Revista del

Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez

Volumen Volume

Nmero Number

1-2

Enero-Junio January-June

2002

Artculo:

Neuropata diabtica

Derechos reservados, Copyright 2002: Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez

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Rev Hosp Gral Dr. M Gea Gonzlez Vol 5, Nos. 1 y 2 Enero-Marzo 2002 Abril-Junio 2002 Pgs. 7-23

Artculo de revisin de medicina interna

Neuropata diabtica
Antonio Martnez-Conde Fernndez,1 Carlos Mauricio Paredes Fernndez,2 Rogelio Zacaras Castillo3
RESUMEN La neuropata diabtica es la ms comn de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus, siendo causa importante de morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. La prevalencia del desorden aumenta notablemente conforme pasan los aos de diagnstico de diabetes: segn Sima y Sugigoto la prevalencia es cercana a 100% si se considera la neuropata subclnica no sintomtica. A pesar de tratarse de un complejo heterogneo de padecimientos, la forma ms habitual de expresin clnica es la de una polineuropata simtrica distal sensorial a menudo asociada con polineuropata autonmica. Las manifestaciones que provoca se dividen en dos grupos: Las rpidamente reversibles y los sndromes crnicos. Topogrficamente estos ltimos comprenden las polineuropatas simtricas, las neuropatas focales y multifocales. La principal causa de admisin hospitalaria (para pacientes diabticos) sigue siendo el pie diabtico, entidad en la que la polineuropata es un importante promotor. La mortalidad aumenta notablemente cuando se asocia un componente autonmico (2550% en 510 aos). La patogenia del desorden es multifactorial. Propondremos algunos puntos estructurales y clnicos de utilidad para planear intervenciones teraputicas. Palabras clave: Diabetes mellitus, neuropata diabtica, neuropata dolorosa.

ABSTRACT The most common complication of diabetic mellitus is diabetic neuropathy, representing the most important cause of morbidity and mortality associated to this chronic disease. The prevalence of this disorder increases after the onset of diabetes mellitus trough the years; Sima and Sugigoto postulated that the prevalence is near 100%, if we consider the subclinic not symptomatic neuropathy. Diabetic neuropathy is a heterogeneous and complex group of diseases, the distal, symmetric and sensorial polyneuropathy associated with autonomic neuropathy is the most frequent clinical expression. The clinical manifestations can be grouped as follows: the quickly reversible and the chronic syndromes. The last ones we can topographically subgroup them in symmetrical, local, and multilocal. The most common admission cause at the hospitals (talking of diabetic patients) is still being the diabetic foot, where polyneuropathy is an important cofactor. The mortality increases wen it is associated an autonomical component (25 to 50% in 5 to 10 years). The pathophysiology of this disorder is multifactorial. We will suggest a few clinical and structural therapeutic measures that could be useful in this kind of patients. Key words: Diabetes mellitus, diabetic neuropathy, painful neuropathy.

INTRODUCCIN Bajo el trmino neuropata diabtica (ND) se incluye un grupo diverso de sndromes de alta prevalencia en

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Mdico adscrito a Medicina Interna. Mdico residente de Medicina Interna. Jefe de Divisin de Medicina Interna.

Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez. Correspondencia: Dr. Antonio Martnez-Conde Fernndez Calzada de Tlalpan 4800, Col. Toriello Guerra. Mxico, D.F. C.P. 14000, Tel. 56-65-35-11. Ext. 164. Fax. 56-65-09-79.

pacientes diabticos. Para definir ND se pueden aludir conceptos clnicos, bioqumicos y patolgicos. El sndrome ms comn es la polineuropata simtrica distal,5 que es una neuropata sensorial y motora de distribucin en guante y calcetn con manifestaciones sensoriales como adormecimiento y disestesia pero tambin con manifestaciones dolorosas o positivas. El padecimiento supone un importante problema de salud pblica puesto que es la complicacin microvascular ms frecuente de la diabetes mellitus. En la literatura las prevalencias reportadas oscilan del 1090%, mientras que la ND se ha implicado como directamente causante del 50-70% de las amputaciones no traumticas.6 Con la evolucin de la enfermedad suele estar presente un componente autonmico que provoca hipotensin postural, desrdenes de la motilidad intestinal o disfuncin erctil.

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La hiperglucemia es el principal insulto metablico presente en pacientes diabticos: segn los datos aportados por los ensayos DCCT y UKPDS es posible retardar la aparicin de complicaciones microvasculares con la intensificacin del control metablico.7,8 No obstante esta estrategia teraputica no permite prevenir por completo la aparicin de la neuropata, lo cual sugiere que otros mecanismos metablicos deben estar involucrados en la patognesis, como deficiencia de insulina o niveles de pptido C. Adicionalmente la existencia de genes de susceptibilidad es sugerida por el hecho de que solamente el 50% de los sujetos diabticos desarrollan ND clnicamente manifiesta. Muchos modelos murinos de diabetes han sido utilizados para analizar la estructura de ND. Un hallazgo interesante de estas experiencias ha sido encontrar diferencias significativas segn se trate de modelos con semejanza a diabetes humana tipo 1 2. En el primer caso ha sido uniforme el hallazgo de disminucin del tamao de las fibras as como cambios paranodales y alteraciones en la velocidad de conduccin nerviosa. Por otra parte los modelos

relacionados a diabetes tipo 2 se caracterizan por desmielinizacin segmentaria y degeneracin Walleriana, con negligente prdida axonal y leve alteracin de la velocidad de conduccin nerviosa (principalmente motora). CLASIFICACIN La ADA propone la siguiente clasificacin para ND: (1) Neuropata subclnica. (2 Neuropata clnica difusa con sndromes sensorimotores y autonmicos simtricos distales. (3) Sndromes focales. El diagnstico de neuropata subclnica se establece por alteraciones de velocidad de conduccin nerviosa (o alteraciones de amplitud de impulsos) detectadas por pruebas electrodiagnsticas anormales, por pruebas sensoriales cuantitativas anormales para vibracin, sensibilidad tctil, de fro y calor y por alteraciones autonmicas como disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardiaca con inspiracin profunda, maIII VI

Truncal

Ulnar Mediano Poplteo lateral

Neuropata de fibras largas Prdida sensorial: 0 a +++ (tacto, vibracin) Dolor: + a +++ REMS: N o Dficit motor 0 a +++

Neuropata de fibras pequeas Prdida sensorial: 0 a + (trmica - alodinia) Dolor: + a +++ EMS: N o Dficit motor: 0

Neuropata proximal motora Prdida sensorial: 0 a + Dolor: + a +++ REMS: Dficit motor proximal: + a +++

Mononeuropatas agudas Prdida sensorial: 0 a + Dolor: + a +++ REMS:N Dficit motor: + a +++

Parlisis por presin Prdida sensorial: 0 a + Dolor: + a +++ REMS: N Dficit motor: + a +++

Figura 1. Manifestaciones clnicas de neuropata diabtica.

