ASMA El asma es un sndrome caracterizado por obstruccin de las vas respiratorias.

En los asmticos se observa un tipo especial de inflamacin de las vas respiratorias que las hace ms reactivas a diversos elementos desencadenantes que ocasionan reduccin excesiva de la luz y disminucin de la corriente de aire, y con ello, la aparicin de sibilancias y disnea sintomticas. La reduccin de la luz de las vas respiratorias por lo regular es reversible, pero en algunas personas con asma crnica la obstruccin es irreversible. Causa El asma es un trastorno heterogneo en el que guardan relacin mutua factores genticos y ambientales. Tambin se dice que participan ciertos factores de riesgo

Alrgenos Los alrgenos que ocasionan la sensibilizacin por lo regular son protenas con actividad de proteasa y los ms comunes son los provenientes de caros del polvo domstico, pelos y piel de gatos y perros, cucarachas, plenes de hierbas y rboles y roedores (en trabajadores de laboratorio). La atopia proviene de la produccin del anticuerpo IgE especfico, regida por mecanismos genticos. Infecciones: Las infecciones vricas son frecuentes como elementos desencadenantes de exacerbaciones asmticas, pero no hay certeza de que intervengan realmente como agentes causales Alimentacin. La participacin de los factores alimentarios es punto de controversia. Varios estudios por observacin han indicado que las dietas con pocos antioxidantes como vitaminas C y

A, magnesio, selenio y grasas poliinsaturadas omega-3 (aceite de peces) o bien con abundante sodio y grasas poliinsaturadas omega-6, se acompaan de un mayor peligro de padecer asma. Contaminacin del aire. Indudablemente los contaminantes del aire, el dixido de azufre, el ozono y las partculas de diesel pueden desencadenar sntomas asmticos, pero la participacin de diversos contaminantes areos en el origen de la enfermedad es incierta. Patogenia El asma se acompaa de inflamacin crnica de la mucosa de las vas respiratorias bajas. Una de las finalidades bsicas del tratamiento es atenuar dicha inflamacin. La mucosa respiratoria es infiltrada por eosinfilos y linfocitos T activados y hay activacin de las clulas cebadas. Un signo caracterstico es el engrosamiento de la membrana basal por depsito de colgeno en el plano subepitelial; por lo comentado es posible que constituya un indicador de la inflamacin eosinfila en las vas respiratorias puesto que los eosinfilos liberan factores fibrgenos. El epitelio se desprende fcilmente o es friable y la adherencia a la pared de las vas respiratorias es menor con mayor nmero de clulas epiteliales en la capa interna. La propia pared de la va respiratoria puede mostrar engrosamiento y edema, particularmente en el asma fatal. Otro signo frecuente en este ltimo caso es la obstruccin de las vas respiratorias por un tapn de moco compuesto de glucoprotenas del moco secretado por las clulas caliciformes y protenas plasmticas provenientes de los vasos bronquiales. Asimismo se advierten vasodilatacin e incremento en el nmero de vasos sanguneos (angiognesis).

Cuadro clnico Los sntomas caractersticos del asma son estertores (sibilancias), disnea y tos variables tanto espontneamente como con el tratamiento. Las manifestaciones a menudo empeoran durante la noche y es tpico que el individuo despierte en las primeras horas de la maana. El paciente puede sealar dificultad para llenar de aire sus pulmones. En algunos sujetos aumenta la produccin de moco, que es espeso, pegajoso y difcil de expectorar. Frecuentemente se acompaa de hiperventilacin y empleo de los msculos accesorios de la respiracin. Antes del ataque a veces surgen algunos sntomas (prodrmicos) como prurito debajo de la quijada, molestias interescapulares o un miedo inexplicable (muerte inminente) Los signos fsicos tpicos son los estertores roncantes en todo el trax durante la inspiracin y en gran medida durante la espiracin, acompaados en ocasiones de hiperinsuflacin. Algunos pacientes, en particular nios, tienen como manifestacin inicial tos predominantemente no productiva. Diagnostico La observacin directa por medio de una broncoscopia indica que puede haber estrechamiento, enrojecimiento y edema de las vas respiratorias. Los aspectos histopatolgicos del asma incluyen atpica, no atpica, ocupacional, sensible al cido acetilsaliclico e infantil. Los cambios histopatolgicos; las vas ms finas se inflaman especialmente en los sujetos con asma intensa. El compromiso de dichas vas puede ser irregular y disperso, dato congruente con los signos broncogrficos de estrechamiento desigual de las vas respiratorias. Pruebas de la funcin pulmonar. La espirometra simple permite confirmar la limitacin en el flujo de aire por la FEV1 reducida y el acortamiento de la razn FEV1/FVC y la PEF. La reversibilidad se demuestra por un incremento >12% y 200 ml en FEV1 15 minutos despus de inhalar un agonista

