Introduo a Imunologia Mdica MD 244

1. O Sistema Imunolgico O que : o sistema responsvel pelo reconhecimento e pela resposta contra antgenos potencialmente patognicos. Mantm a homeostasia, juntamente com os sistemas Nervoso e Endcrino. Como atua: Reage a partculas por meio das Reaes Imunes, as quais seriam, portanto, denidas como reaes a substncias estranhas e a pequenas substncias qumicas. essa resposta imune que determina a aquisio ou no de uma determinada doena, e a durao da mesma. O que reconhecido: Protenas ou segmentos polipeptdicos, polissacardeos, entre outros.. 2. Primeira linha de defesa ! Mais de 85" dos patgenos tem sua entrada bloquada pela chamada Primeira linha de defesa, que consiste em Pele, Mucosas, Unhas e Secrees #Lgrima, Saliva e Suco Gstrico$. Ou seja, os patgenos no atingem a corrente sangnea. 3. Segunda linha de defesa ! O Sistema Imune Inato O que : A linha de defesa inicial contra os microorganismos que entram nas clulas, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioqumicos que j existiam antes do estabelecimento de uma infeco, e que no mudaro durante toda a vida. Elimina pouco mais de 12" dos antgenos. Componentes celulares: Fagcitos #Macrfagos e Neutrlos$ e Linfcitos NK. Componentes solveis: Sistema Complemento Caractersticas gerais: " . Especicidade: Apesar de no ser to grande quanto a do Sistema Adaptativo, o Sistema Inato possui capacidade de reconhecer padres moleculares importantes #PAMP`s$. Assim, diz%se que possui especicidade limitada, sendo capaz de reconhecer microorganismos que expressam determinado padro molecular, mas no diferenciando% os entre s. ! . Diversidade: Limitada a certos padres ! . Tempo de resposta: Imediato ! . Ausncia de memria ! . Tolerncia a si prprio 4. Terceira Linha de Defesa ! O Sistema Imune Adaptativo O que : Resposta imune que se desenvolve e estimulada aps exposio a agentes infecciosos e instalao da infeco. Reconhece antgenos com especicidade e monta respostas. Responsvel por menos de 3" dos antgenos. Componentes Celulares: Linfcitos B e T Componentes Solveis: Anticorpos Caractersticas gerais: ! . Especicidade elevada: Linfcitos expressam receptores que so capazes de detectar diferenas discretas entre antgenos distintos; os indivduos no imunizados apresentam cpias de linfcitos com especicidades diversas. ! . Diversidade muito grande; ilimitada. Receptores so produzidos pela recombinao somtica de segmentos genticos ! . Tempo de resposta: dias
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! . Presena de memria ! . Tolerncia a si prprio Imunidade Humoral x Imunidade Celular: Imunidade humoral mediada por anticorpos, produzidos por Linfcitos B, e o principal mecanismo de defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. J a imunidade celular mediada por Linfcitos T, que promovem a destruico dos microoganismos presentas em fagcitos ou a destruio de clulas afetadas para eliminar os reservatrios da infeco. Imunidade Ativa x Imunidade Passiva: Na imunidade ativa, o prprio organismo, aps exposio a determinado microorganismo, encontra meios de elimin%lo. J a passiva, o organismo infectado recebe anticorpos ou linfcitos especcos para realizar o combate a infeco. Ambas as respostas so especcas; a passiva mais rpida; a ativa apresenta memria. 5. Conceitos Antgeno #Ag$: Molculas reconhecidas por anticorpos e receptores de linfcitos. No necessariamente desperta resposta imune. Imungeno: Antgenos que produz resposta imune Tolerncia: Garante que elementos do sistema imune possam reconhecer sem responder com ativao a um determinado Antgeno; evita leso do hospedeiro durante resposta a antgenos estranhos. Especicidade: Garante que cada clone molecular reconhea apeans um tipo de Antgenos; logo, antgenos distintos desencadeiam respostas especcas. Eptopo: Regio de um antgeno que efetivamente reconhecida pelo receptor do Linfcito ou pelo Anticorpo. Hapteno: Molcula que, quando isolada, um antgeno sem propriedade imunognica; para que se torne inumognica precisa de associao com outra molcula. 