depresiei mai aduce in discutie si interactiunea celor ) sisteme monoaminergice (*-+T,NA, "A), avand ca baza activitatea neuronilor *-+T-ergici, care controleaza reactivitatea neuronilor NA-ergici. Neuronii NA-ergici in pozitie de ,gobet-een,, intre neuronii *-+T-ergici si "A-ergici, controleaza amplitudinea si frecventa activitatii neuronilor "A-ergici din aria tegmentala ventrala, arie puternic implicata in reglarea timiei. .ezulta ca, practic, cele ) sisteme de NT se controleza reciproc, printr-un mecanism de cascada (fig. (): *-+T (r.*-+T2) /NA (r./() /"A (r."(). &xistenta acestui cupla' explica de ce o disfunctie in unul sau doua sisteme de N0 determina o reactie a celui de al treilea. Aceasta ipoteza a 1eteroreglarii in neurotransmisie permita interpretarea ca, in depresie, o disfunctie *-+T-ergica si NAergica determina o disfunctie consecutiva "a-ergica. %onceptul de 1eteroreglare are, in acest context, concecinte importante in tratamentul farmacologic al depresiei. $istemul serotoninergic (* +T) este cotat ca o componenta ma'ora in dezvoltarea tulburarilor depresive, ca si in eficacitatea substantelor antidepresive, in timp ce sistemele noradrenergic (NA) si dopaminergic ("A), desi au un rol mai mic sub raport etiopatogenic, totusi sunt importante in dezvoltarea efectelor secundare ale

antidepresivelor. "oua observatii importante sunt sugestive pentru implicarea *-+T si NA in fiziopatologia si tratamentul depresiei. 2rima observatie se refera la actiunea rezerpinei, o substanta anti1ipertensiva, care scade disponibilitatea atat a NA, cat si a *+T la nivelul $N%, precipitand aparitia depresiei intr-o proportie, totusi, relativ scazuta la subiectii aflati in tratament cu aceasta substanta pentru 1ipertensiune arteriala. A doua observatie se refera la faptul ca ma'oritatea antidepresivelor, incluzand antidepresivele triciclice (A"T) si !3A4, cresc disponibilitatea sinaptica pentru NA, "A sau *-+T (2). %ercetari ulterioare si o serie de observatii au incercat sa stabileasca relatia dintre acesti NT si actiunea antidepresivelor. $tudii extensive au evaluat eliberarea presinaptica a monoaminelor, degradarea intrasinaptica sau intracelulara a acestora, fenomenul de binding receptoral si rolul si locul receptorilor in mecanismele de actiune ale substantelor antidepresive. "esi de mai multi ani ipoteza monoaminergica in depresie a fost anticipata si sustinuta, aceasta teorie continua sa fie evaluata si in prezent, fiind cotata ca una din principalele ipoteze neurobiologice in aparitia depresiei (), 5). Aceasta ipoteza sugereaza ca, in depresie, exista o deficienta centrala de *-+T, NA si "A (*). "eficitul *-+T-ergic se asociaza cu simptome importante din spectrul depresiv, cum ar fi dispozitia si ideatia depresiva, anxietatea, impulsivitatea, panica si fobia, iar strategiile de tratament farmacologic au rolul de a normaliza nivelul *-+T accesibil la nivelul sinapsei *-+Tergice (*). $indromul deficitului NA-ergic determina in1ibitie psi1omotorie si disfunctii cognitive, iar strategiile de tratament isi propun sa creasca accesibilitatea NA pe receptorii specifici (6). !n ceea ce priveste implicarea deficitului "A-ergic in etiopatogenia depresiei, acesta este mai putin definit, desi perturbarea acestui NT a fost implicata la subgrupul de pacienti cu depresie bipolara sau7si tulburari psi1otice (8). (.( $istemul serotoninergic %aile serotoninergice au proiectii la nivelul nucleilor rap1eului median, cortexului cerebral, ganglionilor bazali, cortexului limbic71ipocampic si 1ipotalamusului. $istemul *-+T-ergic are responsabilitati importante privind somnul, apetitul, perceptia dureroasa, reglarea termica, functia sexuala si cognitiva. $tudiile prin neuroimagistica functionala au evidentiat (5 subtipuri de receptori ai *-+T, distribuiti atat central cat si periferic (9). 