FARMACOLOGA II

FARMACOLOGA DEL APARATO DIGESTIVO

MARIANO H. NEZ, RODOLFO P. ROTHLIN, JOS TESSLER

2004

INDICE Antiemticos y proquinticos del tubo digestivo......................................................2 Laxantes....................................................................................................................9 Constipantes............................................................................................................12 Anticidos, antisecretorios y protectores de la mucosa gstrica.............................14 Farmacologia de la secrecin biliar, de las enzimas digestivas y de los intestinos delgado y grueso......................................................................................................27 Farmacologa de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal.........................................28

ANTIEMETICOS y PROQUINETICOS DEL TUBO DIGESTIVO

MARIANO H. NEZ, JOS TESSLER INTRODUCCIN Los trastornos relacionados con las alteraciones en la motilidad intestinal representados por diversos sntomas como ser distensin postprandial o saciedad temprana, constipacin, nuseas, vmitos y dolor representan una de los motivos de consulta ms frecuentes en la prctica diaria. El conocimiento de los mecanismos fisiolgicos involucrados en la produccin de los movimientos peristlticos del tubo digestivo, asimismo como de la fisiopatologa de la aparicin del vmito, permitieron el desarrollo de drogas tiles en el tratamiento de los mismos. Fisiologa del peristaltismo digestivo Cuando se habla de peristalsis, se hace referencia a una serie de reflejos que se producen frente a la presencia de contenido en la luz intestinal (bolo) que conllevan a la progresin del mismo. El mecanismo de produccin del movimiento peristltico se inicia mediante el estmulo que produce el bolo sobre receptores en la mucosa digestiva representados por clulas enterocromafines que liberan serotonina (fig. 1). La serotonina liberada excita la neurona aferente primaria que se encuentra en los plexos mientricos, que luego se comunica con interneuronas ascendentes y descendentes motoras que regulan la va refleja responsable del movimiento peristltico, mediante la produccin de un estmulo contrctil del msculo liso circular del intestino en el extremo proximal al bolo (por liberacin de acetilcolina) y de un estmulo de relajacin del extremo distal al mismo. El principal neurotransmisor excitatorio de la neurona motora del plexo mientrico es la acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio sera el xido ntrico. A su vez, existen diversas interneuronas que producen reflejos inhibitorios o excitatorios sobre la neurona motora mediante la accin de mltiples neurotransmisores, de los cules mencionaremos fundamentalmente la dopamina y la serotonina por ser los dos neurotransmisores con mayor estudio en el desarrollo de drogas proquinticas y antiemticas. La inyeccin de dopamina a nivel del plexo mientrico produce una supresin en la liberacin de acetilcolina por la neuronas motoras actuando a travs del receptor D2. Asimismo, la serotonina tiene un efecto dual sobre la neurona motora en relacin al receptor sobre el que acte. Su accin sobre receptores de tipo 5-HT3 produce un efecto similar a la dopamina con inhibicin de la liberacin de acetilcolina, mientras que el estmulo de receptores de tipo 5-HT4 favorece la liberacin de la misma con la produccin de un importante efecto proquintico. LOS ESTMULOS DOPAMINERGICO MEDIANTE RECEPTORES D2 Y SEROTONRGICO A TRAVES DE RECEPTORES 5-HT3 TIENEN EFECTO INHIBITORIO SOBRE LA MOTILIDAD DIGESTIVA. EL ESTMULO SEROTONRGICO SOBRE RECEPTORES 5-HT4 TIENE IMPORTANTE EFECTO PROQUINTICO. Estas observaciones llevaron al desarrollo de drogas con efecto proquintico que actan principalmente mediante el bloqueo de receptores D2 y 5-HT3 o por efecto agonista de los receptores 5-HT4 (como se describir ms adelante).

Fisiopatologa de la produccin del vmito El vmito es producido por una serie de cambios coordinados de la actividad gastrointestinal y de los movimientos respiratorios: - Un aumento de la salivacin precede al vmito. - Una inspiracin fuerte y brusca aumenta la presin intraabdominal, que se incrementa an ms por la contraccin de los msculos de la prensa abdominal. - Se cierra la epiglotis y se levanta el velo del paladar, con lo que se impide la aspiracin del vmito hacia el aparato respiratorio. - El ploro se contrae con fuerza y se relajan el fundus gstrico, el cardias y el esfago. Todo este conjunto de eventos determina que el contenido gstrico se vuelque a la boca y sea expelido.
Neurona Dopaminrgica Domperidona Metoclopramida

Metoclopramida Cisapride

(-) (x)
D
2

(x)
2
5 HT
3

Metoclopramida Cisapride
R

1
R NANC ( - )
( + ) ACh

2
5 HT

(+)
4R

Serotonina

Bloq. M

(x)
ACh

Serotonina

3
Figura 1: fisiologa de la peristalsis del tubo digestivo y sitios de accin de los frmacos proquinticos. 1 : Neurona motora del plexo mientrico, 2: interneuronas excitatorias e inhibitorias. 3: musculatura lisa gastrointestinal. (x) efecto bloqueante sobre el receptor. NANC: no adrenrgica no colinrgica. Todos estos procesos sincronizados se postula que se encuentran coordinados por un centro del vmito (fig. 2), considerado actualmente como una entidad farmacolgica ms que como una entidad anatmica ya que no se ha podido determinar una ubicacin anatmica precisa aunque se sabe se encuentra a nivel del bulbo y tronco enceflico. Este centro coordinador recibe estmulos emticos directos por aferencias nerviosas transmitidas a travs del vago y el simptico. Dichos estmulos pueden originarse en el tracto gastrointestinal, la faringe, el sistema vestibular, el tracto urogenital, el corazn, el peritoneo, el tlamo, el hipotlamo y la corteza cerebral. Adems de los estmulos directos, existe otro mecanismo por el cul diversos mediadores pueden activar en forma indirecta el centro del vmito a travs de la estimulacin de la Zona Quimiorreceptora Gatillo (ZQG), ubicada en el rea postrema del bulbo raqudeo en el piso de cuarto ventrculo. Una caracterstica relevante de la ZQG radica en que a pesar de estar a nivel del sistema nervioso central carece de barrera hematoenceflica; este hecho sumado a que responde a estmulos principalmente qumicos presentes en la circulacin hace que sea considerada como el quimiorreceptor emtico del centro coordinador del vmito. 3

Diversas sustancias pueden generar emesis a partir del contacto con la ZQG, como frmacos (opiceos, digital, derivados del cornezuelo de centeno, agentes quimioterpicos, nicotina, salicilato, jarabe de ipecacuana, agonistas dopaminrgicos), la uremia, la hipoxia, la cetoacidosis diabtica, enterotoxinas, etc. Los estmulos generados por estas sustancias en la ZQG liberan mltiples neurotransmisores de los cuales, al igual que en el apartado anterior, mencionaremos slo dos que adquieren relevancia en el desarrollo de frmacos antiemticos. Dichos neurotransmisores presentan un efecto activador y son la dopamina, que actuara por medio del estmulo de receptores D2, y la serotonina actuando a travs de receptores 5-HT3.

Agonistas de dopamina, quimioterapia anticancerosa, apomorfina, digoxina, CuSO4 i.v. Zona gatillo de quimiorreceptores (ZQG) Bulbo raqudeo Centro del vmito

Receptores para dopamina (D 2) y serotonina (5 HT 3)

Aferentes vagales

Mdula espinal Aferentes simpticos Otras reas gatillo Faringe Vasos coronarios Peritoneo, conductos billiares Corteza, tlamo, hipotlamo Aparato vestibular (cinetosis)

Tracto GI

TRACTO GASTROINTESTINAL

Receptores 5-HT3 en terminales aferentes Enterotoxina estafiloccica CuSO4 por va oral

Fig. 2: fisiopatologa de la produccin del vmito. LOS ESTMULOS DOPAMINERGICO MEDIANTE RECEPTORES D2 Y SEROTONRGICO A TRAVES DE RECEPTORES 5-HT3 TIENEN EFECTO EMTICO. 4

Independientemente del tipo y localizacin de donde llegue el estmulo al centro del vmito, una vez activado parten del mismo seales por vas eferentes que involucran los nervios vagos, frnicos y espinales que finalizan con los cambios coordinados a nivel gastrointestinal y respiratorio anteriormente descriptos. El conocimiento de los mecanismos que conllevan a la aparicin del vmito, permite realizar una teraputica farmacolgica racional mediante el uso de frmacos que acten a nivel de las vas que activan directamente en centro del vmito, utilizando analgsicos en caso de estmulos generados a nivel de los repectores de dolor genitourinario, frmacos que inhiban la descarga laberntica (como antihistamnicos o bloqueantes muscarnicos) en cuadros de vmitos por cinetosis secundarios a sobreestimulacin laberntica, tratando la enfermedad primaria en el caso de estmulos cardiolgicos y de corteza cerebral, o en su defecto como tratamiento primario o como coadyuvante actuando directamente sobre los mediadores que activan la ZQG o las terminales aferentes en las paredes del tracto gastrointestinal, mediante bloqueantes dopaminrgicos D2 o antagonistas 5-HT3 (fig. 3).

