Metamizol

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio
Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Nmero 4
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................2 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................5 RESULTADOS.............................................................................................................................................................5 DISCUSIN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................9 NOTAS.........................................................................................................................................................................9 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................9 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................24 Table 01 Patients with moderate/severe pain achieving at least 50% relief in 4-6 hours....................................29 Table 02 Comparison of dipyrone with other analgesics.....................................................................................29 CARTULA................................................................................................................................................................30 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................31 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................32 01 Dipyrone 500 mg versus placebo..................................................................................................................32 01 Patients with > 50% pain relief................................................................................................................32 02 Dipyrone 1g versus placebo..........................................................................................................................32 01 Patients with > 50% pain relief................................................................................................................32
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Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ
Esta revisin debera citarse como: Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ. Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modicacin ms reciente: 2 de mayo de 2001 Fecha de la modicacin signicativa ms reciente: 8 de setiembre de 2000
RESUMEN Antecedentes Se discute el uso de la dipirona como un analgsico. Su uso ms frecuente es para tratar el dolor postoperatorio, el dolor tipo clico, el dolor en el cncer y en la migraa y en muchos pases, como en Rusia, Espaa, Brasil y en muchas partes de Sudamrica y Africa es el analgsico no derivado del opio, de primera lnea, ms popular. En otros pases ha sido prohibido (p.ej. en EEUU y en el Reino Unido) porque su uso se asocia a al desarrollo de discrasias sanguneas potencialmente mortales, tal como la agranulocitosis. La dipirona se encuentra actualmente disponible en Austria, Blgica, Francia, Alemania, Italia, Holanda, Espaa, Suiza, frica del Sur, Amrica Latina, Rusia, Israel y en la India. Objetivos Evaluar cuantitativamente la ecacia analgsica y los efectos adversos de la dipirona en dosis nica en ensayos aleatorios de personas con dolor postoperatorio de moderado a severo. Comparar la ecacia relativa de la dipirona con otros medicamentos evaluados de la misma forma. Estrategia de bsqueda Se identicaron las publicaciones en MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library (nmero 3, 1999), LILACS, y la Base de Datos de Alivio del Dolor de Oxford (Oxford Pain Relief Database). Tambin se identicaron estudios de las listas de referencias de las publicaciones seleccionadas. Fecha de la bsqueda ms reciente: diciembre 1999. Criterios de seleccin Se usaron los siguientes criterios de inclusin: publicacin completa en una revista, ensayo clnico, asignacin aleatoria de los pacientes a los grupos de tratamiento, diseo doble ciego, pacientes adultos, dolor de intensidad moderada a fuerte al inicio del estudio, administracin postoperatoria de los medicamentos en estudio, grupos de tratamiento que incluyan dipirona y placebo o control activo y administracin oral, rectal, intramuscular o endovenosa de los medicamentos estudiados. Recopilacin y anlisis de datos Se obtuvieron los datos totales sobre la intensidad del dolor y el alivio del dolor de 4 a 6 horas y se convirtieron en datos dicotmicos que expresaban el nmero de pacientes que obtuvieron al menos un 50% de alivio del dolor. Esta fue la informacin que se emple para calcular la proporcin de pacientes que obtuvo al menos 50% de alivio del dolor durante 4 a 6 horas y el nmero necesario a tratar (number-needed-to-treat) para este resultado. Resultados principales Se incluyeron 15 estudios; ocho usaron placebo y siete usaron un control activo (desketoprofeno oral 12.5 mg o 25 mg, ketorolaco 10 mg, petidina intramuscular 100 mg o ketorolaco 30 mg, tramadol endovenoso 100 mg o suprofeno rectal 300 mg). En cinco ensayos (288 pacientes) la tasa de respuesta media (proporcin de pacientes que obtuvo al menos 50% de alivio del dolor) con una dosis nica de dipirona oral 500 mg fue 73% (rango 54% a 87%) y con placebo fue 32% (19% a 41%) en el dolor postquirrgico moderado a intenso durante 4 a 6 horas. En dos estudios (113 pacientes) la tasa de respuesta con la dipirona por va oral en dosis de 1g fue 69% (61% y 77%) y con placebo fue 20% (11% y 25%). En un estudio (70 pacientes) la tasa de respuesta con dipirona intramuscular 2 g fue 74% y con placebo fue 46%. No se pudo realizar ningn anlisis sobre los efectos adversos. Las tasas de respuesta en los ensayos con controles activos fueron similares a los informados en los ensayos controlados con placebo.
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Conclusiones de los autores La dosis nica de dipirona parece tener ecacia similar al ibuprofeno 400 mg y otros analgsicos usados frecuentemente en el tratamiento del dolor postoperatorio de moderado a intenso. Los efectos adversos ms comunes fueron somnolencia, molestias estomacales y nuseas.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS La dipirona en dosis nica es un analgsico efectivo para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo en adultos. La dipirona es una medicina popular para aliviar el dolor en muchos pases y se usa para tratar el dolor postoperatorio, el dolor clico, el dolor del cncer y la migraa. Otros pases han prohibido su uso (p.ej. en EEUU y en el Reino Unido) por su asociacin con enfermedades como la agranulocitosis, que pueden poner en peligro la vida. Esta revisin muestra que la dipirona en dosis nica es efectiva en los adultos con dolor postoperatorio moderado o intenso y se encontr que una dosis de 500 mg de dipirona por va oral es de ecacia similar a ibuprofeno 400 mg. Los efectos adversos fueron mal informados, pero los ms frecuentes fueron somnolencia, malestar gstrico y nuseas
ANTECEDENTES Las pirazolonas pueden remontarse al ao 1820 cuando se aisl la quinina como el ingrediente activo de la corteza de la cinchona. Los incas del Per la usaban como un antipirtico en forma de polvo, y fue introducida en Europa en 1642 (Bernhardt 1992). En 1920, Bockmhl sintetiz la dipirona en Hoechst y el medicamento fue introducido en Alemania en 1922 y en Espaa en 1969. La dipirona es un analgsico controvertido. Su uso ms frecuente ha sido para tratar el dolor postoperatorio, el dolor tipo clico, el dolor en el cncer y en la migraa y en muchos pases, como en Rusia, Espaa, Brasil y en muchas partes de Sudamrica y Africa es el analgsico de primera lnea no opioide ms popular (PASG 1999). En otros ha sido prohibido (p.ej. en EEUU y en el Reino Unido) porque su uso se asocia con el desarrollo de discrasias sanguneas potencialmente mortales, tal como agranulocitosis. En Rusia, la dipirona y sus varias combinaciones son los analgsicos no opioides ms ampliamente utilizados, alcanzando el 45% del consumo. En Espaa el uso de la dipirona fue ms de 200 millones de dosis diarias (3 g) durante cuatro aos y en Brasil su uso es diez veces mayor. La dipirona se encuentra disponible sin prescripcin mdica (OTC) en Brasil y Espaa y se usa como el equivalente de la aspirina y el paracetamol. Se necesita evaluar la ecacia relativa de los medicamentos para tomar decisiones en los servicios de salud. Los estudios sencillos y pequeos no son ables porque sus efectos probablemente estn inuenciados por el azar (Moore 1998). Cuando la informacin de numerosos estudios es agrupada, se pueden establecer estimadores ms ables de los efectos del tratamiento. La informacin obtenida en ensayos sobre su efecto en el dolor postquirrgico se presenta usualmente como valores promedios. Existen mtodos validados para convertir los resultados de los datos sobre el promedio del alivio del dolor y de la intensidad del dolor en informacin dicotmica (Moore 1996; Moore 1997a; Moore 1997b). Esto puede usarse para calcular parmetros que midan el efecto relativo y absoluto del tratamiento. Los mtodos sealados anteriormente pueden usarse para evaluar tanto los benecios como los daos asociados con la dipirona, permitiendo una evaluacin benecio/riesgo, de su uso como una dosis oral nica para tratar el dolor agudo postoperatorio. OBJETIVOS Evaluar cuantitativamente la ecacia analgsica y los efectos adversos de la dipirona en dosis nica, en personas con dolor postoperatorio de moderado a severo. Comparar su ecacia y seguridad con otros analgsicos evaluados de la misma forma. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron los estudios si eran: publicaciones completas de ensayos doble ciego, aleatorios, controlados (placebo o activo), de dosis nica de dipirona durante 4 a 6 horas, para el tratamiento del dolor postoperatorio. Se incluyeron estudios con dosis mltiples si ellos ofrecan informacin sobre la ecacia de la dosis nica y datos sobre los efectos adversos. Los medicamentos estudiados requeran haber sido administrados (por va endovenosa, intramuscular, oral o rectal) a pacientes adultos, con dolor moderado o intenso en la evaluacin inicial durante el periodo postoperatorio agudo.
