Professional Documents
Culture Documents
ANTIKANKER
PENDAHULUAN
Kanker ialah suatu penyakit sel dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis lainnya pada organisme multiseluler.
PENDAHULUAN
Sifat umum dari kanker ialah sbb: (1) pertumbuhan berlebihan umumnya berbtk tumor; (2) gangguan diferensiasi dr sel dan jaringan shg mirip jaringan mudigah; (3) bersifat invasif, mampu tumbuh di jaringan sekitarnya (perbedaan pokok dg jaringan normal); (4) bersifat metastatik, menyebar ke tempat lain dan menyebabkan pertumbuhan baru; (5) memiliki heriditas bawaan yaitu turunan sel kanker juga dpt menimbulkan kanker; (6) pergeseran metabolisme ke arah pembtkan makromolekul dr nukleosida dan asam amino serta peningkatan katabolisme karbohidrat utk energi sel.
PENDAHULUAN
Sel kanker mengganggu tuan rumah karena menyebabkan : (1) desakan akibat pertumbuhan tumor; (2) penghancuran jaringan tempat tumor berkembang atau bermetastasis; dan (3) gangguan sistemik lain sebagai akibat sekunder dari pertumbuhan sel kanker.
PENDAHULUAN
Kanker merupakan penyebab kematian kedua setelah penyakit kardiovaskular. Kanker merpkan penyebab utama kematian pd wanita 30-54 th dan anak-anak 3-14 th. Dg metode pengobatn pd saat ini, 1/3 jml pasien tertolong melalui pembedahan dan terapi radiasi. Kesembuhan hampir seluruhnya terjadi pd pasien yg penyakitnya belum menyebar pd saat pembedahan. Diagnosis lbh dini makin meningkatkan penyembuhan.
PENDAHULUAN
Perlu ditekankn bhw penyembuhan dg kemoterapi saja baru dpt tercapai pd tumor yg jarang dijumpai. Pada kanker payudara stadium II dan sarkoma osteogenik, kombinasi pmbedahn dan kemoterapi sangat bermanfaat, pada kasus dmk, kemoterapi ajuvan dpt memberi remisi jangka panjang. Setelah terjadi metastasis dibutuhkan pendekatan sistemik melalui kemoterapi kanker, di samping pembedahan, radiasi dan kemoterapi ajuvan. Pd keadaan ini, pengobatan tdk mnyembuhkn tetapi hanya bersifat paliatif thd gejala, pncegahan komplikasi, support psikologik dan perpanjangan hidup yg berarti.
PENDAHULUAN
Antikanker diharapkan memiliki toksisitas selektif artinya menghancurkan sel kanker tanpa merusak sel jaringan normal. Pd umumnya antineoplastik menekan prtumbuhan atau proliferasi sel dan menimbulkan toksisitas, karena menghambat pembelahan sel normal yg proliferasinya cepat misalnya sumsum tulang, epitel germinativum, mukosa saluran cerna, folikel rambut dan jaringan limfosit. Terapi dikatakan berhasil baik, bila dosis yg digunakan dpt mematikan sel tumor yg ganas dan tdk mengganggu sel normal yg berproliferasi.
PENDAHULUAN
Informasi baru mengenai kinetik sel dan massa sel tumor dpt menjelaskan keterbatasan efektivitas kebanyakan antikanker karena prinsip total cellkilled sangat penting dlm keberhasilan terapi keganasan ini. Matinya sel tumor oleh antikanker mengikuti kinetik orde pertama artinya obat tsb membasmi sel sebanyak persentase tertentu setiap kalinya. Misalnya pd pasien kanker metastatik mungkin tdp lbh dr 1012 sel kanker dan sekiranya suatu antikanker dpt membasmi 99,99% sel kanker maka masih tertinggal sebanyak 108 sel kanker. Berbeda dg infeksi bakteri, sisa sel kanker yg tdk terbasmi ini tdk dpt diatasi oleh faktor pertahanan tbh dan dpt menyebabkan relaps.
PENDAHULUAN
Pasien yg keadaan umumnya masih baik, paling mendapat manfaat dr pengobatan, sedangkan yg keadaan umumnya buruk, paling sedikit. Status imunologik pasien khususnya imunitas selular berkorelasi baik dengan hasil pengobatan. Pasien yg imunitas selularnya tdk terganggu memberikn respons baik thd pengobatan, sebaliknya yg imunokompetensinya rendah menunjukkan respons buruk. Hasil pengobatan ulang umumnya lbh buruk daripada pengobatan terdahulu.