2 de accin breve o. El clculo de la PEF dos veces al da confirma en ocasiones las variaciones diurnas de la obstruccin area. Las curvas de flujo-volumen muestran disminucin tanto del flujo pico como del flujo espiratorio mximos. Sensibilidad de las vas respiratorias. La AHR se mide normalmente por medio de un estmulo con metacolina o histamina, calculando la concentracin estimulante que reduce 20% la FEV1 (PC20). Tratamiento TERAPIAS CON BRONCODILATADORES. Los frmacos de esta categora actan ms bien en el msculo liso de las vas respiratorias para eliminar la broncoconstriccin propia del asma; con ello se obtiene alivio rpido de los sntomas, su efecto sobre el mecanismo inflamatorio primario es mnimo o nulo. Por tal razn, no bastan estos frmacos para controlar el asma en los individuos con sntomas persistentes. En la actualidad se utilizan tres clases de broncodilatadores: Agonistas adrenrgicos 2, anticolinrgicos teofi lina De ellos, con mucho, los ms eficaces son los agonistas 2. Agonistas 2. Estos receptores estn acoplados a travs de una protena G estimuladora a la adenilciclasa, con lo cual aumenta el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphate, AMP) cclico intracelular, que libera a su vez a las clulas del msculo liso e inhibe a algunas clulas inflamatorias.

Mecanismo de accin. La accin principal de los agonistas 2 es relajar en todo el rbol respiratorio a las clulas del msculo liso y actuar como antagonistas funcionales, anulando y evitando la contraccin de dichas clulas inducida por los broncoconstrictores conocidos. Esta accin generalizada explica su gran eficacia como broncodilatadores en el asma. Efectos adversos. Las reacciones adversas ms frecuentes son el temblor muscular y las palpitaciones, principalmente en ancianos. Tambin disminuye un poco la potasema puesto que el msculo estriado capta mayor cantidad de este mineral, pero no suele originar un problema clnico. Anticolinrgicos. Los antagonistas de los receptores muscarnicos como el bromuro de ipratropio evitan la broncoconstriccin inducida por los nervios colinrgicos y la secrecin de moco. Son mucho menos eficaces que los agonistas 2 como antiasmticos puesto que inhiben solamente el componente reflejo colinrgico de la broncoconstriccin, en tanto que los agonistas 2 impiden que acten todos los mecanismos broncoconstrictores. Los efectos adversos. El principal efecto adverso es la xerostoma o sequedad de la boca y en ancianos se observan retencin urinaria y glaucoma. Teofilina. La teofilina se utiliza ampliamente como broncodilatador por va oral desde hace algunos aos, especialmente por ser un frmaco barato. Se ha dejado de utilizar por sus efectos adversos

