EDEMUL PULMONAR ACUT C.

Vere Definiie Edemul pulmonar acut (EPA) se caracterizeaz prin acumularea rapid, abundent, de lichid interstiial i ptrunderea sa n alveole ca urmare a unei afeciuni care produce o cretere excesiv a presiunii capilare pulmonare. Etiologie EPA cardiogen - cardiomiopatii hipertensive - valvulopatii (stenoz mitral, insuficien mitral, stenoz aortic, insuficien aortic) - cardiopatie ischemic (+/-infarct miocardic) - cardiomiopatii i miocardite - tulburri de ritm: tahiaritmii cu alur ventricular rapid (fibrilaie atrial, tahicardie ventricular) i blocuri atrio-ventriculare - hipertensiune arterial pulmonar acut (embolii pulmonare la bolnavi cu afeciune cardiac preexistent) - cauze rare: mixomul atrial stng, tromboza masiv a atriului stng EPA lezional - substane toxice: gaze sufocante; derivai de clor, brom, amoniac, azot, sulf, formol; ingestia de benzin; intoxicaia cu oxid de carbon; heroina; intoxicaia cu organofosforate. - hiperoxia: inhalarea continu, mai mult de 24 ore aunui amestec gazos cu peste 60% O2 - bronhoalveolita de deglutiie: inhalarea de coninut gastric acid - embolia grsoas posttraumatic - EPA infecioase: infecii cu bacili gram negativi, stafilococ, grip - EPA al necailor, de altitudine, din embolia pulmonar EPA prin mecanism mixt - EPA iatrogen de suprancrcare prin asociere cu un edem latent, cardiogen sau lezional - EPA uremic- prin lezarea membranei alveolo-capilare i prin suprancrcare vascular terapeutic - plmnul de oc- apare la cteva ore sau zile de la vindecarea unui oc prin lezarea membranei alveolo-capilare datorit diverselor substane eliberate n cursul ocului i prin aciunea nociv a unor tratamente (vasopresoare, suprancrcare vascular, ventilaie asistat); evoluie ireversibil, letal n 1-2 sptmni - EPA de cauz neurologic asocierea mecanismelor neurodinamic i lezional, la vrstnici, dup leziuni cerebrale majore traumatice, tumorale sau hemoragice.[1]

Fiziopatologie EPA cardiogen Se produce prin creterea brusc a presiunii n capilarele pulmonare (stenoze aortice severe, crize hipertensive, infarct miocardic acut), n suprancrcrile prin volum (administrare i.v. de soluii saline, stenoze mitrale strnse asociate cu tahiaritmii care scurteaz diastola i favorizeaz creterea presiunii sanguine n atriul stng i venele pulmonare), dup eforturi fizice susinute sau dup administrarea de medicamente care deprim contractilitate miocardic (blocante, antiaritmice etc.). Creterea presiunii venoase pulmonare trebuie s depeasc 30 mmHg i s dureze cel puin o or pentru a apare edemul pulmonar acut i nu se nsoete de lezarea anatomic a peretelui alveolo-capilar. Concentraia n proteine a lichidului extravazat n alveole este sub 30 g%0. Cnd presiunea din capilarul pulmonar depete presiunea oncotic intravascular (25-30 mmHg) debitul filtratului capilar este att de mare nct este depit capacitatea de drenaj limfatic i lichidul se acumuleaz n interstiiul alveolar (stadiul de edem interstiial). Creterea n continuare a cantitii de lichid filtrat face ca ntreg spaiul interstiial lax s fie saturat de lichid i s devin practic nedistensibil. n aceste condiii, datorit presiunii interstiiale crescute, jonciunile strnse din epiteliul alveolar cedeaz i lichidul de edem interstiial ptrunde n alveole pe care le inund mpiedicnd astfel schimburile gazoase pulmonare. EPA lezional Se produce prin lezarea pe cale aerian sau sanguin a structurilor anatomice ale filtrului alveolar i capilar. Presiunea n capilarele pulmonare este normal sau sczut. Concentraia n proteine a lichidului de edem este apropiat de cea a plasmei (peste 50 g%0). EPA lezional poate evolua, chiar i dup ncetarea aciunii agentului cauzal, spre insuficien respiratorie acut ireversibil, adesea fatal. Proteinele se dispun n cantiti mari la nivelul pereilor alveolari sub form de mase fibrinoide, care iau aspectul de pseudomembrane hialine. La aceste anomalii se asociaz leziunile structurilor epiteliale, antrennd n urmtoarele 5-8 zile reacii celulare i fibroblastice care duc n final la fibroz interstiial difuz. EPA prin mecanism mixt Se realizeaz prin intricarea celor dou mecanisme, cardiogen i lezional. Determinarea mecanismului de producere al EPA este mai important dect stabilirea etiologiei sale precise, deoarece tratamentul este condiionat n primul rnd de mecanismul de producere al edemului.[1,2,3] Tabloul clinic al EPA cardiogen Debutul este brusc, n general la un pacient cunoscut cu suferin cardiovascular, cu dispnee asfixiant, cu ortopnee i polipnee (30-40/min), anxietate, cianoz moderat transpiraii reci. Tusea este iniial seac, ulterior cu expectoraie spumoas, alb i apoi rozat, chiar n uvoi continuu, ce poate obtura arborele bronic. Examenul fizic pune n eviden raluri subcrepitante, iniial la baze, care urc progresiv pn la vrfuri, galop ventricular stng, puls accelerat, tensiunea arterial crescut peste valorile obinuite ale bolnavului. Evoluia EPA poate fi spre regresiunea simptomatologiei, cu dispariia ralurilor sau spre oc cardiogen, asfixie i deces.