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Se excluyeron los informes si no presentaban claramente cual de los medicamentos del estudio haba sido asignado al azar o si el mtodo de asignacin era considerado inapropiado (p.ej. fecha de nacimiento), si incluyeron dolores de origen distinto (postfractura, calambres uterinos postparto, dolor crnico, lesin muscular, dolor postrauma), si evaluaron otras formulaciones de la dipirona (p.ej. combinaciones de dipirona con otros medicamentos), o incluyeron menos de diez pacientes por grupo de tratamiento. No fueron revisados los resmenes, artculos de revisin, informes de casos, observaciones clnicas y datos no publicados. Se presentan los detalles completos de los estudios individuales en las Tablas "Caractersticas de los Estudios Incluidos"('Characteristics of Included Studies') y "Caractersticas de los Estudios Excluidos "('Characteristics of Excluded Studies') Tipos de participantes Se incluyeron los ensayos con pacientes adultos con dolor postoperatorio mantenido, de intensidad moderada a fuerte. Como haba muy poca informacin de alta calidad sobre los pacientes, se extendi la denicin de adulto, para los propsitos de esta revisin, a los individuos con ms de 13 aos. Tipos de intervencin Fueron incluidos los estudios que tenan un grupo de tratamiento con dipirona comparado con un grupo placebo o con un control activo. Se incluyeron las vas de administracin oral, rectal, endovenosa e intramuscular. Tipos de medidas de resultado Para determinar el efecto de la dipirona y de los tratamientos comparados en los ensayos individuales, se calcul el rea bajo la curva del alivio del dolor contra el tiempo (alivio total del dolor ATD) o de la intensidad del dolor contra el tiempo (diferencia de la intensidad total del dolor DITD) durante el periodo de observacin de 4 a 6 horas. Se obtuvo el promedio de ATD o de DITD durante 4 a 6 horas o datos sucientes que permitieran calcularlo. Las medidas de resultado del dolor tiles para el clculo de ATD y de DITD fueron una escala categrica de cinco puntos de alivio del dolor con los trminos "ninguno, ligero, moderado, bueno, completo" (no se permitieron las escalas basadas en porcentajes) una escala categrica de cuatro puntos de intensidad del dolor con trminos comparables a "ninguno, leve, moderado, intenso" Escala visual analgica (VAS) 100 mm para la intensidad del dolor Escala visual analgica (VAS) 100 mm para el alivio del dolor: En las escalas visuales analgicas (VAS) el dolor de al menos moderada intensidad es igual o mayor que 30 mm sobre una escala de VAS de 100 mm (Collins 1997). Cuando se present la intensidad del dolor inicial como un promedio de la escala VAS con la correspondiente desviacin estndar (DS), slo se incluy el estudio si el promedio menos 1.96 veces la DS fue mayor de 30 mm. Cuando no estuvo disponible ninguna otra
informacin, se recogi un promedio global del efecto de una dosis simple del medicamento en estudio. Se permiti solamente una evaluacin global del paciente usando una escala estndar de cinco puntos (escaso, regular, bueno, muy bueno, excelente) y se recogi la informacin dicotmica de las dos categoras superiores (muy bueno y excelente). Se ha visto que la informacin de las dos categoras ms altas de la escala global del paciente produce estimadores de la ecacia analgsica muy similares a los obtenidos usando los datos de la intensidad del dolor o del alivio del mismo. (Collins 2001). ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Ver: Estrategia de bsqueda del Grupo Colaborador de Revisin (Collaborative Review Group). Se busc en MEDLINE (hasta octubre 1999), EMBASE (hasta octubre 1999), Cochrane Library (Nmero 3,1999) LILACS (hasta diciembre 1999), la Base de Datos de Alivio del Dolor de Oxford (Jadad 1996a) y en Internet para identicar los informes publicados de ensayos controlados aleatorios que evaluaran la dipirona en el dolor postoperatorio. Se us una bsqueda adicional con texto libre sin restriccin del idioma y una estrategia de bsqueda adicional para identicar el mximo posible de referencias. Los trminos para la bsqueda fueron una combinacin de los siguientes: - dipyrone or todas las marcas de fbrica de la dipirona - Todas las citas fueron introducidas en Procite, en el cual entonces se busc usando los trminos: (pain or analgesi*) - Se examin cada uno de los informes recuperados para asegurar que se identicaron todos los informes adecuados. Las marcas de fbrica usadas en la estrategia de bsqueda fueron: Adolkin, afebrin, aminopyrine sulphonate, anador, analgin, Analginum, ascorfebrina, baralgin, dolemicin, dolo buscopan, Huberdor, inalgon, lasain, lisalgil, metamizol, metamizole, Metamizole sodium, methampyrone, minalgin, natrium Novaminsulfonicum, neo meubrina, neu novalgin, neu novalgine, Neuro-brachont, neuro-formatin S, nolotil, noramidaophenum, Noraminophenazonum, novamidazofen, norgesic, novalgina, novalgine,
Optalgin, pirenil, sulpyrinepyrethane, trisalgina (Reynolds 1993).
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La buscapina es una combinacin de dipirona con hyoscina y fue excluida. Se identicaron referencias adicionales al revisar las bibliografas de los informes recuperados y por contacto con los autores, expertos, compaas farmacuticas y los Centros Cochrane de Brasil y San Antonio. Se investig el sitio web del Instituto Nacional de Salud (http://clinicaltrials.gov) para identicar ensayos clnicos sobre dipirona en curso. Cuando fue posible se contact con los autores de los informes para obtener informacin adicional importante (p.ej. el nmero de pacientes evaluados) si no haba sido presentada. Se contact con las compaas farmacuticas que producen dipirona para obtener los informes que no podan ser conseguidos de otras fuentes. MTODOS DE LA REVISIN No se intent ocultar los autores de los informes antes de que fueran evaluados. Dos revisores (JE, FM) independientemente realizaron la recoleccin de los datos y la evaluacin de la calidad y la validez. Se realiz una reunin de consenso con todos los autores para acordar los informes que deban incluirse en la revisin. De cada estudio se seleccion: el nmero de pacientes tratados informacin dicotmica (p.ej. nmero de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor) si se presentaba promedio ATD, DITD, VAS ATD, o VAS DITD duracin del estudio la dosis de la dipirona informacin sobre los efectos adversos. Informacin similar fue recogida para todos los grupos de tratamiento en los estudios. Los valores promedios de ATD, DITD, VAS ATD Y VAS DITD se convirtieron a %maxATD o %max DITD, dividiendo los mismos entre el valor mximo calculado (Cooper 1991). Se usaron ecuaciones validadas para estimar la proporcin de pacientes que alcanzaron al menos 50% max ATD (Moore 1997a; Moore 1997b). La informacin de los estudios individuales fue agrupada de acuerdo con las dosis especcas de analgsico. Se determin para cada dosis la tasa de respuesta media ponderada (proporcin de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor). Cuando estuvo disponible la informacin de ms de tres ensayos del efecto de una dosis dada de dipirona comparada con placebo, la proporcin de pacientes que tuvieron al menos 50% de alivio del dolor se convirti al nmero de pacientes que alcanza al menos 50%maxATD. Entonces el nmero de pacientes con al menos 50%max ATD se us para calcular los estimadores del benecio relativo y el nmero necesario a tratar number-needed-to-treat (NNT).