tan frecuentes y por la aparicin de los agonistas 2 inhalados, que son mucho ms eficaces como broncodilatadores. El efecto broncodilatador proviene de la inhibicin de las fosfodiesterasas en las clulas de msculo liso del rbol bronquial, que eleva la concentracin de AMP cclico, pero las dosis necesarias para producir broncodilatacin suelen originar efectos adversos mediados ms bien por inhibicin la de las fosfodiesterasas. Hay cada vez ms pruebas de que la teofi lina en dosis menores posee efectos antiinflamatorios, que posiblemente son mediados por diferentes mecanismos moleculares. Uso clnico. La teofilina oral suele administrarse como preparado de liberacin lenta una o dos veces al da, ya que as se logran concentraciones plasmticas ms estables que con los comprimidos regulares. Se puede utilizar tambin como broncodilatador adicional en individuos con asma grave cuando se necesitan concentraciones plasmticas de 10 a 20 mg/L, si bien dichas concentraciones suelen originar efectos adversos. Las dosis reducidas de xantina con las que se obtienen concentraciones plasmticas de 5 a 10 mg/L tienen efectos aditivos a los de los corticoesteroides inhalados y son particularmente tiles en los individuos con asma grave. Efectos adversos. Los efectos adversos ms comunes como nusea, vmito y cefalea son producidos por la inhibicin de la fosfodiesterasa. Tambin puede haber diuresis y palpitaciones y cuando se utilizan grandes concentraciones aparecen arritmias cardiacas, convulsiones epilpticas y muerte por antagonismo del receptor de adenosina. Los efectos adversos dependen de la concentracin del frmaco en plasma y son raros cuando las concentraciones mencionadas son menores de 10 mg/L. El medicamento es metabolizado por CYP450 (citocromo P450) en el hgado, y por tal razn las concentraciones plasmticas del mismo pueden aumentar por la accin de ciertos medicamentos que bloquean dicho citocromo como la eritromicina y el alopurinol. TERAPIAS CON CONTROLADORES. Corticoesteroides inhalados (ICS). Los ICS son con mucho los controladores ms efi caces del asma y su empleo precoz ha revolucionado la terapia antiasmtica. Mecanismo de accin. Los ICS son los antiinflamatorios contra el asma, porque disminuyen el nmero de clulas inflamatorias y tambin su activacin en el rbol bronquial. Los frmacos por esa va disminuyen el nmero de neutrfilos en el rbol comentado y en el esputo y tambin el nmero de linfocitos T activados y clulas cebadas de superficie en la mucosa de las vas respiratorias. Los mecanismos moleculares de accin de los corticoesteroides incluyen algunos efectos en el proceso inflamatorio. El principal efecto de ellos es anular la transcripcin de mltiples genes activados que codifican protenas de inflamacin como las citocinas, quimiocinas, molculas de adherencia y enzimas de tipo inflamatorio. El efecto en cuestin abarca algunos mecanismos como la inhibicin de los factores de transcripcin NFB y AP-1, pero un mecanismo importante es el reclutamiento de la desacetilasa-2 de histona, para el complejo de gen de inflamacin que revierte la acetilacin de histona vinculado con la mayor transcripcin gnica. Los corticoesteroides tambin activan los genes antiinflamatorios, como el de la fosfatasa-1 de cinasa protenica activada por mitgenos (mitogen-activated protein, MAP) e intensifican la expresin de los

receptores 2. Gran parte de los efectos adversos metablicos y endocrinos de los corticoesteroides tambin son mediados por la activacin transcriptiva. Uso clnico. Los corticoesteroides inhalados (ICS) son, con mucho, los controladores ms eficaces como antiasmticos y son benefi ciosos para combatir la enfermedad de cualquier intensidad y duracin. Los ICS por lo comn se aplican dos veces al da, pero a veces son eficaces slo una vez en el caso de que los sntomas no sean intensos. Los frmacos en cuestin mejoran de modo rpido los sntomas del asma y, en cuestin de das, mejora la funcin pulmonar. Tambin son eficaces para evitar los sntomas, como EIA y las exacerbaciones nocturnas y para evitar las exacerbaciones graves. Los ICS disminuyen la AHR, pero se necesita que transcurran varios meses con su administracin para lograr la mejora mxima. El empleo temprano de ICS al parecer evita cambios irreversibles en la funcin de las vas respiratorias que surge con el asma crnica. La interrupcin del uso de los corticoesteroides origina un deterioro lento del control de la enfermedad, lo cual denota que suprimen la inflamacin y los sntomas, pero no curan el problema bsico. En la actualidad se recurre a ellos como frmacos de primera lnea en individuos con asma persistente, pero en caso de no controlar los sntomas con dosis bajas por lo regular se agrega un LABA en la fase siguiente. Efectos adversos. Los efectos adversos locales incluyen ronquera (disfona) y candidosis de la boca, cuya frecuencia puede disminuir con un dispositivo espaciador de gran volumen. Con las dosis mximas recomendadas puede haber moderada supresin de las concentraciones de cortisol en plasma y orina, pero no hay pruebas convincentes de que su uso por largo tiempo retrase el crecimiento en nios o cause osteoporosis en adultos. Corticoesteroides por va general. La hidrocortisona o la metilprednisolona se utilizan por va intravenosa para tratar el asma grave y aguda, aunque algunos estudios indican que los preparados orales tienen la misma eficacia y son ms fciles de administrar. Se recurre a un ciclo de corticoesteroides orales (por lo comn prednisona o prednisolona a razn de 30 a 45 mg una vez al da durante cinco a 10 das) para combatir las exacerbaciones agudas de la enfermedad y no es necesario disminuir progresivamente la dosis. En promedio, 1% de los asmticos necesita dosis de sostn de los preparados ingeridos: es importante fijar la dosis mnima necesaria para mantener el control. Los efectos adversos a nivel general constituyen un problema importante, como obesidad troncal, formacin fcil de equimosis, osteoporosis, diabetes, hipertensin, lceras gstricas, miopata proximal, depresin y cataratas Antileucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos son broncoconstrictores potentes que originan aumento de la permeabilidad capilar y acentan la inflamacin eosinfila por la activacin de los receptores cis-LT1. Los mediadores mencionados de la inflamacin son producidos principalmente por las clulas cebadas y, en menor extensin, por los eosinfilos en el asma. Los antileucotrienos como montelukast y zafirlukast bloquean estos receptores y ocasionan un modesto beneficio clnico en el asma. Son menos eficaces que los corticoesteroides inhalados para el control de la enfermedad y ejercen menos efectos sobre la inflamacin del rbol bronquial, pero son tiles