Regresiunea manifestrilor clinice, chiar sub tratament adecvat, este mult mai lent dect instalarea lor, n funcie de severitatea condiiei etiologice, producndu-se n 1-2 ore pn la 24 de ore. n caz de evoluie nefavorabil (de ex. cnd complic un infarct miocardic) se instaleaz hipotensiunea arterial, ocul cardiogen, iar pulsul devine mic, filiform.[1,2,3,4,5,6] Explorri paraclinice Electrocardiograma, dac poate fi efectuat, este util n cazurile neclare, putnd arta, de exemplu, un infarct miocardic. Examenul radiologic evideniaz opaciti floconoase dense, situate perihilar, de obicei bilaterale, simetrice, n aripi de fluture, respectnd totdeauna vrfurile i aproape ntotdeauna bazele. Edemul interstiial se exprim prin liniile Kerley de tip A (uor ncurbate n lobii superiori), de tip B (orizontale la baz) i de tip C (de aspect reticular n orice regiune). Cnd edemul interstiial se extinde mult perivascular i peribronic apare un aspect radiologic nodular, la care se pot aduga infiltraii ale scizurilor. Examenul radiologic arat i cardiomegalia. Modificrile radiologice preced ntotdeauna semnele clinice i regreseaz rapid, n cteva ore, dup revenirea la normal a presiunii capilare pulmonare.[2,3,7,8] Diagnosticul diferenial se face cu criza sever de astm i starea de ru astmatic, precum i cu episoadele de acutizare ale bronhopneumopatiilor cronice obstructive.[2,3] Tabloul clinic al EPA lezional EPA lezional poate prezenta tablouri clinice diferite: - Sindrom de hipoxemie progresiv, produs prin lezarea membranei alveolo-capilare, manifestat prin polipnee, cianoz, agitaie psihomotorie, fr expectoraie. La examenul obiectiv nu se percep raluri. Gazometria indic hipoxemie, incomplet corectabil prin administrare de O 2 pur. - Instalare exploziv cu expectoraie spumoas, glbuie, foarte abundent, n valuri continui, bogat n proteine i fibrinogen. Hipoxemia este sever, cu PaO2 frecvent sub 30 mmHg. Plmnii sunt radiologic opaci. Din punct de vedere hemodinamic, n EPA lezional presiunea n capilarele pulmonare este normal.[1] Tratamentul EPA Msuri terapeutice cu caracter general. Se adreseaz insuficienei respiratorii i sunt comune ambelor forme etiologice de EPA. - Oxigenoterapie pe sond nazofaringian, 6-8 l/min., umidificat prin barbotaj n 2/3 ap i 1/3 alcool. - Aspiraie bronic, dac este necesar. - Dezobstrucie bronic: splaturi bronice cu soluie fiziologic i bronhoaspiraie (cu pruden). - Intubaie cu aspiraie i respiraie artificial, cu presiune pozitiv, dintr-un amestec de aer mbogit cu 5% CO2 ; presiunea nu trebuie s depeasc 35 cm H2O. n cazul hipoxemiei refractare se ncearc administrarea de oxigen cu presiune la sfritul expirului. Respiraia asistat este indicat dup 30-60 min. de eec al msurilor clasice sau cnd exist dou din urmtoarele semne:

tulburri de contien; rcirea extremitilor, cu paloare, transpiraii, cianoz intens; scderea tensiunii arteriale sub 80 mmHg; perturbri grave ale gazelor sanguine: SaO2 sub 50% sau PaO2 peste 50 mmHg, fie pH sub 7,3 cu rezerva alcalin sub 18-20 mEq/l. Ventilaia asistat va dura cel mult 36 de ore, dup care se va continua administrarea de O2 pe sond nazal. Tratamentul EPA n funcie de etiologie Tratamentul EPA cardiogen Obiectivele tratamentului sunt: - scderea presiunii capilare pulmonare; - ameliorarea hematozei; - eliminarea factorilor precipitani sau determinani. Scderea presiunii capilare pulmonare Morfina i unele dintre analoagele ei sunt medicamente de baz n tratamentul EPA cardiogen. Morfina are efecte centrale, reducnd excitabilitatea exagerat a centrului respirator i anxietatea bolnavului. De asemenea, scade tonusul simpatic, inducnd venodilataie, cu reducerea ntoarcerii venoase i un grad de arteriolodilataie, cu diminuarea rezistenelor n faa ventriculului stng. Se administreaz intravenos n doze de 5-10 mg, care se pot repeta la intervale de 10-15 minute de 3-4 ori. Poate produce depresie respiratorie sau hipotensiune arterial, care se corecteaz prin ridicarea membrelor inferioare sau prin administrarea antidotului specific (naloxon, 0,4-0,5 mg i.v.). Morfina poate fi nlocuit cu petidin, 25 mg i.v. pe doz sau cu un alt analog. Corectarea dezechilibrului hemodinamic al insuficienei cardiace Se realizeaz n funcie de valorile tensiunii arteriale (T.A.). EPA cu TA normal sau crescut Este situaia cea mai frecvent. - Poziia bolnavului cu toracele ridicat i picioarele atrnnde scade ntoarcerea venoas i amelioreaz mecanica respiratorie. - Flebotomie: 300-500 ml n 5 minute. Sngerarea este contraindicat n anemie i ateroscleroz cerebral (risc de AVC). - Diureticele cu aciune rapid, n special cele de ans, administrate i.v. scad volemia i implicit presiunea capilar pulmonar. Furosemidul se administreaz n doz de 60-80 mg, efectul diuretic survenind dup 5 minute, iar efectul maxim apare dup 30 de minute. Se mai pot folosi bumetamida, 0,5-1 mg, piretanida, 12-36 mg i acidul etacrinic, 50-100 mg. Trebuie evitat o diurez excesiv care poate s scad prea mult presiunea de umplere a ventriculului stng i s duc la scderea debitului sistolic, cu hipotensiune arterial i oc. n plus, diureticele pot produce hipopotasemie, care favorizeaz apariia aritmiilor. - Cardiotonicele se administreaz n funcie de posibilitatea efecturii unei electrocardiograme: dac nu se poate efectua ECG, cardiotonicele sunt indicate cnd tahicardia este regulat, sub 150/min., precum i dac bolnavul este cunoscut cu fibrilaie atrial; n restul cazurilor nu se administreaz preparate digitalice fr ECG; dac s-a efectuat ECG, digitalicele se pot administra n toate cazurile, cu excepia celor cu tahicardie ventricular sau cu extrasistole ventriculare frecvente i polimorfe. -