Los estimadores del benecio relativo/riesgo con intervalos de conanza del 95% (IC) se calcularon usando un modelo de efectos jos (Morris 1995). Se asumi que exista un benecio estadsticamente signicativo del tratamiento activo sobre el placebo cuando el lmite inferior del intervalo de conanza del 95% era mayor que uno. Cuando el lmite superior del intervalo de conanza del 95% era menor de uno se interpret como un benecio estadsticamente signicativo del placebo. El nmero necesario a tratar (NNT) y el nmero necesario a daar (NND) (number-needed-to-harm) con intervalos de conanza del 95% se calcularon utilizando la informacin de los ensayos controlados con placebo (Cook 1995). Los intervalos de conanza no incluyen ningn benecio de un tratamiento sobre otro cuando el lmite superior est representado como innito. La heterogeneidad se prob a travs de una prueba de ji cuadrado. Los datos fueron considerados como estadsticamente homogneos cuando p era mayor de 0.1. Se ha demostrado que las pruebas de homogeneidad no son ables porque ellas carecen de la potencia para detectar la verdadera heterogeneidad (Gavaghan 2000). La homogeneidad clnica de los datos agrupados es ms importante. Se ignor la heterogeneidad estadstica cuando los datos agrupados en el metanlisis fueron clnicamente homogneos. Se compararon las tasas de respuesta promedio para cada medicamento, derivadas de la informacin de los ensayos controlados con placebo y con tratamiento activo, con los resultados de revisiones sistemticas publicadas anteriormente. Para el placebo (i) la informacin fue agrupada de los ensayos incluidos que evaluaron la dipirona, (ii) los datos del placebo de los estudios incluidos en las revisiones sistemticas publicadas fueron agrupados. Uno de los ensayos pudo haber sido incluido en ms de una de las revisiones sistemticas. Cuando se agruparon los datos de la informacin sobre el placebo, se excluyeron los datos duplicados. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Se identicaron 143 estudios como posibles ensayos controlados aleatorios de dipirona en el dolor agudo postoperatorio. Dos de ellos no pudieron ser encontrados (Mitev 1980; Handwerker 1990). Se excluyeron de la revisin 126 estudios (de 124 informes) por las siguientes razones: 59 estudios no fueron ensayos clnicos controlados aleatorios (uno us una asignacin al azar inapropiada); 21 no presentaban datos que pudieran ser utilizados 21 evaluaron otras vas de administracin de los medicamentos en estudio o infusin continua o analgesia controlada por el paciente; Ocho evaluaron una combinacin de dipirona con otro medicamento;
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Cinco no evaluaron la intensidad del dolor al inicio, ni lo mencionaron o incluyeron el dolor leve; Tres usaron datos duplicados de otro estudio (Marin Bertolin 1997; Patel 1980b; Patel 1980c); Dos no evaluaron el dolor postoperatorio o incluyeron casos con dolor de otro origen y no los analizaron por separado; Dos evaluaron menos de diez pacientes por grupo de tratamiento; Uno evalu la analgesia preventiva; Un estudio no fue cegado; Uno evalu slo nios; Uno us dipirona como medicamento de rescate solamente; Uno tuvo un diseo inapropiado (Frehlich 1993). Cumplieron los criterios de inclusin quince estudios, los que fueron incluidos en la revisin sistemtica: ocho usaron un placebo como control y siete un control activo. Los medicamentos evaluados como control activo fueron dexketoprofeno (12.5 mg o 25 mg), ketorolaco oral 10 mg, ketorolaco intramuscular 30 mg, petidina intramuscular 100 mg, tramadol endovenoso 100 mg y suprofeno rectal 300 mg. Los ensayos controlados con placebo tambin evaluaron el ibuprofeno oral 400 mg, el paracetamol (500 mg o 1 g), la aspirina 600/650 mg, el urbiprofeno 50 mg y el ketoprofeno (25 mg o 50 mg). No se encontr en los sitios web de ensayos clnicos (http://clinicaltrials.gov) ningn ensayo de dipirona en ejecucin. CALIDAD METODOLGICA Los autores clasicaron cada informe por su calidad mediante una escala de tres puntos (ver ms adelante) (Jadad 1996b). Para cada informe se dio una calicacin por consenso. Las calicaciones de la calidad de los ensayos individuales se muestran en la tabla de Caractersticas de los Estudios Incluidos (Characteristics of Included Studies'). Estas calicaciones no se usaron para ponderar los resultados de ninguna forma. La escala de tres puntos es la siguiente: Es el estudio aleatorio? Si la respuesta es SI, darle un punto Se informa el proceso de asignacin y es correcto? Si la respuesta es SI, aadirle un punto, si es NO, quitarle un punto Es el estudio doble ciego? Si la respuesta es SI, darle un punto Se informa el mtodo doble ciego y es correcto? Si la respuesta es SI, aadirle un punto. Si es NO quitarle un punto Se describen los abandonos y las prdidas? Si la respuesta es SI, aadirle un punto.
Sistema de calicacin de la Escala de Validacin del Dolor de Oxford Esta escala se ha desarrollado para probar la validez interna de los ensayos sobre el dolor y sus resultados (Smith 2000a). La escala asigna puntos a un ensayo de acuerdo con el nmero de pacientes en cada grupo de tratamiento, los resultados usados, las pruebas estadsticas y si estos resultados o pruebas fueron usados adecuadamente (Smith 2000a). RESULTADOS Las Figuras a que se reere ms adelante pueden encontrarse en: Www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/painres/dipyrone/postop.html. ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO Ocho estudios compararon dipirona (500 mg, 1 g, 2 g) con placebo durante 4 a 6 horas (Boraks 1987; Bhounsule 1990; Miguel Rivero 1997; Santos Pereira 1986; Olson 1999; Pinto 1984; Rubinstein 1986; Sakata 1986). Dipirona 500 mg (va oral) Cinco ensayos evaluaron dipirona 500 mg por va oral comparada con placebo durante 4 a 6 horas (Boraks 1987; Bhounsule 1990; Olson 1999; Pinto 1984; Rubinstein 1986). La tasa de respuesta con placebo ( proporcin de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor) vari entre 19% y 41% (promedio 32%; 46/145 pacientes) (Tabla 01, Figura 1). La tasa de respuesta con dipirona 500 mg vari entre 54% y 87% (promedio 73%; 105/143 pacientes). Los datos fueron homogneos (p=0.25). El benecio relativo fue 2.32 (IC del 95% 1.79 a 3.0). Para la dosis nica de dipirona de 500 mg, el nmero necesario a tratar para lograr al menos un 50% de alivio del dolor fue 2.4 (1.9 a 3.2). Dipirona 1 g (va oral) Dos ensayos compararon la dipirona oral en dosis de 1g, comparada con placebo durante 4 a 5 horas (Sakata 1986; Santos Pereira 1986). Los datos fueron homogneos (p=0.5). Las tasas de respuesta con placebo fueron 11% y 25% (media 20%; 10/56 pacientes) y con dipirona 1 g por va oral, las tasas de respuesta fueron 61% y 77% (media 69%; 40/57 pacientes) (Tabla 01, Figura 1). Los datos fueron homogneos (p=0.3). El benecio relativo fue 3.98 (IC del 95% 2.22 a 7.14). Para una dosis nica de dipirona de 1 g, el nmero necesario a tratar (NNT) para lograr al menos un 50% de alivio del dolor fue 1.9 (IC del 95% 1.5 a 2.7). Comparacin con otros analgsicos: informacin de las revisiones sistemticas publicadas Se calcul la proporcin de pacientes con al menos un 50% de alivio del dolor con 500 mg de dipirona o 1 g por va oral. Informacin similar fue obtenida de los grupos con tratamiento activo en los estudios controlados con placebo, para los cuales
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la informacin comparable haba sido recogida en las revisiones sistemticas publicadas: ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg, paracetamol 500 mg/1 g (Figura 2) (Collins 1998; Edwards 1999; Moore 1997c). Se compar la informacin de los ensayos con dipirona con los de las revisiones sistemticas (Tabla 02). El rango de los valores para la proporcin media de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor con cada medicamento y con placebo fue amplio. Una dosis nica de dipirona por va oral de 500 mg o de 1 g (73% y 69% respectivamente) tuvo una ecacia similar al ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg y paracetamol 1 g en los datos de los ensayos con dipirona y en las revisiones sistemticas publicadas (Tabla 02 ) (Figura 2). Dipirona 2 g (va intramuscular) Un estudio evalu la dipirona intramuscular en dosis de 2 g comparada con placebo durante cinco horas (Miguel Rivero 1997). La tasa de respuesta con placebo fue 46% (16/35 pacientes) y con 2 g de dipirona intramuscular fue 74% (26/35 pacientes) (Tabla 01) (Figura 1). Comparaciones con otros analgsicos: informacin de revisiones sistemticas publicadas La proporcin de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor con 2 g de dipirona por va intramuscular se compar con la informacin similar de las revisiones sistemticas publicadas de petidina intramuscular 100 mg, morna intramuscular 10 mg y ketorolaco intramuscular (10 