2entru tratamentul depresiei, un rol deosebit il au receptorii *-+T (A, distribuiti la nivelul cortexului cerebral, sistemului limbic si 1ipocampului, receptori care sunt responsabili de instalarea efectului antidepresiv al substantelor antidepresive. !poteza serotoninergica in depresie are la baza observatii ca scaderea nivelului triptofanului, care determina aparitia simptomelor depresive si un inalt binding al receptorilor *-+T 2A si *+T 2% post mortem si un scazut binding al receptorilor *-+T (A in creierul pacientilor depresivi (:). "e asemenea, exista posibilitatea unei evaluari a functionalitatii sistemului *-+T-ergic central, prin determinarea raspunsului prolactinei (2.;) la fenfluramina. &ste cunoscut ca fenfluramina activeaza neurotransmisia *-+T si stimuleaza eliberarea de *+T la nivel cerebral. <nele studii farmacologice au concluzionat ca raspunsul 2.; la fenfluramina poate fi un indicator al unei disfunctii a sistemului *-+T-ergic 1ipotalamo1ipofizar, disfunctie care in plan clinic se coreleaza cu comportamentul suicidar. <neori, disfunctia *-+T-ergica se coreleaza cu numarul tentativelor de suicid, ceea ce sugereaza ca aceasta disfunctie este un indicator al susceptibilitatii pentru comportamentul suicidar. $tudii recente ((=) au remarcat ca la grupul de pacienti cu disfunctie *-+T-ergica

confirmata prin testul la fenfluramina, aceasta se coreleaza cu comportamentul suicidar din aceasta cauza, aceasta disfunctie este apreciata ca un mar>er al acestui comportament (((). (.2 $istemul noradrenergic %aile NA-ergice realizeaza proiectii de la nivelul lui locus coeruleus pana la nivelul cortexului prefrontal, talamusului, 1ipotalamusului si sitemului limbic. Aceste cai sunt notate ca fiind foarte importante pentru conexiunile pe care le realizeaza la nivelul ariilor prefrontale si frontale, aspect care se regaseste si in simptomatologia clinica (disfunctie cognitiva). Au fost identificati * subtipuri de receptori ai NA, si anume: a (, a 2, b (, b 2, b ) receptorii b ( si b 2 de la nivelul cortexului frontal au rolul cel mai important in depresie ((2). ;a nivelul sistemului limbic, activitatea NA se reflecta asupra reglarii nivelului energetic, emotional si motivational. "in punct de vedere fiziologic, NA are responsabilitati in mentinerea si reglarea dispozitiei, faciliteaza performantele cognitive, regleaza starea de somn-veg1e si atenueaza agresivitatea comportamentala. ?n concluzie, sindromul deficitului NA-ergic se caracterizeaza prin depresie in1ibata, disfunctie cognitiva, apatie, fatigabilitate, 1iperemotivitate, tulburari de integrare sociala. Teoria depletiei de catecolamine in depresie a fost reformulata in ipoteza disfunctiei noradrenergice, cel mai fidel argument in favoarea acestei teorii fiind adus de raspunsul 1ormonului de crestere (@+) la administrarea acuta de clonidina. "e asemenea, sunt studii care au sugerat ca, atunci cand este o disfunctie a sistemului NA-ergic, pacientii depresivi asociaza si o anxietate severa (()). $tudii recente ((=) la pacientii cu disfunctie NA-ergica, confirmata prin testul la clonidina, au evidentiat absenta unui istoric al tentativelor de suicid si existenta unei anxietati severe la grupul de pacienti cu disfunctie mixta *-+T7NA s-a remarcat un istoric pozitiv al tentativelor de suicid, o durata a tulburarilor de peste (= ani si mai mult de ) admisii in spital. &xista posibilitatea