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niobra de Valsalva y pruebas posturales acompaadas de funcin sudomotoras disminuida y latencia pupilar incrementada. MANIFESTACIONES CLNICAS Y DIAGNSTICO En la figura 1 son resumidas las presentaciones clnicas de ND. Las caractersticas primordiales que deben considerarse en el examen de pacientes valorados por la sospecha diagnstica de ND son: alteraciones sensitivas (destacando la disestesia e hipoestesia pero con especial atencin a variedades sensitivas anormales segn el tipo de padecimiento), reflejos tendinosos y dficit motor. NEUROPATAS FOCALES: Mononeuritis: Comn en ancianos, de inicio rpido, asociada a dolor y autolimitada, con resolucin en semanas. Obedece a obstruccin vascular que provoca infarto de fascculos neuronales. Con el tiempo la funcin de stos es sustituida por los fascculos circundantes.11 Sndromes por atrapamiento: Tienen inicio lento, progresan y persisten de no mediar intervencin. Algunos ejemplos involucran a los nervios mediano, ulnar, radial, femoral, nervios cutneos laterales del muslo, y los nervios peroneo, plantares lateral y medial. Otra asociacin frecuente es el sndrome de tnel del carpo y diabetes mellitus. El diagnstico se establece por electrofisiologa.12 NEUROPATAS DIFUSAS: Neuropatas motoras proximales (amiotrofia diabtica) Desorden que afecta principalmente a ancianos, tiene inicio gradual o abrupto, inicia con dolor en muslos, caderas o glteos, que es seguido de debilidad en los msculos proximales de los miembros inferiores con incapacidad para levantarse desde la posicin sedente (maniobra de Gower positiva), inicialmente es unilateral y se disemina bilateralmente. El padecimiento puede coexistir con PSD. Un rasgo habitual que puede ser apreciado, es la aparicin de fasciculaciones espontneas o provocadas por percusin.13 Admite otras causas adems de diabetes, por ejemplo, gamopata monoclonal, anticuerpos circulantes contra ganglisidos y vasculitis inflamatoria.14 En el interrogatorio y el

examen fsico destaca la debilidad muscular del iliopsoas, as como los msculos aductores y obturador, mientras que habitualmente estn preservados los glteos mayor y menor y el bceps sural. Por electrofisiologa es posible detectar plexopata lumbosacra con predominio de prdida axonal. Si la desmielinizacin es sustancial con debilidad que afecta por igual la musculatura proximal y distal es preciso descartar otras causas como las sealadas anteriormente.15 La mediacin autoinmune en el padecimiento es sugerida por la aparicin de depsitos de inmunoglobulinas que acompaan a desmielinizacin e infiltrado de clulas inflamatorias de los vasa nervorum; adems, el contenido de protenas en lquido cefalorraqudeo es elevado y existe pleocitosis linfocitaria.16 Polineuropata simtrica difusa (PSD) Ya hemos mencionado que sta es la variedad ms frecuente de polineuropata diabtica. Entre sus caractersticas clnicas destaca el inicio insidioso (pero que en ocasiones puede ser rpido, posterior a estrs o al inicio de tratamiento para diabetes). Se acompaa de afeccin sensitiva y motora e involucra fibras grandes y pequeas. En este ltimo caso los pacientes pueden referir dolor e hiperalgesia en miembros inferiores, seguido de prdida de sensibilidad trmica y al tacto o a estmulos dolorosos.17 Histolgicamente se ha observado prdida de fibras nerviosas cutneas as como alteracin del flujo sanguneo neurovascular. Neuropata de fibras pequeas (NFP) El dolor de inicio sbito es una manifestacin prominente en algunos pacientes, que tambin refieren parestesias. En ocasiones estos sntomas son descritos luego de haber iniciado tratamiento con insulina (neuritis por insulina).18 El trmino neuropata aguda de fibras pequeas alude a que el sntoma principal (dolor) ha estado presente por menos de 6 meses. Tpicamente los pacientes describen exacerbacin de las molestias durante la noche y tras un cuidadoso interrogatorio, es posible que el sujeto afectado refiera que el dolor es ms intenso en los pies. En cuanto al carcter del dolor ste ha sido descrito como quemante, lancinante, o punzante. Las parestesias o variedades distorsionadas de sensacin referidas como hormigueo, sensacin de fro, adormecimiento o ardor pueden estar presentes. En ocasiones el tacto puede provocar dolor exquisito (hiperalgesia) al grado de

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limitar notablemente la actividad fsica. En ocasiones el inicio del tratamiento con insulina o sulfonilureas puede exacerbar los sntomas. Se ha asociado NFP con la as llamada caquexia diabtica, que ocurre por igual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y que consiste en prdida ponderal asociada o no a depresin. Este sndrome afecta sobre todo a varones. Afortunadamente suele ser autolimitado y responde a medidas sintomticas.19 En el diagnstico diferencial es preciso considerar enfermedad de Fabry, amiloidosis, infeccin por VIH, intoxicacin por metales pesados y la neuropata producida por abuso de bebidas alcohlicas.20 La NFP crnica aparece luego de varios aos de evolucin de diabetes mellitus, con dolor que persiste ms de seis meses, tornndose debilitante. Ninguna modalidad de tratamiento suele ser eficaz para controlarla. Como luego veremos la hiperglucemia parece contribuir a la patogenia del dolor en la NFP. El mecanismo propuesto es mediante la disminucin del umbral para aparicin del dolor, sin embargo, dos fenmenos interesantes deben ser mencionados: que existe exacerbacin de los sntomas luego del inicio del tratamiento y que la administracin intravenosa de insulina es una medida eficaz para controlar el dolor.20,21 Puesto que el inicio de los sntomas resulta de disfuncin nerviosa la desaparicin del dolor puede ser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar de recuperacin funcional. Neuropata de fibras largas (NFL) Este grupo de neuropatas afecta por igual fibras motoras y sensitivas. Para describirla es til el axioma muchos signos pocos sntomas. Las fibras largas desempean funcin motora, permiten percibir vibracin (palestesia), sensacin de posicin (propiocepcin), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que deben conducir rpidamente impulsos desde la periferia hasta su primer relevo en el bulbo raqudeo, se caracterizan por ser mielinizadas. Son las fibras representadas en electromiografa permitiendo la deteccin de alteraciones subclnicas. Los pacientes pueden describir sensaciones como caminar sobre algodn, sentir el piso extrao o incapacidad para ejecutar movimientos finos o para discriminar caractersticas de objetos (por ejemplo distinguir monedas). La NFL con PSD presenta distribucin en guante y calcetn, con grados variables de concurrencia de

NFP y alteracin de variedades sensitivas como apalestesia, anomalas de la propiocepcin, dolor situado profundamente, parecido a pellizcamiento o como un calambre. Otras manifestaciones objetivas son reflejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marcha de pato), hipotrofia de msculos de los pies y manos con debilidad distal de las extremidades, as como acortamiento del tendn de Aquiles que provoca pie equino.12 Neuropatas autonmicas Las principales manifestaciones clnicas de disautonoma relacionada a diabetes mellitus son cardiacas, gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecer poco tiempo despus del diagnstico. En el interrogatorio es preciso prestar inters a sntomas tales como disminucin de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia al calor o signos como hipertensin paradjica supina o nocturna.22 Alteraciones de la microcirculacin provocan manifestaciones tan sutiles como pobre desempeo para clculo mental, y perturbacin de la respuesta presora al fro, termorregulacin y fuerza prensil. Estos pacientes tpicamente aparentan mayor edad que la cronolgica. La circulacin dirigida a piel y anexos es funcionalmente anormal y clnicamente resulta en piel fra, anhidrosis y formacin de fisuras.23 Finalmente el desarrollo de disautonomas tiene importancia como factor pronstico por el riesgo de insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio silente y muerte sbita.24 PATOGNESIS Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina son consideradas importantes promotores de ND, el desorden probablemente resulte de una serie compleja de interacciones metablicas, vasculares y neurotrficas.5 En primer trmino las alteraciones metablicas inician el dao crnico con la subsecuente prdida axonal de fibras provistas o no de mielina. A mediano y largo plazo el resultado es la aparicin de PSD. Los estudios en los que se ha intentado dilucidar la participacin de stos y otros factores, tropiezan con la dificultad de que los nervios perifricos son tejidos de organizacin histolgica sumamente compleja (compuestos por fibras con y sin revestimiento de mielina) y por el hecho de que las fibras nerviosas estn embebidas en una matriz en la que son importantes muchas otras estructuras (clulas de Schwann, microvasos endoneurales y perineurales, as como arteriolas epineurales). Finalmente, ha sido preci-