RECEPTORES DE PRESION INTRACRANEANA ANALGESICOS

ESCOPOLAMINA DIMENHIDRINATO

LABERINTO

NV

CV
CENTRALES

ZQG

RECEPTORES DE DOLOR DEL TRACTO UROGENITAL

EMETICOS
REFLEJOS AGONISTAS 5 -HT- 4 BLOQUEANTES D-2

CORTEZA CEREBRAL

TRACTO GASTROINTESTINAL

BLOQUEANTES 5 HT- 3

ANTIEMETICOS Y PROQUINETICOS

Figura 3. Mecanismos de accin de drogas antiemticas. CV: centro del vmito; NV: ncleos vestibulares; ZQG: zona quimiorreceptora gatillo. FRMACOS PROQUINTICOS Y ANTIEMTICOS Los efectos de la dopamina y la serotonina sobre la motilidad digestiva y la ZQG llevaron al desarrollo de frmacos utilizados en el tratamiento de los trastornos de la motilidad intestinal 5

como del tratamiento de los cuadros de vmitos que acten en este nivel. Actualmente podemos definir tres grupos principales de frmacos proquinticos y antiemticos: Antagonistas D2 y agonistas 5-HT4: Metoclopramida. Antagonistas D2: Domperidona y Antipsicticos (Fenotiazinas p. Ej: clorpromazina). Antagonistas 5-HT3: Ondansetrn, Granisetrn. Agonistas 5-HT4: Cisapride, Mosapride, Tegaserod.

BLOQUEANTES D2 Y AGONISTAS 5-HT4 La Metoclopramida es la droga patrn de las benzamidas (grupo al que tambin pertenece el cisapride) y uno de los frmacos ms utilizados en la prctica clnica. Tiene accin bloqueante D2, agonista 5-HT4 y dbil bloqueante 5-HT3 lo que le confiere efecto proquintico (gastro + enteroquinticos) actuando a nivel perifrico, y antiemtico por efecto central (a nivel de la ZQG) y perifrico (por el efecto proquintico). Aumenta la motilidad esofgica, la velocidad de vaciamiento gstrico y mejora su coordinacin con las ondas de contraccin del duodeno. Estas acciones favorecen el trnsito del contenido slido y lquido del estmago a travs del ploro. Este efecto se hace ms manifiesto cuando existen trastornos gastroparticos. Tambin, estimulan la motilidad del intestino delgado y la del grueso. Frmaco Metoclopramida Domperidona Cisapride Onsansetrn Bloqueo D2 +++ +++ Agonismo 5-HT4 ++ +/+++ Bloqueo 5-HT3 +/+ +++

Tabla 1. Efectos de metoclopramida, domperidona, cisapride y ondansetrn sobre los receptores D2 5-HT3 y 5-HT4. Farmacocintica La absorcin oral es buena. Pasa la barrera hematoenceflica (BHE) y se distribuye irregularmente en el cerebro lo que explica sus efectos adversos centrales. Alcanza concentraciones relativamente altas en el rea postrema (en la que, prcticamente, no existe BHE). Pasa a la leche materna. Se elimina fundamentalmente (80 a 90 %) por biotransformacin heptica con vida media de 2 a 5 horas. A pesar de que un bajo porcentaje de una dosis de metoclopramida es excretada por orina sin biotransformarse, su vida media se extiende a 14 horas en casos de insuficiencia renal, con mayor incidencia de reacciones adversas. Efectos adversos Los efectos adversos ms temidos estn relacionados al bloqueo D2 (metoclopramida) con la consiguiente produccin de las reacciones extrapiramidales caractersticas de este bloqueo: acatisia, distonas (frecuentes en nios) y parkinsonismo (sobre todo, en ancianos sometidos a tratamientos prolongados); se ha descripto, tambin, la aparicin de disquinesias tardas. Tambin, se pueden observar en tratamientos prolongados efectos vinculados al aumento de los valores de prolactina (en la mujer: galactorrea y amenorrea; en el hombre: impotencia y 6

ginecomastia). EN NIOS, ANCIANOS, INSUFICIENTES RENALES O PACIENTES CON TRATAMIENTOS PROLONGADOS PUEDEN OBSERVARSE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS AL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS: EXTRAPIRAMIDALISMO E HIPERPROLACTINEMIA. Todas los proquinticos pueden producir, adems, efectos adversos debidos a un excesivo efecto sobre la motilidad digestiva: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea. Estos efectos son ms comunes con los agonistas 5-HT4 que con la metoclopramida. La metoclopramida es una droga de riesgo de embarazo clase B. BLOQUEANTES D2 DOMPERIDONA Tiene eficaz efecto antiemtico pero dbil proquintico, dado que acta principalmente sobre el repector D2. Posee una estructura qumica derivada de las butiroferonas (antipsicticos) pero no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que no posee efectos centrales. Su biodisponibilidad oral es baja por efecto de primer paso heptico. La vida media de eliminacin es de 7,5 horas. Sus efectos adversos ms frecuentes son la cefalea y los relacionados con el aumento de la concentracin de prolactina debido a su bloqueo D2 a nivel hipofisario (carente de barrera hematoenceflica). ANTIPSICOTICOS Los antipsicticos tpicos en su gran mayora tienen accin antiemtica debido a su accin bloqueante D2, sin embargo por sus efectos adversos potenciales se ha restringido su uso con esta indicacin, reservandolos en dosis relativamente bajas, no sedativas, en enfermedades o tratamientos de quimioterapia antineoplsica. En general, es preferible utilizar la metoclopramida o la domperidona, que carecen de efectos psicofarmacolgicos a las dosis habituales. El uso de antipsicticos cuando con la metoclopramida se ha fracasado, no ha dado resultados satisfactorios, lo que es lgico si se tiene en cuenta la similitud de mecanismos de accin. AGONISTAS 5-HT4 La observacin de que un derivado de las benzamidas, el cisapride (droga patrn de estos agonistas), presentaba efecto agonista selectivo sobre el receptor 5-HT4 sin efecto sobre el receptor dopaminrgico, y con el conocimiento de que la serotonina, actuando sobre este receptor produce un importante efecto proquintico, llev al desarrollo de un grupo de frmacos que ejercen su accin aumentando selectivamente la contraccin de la musculatura gastrointestinal sin producir los efectos adversos relacionados al bloqueo D2. Los efectos a nivel digestivo son similares a los observados con metoclopramida, pero con mayor potencia fundamentalmente a nivel del colon, aumentan la motilidad esofgica, la velocidad de vaciamiento gstrico y mejoran su coordinacin con las ondas de contraccin del duodeno, favorecen el trnsito del contenido slido y lquido del estmago a travs del ploro, estimulan la motilidad del intestino delgado y grueso. 7

El frmaco de ms reciente descubrimiento es el tegaserod, que posee mayor potencia agonista sobre el receptor 5HT-4 que el cisapride, y ha demostrado eficacia en pacientes con sndrome de intestino irritable con predominio constipacin principalmente en mujeres. Farmacocintica El cisapride se absorbe en forma completa por va oral, presenta biotransformacin heptica con una vida media de 10 horas que se ve aumentada en presencia de insuficiencia renal por lo que se contraindica su uso en estos pacientes dado el riesgo de toxicidad cardaca grave. Se excreta en leche materna. El mosapride tiene baja biodisponibilidad oral por efecto de primer paso heptico, su farmacocintica no se conoce adecuadamente pero presenta biotransformacin heptica con una vida media de 2 horas, no habiendo datos en insuficiencia renal, ni del pasaje a leche materna. El tegaserod presenta baja biodisponibilidad oral (11%) que se ve disminuida por la presencia de alimentos, se metaboliza a nivel intestinal y heptico con una vida media de 11 hs. Efectos adversos Luego de la aparicin del cisapride, los programas de farmacovigilancia detectaron la aparicin de cuadros de arritmias fatales y de torsin de punta asociados al uso del mismo, por lo que la droga fue discontinuada en algunos pases. Se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes cardiovasculares, en pacientes con trastornos hidroelectrolticos que pueden favorecer la aparicin de arritmias, en forma concomitante con frmacos que pueden inhibir el citocromo P450 o prolonguen el intervalo Q-T y se recomienda evitar su uso en pacientes con alto riesgo cardiovascular o adultos mayores. A partir de este hecho se desarrollaron otras molculas como el mosapride y el tegaserod con similar mecanismo de accin pero sin los efectos a nivel cardiovascular. Aunque, a pesar de que no tendran el mismo riesgo de arritmias, se recomienda usarlo con precaucin en pacientes con antecedentes cardiovasculares hasta que se disponga de mayor informacin sobre sus efectos adversos a largo plazo. En cuanto a los efectos adversos ms frecuentes se encuentran los relacionados a su efecto proquintico: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea, siendo este ltimo un efecto adverso frecuente y que puede limitar el uso en relacin al tegaserod. EL CISAPRIDE SE ASOCIA A LA APARICIN DE ARRITMIAS FATALES Y CUADROS DE TORSIN DE PUNTA POR LO QUE SE CONTRAINDICA EN PACIENTES QUE PRESENTAN PATOLOGA CARDIOVASCULAR O EN SITUACIONES QUE PUEDAN PREDISPONER A LA APARICIN DE ARRITMIAS. Interacciones A continuacin se describe un listado con drogas que interaccionan con el cisapride potenciando la aparicin de arritmias fatales por lo que se contraindica el uso concomitante de los mismos.

