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IntraMed - Artculos - La cinitaprida no prolonga el intervalo QTc en voluntarios sanos

23 ENE 08 | Cinitaprida

La cinitaprida no prolonga el intervalo QTc en voluntarios sanos

La cinitaprida tiene farmacocintica y seguridad confiables y no es potencialmente inductora de arritmias graves, como la cisaprida.

Desarrollo

Introduccin La cinitaprida es una benzamida sustituida con efecto gastrocintico, por su accin agonista de los receptores serotoninrgicos 5-HT(4) y antagonista de 5-HT(2) y dopaminrgicos D(2), a nivel del plexo mientrico. Sus principales indicaciones teraputicas incluyen el reflujo gastroesofgico y diversos trastornos funcionales de la motilidad gastrointestinal. Los estudios farmacocinticos originales en seres humanos se efectuaron con mtodos analticos de deteccin menos sensibles que los actuales, por lo que se analizaron dosis superiores a las clnicamente tiles. El presente trabajo, sealan los autores, es el primero en describir el perfil farmacocintico de la cinitaprida en dosis teraputicas mediante el empleo de cromatografa lquida acoplada a espectrometra de masas (LC/MS-MS), cuyo lmite de cuantificacin es inferior y ms apropiado para la dosificacin habitual. La incidencia de eventos adversos informados desde que se autorizara la comercializacin de este agente ha sido muy baja y no difiere de la observada en los ensayos clnicos comparativos con un placebo. No obstante, el reciente retiro del mercado de la cisaprida, otro frmaco gastrocintico, debido a su asociacin con la induccin de arritmias graves (taquicardia ventricular polimorfa, como la torsade de pointes) motiv la investigacin de los efectos de la cinitaprida sobre el ritmo cardaco, evaluados mediante los cambios en el electrocardiograma (ECG) en condiciones que podran favorecer la alteracin del ritmo cardaco. Tales condiciones incluyen la administracin simultnea de frmacos con capacidad para inhibir el sistema enzimtico citocromo P450, principal sistema de biotransformacin de la cinitaprida. El aumento de los niveles plasmticos del frmaco puede afectar la corriente de potasio dependiente de los canales hERG, con prolongacin de la fase de repolarizacin del potencial de accin (prolongacin del intervalo QTc en el ECG), lo que a su vez facilitara los fenmenos de reentrada y la induccin de arritmias. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cisaprida, la concentracin plasmtica de cinitaprida requerida para lograr el bloqueo del 50% de la corriente de potasio es varios cientos de veces superior a la que se alcanza con dosis teraputicas. Por lo tanto, los objetivos de esta investigacin fueron:1) evaluar los parmetros farmacocinticos despus de la administracin de dosis teraputicas nicas o mltiples de cinitaprida (1 mg, 3 veces por da) y determinar las modificaciones relacionadas con el uso concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4; y 2) examinar la seguridad y tolerabilidad de la medicacin en estudio, especialmente a nivel cardaco. Metodologa
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El estudio, realizado en un nico centro, consisti en un ensayo de fase I, aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, con doble simulacin (double-dummy) y con diseo cruzado. Fueron incluidos 16 voluntarios sanos, con igual proporcin de ambos sexos, edad entre 18 y 50 aos e ndice de masa corporal entre 17 kg/m y 29.9 kg/m. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a 4 grupos, integrados por 2 mujeres y 2 varones cada uno, y recibieron dosis mltiples de alguna de las siguientes combinaciones: cinitaprida (CTP) + ketoconazol (KET), CTP + placebo (PL), PL + KET o PL + PL. El tratamiento se administr durante 7 das, con un perodo de reposo farmacolgico (wash-out) de 14 das entre cada esquema. Las dosis de cinitaprida (1 mg, 3 veces por da) y de ketoconazol (200 mg, 2 veces al da) se seleccionaron sobre la base de la experiencia clnica. La cinitaprida se administr en forma de solucin oral, mientras que el ketoconazol y el placebo se administraron en comprimidos. Para el anlisis de los parmetros farmacocinticos, se obtuvieron muestras de sangre venosa de todos los participantes en los das 1 y 7 del estudio, antes de la primera dosis del tratamiento asignado y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 23.5 horas despus de sta. Entre los das 2 y 6 del ensayo, se realiz una sola extraccin de sangre antes de la dosis matinal de medicacin. La determinacin de la concentracin plasmtica de cinitaprida se realiz mediante LC/MS-MS. Se aplic la tcnica de monitorizacin de reacciones mltiples (MRM) y se estableci el valor mnimo de cuantificacin en 0.1 ng/ml, en 0.5 ml de plasma. Para controlar el efecto farmacodinmico del tratamiento, se obtuvieron registros electrocardiogrficos de 12 derivaciones de todos los sujetos, 1 da antes del inicio del estudio (examen basal), en el da 7, en los mismos puntos temporales en los que se controlaron las variables farmacocinticas, y en el da 8 (postratamiento). Un cardilogo evalu los ECG, previamente digitalizados, en ciego respecto del tratamiento asignado a los participantes. Se determinaron los cambios en los intervalos RR y QT (corregido segn la frecuencia cardaca y las frmulas lineal y parablica de Bazett y de Fridericia). La seguridad de la medicacin del estudio se evalu a partir de la notificacin de eventos adversos (EA), el examen clnico, las pruebas de laboratorio, el ECG convencional y la telemetra cardaca continua de los participantes (entre los das 1 y 8). Resultados Los sujetos incluidos en el ensayo tuvieron edad promedio de 34.7 aos, ndice de masa corporal entre 18.1 kg/m y 29.5 kg/m (media: 23.5 kg/m) y altura entre 1.56 m y 1.94 m (media: 1.72); el intervalo QTc basal tuvo un valor medio de 390.5 ms 25.1 ms. Seguridad No hubo ninguna variacin importante en los parmetros de seguridad controlados durante este estudio. Se informaron 42 EA relacionados con la medicacin, sobre un total de 44, presentados por 15 participantes (88.2%). Todos ellos fueron de intensidad leve a moderada, no requirieron tratamiento (excepto un episodio de cefalea) ni motivaron la suspensin del rgimen asignado. El porcentaje de sujetos con algn EA fue del 35.3% en el grupo de CTP + PL, del 50% en los grupos de CTP + KET o KET + PL, y del 43.8% en el grupo asignado a PL + PL.
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Perfil farmacocintico Durante el primer da del ensayo, la concentracin plasmtica de cinitaprida fue altamente variable, con cifras promedio ( desviacin estndar [DE]) para la concentracin plasmtica mxima (Cmx) de 0.33 ng/ml 0.17 ng/ml en el grupo tratado con CTP + PL, y 0.41 ng/ml 0.25 ng/ml en el que recibi CTP + KET. En estos grupos, el rea bajo la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo dentro del intervalo de dosificacin (AUC0-8) tuvo un valor promedio de 1.05 ng.h/ml y 1.43 ng.h/ml, respectivamente. La administracin simultnea de ketoconazol no afect de modo notorio la tasa de absorcin de la cinitaprida. A los 7 das de tratamiento, una vez alcanzada la fase estable, los niveles en sangre del agente gastrocintico fueron superiores y menos variables que los iniciales. La concentracin plasmtica mnima (Cmnss) en esta fase correspondi a 0.20 ng/ml 0.12 ng/ml, en promedio, entre los individuos que recibieron CTP + PL, y a 0.40 ng/ml 0.22 ng/ml, entre los tratados con CTP + KET. En estos grupos, se registr un valor medio de concentracin en plasma (AUCtss) de 3.05 ng.h/ml y 5.33 ng.h/ml. Los autores calcularon que la tasa de acumulacin fue de 3.7 y 2.9, segn los sujetos recibieran o no ketoconazol junto con cinitaprida. En consecuencia, el uso concomitante de ketoconazol aument 1.98 veces el AUCtss y 1.63 veces la CmxSS de la cinitaprida. La