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so tener en cuenta las conexiones medulares de vas aferentes y eferentes as como los rganos motores y sensoriales que participan de esta especie de infraestructura nerviosa (tracto gastrointestinal, vejiga, etc.). FACTORES METABLICOS En base a la evidencia disponible es posible deducir que las intervenciones teraputicas que mejoran el control metablico pueden modificar la historia natural de la ND.24 De manera similar se ha postulado que las estrategias destinadas a corregir las alteraciones

fisiopatolgicas que provocan lesin tisular en pacientes diabticos, pueden influir en la expresin clnica de las complicaciones de la enfermedad. Existen excelentes revisiones a las cuales referirse para descripciones detalladas de todos estos mecanismos.25,26 A continuacin enumeramos los ms importantes: (1) Glucosilacin de protenas25 y lpidos.26 (2) Incremento en la actividad de la va de polioles25 y alteracin funcional de la ATPasa de Na+/K+. (3) Alteraciones hemodinmicas.27 (4) Estrs oxidativo.29

Diabetes Genes/talla Tabaco/alcohol Ambiente Autoinmunidad Metablicas Hiperglucemia Hiperinsulinemia Alt. de HC Dislipidemia Incremento actividad aldosa reductasa Polioles Actividad Na K ATPasa Mioinositol Estrs oxidativo ERO Actividad NFKB Citoquinas/integrinas Disfuncin nerviosa Fuga de antgenos Insuficiencia microvascular

Glucosilacin no enzimtica PGAs

Actividad DAG beta 2 PKC Disfuncin endotelial PGI/NO ET

Trauma atrapamiento EDRF Entrega de FC (NGF, IGF I & II, insulina)

Ac fijadores compl. Glucolpidos Muerte celular/ apoptosis

Dao nervioso orgnico/estructural Axonopata (atrofia, prdida) Desmielinizacin (segmentaria progresiva) Laminina beta 2, IGF I & II NDF, insulina Regeneracin nerviosa restauracin de la funcin nerviosa

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Figura 2. Esquema que resume la patognesis de la neuropata. PGAs: productos de glucosilacin avanzada, PKC: proteinquinasa C, PGI: prostaglandina I, NO: xido ntrico, EDRF: factor relajador derivado del endotelio; NGF: factor de crecimiento nervioso, IGF: factor de crecimiento de tipo insulnico, ERO: Especies reactivas de oxgeno, NFKB: factor nuclear K B, DAG. Diacilglicerol.

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Productos de glucosilacin avanzada La formacin de productos de glucosilacin avanzada (PGA) es un importante promotor de la aparicin de complicaciones microvasculares y entre ellas de PSD.30 Este proceso no enzimtico conduce a la asociacin de azcares reductores (glucosa, fructosa o galactosa) con grupos amino libres de protenas, lpidos o cidos nucleicos para formar -de manera reversible- productos como bases de Schiff y ketaminas o productos de Amadori, a travs de la va metablica descrita por Wolf con la acumulacin de productos de glucooxidacin.26 Estos productos siguen reordenamiento qumico y a travs de reacciones de deshidratacin, fragmentacin y entrecruzamiento para formar PGA irreversibles que se depositan en tejidos perifricos, incluidos los sistemas nervioso central y perifrico.31 Muchas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrfica y otras son producidas por fenmenos similares.32 El proceso de glucosilacin est presente tambin en el nervio perifrico en pacientes diabticos y en modelos animales. Precisamente, en ratas se ha observado con constituyentes como protena bsica de mielina y proteolpidos. Para explicar cmo ocurre la lesin luego de formacin de PGA se ha postulado que la mielina modificada en este proceso es identificada por macrfagos carroeros que se unen a receptores especficos de PGA. Este fenmeno parece provocar desmielinizacin segmentaria a travs de digestin de protenas de mielina. La glucosilacin tambin afecta a otras protenas del citoesqueleto axonal, como tubulina, neurofilamentos y actina, que una vez alteradas resultan en enlentecimiento de conduccin axonal, atrofia y degeneracin axonal. Otro ejemplo constituye la glucosilacin de laminina, fenmeno que provoca prdida de la capacidad de regeneracin de fibras nerviosas in vitro y que probablemente est presente in vivo en pacientes diabticos.33 La va de polioles y la ATPasa de Na+/K+ El resultado final de la activacin de esta va es la produccin de sorbitol y fructosa, con deplecin compensatoria de otros osmolitos como mio-inositol y taurina. La deplecin del mio-inositol est asociada con alteraciones del potencial redux celular y obedece a perturbaciones del metabolismo fosfoinositdico, responsable a su vez de la reduccin concomitante de la actividad de la ATPasa de Na+/K+ que explica en

parte las alteraciones tempranas de velocidad de conduccin nerviosa.34 Esto ocurre merced a la participacin de un segundo mensajero, la proteinquinasa C (PKC). Ciertas isoformas de PKC han sido implicadas como mediadores de la disfuncin vascular inducida por diabetes. Evidencia experimental ha sealado que el dao tisular puede ser reproducido con activadores de PKC, mientras que ciertos inhibidores enzimticos han resultado de utilidad para atenuar los efectos de la lesin. Para explicar la actividad deficiente de la ATPasa de Na+/K+ se han postulado adems mecanismos tales como perturbacin de la sntesis de xido ntrico, seudohipoxia o deficiencia de prostaciclina.35 Han sido alentadores los resultados teraputicos obtenidos con anlogos de prostaciclina o sus precursores, acetilL-carnitina o pptido C. La asociacin del estrs oxidativo con activacin de la va de los polioles resulta de la deficiencia de NAPDH, que es utilizado en la interconversin de glucosa en sorbitol y fructosa, y por tanto no puede estar disponible para su rol como cofactor en el reciclamiento de glutatin a partir de glutatin oxidado. Algo similar ocurre en la sntesis de xido ntrico, va metablica en la que concurre deficiencia de sintetasa de xido ntrico. Con el trmino seudohipoxia se designa al incremento de concentracin de lactato respecto a piruvato (relacin lactato: piruvato > 1) que es producido por la actividad de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Esta enzima que forma parte de la va de los polioles hace esto gracias a que altera la relacin NADH: NAD. El tratamiento con acetil-L-carnitina mejora la actividad de la bomba de sodio y potasio,36 as como el flujo sanguneo, la velocidad de conduccin nerviosa y los niveles de prostaglandinas vasoactivas. Similares conclusiones se han obtenido con el empleo de pptido C.37 En conclusin, las alteraciones tempranas de la velocidad de conduccin nerviosa presentes al diagnosticar la enfermedad (en un estadio en el que todava no es posible apreciar desmielinizacin o degeneracin nerviosa), relacionadas con disfuncin de la bomba de sodio y potasio -con o sin la participacin de la va de los polioles- pueden representar por lo tanto la participacin de mltiples mecanismos bioqumicos y biofsicos. En trminos prcticos, parece ser que la activacin de la va de los polioles no es un mecanismo patognico esencial para la aparicin de ND. Esto es sugerido por los decepcionantes resultados obtenidos con inhibidores de aldosa reductasa cuando estos agentes han sido aplicados en ensayos clnicos.38