Antipsicticos: clorpromazina, prometazina (prolongan el Q-T). Antidepresivos tricclicos: Imipramina, amitriptilina (prolongan el Q-T). Otros antidepresivos: trazodone, nefazodone (prolongan el Q-T). Antimicticos: fluconazol, itraconazol y ketoconazole (Inhiben el citocromo P450). 8

Calcium antagonistas: Diltiazem (Inhibe el citocromo P450) Antiarrtmicos Clase IA y III: quinidine, procainamida, sotalol (prolongan el Q-T) Macrlidos: eritromicina, claritromicina (inhiben el citocromo P450) Quinolonas: gatifloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina (inhiben el citocromo P450) Inhibidores de Proteasa: indinavir y ritonavir (inhiben el citocromo P450) Otros: jugo de pomelo (aumenta las concentraciones de cisapride)

BLOQUEANTES 5-HT3 La droga patrn del grupo es el onsansetrn, cuyo mecanismo de accin antiemtico est mediado por su efecto fundamentalmente a nivel de las terminales aferentes perifricas mediante el bloqueo de la accin de la serotonina liberada por de las clulas enterocromafines en tubo digestivo, aunque la alta eficacia para prevenir la aparicin del vmito est potenciada por sus efectos a nivel de la ZQG. Prcticamente, carecen de efectos sobre los receptores D2 y 5-HT4. La metoclopramida y los agonistas 5-HT4 son, tambin, bloqueantes 5-HT3 pero mucho menos potentes (tabla 1). Son frmacos altamente eficaces para los vmitos inducidos por quimioterpicos, por lo que esta constituye su principal indicacin. Farmacocintica La biodisponibilidad oral del granisetrn y del ondansetrn vara del 55 al 70 %. Se eliminan extensamente por biotransformacin en hgado, con una vida media de 6-8 horas para el primero y de 2 a 4 horas para el onsansentrn. Pasan a la leche en animales, pero no hay informacin en humanos. En cuanto a la toxicidad en el embarazo, ambos se clasifican dentro de la Clase B en la clasificacin de la FDA, y en el caso del onsansetrn se ha estudiado su uso en la hiperemesis gravdica con resultados favorables pero no ha sido aprobado con esta indicacin. Efectos adversos En general son drogas bien toleradas, siendo sus efectos adversos ms frecuentes las alteraciones del ritmo evacuatorio manifestndose como constipacin o diarrea, cefalea y fotopsias. Pueden observarse cambios electrocardiogrficos menores que no presentan significacin clnica.

LAXANTES
El efecto laxante consiste en el aumento del nmero de deposiciones de materia fecal con disminucin de su consistencia. Cuando las heces se hacen lquidas, se habla de efecto purgante o catrtico. La diferencia entre ambos efectos es casi siempre cuestin de dosis, por lo que se ha dejado de lado la clasificacin de los frmacos en laxantes y purgantes. Las drogas con efecto exclusivamente purgante (p. Ej. aceite de crotn) se han dejado de usar. Por su mecanismo de accin, los laxantes se pueden clasificar en 3 grupos (figura 4). - Laxantes que aumentan el volumen de las heces. NO OSMOTICOS: (tienen un efecto osmtico, pero secundario). Salvado, preparados de Psyllium, carboximetilcelulosa, metilcelulosa. 9

OSMOTICOS: Sorbitol, lactulosa, glicerina y laxantes salinos. - Laxantes que facilitan el deslizamiento de las heces (sin aumentar su volumen). LUBRICANTES: Vaselina lquida. SURFACTANTES: Docusato sdico. Estimulantes de la mucosa colnica. bisacodilo, picosulfato de sodio, antraquinonas.

EL VOLUMEN DE LAS HECES

NO OSMOTICOS: PSYLLIUM OSMTICOS: LACTULOSA

ESTIMULANTES DE LA MUCOSA
BISACODILO, PICOSULFATO DE SODIO

LAXANTES

FACILITAN EL DESLIZAMIENTO
LUBRICANTES: VASELINA SURFACTANTES: DOCUSATO Figura 4: Clasificacin de laxantes

ANTRAQUINONAS
CASCARA SAGRADA

EVITAR SU USO

LAXANTES QUE AUMENTAN EL VOLUMEN DE LAS HECES No osmticos Actan igual que las fibras de la dieta: estimulan la motilidad colnica por aumento del volumen. Aumenta el contenido de agua de las heces y disminuye su consistencia, pero sin perder su naturaleza slida. Absorben agua y se hinchan, con lo que producen primariamente un aumento de volumen. El efecto osmtico es poco importante. El salvado, los preparados de Psyllium, la carboximetilcelulosa y la metilcelulosa son ejemplos de este grupo. Los efectos adversos ms frecuentes consisten en la aparicin de meteorismo y distensin abdominal. La dosis del muclago de Psyllium es 2,5-4 g, 1 a 3 veces/da, en 250 mL de agua o jugo de frutas; la dosis de carboximetilcelulosa y la de metilcelulosa es 4-6 g/da. Laxantes osmticos Por crear un medio hiperosmtico atraen agua, lo que aumenta el volumen y disminuye la consistencia de las heces. La capacidad de atraer agua es mucho mayor que la del grupo anterior. Los laxantes osmticos no aumentan por s mismos el volumen de las heces, sino que su efecto primario es atraer agua, lo que secundariamente produce un aumento de volumen. Esto diferencia a este grupo del anterior. Son ejemplo de laxantes osmticos el sorbitol, la lactulosa y los laxantes salinos. Lactulosa La lactulosa es un disacrido formado por galactosa y fructosa. Adems de ser un laxante osmtico, la lactulosa disminuye la formacin de amonio y aumenta su utilizacin por las 10

bacterias intestinales. Adems, el metabolismo de la lactulosa por las bacterias intestinales origina productos cidos que disminuyen el pH y fijan amonio. Por este motivo, se la utiliza en el tratamiento de las hiperamoniemias de la hipertensin portal crnica y de la encefalopata heptica. Adems de los efectos adversos comunes a los laxantes, la lactulosa puede producir dolores abdominales, flatulencia, disconfort abdominal, nuseas y vmitos. Dosis altas, al producir efecto catrtico, pueden llevar a deshidratacin, prdida de potasio y agravamiento de la encefalopata heptica. La dosis de mantenimiento para disminuir la absorcin de amonio, es de 20-30 g, 3-4 veces/da, debiendo ajustarse en forma tal de obtener 2-3 deposiciones blandas/da con un pH de 5-5,5. Laxantes salinos Las sales inorgnicas se utilizan tanto para efecto laxante como para efecto purgante (preparacin para endoscopa, expulsin de parsitos, etc.) y si se administran dosis purgantes debe hacrselo con abundante cantidad de lquidos, para evitar la produccin de deshidratacin. Las sales de magnesio inducen la liberacin de colecistoquinina, que estimula el peristaltismo intestinal. Las sales inorgnicas ms utilizadas son el sulfato de sodio, el fosfato de sodio, sulfato de magnesio, hidrxido de magnesio, tartrato de sodio, tartrato de potasio. Los conceptos sobre absorcin de anticidos (ver apartado correspondiente) se aplican a todas estas sales, que deben considerarse contraindicadas en pacientes con insuficiencia renal. Adems, deben evitarse las sales de sodio en pacientes con insuficiencia cardiaca. LAXANTES QUE FACILITAN EL DESLIZAMIENTO DE LAS HECES Laxantes lubricantes Su principal efecto es la lubricacin de las materias fecales, facilitando su deslizamiento. Esto es especialmente til en el postoperatorio de hemorroides y en pacientes con fisuras anales. Son sustancias de naturaleza lipdica, indigeribles, como el aceite mineral (ya en desuso por su toxicidad) y la vaselina lquida. No deben administrarse a pacientes con cualquier defecto de sus reflejos deglutorios, pues si se aspiran pueden producir una neumona lipdica. La dosis de vaselina lquida es 1,1 g, 1 a 3 veces/da. Laxantes surfactantes La droga ms difundida de este grupo es el docusato sdico, que en Argentina es ms conocido por su nombre qumico: dioctilsulfosuccinato sdico. Disminuyen la tensin superficial y mantienen blandas a las heces. Pueden aumentar la biodisponibilidad de otras drogas (aumentando la toxicidad de estas), por lo que no deben administrarse junto a otros medicamentos. Es motivo de vigilancia el hecho que el docusato sdico se absorba, pues es hepatotxico in vitro. ESTIMULANTES DE LA MUCOSA COLONICA Este grupo, cuyo sitio de accin primario es la mucosa colnica, comprende la fenolftalena, el bisacodilo y el picosulfato de sodio. Estimulan la eliminacin de agua y electrolitos por las heces, por lo que, secundariamente, aumentan el volumen y disminuyen la consistencia de las mismas. Se absorben parcialmente, pudiendo la fenolftalena colorear de rojo a las orinas alcalinas (o a las heces), hecho del que es necesario advertir al paciente. El bisacodilo y el 11