n tratamentul EPA se alege un preparat cu aciune rapid i administrare i.v.: lanatosid C, 1 fiol de 0,4 mg, digoxin 0,25 mg i.v. la 4 ore, pn la o doz total de 1 mg/zi sau pn la ameliorarea clinic evident i controlul frecvenei cardiace. - Agenii inotrop pozitivi administrai n perfuzie venoas sunt mai eficieni dect digitalicele, cu care se pot asocia n EPA prin insuficiena contractil a ventriculului stng asociat cu oc sau n EPA din infarctul miocardic acut. n caz de hipotensiune arterial sau de oc se folosete dopamina n doz de 4-5 g/kg/minut, care este un agent inotrop pozitiv cu aciune arterioconstrictoare. n EPA fr hipotensiune arterial se prefer dobutamina, 5-15 g/minut, care are efect inotrop puternic, sau foarte rar amrinona sau milrinona (inhibitori de fosfodiesteraz cu efect inotrop dar i arteriodilatator). - Vasodilatatoarele reduc rapid presiunea arterial sistemic i presiunea capilar pulmonar. Venodilatatoarele scad ntoarcerea venoas, iar arteriodilatatoarele rezistena din faa ventriculului stng. Dintre venodilatatoare cea mai utilizat este nitroglicerina. Se poate administra sublingual, 0,3-0,6 mg de 1-6 ori la intervale de 5-10 minute, sau intravenos, iniial 20-30 g/minut, care se poate crete la cte 5 minute pn la 100-200 g/minut. Nu se administreaz n cazurile n care TA este egal sau mai mic de 100 mmHg i la cei cu infarct miocardic cu TA normal sau sczut. Arteriodilatatoarele pure (urapidil, diazoxid) se utilizeaz numai n EPA hipertensiv. Diazoxidul se poate administra i.v. n bolus, 50-100 mg, doza putnd fi repetat la nevoie, sau continuu, 15-30 mg/minut. Urapidilul se utilizeaz i.v. , 2,5-50 mg n 10 minute, apoi 100 mg/or. Nitroprusiatul de sodiu, care este veno- i, n special, arteriolodilatator, se administreaz ntr-o doz iniial de 20 micrograme/min. i se crete cu 5 micrograme/min la fiecare 5 minute pn cnd EPA se remite i TA sistolic scade n jur de 100 mmHg. Fentolamina este un vasodilatator mixt, veno- i arteriolodilatator, cu aciune scurt, indicat n EPA n perfuzie intravenoas cu 0,1 mg/minut. Vasodilatatoarele nu se utilizeaz n EPA cu hipotensiune arterial sau oc compensat, precum i n EPA din stenoza aortic i stenoza mitral. EPA cu TA sczut Tratamentul urmrete creterea debitului cardiac i corectarea dezechilibrului hemodinamic. - Creterea debitului cardiac. Se pot administra: - Lanatosid C, 0,4 mg i.v.; digoxin, 0,25 mg i.v. la 4 ore, pn la o doz zilnic total de 1 g. - Izoproterenol, 2-8 fiole de 0,2 mg n 250 ml ser glucozat 5% n perfuzie lent, sub controlul strict al funciei cardiace; - Dopamin i.v., 2,6-11,6 micrograme/kgc/min.; are efect inotrop pozitiv, crete debitul coronarian i TA sistolic, fr a modifica minima, crete debitul renal, filtrarea glomerular i excreia sodat; nu are efect cronotrop i batmotrop pozitiv;

- Dobutamina doza iniial este de 2-5 mcg/kg/min., cu cretere gradat la 5-10 mcg/kg/min.; este util n ocul cardiogen cu insuficien ventricular stng i hipotensiune moderat.