mg o 30 mg), en ensayos controlados con placebo (Tabla 02) (McQuay 1999; Smith 2000b). La proporcin media de los pacientes con al menos 50% de alivio del dolor durante 4 a 6 horas con cada medicamento, y los resultados agrupados del placebo, se muestran en la Tabla 02 y la Figura 3. El rango de los valores fue amplio. Una dosis nica de 2 g de dipirona intramuscular fue de ecacia similar que 100 mg de petidina intramuscular, 30 mg de ketorolaco intramuscular y 10 mg de morna intramuscular. ESTUDIOS CONTROLADOS ACTIVOS En siete estudios se us un control activo (Bagan 1998; Gonzalez Garcia 1994; Rosas Prez 1986; Ibarra 1993; Patel 1980a; Mendl 1992; Stankov 1995). Los estudios compararon dipirona (oral, intramuscular o endovenosa) con dexketoprofeno oral (12.5 mg o 25 mg), ketorolaco oral 10 mg, ketorolaco intramuscular 30 mg, petidina intramuscular 100 mg o tramadol endovenoso 100 mg. Un ensayo compar dipirona 1 g por va rectal con suprofeno 300 mg. Dipirona 500/575 mg (oral) En dos estudios se evalu la dipirona 500/750 mg por va oral. Un estudio evalu la dipirona 575 mg comparada con dexketoprofeno 12.5 mg o dexketoprofeno 25 mg durante seis horas (Bagan 1998). La tasa de respuesta con dipirona 575 mg fue 35% (14/40 pacientes), con dexketoprofeno 12.5 mg fue 47% (18/38 pacientes) y con dexketoprofeno 25 mg fue 61% (25/42 pacientes) (Figura 4). El otro estudio compar la dipirona 500 mg con el ketorolaco 10 mg durante seis horas (Gonzalez Garcia 1994). La tasa de
respuesta con dipirona 500 mg fue 65% (19/30 pacientes) y con ketorolaco 10 mg fue 72% (22/30 pacientes) (Figura 4). Cuando los datos de los dos estudios fueron agrupados, la tasa de respuesta promedio con dipirona 500/575 mg fue 48% (65/110 pacientes) y con el control activo fue 59% (48/70 pacientes) (Tabla 01). Los datos fueron homogneos (p=0.8). Comparacin con otros analgsicos: informacin de revisiones sistemticas publicadas La tasa de respuesta promedio de la dipirona oral en dosis de 500/750 mg fue 48% en los estudios con controles activos, lo que fue ms bajo que la tasa de respuesta con ketorolaco 10 mg (72%) (Tabla 01). La revisin sistemtica publicada mostr una tasa de respuesta promedio de 50% (rango 23 a 67) con ketorolaco oral en dosis de 10 mg; este resultado fue menor que el obtenido en los ensayos con dipirona (Tabla 02). La tasa de respuesta con dipirona en los ensayos con controles activos fue similar a la obtenida con ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg y paracetamol 1 g, pero ms alta que la observada con el ketorolaco 10 mg observada en las revisiones sistemticas publicadas (Tabla 02 ). Dipirona 1g (rectal) Un ensayo evalu los efectos de un solo supositorio de dipirona de 1 g comparado con suprofeno 300 mg durante seis horas (Rosas Prez 1986). La tasa de respuesta con dipirona fue 85% (17/20 pacientes) y con suprofeno 300 mg fue 75% (15/20 pacientes) (Tabla 01; Figura 4). Dipirona 2/2.5 g (intramuscular o endovenoso) Cuatro estudios evaluaron la dipirona 2/2.5 g (intramuscular o endovenosa) en estudios con controles activos (Ibarra 1993; Patel 1980a; Mendl 1992; Stankov 1995). Dipirona intramuscular En un estudio se evalu la dipirona 2.5 mg por va intramuscular comparada con ketorolaco 30 mg por igual va durante seis horas (Ibarra 1993). La tasa de respuesta con la dipirona 2.5 mg intramuscular fue 77% (37/48 pacientes) y con ketorolaco 30 mg la tasa de respuesta fue 74% (36/49 pacientes) (Figura 4). En un estudio se evalu dipirona 2 g intramuscular comparada con petidina 100 mg durante seis horas (Patel 1980a). La tasa de respuesta con 2 g de dipirona fue 72 % (37/51 pacientes) y con petidina 100 mg fue 74% (36/49 pacientes) (Figura 4). Cuando se agrup la informacin de los dos estudios la tasa de respuesta promedio con dipirona intramuscular en dosis de 2/2.5 g fue 75% (74/99 pacientes) y con el control activo fue 74% (72/98 pacientes; Tabla 01). Los datos fueron homogneos (p=0.7). Dipirona endovenosa En dos estudios se evalu la dipirona endovenosa en dosis de 2.5 mg comparada con tramadol endovenoso 100 mg durante cuatro horas (Mendl 1992; Stankov 1995). Los datos fueron
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homogneos (p = 1.0). Las tasas de respuesta con 2.5 g de dipirona fueron 78% y 82% (media 80%; 81/101 pacientes) y con tramadol 100 mg las tasas de respuesta fueron 72% y 75% (media 74%; 73/99 pacientes) (Tabla 01, Figura 4). Comparacin con otros analgsicos: informacin de revisiones sistemticas publicadas. Se compar la proporcin de pacientes cuyo dolor se alivi, al menos en un 50%, con dipirona 2/2.5 g por va intramuscular, en los ensayos con controles activos, con informacin similar obtenida en revisiones sistemticas publicadas de comparaciones de placebo con petidina intramuscular 100 mg, morna intramuscular 10 mg y ketorolaco intramuscular (10 mg o 30 mg) (Tabla 02). El rango de los valores fue amplio, para la proporcin media de pacientes cuyo dolor se alivi en al menos un 50% durante cuatro a seis horas con cada medicamento y los resultados agrupados para el placebo (Tabla 02). Una dosis nica sola de dipirona intramuscular 2/2.5 g (75%) fue ms efectiva que la petidina intramuscular 100 mg, que el ketorolaco intramuscular 30 mg y que la morna intramuscular 10 mg (Tabla 02). Las tasas de respuesta promedio para petidina 100 mg y ketorolaco 30 mg fueron ms altas en los ensayos con dipirona que en las revisiones sistemticas, pero el rango de valores se superpuso (Tabla 02). Efectos adversos En dos estudios no se mencionaron los efectos adversos (Santos Pereira 1986; Sakata 1986). En los ensayos en los que se mencionaron los efectos adversos, estos fueron pocos. La informacin ofrecida fue escasa por lo que no pudo realizarse ningn anlisis con la misma. En la tabla Caractersticas de los Estudios Incluidos (Characteristics of Included Studies) se expone la informacin ofrecida en los informes de cada uno de los ensayos. Validez del estudio Se utiliz la Escala de Validez del Dolor de Oxford (Oxford Pain Validity Scale) (Smith 2000a) para clasicar la validez de los ensayos incluidos. La mxima calicacin posible fue 16. Las calicaciones validadas de los estudios incluidos oscilaron entre 8 y 14 (media 11) en los ensayos controlados con placebo y entre 8 y 15 (media 12) en los estudios con controles activos. No se encontraron diferencias obvias entre las calicaciones validadas en los estudios controlados con placebo comparado con los estudios con controles activos. Anlisis de sensibilidad Efecto del placebo o del control activo Las tasas de respuesta informadas del tratamiento con dipirona en los ensayos con controles activos se compararon con las informadas en los ensayos controlados con placebo. Las tasas de respuesta con dipirona oral 500 mg en los estudios controlados con placebo variaron entre 54% y 87%, media 73% (IC del 95% 66% a 80%). En los estudios con controles activos que evaluaron la dipirona oral en dosis de 500/750 mg por va
oral, las tasas de respuesta variaron entre 36% y 65%, media 48% (IC del 95% 36% a 60%). Cuando se administr la dipirona por va intramuscular en dosis de 2 g, la tasa de respuesta fue 74%, tanto en los estudios controlados con placebo como en los de controles activos. No se encontraron ensayos con controles activos que evaluaran la dipirona oral en dosis de 1 g, ni ensayos controlados con placebo que evaluaran la dipirona 1 g por va rectal o 2/2.5 g por va endovenosa. Resumen de los anlisis MetaView: Tablas y Grcos Las tablas y los grcos en las revisiones Cochrane muestran sistemticamente el Odds Ratio de Peto y la diferencia ponderada de promedios. Estos no son siempre los mtodos usados por los revisores para combinar los datos en esta revisin. Se debe chequear el texto de la revisin para ver la descripcin de los mtodos estadsticos usados. DISCUSIN Los datos sobre la ecacia se obtuvieron de los ensayos individuales y se agruparon de acuerdo con la dosis de dipirona usada y de la va de administracin. La informacin se present como la proporcin de pacientes cuyo dolor se alivi al menos en un 50% (Tabla 01). Cerca de un 70% de los pacientes alcanzaron al menos un 50% de alivio del dolor con dipirona 500 mg por va oral (288 pacientes) o dipirona 1 g (113 pacientes) (Tabla 01, Figura 1). Los resultados no tuvieron robustez porque en el anlisis se incluyeron muy pocos pacientes. No se pudo determinar si hubo una relacin de la respuesta con la dosis porque la informacin sobre el paciente en el anlisis individual fue insuciente. La dipirona fue ms efectiva que el placebo en todos los estudios (Figura 1). Los ensayos de dipirona tambin evaluaron otros medicamentos: ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg, paracetamol 500 mg/1 g. En estos ensayos, la dipirona (500 mg 1 g) en dosis nica tuvo una ecacia similar al ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg y al paracetamol (500 mg 1g) (Tabla 02, Figura 2). Se ha encontrado una informacin similar sobre la ecacia, con el uso de los mtodos de la revisin sistemtica, del efecto de otros analgsicos orales o intramusculares que han sido evaluados en otros ensayos controlados con placebo, doble ciego, aleatorios, realizados de la misma forma (Collins 1997; Edwards 1999; Moore 1997c; Smith 2000b; McQuay 1999). La informacin fue recogida de estas revisiones sistemticas y presentada como la proporcin de pacientes con al menos 50% de alivio del dolor (Tabla 02). Las tasas de respuesta promedio, de las revisiones sistemticas, se compararon con las que se obtuvieron con la dipirona en los estudios controlados con placebo y con controles activos. La dosis nica de dipirona de 500 mg 1 g por va oral fue ms efectiva que ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg y paracetamol 1 g (Tabla 02). La dipirona 2 g intramuscular fue ms efectiva que la morna 10 mg intramuscular, ketorolaco 30 mg y petidina 100 mg (Tabla
