JOURNAL READING Sebuah Percobaan Terkontrol Secara Acak Mengenai Zinc sebagai Terapi Tambahan pada Pneumonia Berat

pada Anak-Anak usia Muda Sudha Basnet, Prakash S. Shrestha, Arun Sharma, Maria Mathisen, Renu Prasai, Nita Bhandari, Ramesh K. Adhikari, Halvor Sommerfelt, Palle Valentiner-Branth, Tor A. Strand and members of the Zinc Severe Pneumonia Study Group Pediatrics 2012;129;701; originally published online March 5, 2012; DOI: 10.1542/peds.2010-3091

Latar Belakang dan Tujuan Diare dan pneumonia adalah penyebab utama penyakit dan kematian pada anak-anak usia kurang dari 5 tahun. Suplemen Zinc efektif untuk pengobatan diare akut dan dapat untuk mencegah pneumonia. Dalam percobaan ini, kami mengukur efektivitas zinc bila diberikan kepada anakanak yang dirawat di rumah sakit dan diobati dengan antibiotik untuk pneumonia yang berat.

Metode Kami mendaftarkan 610 anak usia 2 sampai 35 bulan dengan pneumonia berat yang didefinisikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia sebagai batuk dan/atau sulit bernapas dikombinasikan dengan lower chest indrawing (LCI). Semua anak menerima pengobatan antibiotik standar dan secara acak menerima zinc (10 mg untuk usia 2-11 bulan dan 20 mg pada anak yang lebih tua) atau plasebo setiap hari selama 14 hari.

Hasil Penerima zinc pulih sedikit lebih cepat, namun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (rasio hazard = 1,10, 95% CI 0,94-1.30). Demikian pula, risiko terjadinya kegagalan pengobatan sedikit tapi tidak signifikan lebih rendah pada mereka yang menerima zinc (rasio risiko = 0,88 95% CI 0,71-1,10)

Kesimpulan Pengobatan tambahan dengan zinc mengurangi waktu penghentian dari pneumonia berat dan risiko kegagalan pengobatan pada anak-anak yang dirawat.

Perkiraan jumlah kematian secara global pada anak usia 5 tahun adalah 8,8 juta di 2008.1 Kombinasi pneumonia dan diare untuk 45% dari jumlah kematian.2 Diperkirakan bahwa kekurangan zinc dalam hubungan dengan diare, pneumonia, dan malaria berkontribusi dalam 4,4% kematian dan 3,8% ketidakmampuan mencapai usia hidup pada anak usia 6-59 bulan di Afrika, Amerika Latin, dan Asia.3 Dalam sebuah metaanalisis dari uji klinis mengevaluasi peran pencegahan dari zinc, suplemen harian menyebabkan pengurangan 8% dalam risiko diare dan pneumonia.4 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sekarang merekomendasikan zinc untuk pengobatan anak-anak dengan diare5 karena ada cukup bukti yang menunjukkan bahwa suplementasi zinc mengurangi keparahan.6 Namun, manfaat zinc dalam pengobatan pneumonia tidak jelas. Meskipun zinc digunakan sebagai terapi tambahan untuk anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan pneumonia ditemukan bermanfaat dalam 1 percobaan klinis di Bangladesh7, lainnya di India8 dan Australia9 tidak ditemukan adanya efek. Di negara berkembang, kejadian pneumonia pada anak usia kurang dari 5 tahun diperkirakan 0,29 episode per anak setiap tahunnya.10 Kejadian pneumonia di Nepal adalah 0,13 episode per anak per tahun dengan pneumonia berat dan sebesar 1,2% dari semua kasus infeksi saluran pernafasan.11 Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa terdapat defisiensi zinc pada anak-anak12 dan pada wanita usia reproduksi13 di lembah Kathmandu. Dalam percobaan pada masyarakat di Bhaktapur, Nepal, zinc tidak mengurangi waktu pemulihan atau risiko kegagalan pengobatan pada anak dengan pneumonia.14 Apakah zinc memiliki efek yang menguntungkan apabila diberikan kepada anak yang dirawat di rumah sakit dengan pneumonia berat harus perlu diklarifikasi. Oleh karena itu kita melakukan percobaan klinis untuk menilai kemanjuran zinc sebagai terapi tambahan terhadap pengobatan antibiotik standar dalam mengurangi waktu untuk penghentian dan risiko kegagalan pengobatan yang parah pada pneumonia.