ca anomaliile NA si *-+T sa persiste la pacientii depresivi si in perioada de remisie, ceea ce sugereaza ca ele pot fi considerate ca veritabili mar>eri ai depresiei, context in care disfunctia *-+T-ergica poate fi considerata ca un mar>er al comportamentului suicidar, iar disfunctia NA-ergica ca un mar>er al episoadelor recurente din evolutia tulburarilor afective. .aspunsul 2.; la fenfluramina si al @+ la clonidina, adeseori se coreleaza pozitiv cu numarul episoadelor depresive si orienteaza asupra nivelului de vulnerabilitate fata de depresie. (.) $istemul dopaminergic Neuronii "A-ergici sunt regrupati in mai multe cai, acestea avand responsabilitati diferite si anume: calea nigrostriatala, implicata in controlul motilitatii calea mezolimbica, si mezocorticala cu rol important in aparitia tulburarilor psi1otice si a efectelor terapeutice determinate de substantelor antipsi1otice calea tuberoinfundibulara cu rol in reglarea secretiei 1ormonilor 1ipofizari si mai ales a prolactinei ((2). .eceptorii "A-ergici sunt de tip ( ("(, "*) si de tip 2 ("2, "), "5). !poteza "A-ergica in depresie a fost sugerata indirect prin observarea efectelor antidepresive modeste induse de ;-dopa, iar ulterior de studiile care au evaluat eficacitatea agonistilor receptorilor "A-ergici (8).

(.5 .olul axei 1ipotalamo-1ipofizo-adrenergice 4 alta dimensiune a vulnerabilitatii biologice in depresie este cea corelata cu raspunsul neuroendocrin. Acesta este mediat prin axa 1ipotalamo-1ipofizo-adrenergica (++A). &venimentele biologice, care au loc de-a lungul acestei axe, se desfasoara in cascada si ele implica participarea *-+T si NA, care actioneaza la nivel 1ipotalamic asupra nucleilor paraventriculari (2A), cu eliberarea in sistemul port1ipofizar a corticotropin-releasing 1ormone (%.+) ((5), care actioneaza asupra receptorilor %.+ din adeno1ipofiza. .aspunsul acesteia consta in eliberarea de A%T+ care stimuleaza eliberarea glucocorticoizilor (@%) la nivelul cortexului adrenergic. $inergic, vasopresina, care este cosecretorie de %.+, stimuleaza si ea in situatie de stress receptorii %.+ adeno1ipofizari. Aceasta are drept consecinta o eliberare crescuta de A%T+, vasopresina devenind in felul acesta un mesager secund al eliberarii finale de @%. %orelarea anomaliilor axei ++A cu depresia este cunoscuta de mai mult timp si au fost numeroase raportari ale unui nivel crescut de cortizol in aceasta tulburare. "oua ipoteze sunt in prezent studiate cu privire la 1iperactivitatea ++A in depresie si anume: - un nivel central crescut de %.+ prin 1iperactivitatea ++A ((*) - modificari prin feedbac> negativ ale %.+ 1ipofizar si ale receptorilor @% centrali ((6). 2ornind de la aceste ipoteze, s-a estimat ca stabilizarea axei ++A trebuie privita ca o potentiala metoda de tratament in depresie ((5), ceea ce presupune descoperirea de noi potentiale situsuri pe care sa actioneze noile substante antidepresive, cum ar fi antagonistii de @%, in1ibitorii sintezei de cortizol, antagonistii de %.+ sau vasopresina. 2e aceasta linie, cele mai importante progrese s-au realizat in studiul @% si al receptorilor acestora. Astfel, la nivel cerebral, s-au identificat 2 tipuri de receptori: - receptorii mineralcorticoizi (3.) sau tip !, care sunt localizati in 1ipocamp si sunt responsabili de controlul bazal al axei ++A - receptorii glucocorticoizi (@.) sau tip !!, situati in adeno1ipofiza,care controleaza mecanismele de feedbac> pe axa ++A. &ste de retinut localizarea si implicarea functionala a acestor receptori atat in ceea ce priveste reactivitatea axei ++A, cat si in domeniul terapeutic al neuroprotectiei. %ercetarile neuroendocrine din ultimii ani au evidentiat ca disfunctia axei ++A are un rol important in debutul depresiei. Tulburarea functionalitatii receptorilor corticosteroizi, ca si 1iperactivitatea neuropeptidelor 1ipotalamice, cum ar fi %.