picosulfato de sodio son prodrogas que son convertidas por enzimas intestinales y bacterianas en sus metabolitos activos: desacetilbisacodilo y bis(hidroxifenil-piridil-2-metano), respectivamente. Adems de los efectos adversos comunes a todos los laxantes y las diarreas por dosis altas, los derivados del difenilmetano pueden producir reacciones alrgicas, a veces severas (p. Ej., sndrome de Stevens Johnson, sndrome smil lupus). Por va rectal, pueden producir sensacin de ardor rectal y proctitis leve. La fenolftalena forma parte de muchos productos de venta libre, por lo que es uno de los laxantes para los que con mayor frecuencia se observa frmaco dependencia. Antraquinonas Las antraquinonas son productos naturales derivados de plantas, entre ellos se pueden mencionar la cscara sagrada, el sen y su derivado los sensidos que contienen glucsidos inactivos que no se absorben por lo que llegan intactos al colon donde son hidrolizados por glucosidasas baterianas que los tornan activos. Tiene efectos motor y secretorio sobre el colon, comenzando su accin luego de 12 horas de ingeridos. Como efecto adverso caracterstico en su uso prolongado pueden producir un cuadro denominado pseudomelanosis colnica, entidad que a la luz de los hallazgos actuales parecera ser inocua pero algunos autores la relacionan con la posibilidad de progresin a cuadros ms graves como el llamado colon catrtico con prdida de haustras y dao estructural, debindose tratar de no utilizarlos dado que existen una gran variedad de frmacos laxantes alternativos.

CONSTIPANTES
Los constipantes son drogas que disminuyen la frecuencia de las deposiciones en las diarreas. Los grupos ms importantes son los opiceos, los adsorbentes, los astringentes y los compuestos de bismuto. Actualmente, tienen indicacin en cuadros de diarrea de diferentes orgenes pudiendo utilizarse en diarreas infecciosas con o sin el uso concomitante de antibiticos, siempre y cuando no se sospeche la presencia de grmenes enteroinvasivos. OPIACEOS Son los constipantes ms frecuentemente usados. Es fundamental tomar en cuenta las contraindicaciones arriba mencionadas, sumado al hecho que se deben utilizar con precacucin en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal por el riesgo de aparicin de megacolon txico. La morfina fue el primer opiceo utilizado como antidiarreico y luego se populariz el uso de codena o dionina, solas o asociadas. El desarrollo de opiceos con escasos efectos sobre SNC, desplaz a la drogas clsicas y, en la actualidad, los dos opiceos ms frecuentemente utilizados como antidiarreicos son el difenoxilato y la loperamida (derivados de la meperidina) . Las acciones farmacolgicas de ambas drogas son las de los opiceos. Son agonistas u y, probablemente, aumentan las contracciones tnicas pero disminuyen las peristlticas y disminuyen el contenido de agua y electrolitos de las heces, por 2 mecanismos: - Disminucin de las secreciones digestivas. - Enlentecimiento del trnsito intestinal con mayor reabsorcin de agua y electrolitos. Estos efectos se resumen en la figura 5. Para la morfina se mencionaban algunos mecanismos adicionales: disminucin de la sensacin de recto lleno e inhibicin del reflejo defecatorio. Sin embargo, dosis usuales de difenoxilato tienen escasos efectos sobre SNC y la loperamida, prcticamente, no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que, probablemente, las acciones 12

centrales no intervengan en el efecto constipante de difenoxilato y loperamida. Difenoxilato En dosis mayores a las recomendadas como antidiarreico, puede tener efectos sobre SNC, lo suficientemente intensos como para que sea utilizado por adictos. Por este motivo, se lo administra en asociacin fija con dosis subteraputicas de atropina. En caso de aumentarse la dosis, aparecen los efectos perifricos de la atropina,* que actan como aversivos. El bloqueo muscarnico, prcticamente, no contribuye al efecto constipante, pues la dosis de atropina es muy baja. Tampoco se observan, con dosis teraputicas, efectos adversos atropnicos. Loperamida Adems de las acciones comunes a los constipantes opiceos, se agrega su actividad antisecretoria contra la toxina colrica y sobre algunas toxinas de E. Coli. Acta rpidamente luego de su absorcin oral, con una vida media de 11 horas y un extenso metabolismo heptico. Es muy bien tolerada y segura, penetra muy lentamente a SNC, a tal punto que dosis varias veces superiores a las recomendadas, producen solamente efectos modestos sobre SNC.

CONSTIPACION
DISMINUCION DEL PERISTALISMO DISMINUCION DE SECRECIONES AUMENTO TONO MUSCULO LISO

DIFENOXILATO
BAJA POTENCIA ADICTIVA SE ASOCIA A DOSIS MUY BAJA DE ATROPINA

LOPERAMIDA
ESCASO PASAJE A SNC

SI AUMENTA DOSIS: EFECTO ATROPINICO

NO SE CONOCE ADICCION

Figura 5. Acciones del difenoxilato y la loperamida que determinan el efecto constipante.

* Para observar los efectos centrales se requieren dosis mayores de atropina, prcticamente no alcanzables con la asociacin fija difenoxilato-atropina.

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CONSTIPANTES NO OPIACEOS Adsorbentes Tienen la propiedad de acumular molculas (p. Ej., txicos, toxinas) en su superficie. Por este motivo, se utilizan finamente divididos. Son ejemplos de este grupo el carbn activado y el caolin. El primero es especialmente eficaz en el tratamiento de intoxicaciones. Tambin, adsorben toxinas bacterianas, pero su uso en diarreas bacterianas no es conveniente, pues adsorben, tambin, al frmaco antibacteriano. Compuestos de bismuto No se conoce claramente su mecanismo de accin. Tendran un efecto protector de la mucosa, antisecretor, antiinflamatorio y, adems, el bismuto tiene efecto antibacteriano. Se ha propuesto que el salicilato del subsalicilato de bismuto podra tener efecto antidiarreico, pues las prostaglandinas pueden producir diarrea; sin embargo, no hay evidencias clnicas de que el subsalicilato sea superior a otros compuestos de bismuto. Es bien tolerado y seguro, pero oscurece el color de las deposiciones pudiendo confundirse las mismas con heces melnicas por lo que debe advertirse al paciente sobre esta posibilidad.

ANTIACIDOS, ANTISECRETORIOS y PROTECTORES DE LA MUCOSA GASTRICA

MARIANO H. NEZ, JOS TESSLER y RODOLFO P. ROTHLIN

En este captulo se analizarn los frmacos utilizados que neutralizan al C1H gstrico, inhiben su secrecin o protegen a la mucosa gstrica: ANTICIDOS, ANTISECRETORIOS Y PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA
ANTICIDOS: Bicarbonato, compuestos de aluminio, magnesio y calcio ANTISECRETORIOS:

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol, esomeprazol. Antagonistas del receptor H2: ranitidina, famotidina. Agonistas prostaglandnicos: misoprostol. Bloqueantes muscarnicos: pirenzepina.
PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA: Sucralfato, compuestos de bismuto.

Estas drogas pueden clasificarse en 2 grandes grupos de acuerdo a su efecto sobre el pH gstrico, esta clasificacin es importante pues la elevacin del pH facilita la colonizacin bacteriana del estmago, que puede ser fuente de infecciones pulmonares en pacientes crticos (p. Ej., en Unidades de Cuidados Intensivos): - Drogas que elevan el pH: anticidos, prostaglandinas, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes H2 y bloqueantes M. - Drogas que no modifican el pH: sucralfato, compuestos de bismuto. 14