Metode Ini merupakan percobaan double-blind, acak, placebo-controlled pada anak-anak yang dirancang untuk mengukur dampak zinc selama 14 hari, untuk menghentikan pneumonia yang parah. Adanya penyakit sekunder adalah risiko kegagalan pengobatan. Izin diperoleh dari dewan Institute of Medicine, Tribhuvan University, dan Nepal Health Research Council, Kathmandu.

Perhitungan Sampel Penelitian ini didasarkan pada hipotesis bahwa zinc sulfat diberikan sebagai terapi tambahan terhadap pengobatan antibiotik standar yang akan menghasilkan pengurangan dari durasi rata-rata tinggal di rumah sakit hingga 1 hari. Dalam sebuah penelitian serupa di Bangladesh7, waktu median untuk resolusi dari pneumonia berat adalah 3 hari dalam kelompok zinc dan 4 hari pada kelompok plasebo. Dengan rasio hazard minimal terdeteksi dari 1,30 waktu untuk penghentian keparahan pneumonia, kami memperkirakan total sampel 500 anak.
2

Perhitungan dilakukan dengan kekuatan 80% dan adanya kesalahan 5%. Dengan asumsi sampai kehilangan 20% untuk tindak lanjut, kami mendaftarkan 610 anak.

Pendaftaran, dasar klinis pemeriksaan, inisiasi terapi antibiotik Anak-anak usia 2-35 bulan di kegawatdaruratan Kanti Childrens hospital dengan keluhan batuk <14 hari dan atau sulit bernafas dengan durasi <72 jam dengan lower chest indrawing (LCI) disaring untuk pendaftaran oleh dokter terlatih. Algoritme dari Integrited Management of childhood Illnesses digunakan untuk menetapkan pneumonia yang berat. Anakanak yang memenuhi syarat, awalnya dinilai untuk hipoksemia dengan menggunakan oksimeter pulsa (Nellcor Puritan Bennett NPB-40, Pleasanton, CA) dengan sensor pediatrik (Nellcor Pedichek D-YSPD) dan kehadiran mengi. Saturasi oksigen (SpO2) tercatat sebanyak dua kali setelah stabilisasi selama 1 menit. Yang tertinggi dari 2 pembacaan itu yang digunakan. Untuk anak-anak dengan SpO2 90%, oksigen diberikan sebelum evaluasi lebih lanjut. Anak-anak dengan mengi yang diberi sampai 3 dosis nebulasi salbutamol 15 menit secara terpisah, dinilai ulang, terkecuali jika LCI menghilang.16 Riwayat penyakit pada anak dicari dan pemeriksaan fisik dilakukan dengan cara yang biasa dipakai. Berat badan anak diukur dengan menggunakan Electronic Scale 890 (SECA, Hamburg, Germany) dengan ketepatan mendekati 100g. Tinggi badan diukur dengan papan pengukur tinggi standard dan panjang badan dengan cara terlentang pada anak yang kurang dari 2 tahun dengan menggunakan infantometer, keduanya ini ketepatan mendekati 0,1cm. Stunting ditetapkan sebagai panjang berdasarkan umur 2 z score dan wasting ditetapkan sebagai berat berdasarkan panjang badan 2 z score dengan menggunakan WHO Child Growth Standards 2006.17 Kami mengukur konsentrasi hemoglobin dengan menggunakan Hemocue (Aangelholm, Sweden). Radiografi dada dilakukan pada seluruh anak yang diinterpretasikan oleh radiologist untruk data klinikal dengan menggunakan standarisasi WHO untuk interpretasi dan mengklasifikasi sebagai konsolidasi, infiltrat atau normal.18 Anak-anak dengan mengi berulang (diartikan dengan >3 episode atau lebih dalam 6 bulan terakhir dan terapi dengan dengan bronkodilator), hilangnya LCI setelah nebulasi dengan sabutamol.19 Anemia yang berat (hemoglobin <7 g/dl), penyakit jantung, tuberkulosis atau diare dengan dehidrasi dan yang dengan penyakit yang berat yang membutuhkan perhatian khusus atau intervensi operasi dikecualikan untuk dimasukkan. Informed consent dilakukan bagi anak-anak yang memenuhi syarat. Orang tua menandatangani formulir informed consent setelah membaca kalimat pernyataan. Bagi orang tua yang tidak dapat membaca ataupun menulis, informed consent secara verbal dapat dilakukan dengan adanya kehadiran saksi. Setelah menyelesaikan persetujuan, darah diambil untuk diperiksa dan dosis pertama antibiotik intravena diberikan. Lalu diikuti pengumpulan aspirat nasofaring untuk identifikasi 7 virus saluran nafas. Rincian teknik sampling dan hasil dari hasil analisis dijelaskan di publikasi yang terpisah.20