+ si vasopresina, sunt considerate ca factori importanti pentru evolutia si persistenta simptomelor depresive. "in aceasta cauza, o atentie speciala este acordata noilor substante antidepresive, care influenteaza activitatea intregului sistem ++A. Acest fapt este argumentat de existenta unor observatii privind normalizarea activitatii axei ++A dupa administrarea de antidepresive. "e asemenea, exista observatia ((8) ca la pacientii care raspund clinic la antidepresive, dar care au o crestere substantiala a cortizolemiei la testul combinat dexametazona7%.+, exista un risc crescut la recadere in urmatoarele 6 luni. (.* .olul axei 1ipotalamo-1ipofizo-tiroidiene %oexistenta depresiei cu 1ipotiroidismul este cunoscuta de mai mult timp si este stiut ca multi pacienti prezinta manifestari clinice, care sugereaza aceasta asociere (stari disforice, apatie, fatigabilitate, tulburari de atentie si memorie ((9). "e altfel, Bac>son ((::9) a

descris frecvente anomalii functionale ale axei tiroidiene, cu toate ca nivelul circulant al 1ormonilor tiroidieni era normal. "in aceasta cauza, in depresie, se recomanda ca functia tiroidiana sa fie mereu evaluata. Atunci cand pacientii cu depresie au o functie tiroidiana normala si exista rezistenta la tratamentul cu antidepresive, trebuie sa se asocieze si administrarea de 1ormoni tiroidieni, situatie in care cca 2*C din cazuri beneficiaza pozitiv de aceasta asociere. Normalizarea functiei tiroidiene dupa utilizarea antidepresivelor poate fi determinata de conversia tiroxinei (T5) in triiodot1ironina (T)) la nivel cerebral ((:), ceea ce are efecte directe asupra T.+ din neuronii 1ipotalamici ((9). (.6 .olul cito>inelor ?n mod traditional, depresia este asociata cu o crestere a susceptibilitatii la infectii si neoplazie. !n acest sens, sunt date clinice si experimentale, care au sugerat ca exista o activare imunitara si, in special, o 1ipersecretie de cito>ine (de ex., interleu>ina-6, interleu>ina-(, a-interferonul) atat in debutul, cat si in perioada de evolutie a depresiei (2=, 2(). Acest fenomen se coreleaza si cu existenta unei 1iperactivitati a axei ++A, observatie care a determinat formularea urmatoarelor ipoteze: - 1ipersecretia de cito>ine este un mecanism prin care stressul induce depresia (22, 2)) - cito>inele activeaza astrocitele si celulele microgliale, care la randul lor produc cito>ine prin mecanism feedbac> - cito>inele stimuleaza axa ++A, cresc nivelul %.+ si perturba functionalitatea receptorilor @% - NA, *-+T si "A sunt puternic influentate de cito>ine via prostaglandine - cito>inele perturba metabolismul monoaminelor in arii cerebrale de maxima importanta pentru depresie si cognitie (1ipocampul si 1ipotalamusul) - cito>inele induc un sindrom de tipul ,comportament maladiv,, caracterizat prin simptome (an1edonie, fatigabilitate, tulburari de atentie, inapetenta, tulburari 1ipnice, izolare sociala), care se suprapun celor din depresie (25). (.8 !mplicarea 1ipocampului 3a'oritatea cercetarilor au evidentiat o vulnerabilitate speciala a neuronilor 1ipocampici din aria %A), determinata de cresterea nivelului @%. &xista de'a observatii, care au evidentiat faptul ca, sub actiunea unui stress cronic si a unei 1ipercortizolemii persistente, se produce o scadere de volum a 1ipocampului, fenomen evidentiat prin studii de neuroimagistica si in depresie (2*,26). .aspunsul neuronilor 1ipocampici la actiunea stressului cronic a sugerat ideea ca aceasta structura anatomica, sub actiunea stressului, @%, aminoacizilor excitatori si al receptorilor N3"A, suporta un ,fenomen de reorganizare si remodelare,. Atrofia ariei %A) din 1ipocamp indusa de stress este interpretata ca un raspuns adaptativ la actiunea cronica a stressului in sine si a @% in fapt, proces care poate fi prevenit prin facilitarea recaptarii *-+T si care are drept consecinta realizarea neuroprotectiei (de ex., prin administrare de tianeptina). 