SUB GOLONGAN
Mustar Nitrogen
OBAT
Mekloretamin Siklofosfamid Melfalan Mustar urasil Trietilenmelamin (TEM) Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA) Busulfan Karmustin (BCNU) Lomustin (CCNU) Semujstin (metal CCNU) 5-fluorourasil Sitarabin 6-Azauridin Floksuridin (FUDR) 6-Merkaptopurin 6-Tioguanid (T6) Metotreksat Vinblastin (VLB) Vinkristin (VCR) Daktinomisin Mitomisin Antrasiklin: Daunorubisin Doksorubisin Mitramisin Bleomisin L-asparaginase
Analog Pirimidin
Enzim
SUB GOLONGAN
Hormon adrenokortikosteroid Progestin Prednison
OBAT
Estrogen Androgen V. Isotop Radioaktif VI. Lain-lain Fosfor Iodium Substitusi urea Derivat metilhidrazin
Hidroksiprogesteron kaproat Hidroksiprogesteron asetat Magestreol asetat Dietilstilbestrol Etinil estradiol Testosteron propionate Fluoksimesteron Natrium fosfat (P32) Natrium Iodida (I131) Hidroksi urea Prokarbazin
MEKANISME KERJA
HUBUNGAN KERJA ANTIKANKER DG SIKLUS SEL KANKER
Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan: (1) yang sedang membelah (siklus proliferatif) (2) yang dlm keadaan istirahat (tdk membelah, Go) (3) yang secara permanen tidak membelah.
Sel tumor yg sedang membelah tdp dlm beberapa fase:
fase mitosis (M), pascamitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pramitosis (G2).
MEKANISME KERJA
Pd akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dg fase S yg merpkan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah fase S berakhir sel masuk dlm fase pramitosis (G2) dg ciri: sel berbtk tetraploid, mengandung DNA dua kali lbh banyak dp sel fase lain dan masih berlangsungnya sintesis RNA dan protein. Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba, dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki fase G1, saat sel berproliferasi atau memasuki fase istirahat (Go). Sel dlm fase Go yg masih potensial utk berproliferasi disebut sel klonogenik atau sel induk (stem cell). Jadi yg menambah jml sel kanker ialah sel yg dlm siklus proliferasi dan dlm fase Go.
MEKANISME KERJA
Ditinjau dari siklus sel, obat dpt digolongkan dlm 2 gol: 1) Yg memperlihatkan toksisitas selektif thd fase ttt dr siklus sel dan disbt zat cell cycle specific (CSS), misl vinkristin, vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan asparaginase. Zat CSS ini efektif thd kanker yg berproliferasi tinggi misal kanker sel darah. 2) Zat cell cycle-nonspecific (CCNS) misal zat alkilator, antibiotik antikanker (daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, mitomisin), sisplatin, prokarbazin dan nitrosourea. Dlm penelitian didptkan bhw terjadi sinergisme antara vinblastin dan sitarabin yg diberikan 16 jam kmd pd tikus dg sel leukemik L 1210. Sinergisme tdk terlihat bila obat diberikan serentak. Hal tsb disebabkan vinblastin menghentikan aktivitas sel pd fase M dg akibat populasi sel berada dlm fase yg sama yaitu fase M. Kira2 16 jam setelah vinblastin diberikan, semua sel berada dlm fase S yg sensitif thd sitarabin.
MEKANISME KERJA
MEKANISME KERJA
KERJA ANTIKANKER PADA PROSES DALAM SEL Kerja antikanker berdasarkan atas gangguan pd salah satu proses sel yg esensial. Karena tdk ada perbedaan kualitatif antara sel kanker dg sel normal maka semua antikanker bersifat mengganggu sel normal, bersifat sitotoksik dan bukan kankerosid atau kankerotoksik yg selektif. ALKILATOR. Berbagai alkilator menunjukkan persamaan cara kerja yi melalui pembtkan ion karbonium atau kompleks lain yg sangat reaktif. lkatan kovalen (alkilasi) akan terjadi dg berbagai nukleofilik penting dlm tbh misal fosfat, amino, sulfhidril, hidroksil, karboksil atau gugus imidazol. Efek sitostatik maupun efek sampingnya berhubungan langsung dg terjadinya alkilasi DNA ini. Alkilator yg bifungsional misal mustar nitrogen dpt berikatan kovalen dg 2 gugus asam nukleat pd rantai yg berbeda membtk cross-linking shg terjadi kerusakan pd fungsi DNA. Hal ini dpt menerangkan sifat sitotoksik dan mutagenik dr alkilator.