Randomisasi, Intervensi dan Blinding Intervensi yang dimaksud adalah tablet yang mengandung zinc sulfat atau placebo, diproduksi dan dikemas oleh Nutriset (Malaunay, France). Didalam setiap kemasan blister terdapat 15 tablet. Tablet di kedua grup ini sama dalam kemasan dan penampilannya. Setiap anak di dalam penelitian ini, terdapat 3 blister dengan zinc atau tablet placebo yang diberi label dengan nomor untuk dicocokkan dengan nomor identifikasi pada anak-anak yang ikut penelitian ini. Daftar randomisasi pada group terapi ini dilakukan oleh orang yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Anak-anak tersebut di tempatkan di 2 grup intervensi yang dilakukan randomisasi dalam rasio 1:1. Randomisasi dibagi dalam tingkatan umur <12 bulan atau 12 bulan dan terdapat mengi sebelum nebulasi. Anak-anak yang berusia < 12 bulan diberikan 1 tablet dan anak yang 12 bulan diberikan 2 tablet yang dimasukkan di 5ml air putih atau air susu. Zinc atau placebo diberikan sebesar single dose tiap harinya selama 14 hari. Semua anak-anak diobservasi muntahnya. Bagi anak-anak yang muntah dalam 15 menit pertama, dosis yang sama diulang lagi. Anak-anak dengan muntah untuk kedua kalinya diberikan dosis yang terbagi dalam 2 dosis selama periode 24 jam berikutnya. Definisi hasil Hasil utama, waktu untuk penghentian pneumonia yang berat, diartikan sebagai periode saat dimulainya dari pedaftaran, lalu periode 24 jam ketidakmunculan LCI, hipoksia, dan tandatanda bahaya. Kami menggunakan pedoman WHO untuk definisikan hipoksia (SpO2 < 90%) dan terdapat tanda bahaya seperti ketidakmampuan untuk minum ASI, muntah setelah komsumsi apapun, kejang, letargi, atau tidak sadarkan diri.19 Hasil sekunder, kegagalan terapi, didefinisikan sebagai persyaratan untuk mengganti antibiotik, peningkatan terjadinya komplikasi seperti empyema atau pneumothorax yang membutuhkan intervensi bedah atau membutuhkan masuk ke ICU untuk memakai ventilator atau pemberian inotropic. Kointervensi Anak yang terdaftar dirawat di rumah sakit dan dimonitor oleh dokter. Benzyl peniciliin (50.000 U/kg secara intravena setiap 6 jam) dan gentamisin (7,5 mg.kg secara intravena satu kali dalam sehari) diberikan sampai ada perbaikan, yang diartikan tidak munculnya tanda bahaya, yaitu hipoksia dalam 24 jam dan LCI dalam periode 48 jam. Pasien dibebaskan dengan diberikan saran untuk melanjutkan amoksisilin secara oral untuk menyelasaikan terapi total selama 10 hari. Antibiotik dirubah menjadi cefotaxime pada anak yang mengalami kegagalan, yang diartikan dengan timbulnya LCI atau timbulnya tanda bahaya dalam 48 jam terapi atau timbulnya tanda baru bahaya atau hipoksia dengan penurunan status klinikal setelah terapi awal. Keputusan untuk mengubah antibiotik dilakukan setelah adanya konsultasi dengan ahli senior ilmu anak yang tergabung dalam penelitian ini. Bagi anak yang sulit untuk makan/minum, cairan secara intravena sesuai kebutuhan sehari-hari bisa diberikan.19 Pemberian oksigen dapat
4