2. "imensiunea psi1ofarmacologica actuala a depresiei

Tratamentul farmacologic al depresiei a cunoscut, poate, cea mai spectaculoasa evolutie, si, din aceasta cauza, studiul antidepresivelor reprezinta in prezent un domeniu prioritar al psi1ofarmacologiei. "escoperirea antidepresivelor triciclice (A"T) a facilitat posibilitatea abordarii farmacologice a depresiei, in functie de intensitatea si particularitatile clinice ale acesteia. Aceste substante, apreciate initial ca o solutie terapeutica, au permis, cu timpul, constatarea unor evolutii clinice diferentiate, a'ungandu-se la nominalizarea unor forme de depresie, ca fiind cu evolutie cronica sau cu rezistenta farmacologica. "e asemenea, administrarea acestor substante a sugerat implicarea unor neurotransmitatori si a unor mecanisme de neuroreglare in etiopatogenia depresiei. "ar, experienta clinica ulterioara a evidentiat, pe langa efectele clinice pozitive, si aparitia unor efecte secundare, uneori, severe. "in aceasta cauza, progresiv atentia a fost orientata asupra depistarii unor noi substante caracterizate prin efecte antidepresive crescute, viteza mai mare de instalare a acestor efecte si siguranta maxima in administrare. Totusi, A"T s-au dovedit a fi superioare placebo in tratamentul depresiei, iar in prezent exista o experienta suficient de larga in utilizarea lor, nu numai in spectrul depresiv, dar si in alte conditii psi1iatrice sau nonpsi1iatrice. 3ai mult, aceste substante sunt de referinta in realizarea unor studii comparative cu noile clase de antidepresive. "in cauza insatisfactiilor terapeutice si mai ales a efectele secundare ale A"T, au aparut antidepresivele cvadriciclice, iar ulterior in1ibitorii specifici ai recaptarii serotoninei (!$.$), antagonistii specifici de serotonina si noradrenalina (Na$$A) si in1ibitorii specifici ai recaptarii de noradrenalina (!.N$). Aparitia !$.$ a fost un progres in psi1ofarmacologie, aceste substante, prin efectele clinice, siguranta, tolerabilitate, complianta terapeutica si raport cost7eficienta superioare A"T, s-au impus relativ rapid ca medicatie de linie intai in tratamentul depresiei. Totusi !$.$, prin mecanismul specific de actiune, nu se bucura de reputatia unor substante cu o ridicata specificitate si selectivitate, ceea ce explica de ce, uneori, viteza de instalare a efectului antidepresiv este similara A"T si de ce ele determina aparitia unor efecte secundare (de ex., tulburari digestive, disfunctie sexuala, crestere in greutate), care scad complianta terapeutica. 2rin !$.$, s-a dezvoltat in psi1ofarmacologie conceptul de ,doza flexibila,, concept corelabil cu tipul de tulburare, careia ii este adresata substanta respectiva (vezi paraxetina$eroxat). Aparitia substantelor antidepresive moderne cu mecanism de actiune dual (Na$$A) a fost impusa - pe de o parte - de necesitatea instalarii rapide a efectului antidepresiv, iar - pe de alta parte - pentru realizarea unei mai bune sigurante si tolerante in administrare (vezi mirtazapina-.emeron). Aceasta specificitate si ultraselectivitate de actiune se reflecta intr-un profil de toleranta bun, debut si eficacitate de actiune superioare, administrare facila si un nivel optim de complianta. "e asemenea, in contrast cu !