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02). Sin embargo, hubo una gran variacin en las tasas de respuesta entre los ensayos con los diferentes analgsicos y el rango de efectividad de cada medicamento fue amplio. Los rangos de los medicamentos probados se superpusieron (Figuras 2 y 3). Las tasas de respuesta promedio obtenidas con el uso del ibuprofeno 400 mg, la aspirina 600/650 mg y el paracetamol 500 mg 1 g, en los ensayos con dipirona, se compararon con los de las revisiones sistemticas publicadas. Las tasas de respuesta promedio en los ensayos con dipirona fueron similares para el ibuprofeno 400 mg y ms altas para los otros medicamentos. El rango de los valores fue amplio y se superpona con los de las revisiones sistemticas (Tabla 02). La proporcin de pacientes con alivio del dolor de al menos 50% puede usarse para calcular el nmero necesario a tratar (NNT) para aliviar el dolor al menos en un 50% en pacientes adultos con dolor postquirrgico moderado o intenso durante 4 a 6 horas. Los nmeros necesarios a tratar (NNTs) se calcularon para un grupo de diferentes analgsicos comparados con placebo, usando los mtodos de la revisin sistemtica. Esta informacin ha sido cotejada para desarrollar un orden por grados de la ecacia analgsica, la cual est disponible en I n t e r n e t (http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/painres/painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html) o por solicitud a los autores. Se puede sealar que el NNT para el ibuprofeno 400 mg es 2.7 (IC del 95% 2.5 a 3.0; 2898 pacientes), para la aspirina 600/650 mg, 4.4 (IC del 95% 4.0 a 4.9; 5061 pacientes) y para el paracetamol 1 g es 4.6 (IC95% 3.9 a 5.4; 2283 pacientes) (Collins 1998; Edwards 1999; Moore 1997c). Similares NNTs pueden calcularse para la dipirona usando la informacin de los estudios controlados con placebo, aunque los resultados para las dosis distintas de 500 mg por va oral no seran robustos por la escasez de los datos. Esta revisin ha mostrado que la proporcin de pacientes que obtienen alivio del dolor de al menos 50% con los tratamientos activos (p.ej. ibuprofeno) fue similar en los ensayos con dipirona y en las revisiones sistemticas publicadas. Se puede presumir que la dipirona tiene una ecacia similar a estos otros medicamentos. Para una dosis nica de dipirona 500 mg por va oral, el NNT para al menos 50% de alivio del dolor fue 2.3 (IC del 95% 1.8 a 3.0) (288 pacientes). Esto signica que a uno de cada tres pacientes a quienes se les administra una dosis nica de dipirona 500 mg se le aliviara el dolor al menos en un 50%, en el dolor moderado o intenso postquirrgico, durante 4 a 6 horas, lo que no sucedera con el placebo,. No se puede conar en la credibilidad del NNT por la escasez de los datos, pero se puede presumir que el NNT est entre 2 y 3 y que la dipirona tiene una ecacia similar al ibuprofeno 400 mg. La Figura 5 muestra los NNTs para la dipirona 500 mg comparado con la informacin de las revisiones sistemticas publicadas para la aspirina, el paracetamol y el ibuprofeno.
En los estudios con controles activos se evaluaron diferentes dosis de dipirona oral, intramuscular y endovenosa. La dipirona oral 500/575 mg fue menos efectiva que el dexketoprofeno oral (12.5 mg o 25 mg) o ketorolaco 10 mg. Un supositorio de dipirona 1 g fue de ecacia similar al suprofeno 300 mg. La dipirona intramuscular 2/2.5 g no fue diferente del ketorolaco 30 mg intramuscular o petidina 100 mg intramuscular. La dipirona 2.5 g endovenosa fue de ecacia similar al tramadol 100 mg endovenoso (Figura 4). En los anlisis individuales hubo pocos pacientes y los resultados, por tanto, no tuvieron robustez. Se dijo que las tasas de respuesta del placebo en los ensayos que utilizaron la va oral son diferentes de las que usaron otras vas de administracin de los medicamentos del estudio. Se agrup toda la informacin de todos los ensayos que evaluaron la va oral para la dipirona (500 mg o 1 g), ibuprofeno 400 mg, aspirina 600/650 mg y paracetamol 1g. Se excluyeron los datos duplicados. La tasa de respuesta para el placebo vari entre 0% a 57%, promedio 19%(IC del 95% 18% a 21%). Se realiz el mismo proceso para los ensayos que evaluaron la va intramuscular usando informacin sobre la dipirona 2g, petidina 100 mg, ketorolaco 30 mg y morna 10 mg. En estos estudios la tasa de respuesta del placebo subyacente vari entre 0% a 66%, promedio 18% (IC del 95% 15% a 21%). La va de administracin no tuvo efecto en la tasa de respuesta del placebo (Figuras 2 y 3). Se pens que las tasas de respuesta seran diferentes en los ensayos controlados con placebo de los estudios con controles activos. Se compararon las tasas de respuesta informadas con dipirona en los ensayos controlados con placebo y con controles activos. Con dipirona oral 500 mg, en los estudios controlados con placebo, las tasas de respuesta variaron entre 54% y 87%, promedio 73% (IC del 95% 66% a 80%). Con dipirona oral 500/575 mg en los estudios con controles activos variaron entre 36% y 65%, promedio 48% (IC del 95% 36% a 60%). Un estudio pequeo con controles activos, inform tasas de respuesta bajas con los tratamientos estudiados (Bagan 1998). Esto explica la tasa de respuesta promedio ms baja en los ensayos con controles activos. No hubo diferencias entre las caractersticas de los pacientes, la intensidad del dolor al inicio del estudio, las intervenciones quirrgicas o la forma en la que los pacientes fueron asignados en los estudios con controles activos comparados con los estudios controlados con placebo. La diferencia puede ser explicada simplemente por el pequeo tamao de los ensayos con dipirona (Moore 1998). Para la dipirona 2 g por va intramuscular, en el estudio controlado con placebo la tasa de respuesta fue 74% (IC del 95% 59% a 88%) y en los estudios con controles activos la tasa de respuesta promedio fue 75% (IC del 95% 66% a 83%). Ningn ensayo con controles activos evalu la dipirona oral a dosis de 1 g y ningn ensayo controlado con placebo evalu la dipirona por va rectal en dosis de 1 g o la va endovenosa en dosis de 2/2.5 g. No se encontraron diferencias en las tasas de eventos informadas en los estudios que usaron placebo o controles activos. Esto va en contra de lo que se cree habitualmente de
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que los pacientes que participan en los ensayos con controles activos informan tasas de respuesta ms altas (Gtzsche 1993). Todos los ensayos incluidos (con placebo o con controles activos) fueron vlidos, alcanzando una calicacin de nueve puntos como mnimo en una escala de validez de 16 puntos (Smith 2000a). La calicacin de la validez de un ensayo individual no tuvo mucha inuencia en la proporcin de pacientes con un alivio del dolor en un 50% con el tratamiento con dipirona. La informacin sobre los efectos adversos fue escasa. Se proporcion poca informacin y en numerosas formas. No se inform ningn efecto adverso grave. En la tabla "Caractersticas de los estudios Incluidos" se ofrecen todos los detalles de los efectos adversos como ellos fueron informados en los ensayos individuales. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Este anlisis se bas en la informacin de un nmero relativamente escaso de pacientes y los estimadores cuantitativos ofrecidos no tuvieron robustez. Los resultados deben interpretarse con precaucin. Parece que la dipirona es un analgsico efectivo y puede ser de ecacia similar al ibuprofeno cuando se administra en dosis nica en el tratamiento del dolor postoperatorio moderado o intenso. No hubo suciente informacin de calidad adecuada que permitiera realizar un anlisis de seguridad. Se ha sealado que la dipirona causa discrasias sanguneas tales como agranulocitosis (un efecto adverso que puede ocurrir con tratamientos de corta duracin). No se mencionaron las discrasias sanguneas en estos ensayos. Hay una gran abundancia de literatura sobre agranulocitosis: el estudio internacional grande ms reciente encontr tasas muy diferentes de agranulocitosis en los once pases de los cuales se recogi la informacin (IAAAS 1986). Hay numerosas crticas publicadas de este estudio (Kramer 1998). Ninguna de estas crticas menciona la importancia del tamao (de la poblacin estudiada y el anlisis) para detectar las tasas de incidencia verdaderas para los eventos raros. El tamao es un criterio importante de validez del estudio (Moore 1998). Publicaciones recientes de Suecia han sugerido una tasa de un caso de agranulocitosis en 1700 prescripciones. Esta tasa se bas en seis casos en 100000 prescripciones. La informacin est disponible en el sitio web sueco www.mpa.se/biverkningar/biv99/novalgin.html. Se necesitan ms pruebas para determinar si los benecios potenciales del uso de la dipirona pesan ms que sus daos