variacin de ambos parmetros farmacocinticos alcanz significacin estadstica (p < 0.001). Evaluacin farmacodinmica Durante los controles, no se hall al inicio del estudio ninguna alteracin importante en los ECG de los participantes. Hubo correlacin estadsticamente significativa entre los intervalos QT y RR en todos los grupos de tratamiento, que no se modific con la medicacin empleada. La aplicacin de las diferentes frmulas de correccin del intervalo QT para determinar la capacidad de la cinitaprida para prolongarlo no revel cambios importantes entre los esquemas de tratamiento indicados. La comparacin del valor medio final del QTc o su cambio promedio entre los das 1 y 7 del ensayo estableci un incremento leve, de aproximadamente 5 mseg, entre los individuos que recibieron ketoconazol. La variacin del QTc fue menor entre los que recibieron CTP + PL o PL + PL (-0.8 mseg a 1.7 mseg). Adems, cuando se compararon los grupos de CTP + KET y PL + KET, la diferencia en las mediciones de este parmetro no super los 2 mseg. Los anlisis estadsticos adicionales, segn modelos factoriales (ANOVA), sugirieron que los cambios observados en el QTc se debieron exclusivamente al efecto del ketoconazol, y que la cinitaprida no indujo prolongacin de este intervalo, independientemente de su administracin sola o con ketoconazol. Ninguno de los participantes present valores atpicos es decir, variacin > 60 mseg o QTc > 500 mseg, por lo cual los investigadores afirman que la cinitaprida en dosis de 1 mg 3 veces al da no induce arritmias. Discusin Aunque en la biotransformacin de la cinitaprida interviene principalmente la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, la cual es inhibida por accin del ketoconazol, en este trabajo la administracin simultnea de ambos frmacos slo produjo un incremento leve de la concentracin plasmtica de la cinitaprida, en correspondencia con la variacin detectada en el AUCt y la Cmx.
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Estos hallazgos respaldan el papel que cumplira la isoenzima CYP2C8 en la reduccin de los niveles de cinitaprida en sangre. Los procesos oxidativos y de conjugacin tambin podran contribuir a la rpida eliminacin del compuesto. El perfil de seguridad de la cinitaprida no result afectado por la utilizacin simultnea de ketoconazol, no se notific ningn EA grave ni fue necesario suspender la medicacin en ningn caso. La evaluacin de la capacidad de la cinitaprida para inducir arritmias incluy el uso de varios modelos de clculo del intervalo QT, segn el ECG de los participantes. De este modo, se emplearon las frmulas de Bazett y de Fridericia, basadas en los valores de la poblacin general, y 2 modelos de correccin individual, lineal y parablico. El valor promedio del QTc en el da 7 respecto del inicio del estudio mostr un incremento leve (promedio: 5 mseg) cuando se emple ketoconazol junto con placebo o cinitaprida. Por otra parte, el cambio promedio durante el tratamiento con cinitaprida vari entre -0.8 mseg y 1.7 mseg, sin significacin estadstica. Los resultados de los anlisis factoriales basados en los datos del QTc fueron slidos e indicaron que, independientemente del modelo de correccin del QT utilizado, la prolongacin de este intervalo se debi exclusivamente al ketoconazol. Desde los puntos de vista clnico o estadstico, el efecto de la administracin combinada de KET + CTP no difiri del observado con KET + PL. En conclusin, la administracin conjunta de ketoconazol (200 mg, 2 veces al da) y cinitaprida (1mg, 3 veces por da) tuvo muy escasa repercusin sobre los parmetros farmacocinticos de cinitaprida y no modific su perfil de seguridad. Por lo tanto, los resultados de este trabajo sealan que la cinitaprida en dosis teraputicas no induce ningn cambio en el intervalo QTc y, a diferencia de la cisaprida, no afecta la repolarizacin cardaca.

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