MEKANISME KERJA
ANTIMETABOLIT. Antipurin dan antipirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin dlm pembtkan nukleosida, shg mengganggu berbagai reaksi penting dlm tubuh. Penggunaannya sbg obat kanker didasarkan atas kenyataan bhw metabolisme purin dan pirimidin lbh tinggi pd sel kanker dr sel normal. Dg dmk, penghambatan sintesis DNA sel kanker lbh dr thd sel normal. Antagonis pirimidin misal 5-fluorourasil, dlm tubuh diubah menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin 5'-monofosfat (FdUMP) yg menghambat timidilat sintetase dg akibat hambatan sintesis DNA. Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat (FUMP) yg langsung mengganggu sintesis RNA. Sitarabin diubah menjadi nukleosida yg berkompetisi dg metabolit normal utk diinkorporasikan ke dlm DNA. Obat ini bersifat cell cycle specific yg spesifik utk fase S dan tdk berefek thd sel yg tdk berproliferasi.
MEKANISME KERJA
Antagonis purin misal merkaptopurin merpkan antagonis kompetitif dr enzim yg menggunakan senyawa purin sbg substrat. Suatu alternatif lain dr mekanisme kerjanya ialah pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR), yg menghambat biosintesis purin, akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA dihambat. Antagonis folat misalnya metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase dg kuat dan berlangsung lama. Dihidrofolat reduktase ialah enzim yg mengkatalisis dihidrofolat (FH2) menjadi tetrahidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merpkan metabolit aktif dr asam folat yg berperan sbg kofaktor penting dlm berbagai reaksi transfer satu atom karbon pd sintesis protein dan asam nukleat. Efek penghambatan ini tdk dpt diatasi dg pemberian asam folat, tetapi dpt diatasi dg leukovorin (asam folinat) yg tersedia sbg kalsium leukovorin. Antagonis folat membasmi sel dlm fase S, terutama pd fase pertubuhan yg pesat. Namun dg efek penghambatan thd sintesis RNA dan protein, metotreksat menghambat sel memasuki fase S, shg bersifat swabatas (self limiting) thd efek sitotoksiknya.
MEKANISME KERJA
ALKALOID VINKA. Zat ini berikatan secara spesifik dg tubulin, komponen protein mikrotubulus, spindle mitotik, dan memblok polimerisasinya. Akibatnya terjadi disolusi mikrotubulus, shg sel terhenti dlm metafase (spindle poison). ANTIBIOTIK. Antrasiklin berinteraksi dg DNA, shg fungsi DNA sbg template dan pertukaran sister chromatid terganggu dan pita DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dg sitokrom P450 reduktase yg dg adanya MADPH membtk zat perantara, yg kmd bereaksi dg oksigen menghasilkan radikal bebas yg menghancurkan sel. Pembtkan radikal bebas in dirangsang oleh adanya Fe. Aktinomisin memblok polimerase RNA yg dependen thd DNA, karena terbtknya kompleks antara obat dg DNA. Bleomisin bersifat sitotoksik berdasarkan daya memecah DNA Asparaginase. Obat ini ialah suatu enzim katalisator yg berperan dlm hidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia. Dg dmk sel kanker kekurangan asparagin yg berakibat kematian.
MEKANISME KERJA
EFEK NONTERAPI Antikanker merupakan obat yang indeks terapinya sempit. Semuanya dapat menyebabkan efek toksik berat, yang mungkin sampai menyebabkan kematian secara langsung maupun tidak langsung. Karena antikanker umumnya bekerja pada sel yang sedang aktif, maka efek sampingnya juga terutama. mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi yaitu: sistem hemopoetik dan gastrointestinal.
MEKANISME KERJA
Efek nonterapi khusus dari beberapa antikanker Alkilator dpt menyebabkan depresi hemopoetik yg ireversibel, terutama bila diberikan setelah pengobatan antikanker lain atau setelah radiasi. Siklofosfamid paling kurang menyebabkan trombositopenia dibanding dg alkilator lain. Antimetabolit, selain menyebabkan depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna, sering menyebabkan stomatitis aftosa. Efek samping ini paling sering terjadi setelah pemberian metotreksat, fluorourasil dan sesekali setelah pemberian merkaptopurin. Antimetabolit dikontraindikasikan pd pasien dg status gizi buruk, leukopenia berat atau trombosifopenia. Kondisi ini cenderung terjadi pd pasien yg baru mengalami pembedahan, radiasi atau akibat pengobatan dg sitostatik. Asparaginase toksik thd hati, ginjal, pankreas, SSP dan mekanisme pembekuan darah. Gangguan pd hati terjadi pada 50% kasus. L-asparaginase menekan sistem imun dan terlihat dr hambatannya pd sintesis antibodi dan proses imun lainnya.
(2) Adanya hubungan dosis-respons yg jelas. Berkurangnya sel kanker ternyata berbanding lurus dg dosis. Di lain pihak, efek non terapi juga berbanding lurus dg dosis. Pertimbangan untung rugi harus dilakukan secara sangat cermat.
ok