potenciales. En muchos pases otros medicamentos para los cuales existen ms pruebas estn fcilmente disponibles. En otros pases la dipirona puede ser uno de los pocos medicamentos disponibles. La dipirona puede producir analgesia adecuada, pero los pacientes probablemente deben ser monitorizados en busca de las discrasias sanguneas, si los recursos lo permiten, si el uso es por largo tiempo. Implicaciones para la investigacin Es necesario realizar estudios con diseos metodolgicos rigurosos para establecer el balance entre los benecios y los riesgos de la dipirona, particularmente si se quiere establecer el riesgo de que ocurran los eventos adversos raros. Tales estudios necesitaran ser grandes, de duracin adecuada, ofrecer las deniciones de los resultados y contar con una evaluacin independiente de los resultados. AGRADECIMIENTOS Christine Aguilar; Centro Cochrane de Brasil; Joan-Ramon Laporte, Universidad de Barcelona; Vladimir Stoukov, Centre for Evidence-based Medicine, Mosc; Medical Information Unit, Aventis Pharma Ltd, UK; Biblioteca de la Universidad de Barquisimeto, Universidad de Venezuela; Pablo Ortiz, Boehringer Ingelheim, Madrid; Luis Miguel Torres, Hospital Universitario Puerta del Mar Cdiz, Espaa. Anna Holdma amablemente tradujo los informes del alemn al ingls. Nicola Thornton ayud con el texto y con la entrada de datos en RevMan POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Fuensanta Meseguer fue nanciada por una beca educacional no restringida de los Laboratorios Boehringer Ingelheim, Madrid, Espaa. NOTAS The abstract of this review is available in Spanish at the end of the 'Discussion' section. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Boehringer Ingelheim Laboratories, Madrid SPAIN Recursos internos Pain Research Funds UK
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REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Bagan 1998 Randomised, double blind, active control (dexketoprofen), single and multiple oral dose, 12 hrs. Baseline PI = moderate or severe Self assessment at t= 0, 0.15, 0.30, 1, then hourly up to 6 hrs. Dental extraction N=125 Age: 18-70 years Dipyrone 575 mg (n=40) Dexketoprofen-trometamol 12.5 mg (n=38) Dexketoprofen-trometamol 25 mg (n=42) Categorical scales:Standard 4 point PI (0-3)Standard 5 point PR (0-4)Patient global evaluation: almost standard 4 point scaleVAS 100mm ( no pain-maximum pain). TOTPAR at 6 hrs:Dipyrone 575 mg: 8.5Dexketoprofen-trometamol 12.5 mg: 10.7Dexketoprofen-trometamol 25 mg: 13.0. Patients who remedicated within 1hr were withdrawn from the study. If remedicated after 1 hr patients remained in the study - PI values were set to the baseline level, PR was set to zero for all further assessments. 1 patient took remedication within 1hr. 3 patients had mild pain at the baseline assessment. 18 AEs were reported by 13 patients. Dipyrone 575 mg: somnolence (1), headache (2) Dexketoprofen 25 mg: gastric discomfort (1), nausea (1), vomiting (1), dizziness (1), somnolence (5), tiredness (1), other (2). Dexketoprofen12.5 mg: dizziness (1), tired. qs=4 VS = 15 A Bhounsule 1990 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 6hrs. Baseline PI = severe pain Self assessment at t= 0, 0.5,1.5, 2, then hourly up to 6 hrs. Post-episiotomy N=100 Age: Not stated Dipyrone 500 mg (n=20) Ibuprofen 400 mg (n=20) Paracetamol 600 mg (n=20) Aspirin 600 mg (n=20) Placebo ( n=20)
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) 4 point PR (1-4) - standard wording, but nonstandard numbering TOTPAR at 6 hrs: Dipyrone 500 mg: 12.95 Ibuprofen 400 mg: 14.15 Paracetamol 600 mg: 8.11 Aspirin 600 mg: 6.65 Placebo: 7.38 Patients were withdrawn from the study if they took rescue analgesic. No patients remedicated. Not stated. No patients reported adverse effects. qs=3 VS = 12 A Boraks 1987 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 6 hrs Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0, 0.5, 1 hr then hourly up to 6 hrs. Dental extraction N = 159 Age: 16+ years Dipyrone 500 mg (n=39) Aspirin 650 mg (n=31) Flurbiprofen 50 mg (n=40) Placebo (n=39) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) 5 point PR (1-5) standard wording, but nonstandard numbering Patient & investigator global evaluation: pain half gone @ 6hrs Number of patients with 50% pain relief: Dipyrone: 28/39 Aspirin 650 mg: 25/41 Flurbiprofen 50 mg: 25/40 Placebo:16/39 Allowed after 1 hr. Scores were set to last PI & PR before remedication was taken. Not stated. Number of patients reporting AEs: dipyrone 4/39; Aspirin= 6/41; flurbiprofen n= 7/40; placebo n= 8/39 Type of AE: Dipyrone 500 mg: nausea (1), dizziness (1), somnolence (2), headache (1) Placebo: warm feeling (1), nausea (1), dizziness (1), somnolence (5). qs=3 VS = 12 A
Notes
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Gonzalez Garcia 1994 Randomised, double blind, active (ketorolac) control, single oral dose, 6 hrs Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0, 0.5, 1.0 hr then hourly up to 6 hrs. Orthopaedic surgery N = 60 Age = 18-75 years Dipyrone, 500mg (n=30) Ketorolac 10mg (n=30) Categorical scales: Non standard 5 point PI (none -very severe) Standard 5 point PR (0-4) TOTPAR calculated @ 6 hrs: Dipyrone:13.75 Ketorolac:15.05 Not stated. Inadequate PR: 36% patients with ketorolac, 48% patients with dipyrone. 2 patients reported headache with ketorolac. qs=3 VS = 9 A Ibarra 1993 Randomised, double blind, active control (ketorolac), single IM dose, 6 hrs Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0, 0.5, 1.0 hr then hourly up to 6 hrs. Postoperative pain N = 97 Age = 18-75 years Dipyrone 2.5g (n=48) Ketorolac 30mg (n=49) Categorical scales: Nonstandard 5 point PI (none-very severe) Standard 5 point PR (0-4) Global evaluation by patient & investigator: standard 5 point scale Patient global evaluation @ 6hrs: Dipyrone: # patients with 50% PR (n=37) Ketorolac: # patients with 50% PR (n=36) Not stated. Insufficient PR: ketorolac n=4; dipyrone n=3. Number of patients with AEs: dipyrone (1/48); ketorolac (4/49). Type of AEs: Dipyrone: nausea (1) Ketorolac: nausea (2), tiredness (1), headache (1). qs=3 VS = 12 A
Participants
Interventions Outcomes
Notes
Participants
Notes
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Characteristics of included studies Study Methods Mendl 1992 Randomised, double blind, active control (tramadol), single IV dose, 4 hrs Baseline PI = severe pain Self assessment at t= 0.15, 0.30, 1hr then hourly up to 4 hrs. Postoperative pain N = 100 Age = 18-65 years Dipyrone 2.5 g (n=50) Tramadol 100 mg (n=50) VAS PI: Verbal pain rating scale (undefined) VAS PR: (0-100mm), no relief-complete relief VAS PR: TOTPAR calculated @ 4hrs: Dipyrone: 302.3 Tramadol: 280 Not stated. Not stated. No relevant AEs were reported. qs=2 VS = 12 A Miguel Rivero 1997 Randomised, double blind, placebo control, multiple oral dose, 6 hr Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0, 0.15, 0.30, 1hr, then hourly up to 5 hrs. Dental extraction N = 125 Age = 18-70 years Dipyrone 2g: (n= 35) Ibuprofen-Arginine 400mg: (n= 36) Placebo: (n=35) Categorical scales: Patient global evaluation: standard 5 point scale VAS PI 100 mm (no pain-unbearable pain) SPID at 5 hrs: Dipyrone:196.77 Iburpofen: 186.98 Placebo: 119.81 Remedication was allowed after 1hr. PI was set to baseline level. 3 patients were withdrawn : 1 with placebo 2 with dipyrone. 1 patient with ibuprofen and1 patient with placebo reported headache. qs=4 VS = 14 A
Participants
Notes