ANTICIDOS Tambin se denominan alcalinos o neutralizantes. Los ms importantes son: Hidrxido de aluminio de efecto ms lento y sostenido que el hidrxido de magnesio. Hidrxido de magnesio de efecto ms rpido y corto que el hidrxido de aluminio. Bicarbonato de sodio. Poco prescripto como anticido, sigue siendo muy utilizado en automedicacin. Otras sales de los mismos cationes no tienen ventajas sobre las arriba mencionadas y muchas (no todas) son menos eficaces como anticidos. El carbonato de calcio puede complejar fosfatos impidiendo su absorcin, por lo que se lo utiliza con este fin en el tratamiento de la insuficiencia renal crnica; prcticamente no se lo utiliza como anticido. FARMACODINAMIA Efectos sobre aparato digestivo Los anticidos tienen efectos a nivel gstrico, intestinal y de vas biliares (fig. 6). Estmago Los anticidos neutralizan al cido clorhdrico, aumentando el pH gstrico. El bicarbonato de sodio y el hidrxido de magnesio (en ese orden) son los de efecto ms rpido. El hidrxido de aluminio reacciona ms lentamente, pero su efecto es ms prolongado. Todos los anticidos inducen un aumento de la secrecin de C1H y de pepsina. Este es un efecto secundario, dado que se trata de una respuesta fisiolgica ante el aumento del pH gstrico y no es un efecto directo de los frmacos. La duracin del efecto depende de la velocidad de vaciamiento gstrico: unos 30 minutos en ayunas, 1-3 horas despus de las comidas (dependiendo del tipo de alimentacin). Por este motivo, es conveniente administrar estas drogas despus de las comidas. En ayunas, el hidrxido de aluminio es la droga de mayor duracin de efecto entre las 3 que se estn considerando. El hidrxido de aluminio puede inducir un aumento de secrecin de mucus, lo que produce un efecto protector indirecto de la mucosa gstrica. Los anticidos tienen efectos directos e indirectos sobre la motilidad gstrica: - Indirecto. Aumento de pH -----------------------> secrecin de gastrina----------------------- > aumento de motilidad. El Mg++ la aumenta la motilidad por estimular la liberacin de colecistoquinina. - Directo. El Al+++ disminuye la motilidad.. Vas biliares El hidrxido de magnesio induce la secrecin de colecistoquinina, con la consiguiente contraccin de la vescula biliar y relajacin del esfnter de Oddi (efecto colagogo). Intestinos Tanto por efecto osmtico, como por la secrecin de colecistoquinina, el hidrxido de magnesio tiene efecto laxante. El aluminio, en cambio, es constipante. Fundamentos de la asociacin 15

hidrxido de aluminio + hidrxido de magnesio - Obtener un efecto rpido (hidrxido de magnesio) y ms persistente (hidrxido de aluminio). - Antagonismo funcional a nivel de la motilidad gstrica: el magnesio la aumenta, el aluminio la disminuye. - Antagonismo funcional a nivel intestinal: el magnesio es laxante, el aluminio es constipante.
RETARDO EVACUACION GASTRICA

COLONIZACION BACTERIANA AUMENTO pH GASTRICO ALCALINIZACION DE ORINA

RETARDO ABSORCION DE MUCHAS DROGAS

BC
ABSORCION PEQUEAS CANTIDADES

AI

DISMINUCION DE ABSORCION DE ALGUNAS DROGAS

Ca
EXCRECION RENAL

Mg
DIARREA

TOXICIDAD OSEA Y DEMENCIA EN INSUFICIENCIA RENAL AI: COMPUESTO DE ALUMINIO BC: BICARNBONATO DE SODIO

CONSTIPACION

Ca: COMPUESTO DE CALCIO Mg: COMPUESTO DE MAGNESIO

Figura 6. Efectos digestivos del bicarbonato, aluminio, magnesio y calcio. Efectos sobre el equilibrio cido-base y el pH urinario Todos los anticidos producen un aumento de absorcin de bases, con la consecuente alcalosis (asintomtica dentro del rango de dosis teraputicas) y aumento del pH urinario, que puede facilitar la formacin de algunos tipos de clculos urinarios. Este aumento de absorcin de bases se puede producir por absorcin del frmaco (efecto directo) o por absorcin del bicarbonato secretado por el pncreas (efecto indirecto). Efecto directo Es exclusivo del bicarbonato de sodio. Esta droga se absorbe, produciendo una alcalosis metablica transitoria y asintomtica, con alcalinizacin de la orina. Utilizado por va oral, estos efectos solamente tienen importancia como interaccin medicamentosa no deseada. Cuando se 16

necesita alcalinizar la orina y/o corregir una acidosis metablica, se utiliza el bicarbonato de sodio por va intravenosa. Efecto indirecto Fisiolgicamente, las secreciones de C1H y de bicarbonato se neutralizan, no afectando al equilibrio cido base. Al neutralizarse el CIH por los frmacos, queda un exceso de bases en el intestino, las que se absorben y provocan una alcalosis metablica transitoria y asintomtica, con alcalinizacin de la orina. Interacciones con otros frmacos La absorcin de un nmero muy grande de frmacos se retarda si se administran junto con compuestos de aluminio, calcio o magnesio, especialmente con los 2 primeros. Esta interaccin es tan frecuente, que conviene generalizarla: si no se tiene informacin en contrario, es prudente suponer que ocurre y dejar transcurrir un intervalo de 2 horas entre la administracin de anticidos y la administracin de otros frmacos. La fraccin biodisponible de algunos frmacos (tetraciclinas, bloqueantes H2) disminuye si se administran junto con anticidos. Si es necesario administrarlos a un mismo paciente, es importante dejar transcurrir un intervalo de 2 horas entre la administracin de anticidos y la administracin del otro frmaco. Efecto sobre la absorcin de fosfatos Los compuestos de aluminio y el carbonato de calcio complejan fosfatos y disminuyen marcadamente su absorcin. Dado que los fosfatos y el calcio se encuentran casi siempre juntos en los alimentos y, en los pacientes con insuficiencia renal, es necesario que se absorba calcio pero no fosfato, el uso de compuestos de aluminio o de carbonato de calcio permite disminuir la absorcin del anin sin restringir la ingesta de alimentos ricos, simultneamente, en calcio y fosfatos. FARMACOCINTICA TODOS LOS ANTIACIDOS SE ABSORBEN Este concepto no siempre se tiene presente e incluso, hay quien los divide (errneamente) en absorbibles y no absorbibles. En este aspecto, deben dividirse los anticidos en 2 grupos: - Bicarbonato de sodio. Se absorbe con facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbonato del organismo (ver ms arriba). - Hidrxido de magnesio e hidrxido de aluminio. La absorcin es lo suficientemente lenta y la biodisponibilidad oral lo suficientemente baja, como para que no tengan consecuencias en un individuo con funcin renal normal. En individuos con insuficiencia renal crnica (estn o no en dilisis), se acumula suficiente magnesio o aluminio en el organismo como para producir intoxicacin (ver ms adelante). EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos ms comunes son los digestivos y ya fueron analizados ms arriba. Intoxicacin aguda

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La intoxicacin aguda se produce por ingesta de dosis excesivamente altas de anticidos y su cuadro es el de una alcalosis metablica (obviamente, sintomtica), cuyo mecanismo fue explicado ms arriba. La hipermagnesemia aguda puede observarse cuando, en pacientes con insuficiencia renal, se utilizan sales de magnesio como laxantes. Se produce hiporreflexia y debilidad muscular, pudiendo llegarse a la parlisis de los msculos respiratorios. Intoxicacin crnica La intoxicacin crnica se observa en pacientes con insuficiencia renal, pues el magnesio o aluminio que se absorben no se pueden eliminar normalmente. La acumulacin de magnesio lleva a hipermagnesemia, con los sntomas arriba mencionados. La intoxicacin crnica. con aluminio puede producir demencia alumnica y/o osteopata alumnica. Se las trata con desferrioxiamina (un quelante) asociada a hemodilisis, para permitir la eliminacin del quelato de la desferrioxiamina con el aluminio. En pacientes con insuficiencia renal, el ideal sera utilizar exclusivamente carbonato de calcio para disminuir la absorcin de fosfatos, pero en los pacientes que no toleran las dosis necesarias, se complementa el tratamiento con compuestos de aluminio. En estos casos, a veces, se asocia hidrxido de magnesio para prevenir o aliviar la constipacin, con lo que el paciente queda expuesto a ambas intoxicaciones. La mejor medida preventiva es el control peridico de los niveles sricos de magnesio y de aluminio, para adoptar las medidas necesarias antes de que aparezcan los sntomas. INDICACIONES Hasta la aparicin de los bloqueantes H2 y luego de los inhibidores de la bomba de protones los anticidos eran las drogas ms importantes para el tratamiento de las gastritis, la lcera gastroduodenal y sndromes hipersecretorios. A partir de la aparicin de los grupos mencionados, el lugar de los anticidos no ha quedado claro. Esto se ve agravado por ser drogas introducidas cuando el desarrollo de una nueva droga no segua los pasos y controles rigurosos que se utilizan hoy. INHIBIDORES DE LA SECRECION DE ACIDO CLORHDRICO La mucosa gstrica se encuentra revestida por varios tipos de clulas, de las cuales la principal desde el punto del mantenimiento de produccin de cido clorhdrico es la clula parietal. La misma contiene en su interior el paso final comn de la secrecin de clorhidrato representado por una enzima transportadora llamada potasio-adenosina trifosfatasa o ms comnmente bomba de protones. Esta ltima est formada por dos subunidades, a y b, que atraviesan la membrana y utilizando la energa proveniente del ATP intercambian potasio (ingresa a la clula) por hidrogeniones que se secretan a la luz gstrica contragradiente (fig 7). La bomba de protones se ve estimulada por mltiples factores que actan en forma paracrina, endocrina o neurocrina como ser la acetilcolina (por aferencias vagales), histamina (a travs de receptores H2), la gastrina y varias hormonas digestivas, viendose inhibida por las prostaglandinas y otros compuestos (fig. 7). El conocimiento de la fisiologa de la secrecin del cido clorhdrico permiti el desarrollo de varias lneas de frmacos que bloquean dicha secrecin actuando a travs del bloqueo del estmulo producido por la histamina (bloqueantes H2) o de la acetilcolina (bloqueantes muscarnicos), favoreciendo la inhibicin producida por las prostaglandinas (agonistas prostaglandnicos) o actuando directamente sobre la bomba de protones como el omeprazol y sus 18