$.$ sau !$.N, mirtazapina (.emeron) nu determina efecte stimulatorii ale NA si *-+T la nivelul 1ormonilor 1ipofizari insa o in1ibitie acuta a secretiei de cortizol a fost evidentiata la o doza unica de (* mg la subiectii sanatosi. Aceasta in1ibitie acuta a secretiei de cortizol prin mirtazapina se pare ca este o consecinta a antagonismului receptorilor *-+T2. Acest antidepresiv, blocand receptorii a-2, creste eliberarea de NA si faciliteaza neurotransmisia *-+T-ergica in special la nivel 1ipocampic (28). 4 serie de studii farmacoclinice comparative, ca de ex., mirtazapina (.emeron) vs amitriptilina, mirtazapina vs clomipramina, au evidentiat o eficacitate clinica similara, dar cu avanta' net la nivelul efectelor secundare si compliantei

terapeutice pentru mirtazapina. $uperioritatea mirtazapinei rezulta si din alte studii comparative, cum ar fi mirtazapina vs. fluoxetina sau mirtazapina vs paroxetina, in sensul reducerii nivelului anxietatii, insomniei si a agitatiei depresive inca dupa prima saptamana de tratament cu antidepresivul dual, pentru ca eficacitatea lor sa devina egala in tratamentul pe termen mediu. 3ecanismul psi1ofarmacologic de actiune al mirtazapinei va determina, probabil, in timp si extensia recomandarilor lui terapeutice. "e asemenea, ramane de evaluat locul antidepresivelor duale in tratamentul depresiei rezistente. %oncluzie %unoasterea depresiei, atat in ceea ce priveste bazele ei neurobiologice, cat si al profilului terapeutic a realizat progrese remarcabile. $unt suficiente argumente in favoarea implicarii unor structuri si circuite anatomofunctionale, al monoaminelor, cito>inelor si axei ++A. ?n acest context, aceasta tulburare trebuie analizata integrativ, multidimensional, iar interventiile farmacologice trebuie sa realizeze abiectivele unei ,terapii etiopatogenice,. D!D;!4@.A#!&: (. $oares B%, 3ann BB - T1e #unctional NeuroanatomE of 3ood "isorders. B 2sEc1iat .es, (::8, ) (:):)-5)2. 2. %oppen A - T1e bioc1emistrE of affective disorders. (:68 Drit B 2sEc1iat, (():(2)8(265. ). "elgano 2; si colab. - $erotonin and t1e neurobiologE of depression: effects of trEptop1an depletion in drug free depressed patients, Arc1 @en 2sEc1iat, (::5, *(:96*-85 5. Derman .3 si colab. - Transient depressive relapse induced bE catec1olamine depletion : potential p1enotEpic vulnerabilitE mar>erF Arc1 @en 2sEc1iat, (:::, *6:):*5=). *. $ta1l $3 - T1e selective serotonin reupta>e in1ibitors. !n: $ta1l $3, 2sEc1op1armacologE of Antidepressants. 3artin "unitz, ;ondon, (::8, ):-6=. 6. Anand A - Norepinep1rine dEsfunction in depression. B %lin 2sEc1iat, 2===, 6( ($uppl (=) :(6-25. 8. Bimerson "% - .ole of dopamine mec1anism in t1e affective disorders. !n: 2sEc1op1armacologE, T1e t1ird generation of progress. .aven 2ress, Ne- Gor>, (:98, p. *=*-*((. 9. .acagni @ si colab. - 21EsiologE to functionalitE: t1e brain and neurotransmitter activitE. !nt %lin 2sEc1op1armacol, (:::, (5 ($uppl. ():$)-8. :. 3aes 3 si colab. - T1e serotonin 1Epot1esis of ma'or depression. !n: Dloom ##, Hupfer "B, 2sEc1op1armacologE. T1e #ourt1 @eneration of 2rogress Ne- Gor>, NG .aven 2ress, (::*, :))-:55. (=. "uval # si colab. - 2sEc1iatric researc1 and treatment. $erotoninergic and noradrenergic function in depression: clinical correlates. "ialogues in %linical neuroscience, 2===, 2 :2::. ((. 3alone H3 si colab. - 2rolactin response to fenfluramine and suicide let1alitE in ma'or depression. Am B 2sEc1iat, (::6, (69:)25-)2:.