diberikan kepada anak yang terdapat riwayat hipoksia. Saturasi oksigen dicatat setelah 5 menit dan oksigen dihentikan setelah tidak terjadi hipoksia. Dokter pada penelitian ini dilatih untuk menilai dan mengelola anak-anak dengan pneumonia yang berat, dan performa mereka dimonitor setiap harinya oleh dokter anak, yang juga menjadi investigator pada penelitian ini. Program latihan dilakukan sebelum penelitian ini dimulai. Setiap dokter ditugaskan untuk mengukur temperatur aksilla, menghitung laju nafas, observasi LCI dan mendengarkan mengi dan krepitasi sekurangnya pada 10 anak. Penemuan mereka dicocokan dengan dokter anak yang sudah berpengalaman sampai tercapainya kesepakatan yang diinginkan. Manajemen data dan analisa Formulir yang sudah komplit dengan data pasien dikumpulkan oleh asisten penelitian. Semua formulir diperiksa satu per satu oleh pengawas klinis sebelum data dimasukkan, yang harus diselesaikan selama 48 jam. Data yang ganda dimasukkan ke dalam database (Visual Foxpro 6.0, MicrosoftCorp, Redmont, WA) dengan pemeriksaan jangkauan dan konsistensi. Analisa statistik menggunakan Stata, versi 10 (Stata Corp, College Station, IX). Kami menggunakan Cox Proportional Hazard untuk membandingkan waktu penghentian pneumonia berat diantara grup terapi, perkiraan efek dinyatakan sebagai rasio bahaya. Kegagalan terapi, risiko kesakitan yang panjang dan muntah setelah dosis pertama intervensi debandingkan dengan mengguanakan model linier regresi dengan log links functions dan distribusi binomial, yang akan menghasilkan relatif risiko. Kami mengkode hasil dan intervensi sehingga rasio bahaya >1 dan risiko relatif <1 akan mempresentasikan efek keuntungan dari zinc. Perbedaan dianggap signifikan saat p-value <0,5. Hasil Dari 8 januari 2008 hingga 30 juni 2008, kami menyaring 2199 anak yang masuk ke kriteria. Terdapat 1589 (72%) yang tidak memenuhi syarat untuk pengacakan, dimana 1282 (58%) memenuhi kriteria eksklusi (gbr.1). 227 (10%) tidak setuju, dan 80 (4%) telah terdaftar sebelumnya. Setelah pendaftaran dan pengacakan terhadap 610 anak yang tersisa, kami menemukan 11 anak dengan penyakit jantung, 1 dengan batuk lebih dari 14 hari. Penelitian ini terbagi terdistribusi antara bagan penelitian (gbr1). Dari 598 anak yang tersisa, 299 secara acak mendapatkan zinc dan 299 menerima placebo. Di dalam grup zinc, 199 dari 245 bayi (81%) dan 45 dari 54 anak yang lebih tua (8,3%) mempunyai mengi. Di dalam grup placebo, 208 dari 248 bayi (84%) dibandingkan dengan 40 dari 51 anak yang lebih tua (78%) mempunyai mengi. 11 anak tidak lanjut di follow up di bagian zinc dan 7 anak di bagian placebo (gbr1). 580 anak yang tersisa (288 di grup zinc dan 292 di grup placebo) tetap berada di penelitian ini sampai penyembuhan dari pneumonia yang berat. Diantara 533 CR yang tersedia untuk interpretasi, 520 film memiliki kualitas yang adekuat. Konsolidasi teridentifikasi pada 126 anak (24%), 196 (38%) adalah normal. Karakteristik dasar terdistribusi merata di antara grup (tabel 1 dan 2).
5

Analisa dilakukan untuk pengobatan. Waktu sampai penghentian keparahan pneumonia lebih pendek diantara penerima zinc, dengan rasio bahaya 1,10, 95% confidence intervals 0,94 sampai 1,30; p .22 (tabel 3). Kami menilai perbedaan efek zinc ini berdasarkan umur, jenis kelamin, adanya demam, hipoksia, mengi, krepitasi, virus yang diisolasi pada aspirate nasifaringeal, konsolidasi CR, wasting dan stunting. Di dalam subgrup yang terdiri dari anak dengan konsolidasi, penerima zinc cepat pulih secara signifikan lebih cepat dibanding dengan grup placebo (gbr.2). Efek dari zinc tidak secara signifikan berbeda diantara yang dengan dan tanpa radiographic pneumonia. Kami juga membandingkan proporsi dari anak-anak dengan pneumonia berat saat 72, 96 atau 120 jam setelah masuk di grup penelitian. Perbandingan ini juga untuk mendukung zinc, tapi tidak mencapai statistic yang signifikan (tabel3). Risiko kegagalan terapi lebih rendah diantara penerima zinc, ini juga tidak signifikan secara statistik (rasio risiko 0,99; confidence interval 95%: 0,71-1,10). Timbulnya hal yang mengacaukan secara potensial yang dapat masuk di hasil hanyalah sedikit. Proporsi anak-anak yang muntah setelah dosis pertama dari suplemen adalah tinggi (14%) di dalam grup zinc daripada grup placebo (9%, p= .052)