anlogos. Los receptores para gastrina son un blanco teraputico interesante, pero que aun no ha dado lugar al desarrollo de bloqueantes adecuados. BLOQUEANTES H2 Los antagonistas de los receptores H2 fueron desarrollados a principios de la dcada del 70 y, fundamentalmente, con el objetivo de bloquear las acciones de la histamina sobre la secrecin gstrica. La droga patrn del grupo y primera en ser utilizada extensivamente fue la cimetidina, que contiene en su molcula el anillo imidazlico (fig. 8) de la histamina y una cadena lateral ms compleja, en lugar del grupo etilamina. El imidazol y los compuestos con un anillo imidazlico en su molcula, son inhibidores del metabolismo microsomal y, adems, la cimetidina es bloqueante de los receptores para la dihidrotestosterona. Se procur que los nuevos bloqueantes H2 no tuvieran estas acciones y, de esta manera, se desarrollaron molculas en las que el ncleo imidazlico est reemplazado por un ncleo furano o un ncleo tiazol (fig. 8), dando origen a la ranitidina y famotidina, respectivamente por lo que la cimetidina fue desplazada siendo actualmente muy poco utilizada en teraputica. Se han desarrollado ms frmacos bloqueantes H2, pero ninguno tiene diferencias sustanciales con los 3 mencionados.

BLOQUEANTES MUSCARNICOS

L U Z ACETILCOLINA V A MISOPROSTOL S O PGE2 S U BLOQUEANTES H2 B M U HISTAMINA C O S O

CELULA PARIETAL

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE H+

EP3 H2

Gi AMPc Gs

K+
K+ H+ ATPasa

L U Z G A S T R I C A

H+

Figuras 7. Efectos de frmacos sobre la secrecin de protones por la clula parietal del estmago. PGE-2: prostaglandina E2; AMPc adenosinmonofosfato cclico; H2; EP3, M: receptores para histamina, prostaglandinas y acetilcolina, respectivamente; Gs y Gi: protenas G ligadoras de toxina colrica y toxina pertussis, respectivamente.

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Farmacodinamia Receptores H2 Los receptores H2 estn acoplados a una protena G ligadora de toxina colrica (protena Gs), que estimula a la adenililciclasa. Los receptores H2 de mayor importancia farmacolgica se encuentran ubicados en las clulas parietales del estmago, en las vas neuronales inhibidoras de la secrecin de prolactina y en otros sitios del SNC. Existen, tambin, receptores H2 en los vasos y en el miocardio. Todos los bloqueantes H2 en uso teraputico son antagonistas competitivos de la histamina y son altamente selectivos para los receptores H2. Efectos a nivel gstrico La activacin de los receptores H2 de las clulas parietales, induce la secrecin de cido clorhdrico (fig. 7). En consecuencia, los antagonistas H2 se caracterizan por provocar una inhibicin de la secrecin gstrica. Este efecto no slo se detecta frente a la histamina endgena, exgena u otros agonistas H2 sino, tambin, frente a la secrecin promovida por gastrina y, en menor medida, a la provocada por agonistas muscarnicos. Los antagonistas H2 inhiben la secrecin gstrica basal (en ayunas) y la nocturna, as como la inducida por alimentos, distensin del fundus y diversos frmacos. El efecto inhibitorio se observa tanto sobre la concentracin de H+ como sobre el volumen. Adems, disminuyen la secrecin de pepsina y de factor intrnseco; no obstante, la absorcin de vitamina B12 no se ve alterada, an en tratamientos prolongados. La duracin de efecto es mayor con ranitidina y famotidina que con cimetidina. El orden de potencias in vivo es famotidina > ranitidina > cimetidina. Efectos sobre la secrecin de prolactina El bloqueo H2 se asocia con un aumento de la liberacin de prolactina. El modelo propuesto para explicar este hecho es que las neuronas hipotalmicas que liberan la dopamina (que inhibe la secrecin de prolactina), son estimuladas por receptores H2. El efecto de los bloqueantes sugiere que la histamina juega algn rol en la regulacin de la secrecin de prolactina.

Figura 8. Ncleos imidazol, furano y tiazol. Farmacocintica Luego de la administracin oral, la fraccin biodisponible de la ranitidina y la famotidina, es de alrededor del 50 % (debido a un elevado efecto de primer paso heptico) y el pico plasmtico se alcanza en 1-2 horas. Si bien atraviesan la barrera hematoenceflica, en individuos con funciones heptica y renal normales no alcanzan concentraciones en SNC como para producir efectos a ese 20

nivel. La fraccin unida a protenas plasmticas es baja y las dos drogas pasan a la leche. Se obtuvieron evidencias en voluntarios sanos de que, con igual concentracin plasmtica, los niveles en el contenido gstrico eran marcadamente mayores con ranitidina que con cimetidina. Este hecho podra explicar la mayor potencia in vivo y la mayor duracin de accin de la ranitidina. Los dos frmacos son eliminados por excrecin renal y biotransformacin heptica, con una vida media de 1,5-3 horas. La excrecin renal se efecta por filtracin glomerular y secrecin tubular y es, cuantitativamente, ms importante que la biotransformacin. Todos los reportes coinciden en que, en pacientes con insuficiencia renal, se prolonga la vida media de estos frmacos y es necesario reducir su dosis. Efectos adversos Los bloqueantes H2 presentan una baja incidencia de efectos adversos (inferior al 5 %), cuando se los utiliza durante un perodo breve, no mayor de 8 semanas. Las reacciones adversas ms comunes son cefalea, rash cutneo, nuseas, vrtigos, mialgias y prurito. En tratamientos prolongados (generalmente, ms de 1 mes) con cimetidina, puede observarse prdida de la lbido, impotencia y ginecomastia (en el hombre). Este efecto parece estar relacionado con: - El bloqueo de los receptores para dihidrotestosterona. - Inhibicin de la inactivacin de estrgenos por los microsomas hepticos, que tiene como consecuencia un mayor nivel de estrgenos circulantes. - Aumento de la prolactinemia. No se han reportado efectos por hiperprolactinemia en la mujer. La ranitidina y la famotidina, si bien pueden inducir hiperprolactinemia, carecen del efecto antiandrognico y no son inhibidores del citocromo P 450. Por otra parte, para observar la hiperprolactinemia en forma aguda, se requieren dosis mayores que las usuales y la va intravenosa. Esto explicara por qu los trastornos en la funcin sexual no se han reportado con estos dos frmacos. En pacientes ancianos y/o con alteraciones en la funcin renal, se pueden observar confusin, somnolencia o convulsiones (con todos los bloqueantes H2). Se ha reportado aumento de transaminasas y casos de hepatitis medicamentosa. Interacciones medicamentosas La cimetidina inhibe la actividad del citocromo P450 y, de esta manera, enlentece la biotransformacin de mltiples drogas por las oxidasas de funcin mixta. Entre los ejemplos relevantes, se encuentran: fenitona, fenobarbital, teofilina, benzodiazepinas, quinidina, nifedipina, propranolol, antidepresivos tricclicos, etc. Esta interaccin no se observa con ranitidina ni con famotidina. Los anticidos disminuyen la biodisponibilidad de los bloqueantes H2 por lo que deben administrarse separados por un intervalo no menor de 2 horas. Los bloqueantes H2 inhiben a la alcohol deshidrogenasa de la mucosa gstrica, pero esta interaccin con el etanol no parece ser de relevancia clnica. Indicaciones Las principales indicaciones teraputicas de los bloqueantes H2 son: Ulcera duodenal y gstrica, Sndrome de zollinger-Ellison, otras indicaciones teraputicas incluyen: esofagitis por reflujo, mastocitosis sistmica, lceras por estrs, preanestesia en determinadas emergencias para antagonizar el riesgo de la aspiracin de jugo gstrico. 21