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Alteraciones hemodinmicas y estrs oxidativo La reduccin del flujo sanguneo endoneural capaz de provocar isquemia es un mecanismo que tambin ha sido implicado en la patognesis de PSD. Como demostracin de esta hiptesis tales alteraciones hemodinmicas han sido identificadas en ratas, y como ocurre con la hiperglucemia, las intervenciones teraputicas empleadas para remediar los efectos de la merma del flujo son efectivas para prevenir el enlentecimiento asociado de la velocidad de conduccin nerviosa. En biopsias de tejido nervioso humano las consecuencias histopatolgicas de estas alteraciones incluyen engrosamiento de la membrana basal vascular, agregacin plaquetaria, hiperplasia de clulas endoteliales y oclusin vascular.32 Muchas teoras han sido propuestas para relacionar la va metablica de los polioles con la aparicin de isquemia vascular, y un rea importante en la cual estos dos mecanismos convergen, es a travs del estrs oxidativo. Tal como hemos explicado previamente, la acumulacin de sorbitol se asocia a una variacin del potencial redux intracelular, que predispone a la clula a dao por especies reactivas de oxgeno. Adicionalmente, la isquemia induce formacin de especies reactivas de oxgeno, que a su vez exacerban la lesin a travs de mayor estrs oxidativo.35 Funcionalmente, la reduccin del volumen circulante est asociada con incremento de la resistencia vascular, disminucin de la PaO2 y perturbacin de caractersticas de permeabilidad vascular tales como prdida de la barrera de carga aninica y disminucin de la selectividad de carga. Finalmente existe correlacin entre las anomalas del flujo sanguneo cutneo y expresin clnica de PSD.59 DIAGNSTICO ESTUDIOS TRADICIONALES PARA LA DETECCIN DE LA ND Y SUS LIMITACIONES El abordaje diagnstico de la ND incluye la bsqueda de signos de deterioro sensitivo. Desafortunadamente, este aspecto del examen neurolgico requiere de mucha experiencia y depende de cada examinador.39 Tambin se han utilizado mtodos electrofisiolgicos estandarizados para el diagnstico y seguimiento de la ND.41 Sin embargo, debido a que existe muy poca desmielinizacin en etapas tempranas, los cambios mximos en la velocidad de conduccin son graduales (0.5-0.7 m/s por ao) y, por tanto, la instalacin de

dficits inducidos por la ND puede ser difcil de distinguir. El estudio electrofisiolgico de un nervio, exclusivamente mide la funcin de neuronas de gran dimetro, y el espectro patognico de la ND envuelve a las neuronas de gran dimetro, los axones altamente mielinizados (A-alfa y A-beta) que conducen la informacin vibratoria y tctil y, a las neuronas de pequeo dimetro poco mielinizadas (A-o) y no mielinizadas (fibras C) que conducen la informacin del dolor y la temperatura.40 Todas estas fibras nerviosas no van a estar uniformemente afectadas en la ND,42 por lo cual en un estudio electrofisiolgico, en particular la velocidad de conduccin por s sola, nos proporcionar una informacin pobre en la disfuncin temprana en algunos pacientes.43 Tambin se puede correlacionar la respuesta en la amplitud con la densidad de las fibras en algunas poblaciones, pero hay que tener en cuenta la considerable variabilidad en las mediciones de amplitud. La evaluacin morfolgica directa de los nervios realizada por biopsia, tambin ha sido til en el diagnstico, evaluacin y progresin de la ND, as como la medicin de la densidad de la fibra nerviosa.47 Sin embargo, la biopsia de nervio no se recomienda como un mtodo rutinario en la evaluacin de pacientes con ND, ya que se trata de un procedimiento invasivo que requiere mucha experiencia para obtener un anlisis exacto. Ms an, la biopsia fascicular completa se ha visto asociada a dficit sensoriales a largo plazo y otros efectos adversos. En resumen, los exmenes clnicos, electrofisiolgicos y morfolgicos son de un valor limitado para la deteccin temprana de la ND, en muchos pacientes. Describiremos nuevos mtodos que tienen un mayor potencial para esta tarea. ESTUDIOS PARA EL DIAGNSTICO DE ND (FIGURA 3) Algunos mtodos altamente sensibles se han desarrollado recientemente para evaluar los cambios estructurales y funcionales de los nervios perifricos en pacientes con diabetes. 1. Biopsia por puncin en piel con tinciones inmuno-

histoqumicas de axones de nervios perifricos. edigraphic.com

Este tipo de biopsia es un mtodo sencillo, sensible y poco invasivo que ofrece una alternativa a la biopsia total de nervio para la evaluacin morfolgica de dao en nervios perifricos en pacientes con diabetes.43,44 El

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avance en las tcnicas de inmunohistoqumica, especialmente en el desarrollo de anticuerpos para el producto gnico proteico 9,5 (PGP 9,5, un antgeno presente en todas las fibras nerviosas perifricas de todos los calibres), se puede teir mediante biopsias por puncin y as evaluar el efecto de la enfermedad en mltiples clases de axones perifricos. Los especmenes de estas biopsias obtenidas por puncin de piel, tpicamente miden de 3 a 4mm de dimetro y se obtiene mediante anestesia local y una tcnica estril.44 Posteriormente el tejido se fija en formol, se congela y se rebana en secciones de 50 microm, y se procesan para inmunohistoqumica utilizando anticuerSospecha de neuropata diabtica Evale NSS, NDS

pos policlonales dirigidos en contra del PGP 9,5. Esto permite observar los pequeos axones que inervan la piel, adems de permitir cuantificar su densidad con una sensibilidad de hasta el 96%.45 Holland et al.43 reportaron una fuerte correlacin entre la reduccin intradrmica de la densidad de la fibra nerviosa y la severidad clnica en pacientes con neuropata perifrica asociada a mltiples causas, entre ellas, diabetes. Muchos marcadores inmunohistoqumicos son relativamente especficos para los axones pequeos (mielinizados o desmielinizados), incluyendo a la sustancia P (SP) y el pptido relacionado al gen de calcitonina (PRGC). Lindberger et al. reportaron que los niveles de SP y PRGC

Signos y sntomas de neuropata autonmica QUAFT

Signos y sntomas de disfuncin de fibras pequeas QST

Signos y sntomas de disfuncin de fibras grandes EMG, VCN, QST

Neuropata autonmica

Neuropata de fibras pequeas

Neuropata de fibras pequeas

Predominan signos sensoriales, signos motores leves o ausentes

Signos o sntomas motores moderados o severos

Historia familiar, B12, folatos, porfirinas, metales pesados, electroforesis de protenas sricas, citotoxinas, bsqueda de neoplasias, pruebas inmunolgicas Si no se excluye ND Neuropata simtrica distal

Evale distribucin del dficit motor

S proximal y distal

S distal

Historia familiar, pruebas inmunolgicas Si no se excluye ND Positiva

Anticuerpo anti Gm1 Negativa Figura 3. Abordaje diagnstico de neuropata diabtica. QAFT: Pruebas cuantitativas funcionales autonmicas, QST: Pruebas sensoriales cuantitativas. EMG: Electromiografa. VCN. Velocidad de conduccin nerviosa.