Corectarea dezechilibrului hemodinamic. corticoizi n doze mari, hemisuccinat de hidrocortizon, 0,5-1 g; protejeaz membranele capilare, celulare i lizozomale. umplere vascular (sub controlul permanent al presiunii venoase centrale) cu dextran cu greutate molecular mic, 250 ml; permite rencrcarea circulaiei fr aport de sodiu, are efect antisludge i favorizeaz microcirculaia capilar. vasopresoare (metaraminol, i.v. sau i.m)., cu pruden i pentru un timp foarte scurt n caz de colaps, deoarece vasopresoarele pot determina ele nsele EPA, ameliorarea TA producndu-se pe seama creterii travaliului miocardic, care este deja deficitar. Tratamentul insuficienei respiratorii vezi mai sus. Tratamentul EPA cardiogen n funcie de etiologie EPA din hipertensiunea arterial Necesit n primul rnd reducerea rapid a valorilor tensionale pn la un nivel care s nu afecteze perfuzia cerebral, coronarian i renal. - flebotomie; nu se efectueaz dac TA este sczut. - antihipertensive: nitroprusiat de sodiu, rezerpin (raunervil), 1 fiol de 2,5 mg i.v. lent sau clonidin (catapressan), 1 fiol de 0,15 mg, i.v. sau i.m.; se poate repeta de 3-4 ori/zi. - fentolamina (regitina) este medicaia de elecie n EPA din feocromocitom; este un alfa-blocant, antagonist major al catecolaminelor, care determin arteriolo- i venodilataie prin relaxarea musculaturii netede; se administreaz n perfuzie, n doz de 5-20 mg/or sau 1-5 mg din 5 n 5 minute. EPA din tulburrile de ritm Se trateaz nti tulburarea de ritm, apoi EPA. n tahicardiile ventriculare se recurge la cardioversie electric. n tahicardiile supraventriculare i n fibrilaia atrial recent instalat se poate ncerca aplicarea de ocuri electrice de la nceput sau se administreaz digitalice, injectabil i.v. Preparatele digitalice sunt contraindicate n fibrilaia atrial din cardiomiopatia obstructiv deoarece accentueaz obstrucia i scad astfel debitul cardiac. EPA din blocul atrio-ventricular total Se administreaz izoproterenol n perfuzie i.v., 1mg n 500 ml glucoz 5%, apoi stimulare elecrosistolic prin sond endocavitar i pacemaker. Pentru prevenirea reapariiei blocului se utilizeaz isuprel sau bronhodilatin, 10-20 mg la 4-6-8 ore, efedrin, 15-30 mg la 4-6 ore. EPA din infarcul miocardic Necesit oxigenoterapie, eventual ventilaie asistat i tratamentul corect al infarctului miocardic. Dac apare insuficiena de pomp, pe lng tratamentul convenional, sunt necesare o serie de msuri suplimentare: terapie trombolitic, balon de contrapulsie aortic, angioplastie

coronar percutan sau chiar intervenie chirurgical, n caz de ruptur de pilier. n infarctul miocardic acut care nu rspunde la terapia clasic este obligatorie monitorizarea hemodinamic cu sond Swan-Ganz. EPA din valvulopatii Tratamentul const n flebotomie, oxigenoterapie, diuretice, eventual cardiotonice.[2,3,7,8,9] Tratamentul EPA lezional EPA de origine infecioas De prim intenie se recurge la: flebotomie 500 ml; hemisuccinat de hidrocortizon, 100 mg i.v. lent, ca antiinflamator i antisecretor; cardiotonice i.v.; oxigenoterapie cu debit crescut (50% O2). Pentru a preveni recderile, se continu administrarea de hemisuccinat de hidrocortizon, 100 mg i.v. la 2 ore, ulterior administrndu-se sub form perfuzabil, 100 mg HHC n 150 ml ser glucozat 5%, timp de 3 zile. Concomitent se instituie antibioterapie energic, n funcie de agentul etiologic, pentru combaterea infeciei. Uneori, ca urmare a instalrii bronhoplegiei sau persistenei n cile aeriene a unor secreii spumoase, este necesar aspiraia bronic cu sond intratraheal, care favorizeaz reflexul de tuse i permite evacuarea secreiilor. Nu se administreaz antitusive i deprimante cardio-respiratorii, n special opiacee. EPA uremic Este dificil de tratat prin mijloace clasice. Sngerarea este contraindicat datorit anemiei, diureticele sunt ineficiente asupra presiunilor pulmonare, cardiotonicele pot determina reacii adverse severe prin acumulare (dozele se njumtesc), iar morfina este contraindicat. Se recurge la oxigenoterapie pe sond nazofaringian, 6-8 l/min.; aplicare de garouri pe rdcinile extremitilor i rotarea acestora; aerosoli antispum (cu siliconiu sau trecerea de O2 prin alcool diluat 1/3). Singura soluie eficient n EPA din inssuficiena renal este hemodializa. EPA din intoxicaii Pe lng mijloacele terapeutice clasice, se administreaz corticoizi, cu aciune posibil asupra tulburrii permeabilitii capilaro-alveolare i antibiotice. n intoxicaiile grave se recurge la ventilaie asistat, administrarea antidotului specific (dac exist) i corectarea eventualelor tulburri de ritm sau de conducere. EPA de origine alergic Se recomand oxigenoterapie i corticoizi n doze mari. Se mai poate administra calciu i.v. i se corecteaz eventualele dezechilibre hemodinamice. EPA de cauz neurologic Tratamentul este eminamente simptomatic. Eficacitatea terapiei este cu att mai mare cu ct se aplic mai precoce. Se efectueaz sngerare, se pot administra diuretice, precum i mialgin, n asociere cu largactil i romergan (20 picturi/min.). Unii autori consider c infiltraia ganglionului stelat ar fi eficient, iar alii c atropina injectat i.v. ar grbi remiterea EPA.