BLOQUEANTES MUSCARINICOS Los bloqueantes M no selectivos prcticamente han cado en desuso en el tratamiento de la lcera gastroduodenal, gastritis y hemorragias digestivas altas, a partir de la aparicin de los bloqueantes H2. Tienen menor eficacia teraputica y las dosis necesarias para inhibir efectivamente la secrecin gstrica se acompaan de una alta incidencia de efectos adversos. Su farmacologa se describe en el la seccin correspondiente a anticolinrgicos (Farmacologa 1). Pirenzepina Esta droga es un bloqueante selectivo de los receptores M1 que estn ubicados en neuronas. En las clulas de la mucosa gstrica se han identificado, tambin, receptores muscarnicos, pero de otros subtipos. La eficacia de la pirenzepina para el tratamiento de la lcera gastroduodenal es similar a la de los bloqueantes M no selectivos. Si bien la selectividad de los bloqueantes M es baja (las diferencias de pD2 entre diferentes subtipos de receptores suelen ser menores a 1), la eficacia similar entre ambos grupos de bloqueantes sugiere que, para inhibir la secrecin gstrica, el bloqueo de receptores muscarnicos en los plexos intramurales del estmago es, probablemente, ms importante que el bloqueo de los receptores de las clulas secretorias. La mxima inhibicin de secrecin clorhdrica que se consigue con pirenzepina es un 50 % en condiciones basales y menor si se aplican estmulos secretagogos. La mayor eficacia se observa en la prevencin del aumento de la secrecin clorhdrica en respuesta a estmulos de origen ceflico. Debido a la baja selectividad de la pirenzepina, se observan los mismos efectos adversos que con los bloqueantes no selectivos (xerostoma, taquicardia, trastornos visuales, etc.) pero con menor frecuencia e intensidad. En general, es aconsejable no usar pirenzepina en pacientes con contraindicaciones para los bloqueantes M (glaucoma de ngulo estrecho, hipertrofia de prstata sintomtica, etc.). La eficacia teraputica de los bloqueantes M1 es menor que la de los bloqueantes H2 y mucho menor que los Inhibidores de la Bomba de Protones, este hecho sumado a la frecuencia de efectos adversos llev a que actualmente los bloqueantes muscarnicos prcticamente hallan entrado en desuso para las indicaciones arriba mencionadas. AGONISTAS PROSTAGLANDINICOS Las prostaglandinas inhiben la secrecin de cido clorhdrico y estimulan la secrecin de mucus y bicarbonato en la mucosa gstrica, lo que reduce la retrodifusin de hidrogeniones. Su farmacologa se describe la seccin correspondiente de Farmacologa 1. Los receptores para prostanoides de la mucosa gstrica son del subtipo EP3 (fig. 7), acoplados a una protena G ligadora de toxina pertussis (protena Gi), que inhibe a la adenililciclasa y estimula a la fosfolipasa C. El orden de potencias de los agonistas endgenos es PGE2 PGF2a ~ PGI2 PGD2 ~ TXA2. El misoprostol (anlogo de la PGE1) Y el enprostil (anlogo de la PGE2) tienen mayor vida media que las prostaglandinas de las que derivan. El misoprostol es una prodroga (ster) no detectable en plasma cuya biodisponibidad oral es mayor del 80 %. Por hidrlisis, da origen a un metabolito activo (cido) cuyo pico srico se observa a los 10-15 minutos de ingerido el frmaco y se elimina por biotransformacin con una vida media de 20-40 minutos. Los alimentos disminuyen la concentracin mxima en plasma y los anticidos disminuyen la biodisponibilidad, pero la importancia clnica de estas interacciones es dudosa. Las diarreas y los clicos abdominales son las principales reacciones adversas en mujeres no 22

embarazadas y en hombres. Los agonistas prostaglandnicos pueden estimular la actividad uterina, por lo que son abortferos. Por este motivo, no deben indicarse en embarazadas, o en mujeres en edad frtil que no utilicen medidas anticonceptivas eficaces. Antes de indicar misoprostol o enprostil a una mujer, es conveniente informarle en forma oral y escrita de los riesgos para el embarazo y obtener su consentimiento escrito. Si una mujer quedara embarazada durante un tratamiento con misoprostol o enprostil, debe suspenderse de inmediato el tratamiento. EL EMBARAZO ES UNA CONTRAINDICACION ABSOLUTA PARA EL USO DE MISOPROSTOL O ENPROSTIL.

Desde la aparicin de los IBP la utilizacin de los agonistas prostaglandnicos ha quedado prcticamente en desuso. INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP) Farmacodinamia y eficacia clnica Los IBP son prodrogas pertenecientes al grupo de los Benzimidazoles sustituidos que deben activarse en medio cido para actuar. Una vez absorbidas las molculas no protonadas llegan por la circulacin sistmica hasta la clula parietal, donde debido a la ausencia de polaridad, atraviesan fcilmente las membranas y una vez en la luz del canalculo secretorio a nivel de dichas clulas, encuentran un medio cido (pH < 5) por lo que se protonan dando origen a 2 derivados: un cido sulfnico y una sulfenamida. Estos derivados reaccionan con grupos -SH de la ATPasa H+,K+-dependiente (bomba de protones) de las clulas oxnticas (parietales) de la mucosa gstrica, formando uniones covalentes (puentes disulfuro) a nivel de la subunidad . La unin se hace en proporcin de 2 derivados protonados por cada molcula de enzima, que queda inhibida en forma irreversible, debindose esperar la regeneracin de la misma para volver a condiciones basales. Como muchas ATPasas tienen grupos sulfhidrilos y los IBP inhiben selectivamente a de las clulas parietales, se ha propuesto que la necesidad de un pH < 5 para protonarse sera la clave de la selectividad de accin sobre la ATPasa de dichas clulas. A mayor actividad de la bomba de protones, mayor nmero de molculas de IBP pasan a la luz canalicular para interactuar con la misma, por lo que la inhibicin es mayor cuanto ms estmulo secretorio tenga la ATPasa. Este es el fundamento utilizado para recomendar administrar estos frmacos por la maana para que se encuentren en concentraciones efectivas durante da, dado que la presencia de alimentos en la luz gstrica es el mayor estmulo para la actividad de la bomba. Luego de la primera dosis se logra slo un 70 80 % de inhibicin de la ATPasa, con dosis sucesivas y a medida que se van reclutando mayor nmero de bombas funcionando se llega a una reduccin de ms del 95 % de la secrecin diaria de cido clorhdrico. Son los frmacos ms eficaces para reducir la produccin de clorhidrato, debindose esperar 3 4 das para lograr la inhibicin mxima. En teraputica, han demostrado ser las drogas ms efectivas en cualquier patologa que base su fundamento teraputico en la reduccin de la produccin de cido clorhdrico. Farmacocintica Todos los IBP son cido lbiles, por lo que se formulan en formas farmacuticas con capa 23

entrica que los protege de la degradacin a nivel gstrico. Una vez en duodeno por el pH alcalino la prodroga se libera y es absorbida. La fraccin biodisponible del omeprazol y del esomeprazol es del orden del 50 % cuando se los administra por primera vez. Continuando el tratamiento, la fraccin biodisponible aumenta a medida que aumenta el pH gstrico, hasta alcanzar un 70-75 %. En contraste, la biodisponibilidad del lanzoprazol y del pantoprazol oscila entre el 75 80 % desde el inicio del tratamiento. Se recomienda su administracin en la maana y con las comidas debido a la mayor inhibicin en relacin a la actividad de la ATPasa como se explicara previamente. La unin a protenas plasmticas es mayor del 90 % y la eliminacin se efecta por biotransformacin microsomal a nivel del citocromo P450 con una vida media de 0,5 a 2 horas. A pesar de su corta vida media puede administrarse una sola vez por da dada la inhibicin irreversible de la bomba. Los metabolitos inactivos se eliminan por excrecin renal. No se necesita modificar la dosis en insuficiencia renal. Interacciones farmacocinticas Existen dos tipos de interacciones principales, a nivel de la absorcin de frmacos por el aumento del pH gstrico o por la inhibicin sobre el citocromo P450 que producen algunos IBP. No todos los compuestos tienen la misma accin inhibitoria sobre el metabolismo microsomal, tanto el omeprazol como el esomeprazol muestran un importante efecto inhibitorio pudiendo aumentar las concentraciones de los anticoagulantes orales, diazepam y fenitona. Los restantes IBP no muestran rangos de inhibicin clnicamente relevantes. En relacin a nivel de la absorcin de frmacos, el aumento del pH puede disminuir la biodisponibilidad del itraconazol, indinavir o ketoconazol. Efectos adversos Nuseas, diarrea, clicos, cefaleas, vrtigo, somnolencia. Raramente, se han descripto leucopenia, rash cutneo, miopatas, artralgias y elevacin de enzimas hepticas. La administracin prolongada en ratas se asocia con hipergastrinemia y desarrollo de carcinoides e hiperplasia de clulas oxnticas No obstante esto, luego de ms de 15 aos de uso no se han reportado casos en humanos por lo que la hipergastrinemia no debe tomarse como una causa para la suspensin del tratamiento ni deben monitorearse sus niveles plasmticos.