Neuropata motora difusa

Neuropata motora distal Neuropata motora distal asociada a anti Gm1

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eran reducidos en las biopsias de piel de pacientes diabticos, previo a la evidencia clnica o electrofisiolgica de ND. Levy et al.46 posteriormente demostraron que exista una prdida progresiva en el nmero y en el rea inervada por fibras nerviosas positivas para PRGC en pacientes diabticos con ND comparados con sujetos normales. El estado de estos axones es crtico en los pacientes con ND debido al dolor y la prdida de la sensibilidad trmica. Los axones de pequeo dimetro son de la clase de neuronas sensoriales que han mostrado ser sensibles al factor de crecimiento neural tanto en estudios experimentales y clnicos. La combinacin de biopsia por puncin cutnea e inmunohistoqumica con anticuerpos especficos tiene las siguientes ventajas: mnimo trauma al paciente, cuantificables, reales y con alta correlacin con la clnica y la severidad de la enfermedad. Otra importante ventaja de este mtodo, es el poder realizar mltiples biopsias, para poder evaluar la severidad de la enfermedad en diferentes poblaciones axonales y en diferentes posiciones en el territorio cutneo, inervado por el nervio que uno quiera estudiar. El insulto clsico en la ND somtica es la muerte de los axones distales. Este gradiente de patologa axonal de distal a proximal puede ser evaluado mediante el examen de mltiples biopsias. Actualmente muy pocos centros tienen experiencia directa con este mtodo, por lo que la base de datos actualmente, es limitada. Especficamente existen pocos datos sobre la distribucin normal de densidades axonales en diferentes partes de la piel y si existe o no influencia de algunos factores como la edad, sexo, peso y raza. 2. Exmenes sensoriales cuantitativos Los exmenes sensoriales cuantitativos (ESC) facilitan el diagnstico temprano y un estado acertado del grado de ND. En los ESC se utilizan instrumentos sensoriales estandarizados para controlar y enviar estmulos especficos a diversas intensidades, para poder determinar cul es el mnimo estmulo energtico detectable en el 50% del tiempo. Los ESC son no invasivos, requieren de unos 10 minutos por sesin y pueden ser realizados por personal no profesional despus de un periodo corto de entrenamiento. Se han desarrollado una variedad de instrumentos para realizar los ESC; como la evaluacin sensorial asistida por computadora (ESAC) IV que es uno de los ms efectivos. Con este instrumento, una computado-

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ra realiza el algoritmo para la presentacin de estmulos y califica la respuesta del paciente. La ESAC IV puede mandar estmulos vibratorios para evaluar la funcin de las fibras de los largos nervios perifricos, as como estmulos dolorosos y trmicos para evaluar las pequeas fibras o los axones desmielinizados. Otros nuevos equipos han sido desarrollados como el examinador de temperatura Physitemp NTE-2, que es una prueba trmica, manual, que puede enviar estmulos de hasta 40C. El Physitemp NTE-2 permite evaluar rpidamente mediante fro y calor de distal a proximal un gradiente que es til en el mapeo de la disfuncin sensorial. Otro equipo de ESC, recientemente desarrollado es el discriminador tctil circunferencial, que ha probado ser efectivo en la deteccin de la neuropata. Es un equipo porttil, barato, de fcil manejo y excelente para la bsqueda de pacientes con neuropata. Los ESC proveen adems de una medicin paramtrica de la funcin sensorial que tiene como blanco a axones con dimetros de fibra especficos. Cuando se utilizan de manera apropiada, estos procedimientos son de una gran utilidad al momento de la exploracin clnica neurolgica. Si se encuentran anormalidades en los ESC, esto refleja patologa axonal o alteraciones en la transduccin sensorial. Este ltimo efecto puede ser de particular inters, ya que estudios recientes han mostrado que las anormalidades en los niveles de neurotransmisores peptdicos distales pueden ocurrir en las fibras de nervios perifricos de pacientes diabticos antes de que la prdida axonal sea detectable. Otro de los aspectos que ha tomado fuerza de los ESC, es la relacin que han encontrado los investigadores entre los resultados obtenidos por estas tcnicas y otros aspectos patolgicos asociados a la ND. Young et al.,47 concluyeron que la reduccin en la percepcin vibratoria por s sola es un predictor significativo e independiente para el desarrollo de lceras en los pies en pacientes con diabetes. Sosenko et al. tambin encontraron una relacin similar pero con cambios trmicos. Davis et al. demostraron que los ESC para vibracin pueden detectar neuropata subclnica en nios y adolescentes con diabetes tipo 1, confirmados posteriormente con estudios de velocidad de conduccin nerviosa. Estos datos sugieren que los ESC pueden permitir un mejor abordaje educacional y la realizacin de programas preventivos en pacientes con alto riesgo de desarrollar pie diabtico. Los ESC tambin tienen algunas restricciones: primero, son una medicin subjetiva, que puede estar

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influenciada por la atencin y motivacin del paciente; estos factores pueden inducir variaciones considerables durante un estudio longitudinal. En segundo lugar las anormalidades encontradas en los ESC no son especficos para neuropata perifrica, se pueden obtener resultados anormales por patologa del cordn espinal (tumores) o por lesiones corticales. Adems, los ESC a pesar de ser sensibles para la neuropata perifrica, no son especficos para esta condicin. 3. Estudios electrofisiolgicos Los estudios electrofisiolgicos para el diagnstico y seguimiento de la ND no han cambiado de manera sustancial en las ltimas 2 dcadas. Sin embargo, existe un progreso considerable en la estandarizacin de las mediciones entre los diferentes centros y en la interpretacin de los resultados. Estos estudios permiten determinar la velocidad de conduccin distal, amplitudes de respuesta, latencias de asa larga y en algunos nervios la determinacin del gradiente distal-proximal. Los estudios electrofisiolgicos son altamente confiables y se correlacionan fuertemente con las manifestaciones clnicas en pacientes con diabetes.48,49 4. Imagenologa de nervios perifricos Las tcnicas de imagen parecen prometer ser de utilidad en la evaluacin de nervios perifricos en pacientes con diabetes. Algunos estudios realizados en pacientes y animales de experimentacin confirmaron por resonancia magntica que existe un aumento en la hidratacin de los nervios en la diabetes. Eaton et al., sugirieron que la edema del endoneuro medido por resonancia magntica es el mecanismo inicial del deterioro en pacientes con ND y que posteriormente es detectado por electrofisiologa, y en la exploracin neurolgica. 5. Mediciones compuestas (mixtas) para el diagnstico y abordaje de la ND El abordaje de la ND desde su diagnstico y su progresin se puede realizar utilizando combinaciones de los estudios antes mencionados, como los ESC, electrofisiologa y la presencia de signos y sntomas para dar una calificacin nica. El mejor sistema de calificacin de la ND es el NIS (LL)+7, desarrollado por Dyck et al.50,51 Los parmetros combinados dan una