Diskusi Penelitian tentang zinc sebagai terapi tambahan pada anak dengan pneumonia yang berat menunjukkan tidak signifikan secara statistik tentang efek zinc untuk mengurangi waktu keparahan dari pneumonia berat yang diartikan sebagai 24jam tanpa timbulnya LCI, hipoksia dan atau tanda bahaya lainnya. Di dalam penelitian yang dilaksanakan di Bangladesh7, anak-anak yang menerima zinc lebih cepat pulih secara cepat, dan hanya beberapa yang mengalami kegagalan terapi. Hasil dari penelitian kami di arah yang sama namun lebih kecil dibanding penelitian sebelumnya. Penelitian lainnya di India selatan8 gagal untuk menunjukkan efek menguntungkan dari zinc dalam durasi sakit pada anak muda dengan pneumonia berat. Penelitian lain dari Kolkatta, India21, walaupun zinc menguntungkan pada anak laki-laki, secara keseluruhan interaksi efek antara jenis kelamin dan zinc tidak signifikan secara statistik. Seluruh penelitian tersebut, seperti penelitian kami, adalah double-blind, pengacakan terkontrol untuk meneliti kemanjuran zinc pada anak dengan pneumonia berat. Perbedaan populasi penelitian dan perbedaan karakteristik penyakit akan menjelaskan perbedaan antara penelitian ini. Dalam penelitian ini, proporsi anak-anak dengan mengi sebesar 82% dibandingkan dengan yang di Bangladesh sebesar 37%7 dan 62,5% percobaan di India Selatan.8 Kami kecualikan anak dengan riwayat mengi rekuren dan mendaftarkan hanya jika LCI tetap ada setelah pemberian salbutamol. Pengaruh zinc tidak dimodifikasi menurut status mengi dalam subkelompok kami (Gambar 2), yang mirip penelitian yang dilaporkan dari India Selatan.8 Namun, karena hanya ada 106 anak tanpa mengi, kami memiliki cukup kekuatan untuk mendeteksi efek zinc dalam subkelompok. Penelitian ini mendaftarkan 610 anak dan untuk pengetahuan penelitian zinc yang diberikan pada pneumonia berat. Penelitian ini dilakukan di area dimana defisiensi zinc terjadi dan di negara dimana pneumonia pada anak muda menjadi masalah kesehatan.11 Penelitian ini hanya pada rumah sakit pemerintah. Kami memakai dokter yang telah dilatih dan berdedikasi hanya pada penelitian ini. Dosis harian suplemen diberikan oleh asisten penelitian dan bukan dari dokter yang direkrut untuk penelitian ini. Batas durasi dari kesusahan bernapas hingga 72 jam untuk memastikan kami mendaftarkan anak-anak dengan pneumonia episode akut. Kami menggunakan hasil yang objektif untuk menentukan resolusi, hilangnya LCI dan sp O2 90%. Di sebuah review menilai ketepatan tanda klinis dalam diagnosis pneumonia, Margolis et al mengatakan lebih baik adanya kesepakatan antara pengamat untuk tanda klinis,seperti upaya retraksi respiratori dibandingkan tanda auskultasi. Tingginya proporsi akan anak dengan mengi menjadi sebuah keterbatasan dari penelitian ini, sesuai dengan kriteria WHO dalam definisikan pneumonia yang berat. Definisi mempunyai spesifisitas tinggi untuk infeksi saluran pernafasan bagian bawah berat tapi tidak mendefinisikan etiologinya.23 Menggunakan CR untuk meningkatkan diagnosis memungkinkan untuk
9

mengidentifikasi hanya 24% dengan radiografi pneumonia. Hal ini juga dicatat bahwa ada efek yang menguntungkan signifikan zinc dalam subkelompok ini. Penelitian selanjutnya dibutuhkan untuk mengeksplor lebih lanjut peran zinc pada pneumonia berat dimana pengecualian pada anak dengan mengi. CR, mikrobiologi dan tanda inflamasi digunakan untuk diagnosis lebih spesifik.24 Kesimpulan Percobaan ini menghasilkan sesuatu yang kecil tapi tidak signifikan secara statistik mengenai kasiat dari zinc dalam resolusi pneumonia yang berat di rumah sakit pada anak-anak usia 2 sampai 35 bulan. Partisipan penelitian ini menerima antibiotik dan terapi lain, sebuah aspek yang perlu diperhitungkan pada hasil dari percobaan ini sebaik studi yang terencana dalam menginterpretasikan dan menyimpulkan peran zinc dalam terapi pneumonia yang berat.