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Study Methods Olson 1999 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 6 hrs Baseline PI = severe pain Self assessment at t= 0.15, 0.30, 1.0, 1.5hr and then hourly up to 6 hrs. Post-episiotomy N=108 Age: 18 years Dipyrone 500 mg (n=27) Ketoprofen 25 mg (n=28) Ketoprofen 50 mg (n=26) Placebo (n=27) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) Standard 5 point PR (0-4) almost standard wording. Global evaluation by patient: nonstandard 4 point scale (excellent, good, fair, poor) SPID at 6 hrs: Dipyrone: 9.57 Ketoprofen 25 mg: 9.08 Ketoprofen 50 mg: 9.26 Placebo: 2.80 Remedication was allowed after 1h. PR scores were set to zero (no relief) and PI scores were set to severe pain. None. There were no adverse effects reported during this study. qs=3 VS = 11 A Patel 1980a Randomised, double blind, active (pethidine) control, single IM dose, 6 hrs. Baseline PI = severe pain Self assessment at t= 0.30, 1hr then hourly up to 6 hrs. Postoperative pain N = 100 Age = 36-43 years Dipyrone 2.5g (n=51) Pethidine 100mg (n=49) Categorical scales: PI not assessed after baseline. Standard 5 point PR (0-4) - standard wording but questioned in rupees. TOTPAR calculated @ 6 hrs: Dipyrone:15.06 Pethidine:15.5.
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Participants
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Characteristics of included studies Notes Not stated. Not stated. Dipyrone=1 (hypotension) Petidine=1 (retention of urine) Neither complaint was attributed to the test drugs. qs=2 VS = 12 A Pinto 1984 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 4hrs. Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0.5,1h and then hourly up to 4 hrs. Post-tonsillectomy N=85 Age: 14 years Dipyrone 500 mg (n=27) Acetaminophen 500 mg (n=29) Placebo (n=29) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) Standard 5 point PR (0-4) Global evaluation by patient: nonstandard 4 point scale (excellent, good, fair, none). TOTPAR at 4 hrs: Dipyrone 500 mg: 10.74 Acetaminophen: 11.41 Placebo: 5.55 Allowed after 2 hrs or when the patient asked for it, but in the latter case the patient was withdrawn from the study. Not stated. One patient with dipyrone was hypertensive for a few minutes Not other AEs were reported. qs=3 VS = 12 A Rosas Prez 1986 Randomised, double blind, active control (suprofen), single rectal dose, 6hrs. Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0.5,1h and then hourly up to 6 hrs. Post-episiotomy N=40 Age: 20 years Dipyrone 1 g (n=20) Suprofen 300 mg (n=20)
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Categorical scales: Standard 5 point PR (0-4) where [0 = none, 2 = 50% PR, 3 = 75% PR, 4 =100% PR] Global evaluation by patient: non standard 4 point scale (excellent, good, fair, none) VAS PI (0-10 cm) where [0 = no pain and 10 = maximum pain]. SPID at 6 hrs: Dipyrone: 295.8 Suprofen: 267.65 Rescue analgesia was allowed. Patients remained in the study & the last PI or PR readings taken before rescue medication was given were used for all further assessments. Not stated. There were no adverse effects reported during this study. qs=2 VS = 8 A Rubinstein 1986 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 4 hrs Baseline PI = moderate and severe pain Self assessment at t= 0.30, 1hr and then hourly up to 4 hrs. Postoperative pain N=90 Age: 18-94 Dipyrone 500 mg (n=30) Acetaminophen 500 mg (n=30) Placebo (n= 30) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) Standard 5 point PR (0-4) Global evaluation by patient: nonstandard 4 point scale (excellent, good, fair, none). TOTPAR at 4 hrs: Dipyrone:11.85 Acetaminophen: 10.1 Placebo:4.65 Remedication was allowed after 2hrs but these patients were withdrawn from the study 2 patients withdrew with acetaminophen and 6 with placebo. 8 patients remedicated. One patient reported vomiting with acetaminophen. qs=4 VS = 11 A Sakata 1986 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 4 hrs Baseline PI = moderate and severe pain Self assessment at t= 0.30, 1hr and then hourly up to 4 hrs.
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Notes
Participants
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Outcomes
Notes
Characteristics of included studies Participants Postoperative pain [mainly orthopaedic] N=86 Age: 12years Dipyrone 500 mg (n=30) Acetaminophen 500 mg (n=30) Placebo group (n= 30) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) Standard 5 point PR (0-4) Global evaluation by patient: nonstandard 4 point scale (excellent, good, fair, none). TOTPAR at 4 hrs: Dipyrone: 8.725 Acetaminophen: 8.35 Placebo: 2.75 Not stated. Not stated. Not stated. qs=2 VS = 8 A Santos Pereira 1986 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 4 hrs Baseline PI = moderate or severe pain Self assessment at t= 0.15,1 hr then hourly up to 4 hrs. Postoperative pain N = 85 Age 13 (average weight was >65 Kg) Dipyrone 1 g (n=28) Acetaminophen 1g (n=28) Placebo (n= 29) Categorical scales: Standard 4 point PI (0-3) Standard 5 point PR (0-4) Global evaluation by patient: nonstandard 4 point scale (excellent, good, fair, none) SPID at 4 hrs: Dipyrone: 6.2 Acetaminophen:6.4 Placebo: 2.12 Remedication was allowed but these patients were withdrawn from the study. Not stated. Not stated. qs=3 VS = 11 A
Interventions
Outcomes
Notes
Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Study Methods Stankov 1995 Randomised, double blind, placebo control, single oral dose, 4 hrs Baseline PI = moderate and severe pain Self assessment at t= 0.15,0.30, 1hr, 2 hrs and 4 hrs. Postoperative pain N=100 Age: =30years Dipyrone 2.5g ( n=51) Tramadol 100 mg (n=49) No placebo group. VAS scales: VAS PI (0-100mm), [0=no pain and 100 worst possible pain] VAS PR (0-100mm), [0=no PR and 100 complete PR] VAS Global by patient and investigator (0-100mm), [0= ineffective and 100=excellent]. SPID at 4 hrs: Dipyrone: 247.75 Tramadol:228 No remedication was allowed, patients who needed additional analgesia during the 4 hr study were withdrawn. 12 patients withdrew: dipyrone (7), tramadol (5).10 patients were excluded for tumour surgery and 2 for myeloproliferative syndrome or idiopathic thrombocytopenic purpura before study entry. 28 patients reported AEs, 12 with Dipyrone and 16 with tramadol. Dipyrone: gastric discomfort (7), nausea (5), airway problems (patients with chronic bronchitis; 3). Tramadol: gastric discomfort (6), nausea (5), airway problems (patients with chronic bron. qs=5 VS = 11 A
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
Notas: AE = adverse effects S=single dose VS = validity score qs = quality score
Characteristics of excluded studies Study Aguilera 1997 Aizawa 1972 Akhundov 1991 Albal 1982 Altimiras 1994 Alvarez Rios 1994 Reason for exclusion Not a randomised controlled trial. Not randomised. Not randomised. Combination of dipyrone with another drug. Not randomised. Combination of dipyrone with another drug. Not a randomised controlled trial. Dipyrone administered as rescue analgesic only.
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Characteristics of excluded studies Amata 1997 Appelt 1966 Argyropoulos 1976 Asuero de Lis 1990 Atalay 1995 Banos 1989 Biscoping 1988 Blendinger 1980 Bloch 1985 Bona 1985 Bosch 1990 Breivik 1998 Cadenat 1974 Cano Blanquer 1994 Casali 1981 Castro 2000 Not randomised. Combination of dipyrone with another drug. Included children. Continuous infusion. Not a randomised controlled trial - letter. Extradural administration. Not a randomised controlled trial - review. Not a randomised controlled trial - survey. No data to extract - short study duration (2hrs). Small size (Dipyrone, n=7). Combination of dipyrone with another drug. No placebo control group. Baseline pain intensity not measured. Included children. Not randomised or blind. Not randomised or blind. Not a randomised controlled trial. No data to extract - short study duration (3hr ). Preventive analgesia. Patients with mild pain included in the study. No data to extract.
Castro Gonzalez 1986 PCA. PI scale non standard. Chauvet 1986 Cirulli 1979 Classen 1985 Criscuolo 1989 Daftary 1980 Dagli 1995 Not randomised. Not double blind. Not randomised or blind. Not randomised. Combination of dipyrone with another drug. Open study. No data to extract - number of patients with moderate or severe pain not stated; included mild pain; nonstandard PR scale used. Intrapleural catheter. No placebo control group. Baseline pain intensity not measured. Combination of dipyrone with another drug. No placebo control group. Not double blind. Combination of dipyrone with another drug. Not a randomised controlled trial - letter.
Dauber 1993
Farkas 1992 Fernandez 1990