calificacin nica que se basa en el resultado de mltiples exmenes y que en conjunto expresan el grado de anormalidad en un rango percentil, pero tiene el inconveniente de que lleva mucho tiempo realizarlo. Otros centros han desarrollado otras formas de calificar a la ND, algunos de ellos llenando un simple cuestionario y tomando algunas ideas del NIS (LL)+7;52 tambin existe la calificacin de Michigan para la ND que combina una exploracin neurolgica acuiciosa con una batera de estudios de conduccin. Una tercera medicin compuesta fue desarrollada por Arezzo y Schaumburg en el Colegio de Medicina Albert Einstein que se enfoca en la funcin sensorial de forma cuantitativa tanto en axones de gran como de pequeo dimetro, respuesta simtrica y cambios en la sensacin de distal a proximal. Los sistemas compuestos de calificacin fueron utilizados efectivamente en el Estudio de Cohorte de Rochester sobre ND, pero deben ser utilizados con cuidado en la prctica clnica.51 TRATAMIENTO Una vez que se ha corroborado el diagnstico de neuropata diabtica, el tratamiento tiene dos metas fundamentales: (Figura 4). 1) Reducir los sntomas y 2) Prevenir la progresin de la neuropata. a) Tratamiento enfocado a los mecanismos patognicos. Control de la hiperglucemia: estudios prospectivos y retrospectivos han sugerido una fuerte asociacin entre la hiperglucemia con el desarrollo y severidad de la ND. Pirart53 hizo un seguimiento de 4,400 pacientes diabticos por 25 aos y mostr un aumento en la prevalencia de la ND, clnicamente detectable en el 12% de los pacientes al momento del diagnstico de DM hasta 50%, despus de 25 aos. La mayor prevalencia ocurri en aquellos pacientes con el control glucmico ms pobre. El grupo de estudio DCCT1 report efectos estadsticamente significativos en aqullos con terapia insulnica intensiva en la prevencin de la ND. Los rangos de prevalencia, tanto clnicos como electrofisiolgicos fueron un 50% menores en aquellos pacien-

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tes tratados intensivamente con insulina durante 5 aos. En aquella etapa del estudio, slo el 3% de los pacientes en la cohorte de prevencin primaria tratados de forma intensiva con insulina mostraron signos mnimos de ND en comparacin a un 10% de aqullos tratados con el rgimen convencional (p = 0.006). En la cohorte de prevencin secundaria, el uso intensivo de insulina redujo la prevalencia clnica de ND en un 56% (7% en el grupo de insulina intensiva vs 16% en el grupo de rgimen convencional, p < 0.002). Estos resultados del estudio DCCT, apoyan la necesidad de un estricto control glucmico, as como la necesidad de investigar el efecto de la insulina como factor de crecimiento e inmunomodulador, adems de sus efectos metablicos. En el estudio UKPDS la euglucemia se asoci a una mejora en la vibracin y percepcin.54-56 En un estudio recientemente descrito por Steno57 se report una reduccin en el ratio de Odds para el desarrollo de ND a 0.32. Este estudio sin embargo, es progresivo e involucra a pacientes con DM tipo 2, que adems utilizan drogas hipotensoras (IECAs, calcio-antagonis-

tas), hipoglucemiantes orales, aspirina, hipolipemiantes y antioxidantes; este hecho fuertemente apoya la naturaleza multifactorial de la ND y la necesidad de tratar conjuntamente las mltiples anormalidades metablicas. Inhibidores de la aldosa reductasa: estos reducen el flujo de glucosa a travs de la va de los polioles, inhibiendo la acumulacin tisular de sorbitol y fructuosa y previniendo la reduccin de los potenciales redox. En un estudio placebo controlado y doble ciego, con tolrestato en 219 pacientes con polineuropata simtrica, definida como la presencia de por lo menos un reflejo cardiovascular patolgico, fueron tratados por un ao.58 Los pacientes que recibieron tolrestato mostraron una mejora en las pruebas de funcin autonmica, as como en la percepcin de la vibracin, mientras que los pacientes en el grupo placebo mostraron deterioro en casi todas las variables medidas (p < 0.05). Se ha demostrado que existe una mejora dosis dependiente en la densidad de la fibra nerviosa, particularmente en las pequeas fibras nerviosas desmielinizadas en un estudio realizado por

Diferenciar tipos de dolor

Dolor de fibras C. Ardor, distesia, alodinina

Dolor de fibras delta C: profundo, parecido a dolor de dientes.

Simpaticomimticos: Clonidina

No simpaticomimticos: Capsaicina Lidocana/mexiletina Antidepresivos Amitriptilina Fenotiazinas Flufenazina Antiepilpticos. Gabapentina Antagonistas de NMDA Dextrometorfano Tramadol

Drogas benignas: Insulina Clonidina Lidocana/mexiletina Carbamazepina Calcitonina

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Figura 4. Abordaje teraputico de neuropata diabtica, segn tipos de dolor (y por tipos de fibras nerviosas comprometidas).

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12 meses con zenarrestato.59 Esto se acompa con un aumento en la velocidad de conduccin nerviosa, pero esta dosis no modific la densidad de las fibras nerviosas.59 Se ha demostrado mejora en la FEVI con el uso de zopolrestato. Tambin se ha observado que los inhibidores de la aldosa reductasa por si solos son insuficientes en mejorar metablicamente a los pacientes con mltiples desrdenes bioqumicos. Acido alfa-lipoico: el cido lipoico (cido1-2ditiolano-3-pentanoico) un derivado del cido octanoico, est presente en la comida y tambin es sintetizado en el hgado y ha demostrado ser efectivo en reducir tanto la ND somtica como la autonmica.60 En este momento en los EEUU se estn llevando acabo mltiples estudios utilizando el cido alfa-lipoico tanto como agente antidiabtico como agente en el tratamiento de la ND. Acido gamma-linolnico: el cido linoleico es un cido graso esencial, adems de ser un componente importante de la membrana fosfolipdica neuronal, adems de servir como sustrato de la prostaglandina E, importante para la preservacin del flujo sanguneo nervioso. En la diabetes, la conversin del cido linoleico a cido gammalinolnico est alterada, y posiblemente esto contribuya a la aparicin de ND. Un estudio controlado, doble ciego y placebo utilizando cido gamma-linolnico por 1 ao, demostr mejora tanto en mediciones clnicas como en los exmenes electrofisiolgicos (p < 0.05). Aminoguanidina: estudios animales donde se utiliz aminoguanidina como inhibidor en la formacin de productos finales de glucosilacin avanzada (PFGA), mostr mejora en la velocidad de conduccin nerviosa en ratas con ND, inducida con estreptozotocina. Estudios controlados en humanos para probar su eficacia fueron suspendidos debido a su toxicidad. Sin embargo, hay sucesores de la aminoguanidina que prometen su inclusin en el tratamiento de la ND. Inmunoglobulina humana intravenosa: el uso de esta ltima ha sido apropiada en pacientes con algunas formas de ND perifrica asociada a signos de autoinmunidad antineuronal.61 El tratamiento con inmunoglobulinas es bien tolerado y se considera seguro, especialmente en lo referido a la transmisin de virus. La mayor toxicidad

reportada, han sido reacciones anafilcticas, pero la frecuencia de stas, actualmente es mnima y confinada bsicamente a pacientes con deficiencia de IgA. Los pacientes pueden cursar con cefalea severa secundaria a meningitis asptica, misma que se resuelve espontneamente. En algunos casos es necesario combinar el tratamiento con prednisona, azatioprina o ambas. Terapia neurotrpica: hay evidencia considerable en modelos animales diabticos que la disminucin en la expresin del factor de crecimiento neural (FCN) y sus receptores (trk A) reducen el transporte axonal retrgrado del FCN disminuyendo el soporte a las pequeas neuronas desmielinizadas y sus neuropptidos, tales como la sustancia P y el pptido relacionado al gen de calcitonina, ambos potentes vasodilatadores. El tratamiento con FCN recombinante humano restituye las concentraciones de estos neuropptidos, a lo normal, previniendo la aparicin de manifestaciones de neuropata sensorial en animales. Desgraciadamente no se encontraron efectos benficos en relacin al grupo placebo. La razn de esta dicotoma no ha sido resuelta, pero el entusiasmo ha crecido entre los investigadores y el uso de la terapia neurotrpica vs la neuropata diabtica. b) Tratamiento dirigido a los sntomas Control del dolor: el control del dolor es uno de los puntos ms difciles de lograr en los pacientes con ND. Dentro de los frmacos ms utilizados tenemos los siguientes frmacos y la dosis ptima necesaria para disminuir el dolor: antidepresivos tricclicos (1.4), dextrometorfan (1.9), carbamazepina (3.3), tramadol (3.4), gabapentina (3.7), capsaicina (5.9), inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (6.7) y (10.0) para la mexiletina.62 El dolor se divide segn el tipo de fibra afectada y por lo tanto responden a diferentes medidas teraputicas. Dolor de fibras C: el manejo de las neuropatas de pequeas fibras consiste en: A los pacientes se les debe de ensear a cuidar sus pies y a inspeccionarlos de forma diaria. Deben de tener un espejo en el bao para inspeccionar las plantas de los pies.