10

REFERENSI 1. Black RE, Cousens S, Johnson HL, et al; Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF. Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis. Lancet. 2010;375(9730): 19691987 2. Rudan I, El Arifeen S, Black RE, Campbell H. Childhood pneumonia and diarrhoea: setting our priorities right. Lancet Infect Dis.2007;7(1):5661 3. Fischer Walker CL, Ezzati M, Black RE. Global and regional child mortality and burden of disease attributable to zinc deficiency. Eur J Clin Nutr. 2009;63(5):591597 4. Aggarwal R, Sentz J, Miller MA. Role of zinc administration in prevention of childhood diarrhea and respiratory illnesses: a metaanalysis. Pediatrics. 2007;119(6):11201130 5. World Health Organization; United Nations Childrens Fund; Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health; USAID. Implementing the New Recommendations on the Clinical Management of Diarrhea: Guidelines for Policy Makers and Programme Managers. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2006 6. Fontaine O. Effect of zinc supplementation on clinical course of acute diarrhea. J Health Popul Nutr. 2001;19(4):338346 7. Brooks WA, Yunus M, Santosham M, et al. Zinc for severe pneumonia in very young children: double-blind placebo-controlled trial. Lancet. 2004;363(9422):16831688 8. Bose A, Coles CL, Gunavathi JH, et al. Efficacy of zinc in the treatment of severe pneumonia in hospitalized children ,2 y old. Am J Clin Nutr. 2006;83(5):10891096, quiz 1207 9. Chang AB, Torzillo PJ, Boyce NC, et al. Zinc and vitamin A supplementation in IndigenousAustralian children hospitalised 10. with lower respiratory tract infection: a randomised controlled trial. Med J Aust. 2006; 184(3):107112 11. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull World Health Organ. 2008;86(5):408416 12. Ghimire M, Pradhan YV, Maskey MH. Community-based interventions for diarrheal diseases and acute respiratory infections in Nepal. Bull World Health Organ. 2010;88: 216221 13. Strand TA, Adhikari RK, Chandyo RK, Sharma PR, Sommerfelt H. Predictors of plasma zinc concentrations in children with acute diarrhea. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):451456 14. Chandyo RK, Strand TA, Mathisen M, et al. Zinc deficiency is common among healthy women of reproductive age in Bhaktapur, Nepal. J Nutr. 2009;139(3):594597 15. Valentiner-Branth P, Shrestha PS, Chandyo RK, et al. A randomized controlled trial of the effect of zinc as adjuvant therapy in children 235 mo of age with severe or nonsevere pneumonia in Bhaktapur, Nepal. Am J Clin Nutr. 2010;91:16671674 16. World Health Organization; United Nations Childrens Fund. Model IMCI Handbook: Integrated Management of Childhood Illness. WHO/FCH/CAH/00.12. Geneva, Switzerland: Division of Child and Adolescent Health and
11

17. Development, World Health Organization; 2005 18. Hazir T, Qazi S, Nisar YB, et al. Assessment and management of children aged 159 months presenting with wheeze, fast breathing, and/or lower LCI; results of a multicentre descriptive study in Pakistan. Arch Dis Child. 19. 2004;89:10491054. 20. World Health Organization Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards: Length/Height-for-Age, Weightfor-Age, Weight-for-Length, Weightfor-Height and Body Mass Index-for-Age: Methods and 21. Development. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2006 22. World Health Organization Pneumonia Vaccine Trial Investigators Group. Standardization of Interpretation of Chest 23. Radiographs for the Diagnosis of Pneumonia in Children. WHO/V&B/ 01.35. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001 24. World Health Organization. Pocket Book of Hospital Care for Children: Guidelines for the Management of Common Illnesses With Limited Resources. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2005 25. Mathisen M, Basnet S, Sharma A, et al. RNA viruses in young Nepalese children hospitalized with severe pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2011;30:10321036 26. Mahalanabis D, Lahiri M, Paul D, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of the efficacy of treatment with zinc or vitamin A in infants and young children with severe acute lower respiratory infection. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):430 436 27. Margolis P, Gadomski A. The rational clinical examination. Does this infant have pneumonia? JAMA. 1998;279(4):308313 28. Puumalainen T, Quiambao B, Abucejo-Ladesma E, et al; ARIVAC Research Consortium. Clinical case review: a method to improve identification of true clinical and radiographic pneumonia in children meeting the World Health Organization definition for pneumonia. BMC Infect Dis. 2008; 8:95 29. Das RR. Differential effects of zinc in severe pneumonia in children. Indian J Pediatr. 2011;78:11591160

12