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Characteristics of excluded studies Fernandez 1991 Ferrario 1984 No data to extract - used nonstandard scales. Single blind. Baseline pain not measured. Non standard PI scale. Small size (7 patients). Only patients who wanted study medication took it. Other patients who had moderate/severe pain did not take medication. This was a bias in the study. Patients could enter the study at a baseline entry point or later - they were asked to rate their pain at irregular intervals. Patients who entered at the baseline entry point had significantly more pain than those who entered at a later stage. Unknown dose of dipyrone - doses were administered in mg/Kg and patients were of varying weight.
Frehlich 1993
Fugarolas Garza 1990 Not a randomised controlled trial - Review. Gomez Jimenez 1980 No data to extract - non standard PI scale (none-very severe). No placebo control group. Goutaine 1975 Guberti 1982 Harrison 1986 Hempel 1983 Hempel 1984 Hernandez 1997 Not randomised or blind. Not randomised or blind. Not a randomised controlled trial - Review. Not a randomised controlled trial - Review. Not a randomised controlled trial - Review. Not blind. No data to extract. Did not mention when remedication was allowed.
Herrera Barroso 1982 No data to extract - non standard PI and PR scales. Hilgier 1997 Jage 1990 Jage 1995 Jage 1996 Jage 1997 Janson 1999 Kanbak 1994 Katayama 1982 Kinnunen 1987 Klamt 1995 Krimmer 1986 Kudo 1979 Lal 1973 Not randomised or blind. PCA. Not blind. PCA. Not a randomised controlled trial - Review. Not a randomised controlled trial - Survey. Not a randomised controlled trial - Review. Intra-articular administration. Epidural / intrathecal administration. No data to extract - no single dose data. Includes pre-operative administration / combination drugs. Not randomised or blind. Continuous Infusion . Combination of dipyrone with another drug. Not randomised. No data to extract - short study duration ( 30 mins). Non standard scales (PI & PR).
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Characteristics of excluded studies Lanz 1982 Le Grignou 1985 Lehmann 1988 Lehmann 1990 Lehmann 1993 Lopez Garrigo 1986 Epidural administration. Not randomised or blind. PCA. Review. PCA. Not a randomised controlled trial - Survey. Not randomised or blind. Baseline pain intensity not measured. Preventive analgesia. Included mild pain. No data to extract - only assessed PI at baseline and at 8hrs data. No single dose data. Duplicated data from Marin-Bertolin 1996. No data to extract - short study duration (1 hr ). Not randomised or blind. Not randomised or blind. Included fracture pain. No data to extract - used non-standard scales. Not randomised or blind. Not randomised or blind. Baseline pain intensity not measured. Not postoperative administration of study drugs. Not randomised or blind. Combination of dipyrone with another drug. Rectal administration. No data to extract - used nonstandard scales. Not randomised. PCA. Not randomised or blind.
Marin Bertolin 1996
Marin Bertolin 1997 Martin Duce 1997 Martinez 1986 Mehta 1967 Mehta 1986 Mendoza 1979 Minguez Marti 1996 Miralles 1989 Molkenteller 1996 Moorthi 1970 Mukherjee 1980 Nago 1967 Nierhaus 1997 Nikoda 1997
Ocampo Flores 1986 Not randomised or blind. Paeile 1974 Pagliarini 1968 Panday 1968 Parkar 1981 Patel 1980b Patel 1980c Perez 1986 Not randomised or blind. Not a randomised controlled trial. Not randomised or blind. No data to extract - short study duration (3hr ). Duplicated data from Patel 1980 (a). Duplicated data from Patel 1980 (a). Not randomised or blind.
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Characteristics of excluded studies Petrakis 1972 Planas 1998 Portero 1991 Pyshkin 1989 Quinones 1993 Radev 1995 Reyes 1988 Riethmuller 1987 Rodriguez 1993 Santoso1992 Savoca 1985 Schmidt 1977 Schulte 1995 Simm 1985 Sittl 1995 Steffen 1996 Steffen 1997a Steffen 1997b Stelzner 1986 Striebel 1992 Szappanyos 1983 Sznapka 1980 Tigerstedt 1981 Torres 1993 Tulunay 1996 Uyar 1995 Velez Rivera 1997 Vergara 1998 Villareal 1993 Vollmer 1993 Not a randomised controlled trial. Combination of dipyrone with another drug. No data to extract - short study duration (1hr). Small size (7 patients per group). Intra lymphatic administration. No data to extract - did not present hourly pain outcome data. Not randomised or blind. No data to extract. No data to extract - author contacted. No response 26/11/99. PCA. Baseline pain intensity not measured - preventive analgesia. No data to extract - first dose data was contaminated. Not randomised or blind. Not randomised. Intraperitoneal administration. Baseline pain intensity not assessed. Rectal dosing initially then oral. Not a randomised controlled trial. PCA. Combination of dipyrone with another drug. PCA. Combination of dipyrone with another drug. PCA. Combination of dipyrone with another drug. Not a randomised controlled trial - survey. Combination of dipyrone with another drug. Not randomised or blind. Not randomised or blind. Not randomised (inappropriate method - by birth date). Combination of dipyrone with another drug. PCA. No data to extract - first dose data contaminated; used nonstandard PI scale. Drugs were not identical in appearance. Continuous infusion. Not randomised or blind. No data to extract. Small size (8 patients). Not randomised or blind.
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Characteristics of excluded studies Weber 1971 Wieck 1970 Wolff 1971 Zenz 1981 Zieren 1999 Zucker 1997 Zuev 1997 da Silva Guido 1986 Not randomised. No placebo control group. Combination of dipyrone with another drug. Not randomised. Not a randomised controlled trial. No data to extract. Not a randomised controlled trial - review. Not randomised or blind. Not postoperative pain - observer stimulated pain relief.
Notas: PCA=Patient controlled anaesthesia
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Patients with moderate/severe pain achieving at least 50% relief in 4-6 hours Trial type No. of RCTs Dipyrone dose (mg) 5 2 500 500/575 Route No. No. administered improved on improved dip. placebo Oral Oral 105/143 48/70 46/145 65/110 Mean % Mean % (range) dip. (range) plbo 73 (54 to 87) 32 (19 to 41) 48 (35 and 65) 59 (47 to 72)
Placebo controlled Active controlled
Table 02 Comparison of dipyrone with other analgesics Type of trial No. of RCTs Drug Dipyrone Route administered Oral Dose (mg) 500 No. patients 143 Mean % with relief 73 (range 54 to 87)
Placebo 5 controlled trials which assessed dipyrone Active 2 controlled trials which assessed dipyrone Information 30 from published systematic reviews
Dipyrone
Oral
500/575
70
48 (range 36 and 65)
Ibuprofen*
Oral
400
1273
57 (range 19 to 76)
Pgina 29
Table 02 Comparison of dipyrone with other analgesics *Information taken from previously published reviews All mean values are weighted means Proportion of patients with at least 50%maxTOTP AR over 4-6 hours
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ El autor no facilit la informacin La informacin no est disponible
2001/3
2 mayo 2001
8 setiembre 2000 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
Pgina 30
Direccin de contacto
Dr Jayne Edwards Research Associate Pain Research Unit Churchill Hospital Old Road Headington Oxford OX3 7LJ UK Tlefono: +44 1865 225775 E-mail: jayne.edwards@pru.ox.ac.uk Facsimile: +44 1865 226978 CD003227-ES Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care Group HM-SYMPT
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Dipyrone 500 mg versus placebo Resultado 01 Patients with > 50% pain relief No. of studies 5 No. of participants 288 Statistical method Relative Risk [Fixed] [95% CI] Effect size 2.32 [1.79, 3.00]
02 Dipyrone 1g versus placebo Resultado 01 Patients with > 50% pain relief No. of studies 2 No. of participants 113 Statistical method Relative Risk [Fixed] [95% CI] Effect size 3.98 [2.22, 7.14]
Pgina 31
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Dipyrone 500 mg versus placebo

01.01 Patients with > 50% pain relief
Fig. 02 Dipyrone 1g versus placebo

02.01 Patients with > 50% pain relief
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Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, McQuay HJ

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Optalgin, pirenil, sulpyrinepyrethane, trisalgina (Reynolds 1993).

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Farkas 1992 Fernandez 1990

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

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Marin Bertolin 1996

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

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Notas: PCA=Patient controlled anaesthesia

Placebo controlled Active controlled

48 (range 36 and 65)

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

8 setiembre 2000 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

Dipirona en dosis nica para el dolor agudo postoperatorio

GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Dipyrone 500 mg versus placebo

Fig. 02 Dipyrone 1g versus placebo

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