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El proveer a los pacientes con un monofilamento para autoexaminarse reduce la frecuencia de lceras. Todos los pacientes diabticos deben utilizar calcetines acolchonados. Los zapatos les deben de quedar bien, con un adecuado soporte y deben ser inspeccionados ante la posibilidad de cuerpos extraos antes de ser utilizados cada da. Los pacientes tienen que hacer pruebas ante lugares calientes, y no dormir cerca de fogatas o chimeneas. Se deben de utilizar cremas humectantes. Despus del bao deben secarse los pies perfectamente y utilizar talco entre los dedos. Las uas se deben de cortar de forma transversal, preferentemente por un quiropodista. Capsaicina: la capsaicina se extrae del chile, y una forma fcil de prepararla sera agregando de 1 a 3 cucharaditas de pimienta de cayena a una crema fresca, misma que se aplica en la zona en la que existe dolor. Tiene un alta selectividad para neuronas sensoriales que han sido clasificadas como fibras aferentes C no mielinizadas o fibras finas mielinizadas (A-delta). La aplicacin prolongada de capsaicina acaba con la sustancia P y otros neurotransmisores almacenados que se encuentran al final de los nervios sensitivos. Esto reduce o termina con la transmisin del estmulo doloroso, desde los nervios perifricos hasta los centros a nivel cerebral. Se debe tener cuidado en no impregnar ni los ojos o los genitales, por lo que se recomienda el uso de guantes. Debido a que la capsaicina es voltil se recomienda no cubrir las reas afectadas con tela adhesiva. Inicialmente tiene un efecto que exacerba la sintomatologa, con gradual desaparicin de la misma en 2 a 3 semanas. Clonidina: existe un elemento mediado por las fibras C simpticas que se puede utilizar junto con la clonidina (agonista alfa-2 adrenrgico) que es la fentolamina. La clonidina se puede aplicar de forma tpica, pero de esta forma la posologa se hace ms complicada. Si falla la clonidina, se puede utilizar un anestsico local que garantice la disminucin del dolor (mexiletina). Dolor de las fibras A-delta: el dolor de este tipo de fibras es ms profundo y frecuentemente no

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responde a las medidas mencionadas anteriormente. Se han utilizado mltiples agentes asociados con el dolor en este tipo de fibras con diferentes grados de xito. Insulina: la infusin continua de insulina, sin que se utilice para disminuir la glucosa srica, puede ser til en este tipo de pacientes. La respuesta se valora con reduccin del dolor, y suele ocurrir despus de 48h y en ese momento se puede descontinuar la infusin de insulina. Si esta medida falla existen otros medicamentos que pueden ayudar a que el dolor disminuya. Bloqueo nervioso: la lidocana administrada en infusin ha sido til en dolor refractario por 3 a 21 das. Esta forma teraputica se puede utilizar en casi todos los tipos de neuropata. Si se tiene xito con esta terapia, se puede continuar con mexiletina oral. Su sitio de accin es a nivel del dolor causado por hiperexcitabilidad de las terminaciones nerviosas libres superficiales.63 Tramadol y dextrometorfano: el tramadol es un analgsico que acta a nivel central y se utiliza para tratar dolor moderado o severo, y se ha demostrado que puede aliviar el dolor en pacientes con ND.64 El dextrometorfn acta bloqueando al receptor excitatorio glutaminrgico del N-metil-D-aspartato (NMDA).65 Antidepresivos: algunos estudios clnicos se han enfocado en interrumpir la transmisin del dolor utilizando antidepresivos, mismos que inhiben el recambio de norepinefrina o serotonina. Esta accin central acenta los efectos de los neurotransmisores activando sistemas inhibidores del dolor endgenos en el cerebro que modulan la transmisin del dolor por la mdula espinal.66 Un problema pueden ser los efectos adversos como boca seca y disautonomas. La utilizacin de nortriptilina en lugar de amitriptilina puede reducir estos efectos anticolinrgicos. Carbamazepina: mltiples estudios doble ciego y placebo controlados han demostrado que la carbamazepina puede ser til en el manejo del dolor en pacientes con ND.12 Sus efectos txicos pueden limitar su uso en algunos pacientes, pero puede ser til en pacientes con dolor urente o punzante. Fenitona: la difenilhidantona se ha utilizado desde hace tiempo en el tratamiento del dolor causado por neuropatas. Algunos estudios do-

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ble ciego cruzados no han demostrado la eficacia de la fenitona en pacientes con ND en comparacin con el grupo placebo.67 Adems sus efectos adversos disminuyen su uso en pacientes diabticos, como es el caso de su habilidad para suprimir la secrecin de insulina, misma que ha resultado en precipitacin de estado hiperosmolar y cetoacidosis diabtica. Gabapentina: la gabapentina es un anticonvulsivo muy eficaz del cual su mecanismo de accin no est bien estudiado. Adicionalmente posee un efecto analgsico en la neuropata dolorosa. En un estudio multicntrico en los EUA,68 la monoterapia con gabapentina fue eficaz en el manejo del dolor y en la interferencia en el sueo asociada a ND perifrica. Tambin se observaron efectos positivos en el estilo y calidad de vida. Estimulacin nerviosa transcutnea (electroterapia): la electroterapia ocasionalmente puede ser til y es una de las terapias ms benignas contra la neuropata dolorosa. Los electrodos se deben colocar en reas estratgicas para identificar las reas sensitivas y as obtener el mayor alivio del dolor. Analgsicos: rara vez los analgsicos son tiles en el tratamiento de la neuropata dolorosa, ya que ms bien son utilizados por corto tiempo y en algunos sndromes autolimitados como en la parlisis dolorosa del III NC que ocurre en los diabticos. El uso de narcticos contra el dolor crnico no es muy popular debido al riesgo de adiccin. Calcitonina: en un estudio de diez pacientes de casos y controles con ND dolorosa tratados con 100U de calcitonina al da, el 39% de los pacientes refirieron un alivio casi total de la sintomatologa. Esta mejora se observ slo despus de 2 semanas de tratamiento.69