(2. ;eonard D& - Neurop1armacologE of antidepressants t1at modifz central noradrenergic and serotonergic function: a s1ort revie-. +um 2sEc1op1armacol %lin &xp, (:::, (5 :8*-9(. (). Aaldivieso $, "uval # si colab. - @ro-t1 1ormone response to clonidine and t1e cortisol response to dexamet1asone in depressive patients. 2sEc1iat .es, (::6, 6=:2)-)2. (5. "inan T@ - Novel approac1es to t1e treatment of depression bE modulating t1e 1Epot1alamic-pituitarE-adrenal axis. +um 2sEc1op1armacol %lin &xp, 2==(, (6:9:-:). (*. Nemeroff %D - T1e corticotropin-releasing factor (%.#) 1Epot1esis of depression: ne- findings and ne- directions. 3ol 2sEc1iat, (::6, (:))6-)52. (6. Goung &A si colab. - ;oss of glucocorticoid fast feedbac> in depression. Arc1 @en 2sEc1iat, (::(, 59:6:)-6::. (8. 0obel AI si colab. - 2rediction of medium-term outcome bE cortisol response to t1e combined dexamet1asone-%.+ test in patients -it1 remitted depression, Amer B 2sEc1iat, (:::, (*6::5:-:*(. (9. Bac>son !3 - T1e t1Eroid axis and depression. T1Eroid, (::9, 9::*(-:*6. (:. %ampos-Darros A si colab. - T1e influence of desipramine on t1Eroid 1ormone metabolism in rat brain. B 21armacol &xp T1er, (::5, 269:((5)-((*2. 2=. $ong % - T1e interaction bet-een cEto>ines and neurotransmitters in depression and stress: possible mec1anism of antidepressant treatments. +um 2sEc1op1armacol %lin &xp, 2===, (* :(::-2((. 2(. 3aes 3 - T1e immunoregulatorE effects of antidepressants. +um 2sEc1op1armacol %lin &xp, 2==(, (6::*-(=). 22. %onnor TB, ;eonard D& - "epression, stress and immunological activation: t1e role of cEto>ines in depressive disorders. ;ife $ci, (::9, 62:*9)-6=6. 2). 3iller A+ - T1e role of t1e immune sEstem in depression. I2A Dulletin on "epression, 2===, 5 2=:)-6. 25. "antzer . si colab. - %Eto>ines and sic>ness be1avior. Ann Aca $ci, (::9, 95=:*96*:=. 2*. Dremner B" si colab. - +ippocampal volume reduction in ma'or depression. Am B 2sEc1iat, 2===, (*8:((*-((9. 26. $apols>E .3 - @lucocorticoids and 1ippocampal atrop1E in neuropsEc1iatric disorders. Arc1 @en 2sEc1iat, 2===, *8::2*-:)*. 28. +add'eri N si colab. - &ffects of long term treatment -it1 t1e alp1a2-adrenoreceptor antagonist mirtazapine on *-+T neurotransmission. NaunEn $c1mied Arc1 21armacol, (::8, ) **:2=-2:. = comentarii

7article.p1pFstorEJ2==)=6()(52=(8===