como terapia adicional en algunos sujetos en quienes no se logra control con dosis bajas de corticoesteroides inhalados (aunque son menos eficaces que LABA). Los frmacos en cuestin se ingieren una o dos veces al da y son tolerados sin grandes problemas. Algunos sujetos muestran una mejor respuesta que otros con este tipo de preparados, lo que no ha sido vinculado convincentemente con diferencias genmicas en la va de leucotrienos. Cromonas. El cromoln y el nedocromil sdicos son controladores de asma que al parecer inhiben la activacin de las clulas cebadas y nervios sensitivos y por ello son eficaces para bloquear el asma inducida por algn elemento estimulante como EIA y los sntomas inducidos por alergenos y dixido de azufre. Las cromonas son poco tiles en el tratamiento a largo plazo del asma por su accin tan corta (hay que administrarlas como mnimo cuatro veces al da por inhalacin). Son inocuos y a pesar de que han tenido enorme aceptacin en el tratamiento del asma de nios, en la actualidad se prefieren los ICS en dosis bajas porque son ms eficaces y tienen un perfil de inocuidad probado. Tratamientos para reducir los esteroides. Con el fi n de reducir la dosis necesaria de corticosteroides orales en personas con asma grave y efectos adversos importantes se ha recurrido a varios tratamientos inmunomoduladores. Se han utilizado con este fi n metotrexato, ciclosporina, azatioprinas, sales de oro y gammaglobulina intravenosa, pero con ninguno de ellos se han logrado benefi cios a largo plazo y cada uno se acompaa de un riesgo relativamente elevado de ocasionar efectos adversos. Anti-IgE. El omalizumab es un anticuerpo bloqueador que neutraliza a la IgE circulante sin unirse a la IgE unida a las clulas; de este modo inhibe las reacciones mediadas por IgE. Se ha demostrado que est preparado reduce el nmero de exacerbaciones en individuos con asma grave y mejora el control de la enfermedad. Sin embargo, su costo es elevado y slo se utiliza en determinados pacientes sin control pese a las dosis mximas de frmacos inhalados e IgE circulante dentro de un rango especfico. Hay que emprender un tratamiento de prueba durante tres a cuatro meses para demostrar algn beneficio objetivo. El omalizumab por lo comn se aplica por va subcutnea cada dos a cuatro semanas y al parecer no conlleva efectos adversos notables. Inmunoterapia. La inmunoterapia especfica con extractos inyectados de plenes o caros del polvo casero no ha sido muy eficaz para controlar el asma y puede originar anafilaxia. Sus efectos adversos se atenan utilizando la va sublingual para su administracin. No se recomienda en muchos de los protocolos antiasmticos porque no hay pruebas de su eficacia clnica.