Estiramiento tendinoso en caso de acortamiento del tendn de Aquiles. Uso de bifosfonatos en caso de osteopenia. Reconstruccin quirrgicas, frulas y yesos en caso de requerirse. d) Manejo de la neuropata autonmica: Prevencin y reversibilidad de la neuropata autonmica: ha quedado ya muy claro y establecido que un control glucmico estricto a largo plazo,70 buen control de lpidos, hipertensin y el uso de antioxidantes e inhibidores de la ECA reducen el riesgo de neuropata autonmica.57 Tambin se ha observado que la mortalidad en pacientes con infarto agudo al miocardio est en funcin de la variabilidad entre latido y latido. Esto se puede reducir en un 33% con un tratamiento a corto plazo con insulina.71 El trasplante exitoso de pncreas tambin ha reportado una mejora en la respuesta y reconocimiento de los sntomas causados por la hipoglucemia de la epinefrina en pacientes con diabetes crnica y con neuropata autonmica establecida. Se ha observado que existe un componente metablico reversible en pacientes con neuropata autonmica cardiaca temprana.72 Hipotensin postural: el sndrome de hipotensin postural es un mareo y sncope relacionados con la posicin. Los pacientes que cursan con DM 2 y adems con hipotensin ortosttica son hipovolmicos y tienen insuficiencia simptico-adrenal; estos dos factores contribuyen a la patognesis de la hipotensin ortosttica.73 La hipotensin postural en los pacientes con neuropata autonmica diabtica puede representar un problema de difcil manejo. El aumentar la presin arterial en la bipedestacin debe balancearse previniendo la hipertensin en la posicin supina. Retorno venoso: en medida de lo posible se debe de favorecer el retorno venoso de la periferia utilizando medias de cuerpo completo. La sola compresin de los miembros plvicos es menos efectiva, y esto refleja la capacidad del abdomen sobre las piernas. A los pacientes se les debe instruir en colocrselas mientras estn acostados y no retirarlas hasta que estn en posicin supina. Terapia farmacolgica: algunos pacientes con

c) Tratamiento de las neuropatas de fibras largas: los pacientes con neuropata de fibras largas por lo general son incoordinados y atxicos, por lo que tienen mayor incidencia de cadas en relacin a pacientes sanos. Se han descrito las siguientes recomendaciones para este tipo de pacientes: Entrenamiento de la marcha y la fuerza. Manejo del dolor (explicado anteriormente). Uso de zapatos apropiados para las deformidades (ortopdicos).

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hipotensin ortosttica pueden beneficiarse utilizando 9-alfa-fluorohidrocortisona; pero desgraciadamente la sintomatologa no mejora hasta que desarrollan edema, adems de que existe el riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva e hipertensin. Si la fluorohidrocortisona no funciona, se pueden utilizar agonistas y antagonistas adrenrgicos. La metoclopramida puede ser til en pacientes con exceso de dopamina o con sensibilidad aumentada al estmulo dopaminrgico. Los pacientes con exceso de receptores alfa-2 adrenrgicos pueden responder al tratamiento con yohimbina. En aquellos pacientes con aumento de los receptores beta-adrenrgicos puede ser de utilidad el propanolol. Una deficiencia de los receptores alfa-2 adrenrgicos puede ser tratada con un agonista alfa 2 como la clonidina, que en este caso, paradjicamente incrementa la presin arterial; se debe iniciar con dosis pequeas e incrementarla gradualmente. Si las medidas anteriores fallaran, la midodrina, un agonista alfa-1-adrenrgico en combinacin con dihidroergotamina y cafena pueden ser de ayuda. En algunos pacientes existe una hipotensin ortosttica refractaria que puede responder al uso de octetrido administrado subcutneamente por las maanas. Gastropata: los desrdenes motores gastrointestinales son frecuentes y variados en los pacientes con DM tipo 274 y existe una pobre correlacin entre los sntomas y la evidencia objetiva de un defecto funcional u orgnico. El primer paso en el manejo de la gastroparesia diabtica consiste en mltiples y escasas comidas. Adems se debe de disminuir la ingestin de grasas ya que retardan el vaciamiento gstrico. Se debe de mantener un buen control glucmico.75 Se ha utilizado metoclopramida, cisaprida y domperidona, obtenindose mejores resultados con la primera. La eritromicina administrada en suspensin va oral o en forma de supositorio tambin puede ser de utilidad, ya que acta sobre el receptor de motilina, acortando el tiempo de vaciamiento gstrico.76 Si estos frmacos fallan y persiste la gastroparesia puede ser necesario realizar una yeyunostoma. Enteropata: la enteropata ya sea que involucre el intestino delgado o el colon puede producir constipacin crnica o diarrea explosiva, y el manejo de estas complicaciones puede resultar difcil.

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Antibiticos: la estasis intestinal promueve sobrecrecimiento bacteriano y ste precipitar la diarrea. El tratamiento contra esto bsicamente consiste en antibiticos de amplio espectro, como tetraciclinas o trimetroprim con sulfametoxazol. El metronidazol ha demostrado ser el ms efectivo y se debe continuar durante por lo menos 3 semanas. Colestiramina: la retencin de cidos biliares puede ocurrir, y son altamente irritativos para la mucosa intestinal, por lo que se recomienda quelar estas sales biliares con colestiramina, 4g tres veces al da para mejorar los sntomas. Difenoxilato con atropina: puede ser til en el control de la diarrea, pero el megacolon txico puede ocurrir por lo que debe utilizarse con mucho cuidado. Dieta: los pacientes con pobre digestin, se ven beneficiados con una dieta libre de gluten. Hay que tener cuidado con ciertas fibras en pacientes neuropticos, ya que existe la posibilidad de formacin de bezoares debido a la extasa intestinal que presentan los pacientes con gastroparesia o constipacin. Cistopata: los pacientes con vejiga neurognica deben de ser instruidos a palparse la vejiga en busca de globo vesical, y si no pueden miccionar, realizar la maniobra de Cred para permitir el flujo de orina. Se pueden utilizar parasimpaticomimticos del tipo del betanecol, pero no siempre se logra un vaciamiento total de la vejiga. Tambin se puede lograr una relajacin del esfnter con el uso de alfa-1 bloqueadores como el doxazosin.12 Por ltimo se puede recomendar el autosondeo, siendo el riesgo de infeccin relativamente bajo. Disfuncin sexual: la disfuncin erctil (DE) ocurre en el 50-75% de los hombres diabticos, y ocurre ms tempranamente que en la poblacin general. La incidencia de DE en hombres diabticos de entre 20 y 29 aos es del 9% y llega al 95% a la edad de 70 aos. Inclusive la DE puede ser el sntoma debutante de la diabetes. En ms del 50% de los pacientes la DE se presenta a los 10 aos del diagnstico de diabetes y puede preceder a otras complicaciones. La etiologa de la DE en pacientes diabticos es multifactorial: neuropata, enfermedad vascu-

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lar, control glucmico, nutricin, desrdenes endocrinos, factores psicgenos o hasta secundaria a medicamentos utilizados contra la misma diabetes y sus complicaciones. Se estn empezando a presentar opciones teraputicas contra este desorden. Sialorrea: la sialorrea es ms comn de lo que se pensaba, y se maneja de manera muy efectiva con la aplicacin tpica de glicopirrolato, que disminuye tanto su frecuencia como su severidad.77 VISIN A FUTURO Existen nuevas reas que se estn explorando con el objetivo de aumentar el flujo sanguneo a travs del vasa nervorum como los anlogos de prostaciclinas (beraprost), bloqueando a los tromboxanos A2 y drogas que restauran la actividad de la Na/K ATPasa como el cilostazol (que es un potente inhibidor de la fosfodiesterasa) y el cido alfa-lipoico. Estos frmacos, por desgracia, no han alcanzado su uso en la clnica. REFERENCIAS
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