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PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA

Figura 9. Estructura qumica del sucralfato. El sucralfato es un complejo formado por sucrosa octasulfato y 8 molculas de hidrxido polialumnico (fig. 9). A pH menor que 4, se polimeriza y forma un gel viscoso y amarillento blancuzco, que se adhiere al epitelio y (ms fuertemente) a los crteres de las lceras. Inicialmente, se supona que el mecanismo de accin consista, simplemente, en la formacin de una capa que protega, mecnicamente. a la mucosa gstrica (teora de la "curita"). Luego, se vio que esta capa no era uniforme ni continua, por lo que no pareca ser un mecanismo adecuado de proteccin. Se efectuaron, entonces, estudios que pusieron en evidencia la existencia de numerosos otros efectos de la sucrosa sulfato y el sucralfato, los que se resumen en la tabla 2. Es particularmente interesante la capacidad del sucralfato (y de la sucrosa octasulfato) de ligar al factor de crecimiento epitelial y al factor bsico de crecimiento fibroblstico, aumentando de esta manera sus concentraciones en la zona lesionada. Este efecto podra estar ligado a los diversos efectos de estimulacin de proliferacin y migracin celular observados con esta droga. Adsorcin de pepsina y cidos biliares. Aumento de la secrecin de mucus y bicarbonato. Aumento de la sntesis de PGI2 y disminucin del tromboxano A2. Aumento de la sntesis de prostaglandinas. Unin a sulfhidrilos endgenos. Unin de factores de crecimiento. Aumento del flujo sanguneo de la mucosa. Preservacin de la integridad de la microcirculacin. Proteccin de la zona proliferativa de la mucosa. Estimulacin de la restitucin del epitelio. Estimulacin de la proliferacin celular. Estimulacin de la migracin celular. Estimulacin de la actividad de macrfagos. Tabla 2. Acciones farmacolgicas del sucralfato. 25

Como compuesto rico en aluminio, el sucralfato disminuye la absorcin de fosfatos en pacientes con insuficiencia renal, pero aumenta los niveles sricos de aluminio. Sus efectos adversos son poco frecuentes; se ha reportado constipacin, diarrea, sensacin de xerostoma, nuseas, malestar gstrico, rash, prurito, vrtigo. COMPUESTOS DE BISMUTO Los compuestos de bismuto son coloides que aumentan la secrecin de mucus, inhiben la actividad de la pepsina y, adems, podran interactuar con macromolculas del crter, formando una barrera protectora. Tienen efectos protectores de la mucosa gstrica pero su utilidad para esta indicacin ha quedado en desuso.

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FARMACOLOGIA DE LA SECRECION BILIAR, LAS ENZIMAS DIGESTIVAS y DE LOS INTESTINOS DELGADO Y GRUESO MARIANO H. NEZ, JOSE TESSLER FARMACOLOGIA DE LA SECRECION BILIAR CIDOS BILIARES El quenodiol (cido quenodesoxiclico) y el ursodiol (cido ursodesoxiclico) son los dos cidos biliares utilizados en teraputica; ambos producen induccin del flujo biliar, inhibicin de la produccin de colesterol, favorecen la eliminacin del colesterol y tienen efectos en la disolucin de clculos biliares de colesterol, no calcificados. Los mecanismos de accin estn esquematizados en la figura 10. Ambos frmacos tienen todos esos mecanismos, pero para algunos es ms potente el quenodiol y para otros el ursodiol. La disolucin de los clculos se va produciendo lentamente. Sumado a estos efectos, el ursodiol tendra efectos citoprotectores sobre el hepatocito y moduladores sobre el sistema inmune, lo que lo hizo til en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria (CBP). Los tratamientos deben ser prolongados y se asocian con alta frecuencia a diarreas. Pueden producir aumento de transaminasas sricas, las que deben monitorearse durante el tratamiento. El quenodiol es metabolizado por las bacterias intestinales a cido litoclico, que es un potente hepatotxico. Por motivos desconocidos, ello ocurre en mucha menor medida si se utiliza el ursodiol, a pesar de que las bacterias pueden convertirlo en quenodiol. Estas drogas estn indicadas en casos de clculos no calcificados de colesterol, nicos, de dimetro menor de 20 mm y con vescula biliar funcionante (aunque los resultados no son satisfactorios) y en el caso del ursodesoxiclico est indicado para el tratamiento de la CBP y de cuadros de tipo colesttico siempre que no se trate de un cuadro obstructivo agudo de la va biliar. ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN EL EMBARAZO, pues se ha observado en monos malformaciones fetales con dosis apenas superiores a las teraputicas. FARMACOLOGIA DE LAS ENZIMAS DIGESTIVAS Son preparados que reemplazan a las enzimas digestivas cuando estas faltan. En la prctica, no es necesario reemplazar la pepsina, pero s deben reemplazarse las enzimas pancreticas, cuando estas faltan. Tambin tienen aplicacin teraputica los inhibidores de enzimas digestivas (p. Ej., ascarbosa), pero estos se aplican en el tratamiento de enfermedades como la diabetes o la obesidad. Enzimas pancreticas Se utilizan preparados de pncreas de animales, que contienen una mezcla de tripsina (proteasa), amilasa y lipasa, enzimas con las que se pueden digerir las protenas, los polisacridos y los lpidos, respectivamente. Existen 2 preparados: la pancreatina y la pancreolipasa, ambos contienen las 3 enzimas, pero la pancreolipasa (como su nombre lo sugiere) tiene mayor actividad de lipasa que la pancreatina. Estos frmacos no se absorben en tubo digestivo y tienen escasos efectos adversos: - Con dosis altas pueden observarse nuseas y diarrea. - Pueden producir hiperuricemia. La pancreatina y la pancreolipasa estn indicadas solamente en casos de insuficiencia secretoria del pncreas (p. Ej., fibrosis qustica, pancreatitis crnica). No estn indicados en dispepsias ni otras afecciones banales del tubo digestivo.

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ACIDO QUENODESOXICOLICO ACIDO URSODESOXICOLICO

(QDC / UDC) INHIBICION HMG - CoA REDUCT ASA

INHIBICION COLESTEROL -7 ALFA - HIDROX ILASA

ME NOR SINTESIS DE COLESTE ROL

ME NOR CONTE NIDO DE COLESTE ROL EN BILIS

(QDC / UDC) 70 % DE LOS ACIDOS BILIARES EN BILIS

ME NOR SINTES IS DE ACIDOS BILIARES

ME NOR ABSORCION DE COLESTE ROL EN INTESTINO DELGADO

SI LA BILIS ESTA SATURADA CON COLESTEROL

HM G CoA: HIDROXIMETILGLUTARILACETILCOENZIMA A REDUCTASA

DESATURACION DE LA BILIS

Figura 10. Mecanismos que llevan a la disolucin de los clculos biliares de colesterol. HMGCoA: !-hidroxi- ! -metilglutaril-coenzima A. FARMACOLOGA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La enfermedad inflamatoria intestinal, es una enfermedad potencialmente fatal, cuyo origen estara dado por una alteracin de tipo inmunitaria con la consiguiente afectacin del tubo digestivo. Los principales frmacos tiles para el tratamiento de esta patologa actan a nivel del sistema inmunitario, contando dentro del arsenal teraputico drogas como la sulfasalazina y el cido 5-aminosaliclico (5-ASA), los corticoides locales (budesonide) y sistmicos, y los inmunomoduladores. En esta seccin describiremos solamente la accin de los dos primeros, remitiendo al lector a los apartados correspondientes para obtener la informacin sobre los restantes grupos. SULFASALAZINA Y ACIDO 5-AMINOSALICILICO Ambas drogas actan de la misma forma, y aunque no se conoce con claridad el mecanismo de accin de las mismas, hay evidencias que actuaran a nivel de los mediadores inflamatorios, fundamentalmente modulando la produccin de prostaglandinas y leucotrienos a nivel de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. La sulfasalazina es una molcula formada por la unin de sulfapiridina con cido 5aminosaliclico. Este ltimo parece ser la droga activa en la colitis ulcerativa crnica y algunas 28

enfermedades granulomatosas del intestino. Cuando se administra la sulfasalazina las bacterias intestinales separan ambas partes de la molcula, el cido 5-aminosaliclico acta localmente en el intestino y la sulfapiridina se absorbe, siendo la causa de casi todos los efectos adversos. El cido 5-aminosalicilico (mesalamina) se comenz a utilizar con el objetivo de disminuir los efectos adversos de la sulfasalazina, conservando sus efectos teraputicos. Puede administrarse por va rectal y oral. Los efectos adversos de la sulfasalazina son los de la sulfonamidas (Farmacologa II), siendo los ms frecuentes las nuseas y vmitos, las reacciones de hipersensibilidad y los hematolgicos (agranulocitosis, anemia hemoltica en pacientes con dficit de glucosa-6-fostato deshidrogenasa, etc.). En el caso del 5-ASA, generalmente es bien tolerado, siendo sus efectos ms frecuentes cefaleas, rash y dispepsia y se han descripto algunos casos de nefrotoxicidad por lo que se recomienda su monitoreo en pacientes con patologa renal. SIMETICONA La simeticona es utilizada en la industria qumica como antiespumante y, como tal, puede formar parte de los excipientes. Sin embargo, tambin es utilizada como frmaco, con el propsito de facilitar la expulsin de gases del tubo digestivo, pero este uso no est avalado por ensayos clnicos controlados y su utilidad teraputica es dudosa. Antes de la simeticona, se utilizaban con el mismo propsito drogas denominadas carminativos, cuyo uso se ha, prcticamente, abandonado por falta de eficacia teraputica. No ha sido demostrado, hasta ahora, que la facilitacin de la expulsin de gases del tubo digestivo tenga alguna utilidad teraputica.

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