EPA din nec Se impune oxigenoterapie masiv, eventual intubaie cu aspiraie i ventilaie asistat, administrare de hemisuccinat de hidrocortizon, 500-1 000 mg, pentru combaterea fenomenelor inflamatorii bronhoalveolare, precum i antibioterpie sistematic pentru a preveni complicaiile infecioase pulmonare. Combaterea acidozei se realizeaz cu ser bicarbonatat sau cu soluie THAM. n caz de nec n ap dulce, apa trece din alveol n plasm i produce hemodiluie i hipervolemie, putnd determina EPA, adesea ntrziat. Pentru prevenirea EPA se administreaz diuretice, i.v. sau i.m. Tratamentul curativ const n flebotomie. necul n ap de mare determin trecerea apei din plasm n alveolele pulmonare, cu apariia EPA i producerea de hemoconcentraie. Se recurge la dezobstrucia cilor respiratorii i oxigenoterapie. Cardiotonicele i analepticele circulatorii se administreaz numai dup corectarea eventualei hipovolemii i hipoxemii. Se monteaz sond nazogastric pentru evacuarea coninutului gastric i pentru a preveni aspiraia n cile aeriene. Flebotomia i diureticele sunt contraindicate. EPA iatrogen (prin suprancrcare sau hipervolemic) Apare dup transfuzii cu ritm rapid sau n cantitate excesiv, perfuzii masive cu soluii saline sau macromoleculare, fr controlul presiunii venoase centrale i al masei sanguine. Tratamentul este depletiv i const n sngerare i administrare de diuretice injectabile.[1,4,5]

Bibliografie 1. Popa G. Edemele pulmonare acute, n Vademecum de Urgene Medicale, ediia a II-a, Editura Medical, Bucureti, 1981, pag. 19-32. 2. Braunwald E, Colucci W.S, Grossman W.- Aspecte clinice ale insuficienei cardiace: insuficiena cardiac cu debit crescut; edemul pulmonar, n Heart Disease, Tratat de Boli Cardiovasculare, Ediia a 5-a, sub redacia Eugene Braunwald, vol.1, M.A.S.T., pag. 445-470. 3. Gherasim L, Prvu V. Edemul pulmonar acut, n Medicin Intern, vol.II, Bolile cardiovasculare i metabolice, sub redacia L. Gherasim, Editura Medical, Bucureti, 1996, pag. 201-212. 4. Mogo Gh. Insuficiena cardiac congestiv acut (Edemul pulmonar acut cardiogen), n Urgene n Medicina Intern, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1978, pag. 21-42. 5. Vlaicu R., Macavei E., Murean I. Edemul pulmonar, n Practica Urgenelor Medicale, vol.II, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1979, pag. 31-35. 6. Smith T.W. Heart failure, in Cecil Textbook of Medicine, 20th edition, edited by J. Claude Bennet, Fred Plum, 1996, pag. 211-231. 7. Dumitru I, Rogers J.G, Ewald G.A. Insuficiena cardiac, cardiomiopatii, valvulopatii, n Manualul de terapeutic medical WashingtonTM, ediia 31, editori Gopa B. Green, Ian S. Harris, Grace A. Lin, Kyle C. Moylan, Editura Medical, Bucureti, 2006, pag. 159-184.

8. Massie B.M, Amidon T.M. Insuficiena cardiac, n Diagnostic i Tratament n Practica Medical, Ediie Internaional, sub redacia Tierney L.M., McPhee S.J., Papadakis M.A., Editura tiinelor Medicale, Bucureti, 2001, pag. 330-339. 9. Kreft B, Schaffler A, Stierle U. Edemul pulmonar acut, n Ghid Clinic de Explorri, Diagnostic i Terapie n Urgene, sub redacia A. Schaffler, J. Braun, U. Renz, Editura Medical, Bucureti, 1995, pag. 157-158.