6. Componentes Celulares do Sistema Imune Adquirido 6.1 Linfcitos: Expressam receptores de antgenos e circulam, fazendo a imunovigilncia do corpo Linfcitos B: Assim como Macrfagos e Clulas Dendrticas, os Linfocitos B so Clulas Apresentadoras de Antgeno #APC$. Expressam IgM e IgD. So geradas na Medula ssea vermelha e tem capacidade de reconhecer antgenos livres #extracelulares$ e se diferenciar em Plasmcito #clula produtora de anticorpos % resposta humoral. Expressa IgG, IgM e IgA$. Por ser nucleada e APC, expressa respectivamente MHC I e II. Linfcitos T: So clulas de imunidade celular que reconhecem antgenos intracelulares, destruindo%os ou destruindo as clulas infectadas. No produzem anticorpos. Alm disso, s so capazes de reconhecer antgenos que j esto ligados a uma protena MHC, e esto, consequentemente, na superfcie celular Linfcitos T Helper: Secreta citocinas capazes de ativar outras clulas do sistema imune e desencadear uma resposta inamatria. Expressam receptores CD4 #linfcitos TCD4+$ Linfcitos T Citotxico/Citoltico #CLT$: Reconhecem antgenos presentes em clulas do hospedeiro e matam%na, por meio da lise de sua membrana plasmtica. Provem dos linfcitos que expressavam receptores CD8 #TCD8+$, e se proliferaram e diferenciaram. Linfcitos NK: Pertencem a resposta imune inata, reconhecem e destroem clulas infectadas. Sua variedade de receptores de membrana mais limitada. Doenas: Sndrome do Linfcito Nu: Decincia na expresso de MHC II faz com que a atividade APC dos linfcitos B, Macrfagos e Clulas Dendrticas falhe. Sendo assim, os T% Helper no sero estimulados e no estimularo resposta imune adquirida. S um transplante de medula resolve
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HIV: Tem tropismo por Linfcitos TCD4+. Inativando%os, ele provoca falha no sistema imune, que, ao mesmo tempo, ca incapacitado de destruir essas clulas infectadas #as clulas T que regulam essa destruio$. 6.2 Clulas Dendrticas: Capturam antgenos do meio externo, transportam%nos para os rgos linfides, apresentando%os para os Linfcitos T. So as APCs mais ecientes, expressando MHC II e TLR 6.3 Macrfago/Moncito: Fazem parte da defesa fagocitria, alm de tambm atuar na resposta inamatria secretando citocinas e quimiocinas e no remodelamento tecidual aps infeces #proteases e quimiocinas$. Os Moncitos so fagcitos que circulam livres pela corrente sangnea; ao migrarem para os tecidos, transformam%se em Macrfagos.

7. Viso geral de uma resposta imune Imunidade Natural . Bloqueio da entrada de microorganismos pelas barreiras de epitlio contnuo . Macrfagos do tecido sub%epitelial: fagocitose, reconhecimento e ativao de clulas #citocinas, as molculas mensageiras do sistema imune, por recrutarem leuccitos ao local da infeco$ . Acumulao de Leuccitos: Inamao . Protenas plasmticas do sistema complemento: lise de micrbios, revestimento para permitir fagocitose, etc.
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Imunidade Adquirida . Anticorpos se ligam aos microbios extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar clulas e promovem sua subseqente fagocitose . Fagocitose, estimulada por T%Helpers . CLTs destroem clulas inascessveis aos anticorpos 7.1 Ativao de Linfcitos T e Imunidade Celular: Aps reconhecimento de complexos peptdeo%MHC apresentados na superfcie de clulas dendrticas e de molculas coestimuladoras, os linfcitos T%Helper CD4+ proliferam e se diferenciam em clulas efetoras, secretoras particularmente de citocinas. Interleucina%2 atua estimulando a proliferao de outros linfcitos ativados por microorganismo; certas citocinas estimulam a produo de Ig %E, e ativam leuccitos #eosinlos$, os quais eliminam parasitam muito grandes para serem fagocitados. J os Linfcitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciam em CLTs. 7.2 Ativao de Linfcitos B e Imunidade Humoral: As clulas B fagocitam antgenos proticos, degradam % nos e exibem peptdeos ligados a molculas MHC para reconhecimento pelas T%Helper. Essas, a seguir, ativam as Clulas B, que proliferam e se diferenciam em clulas que secretam diferentes tipos de anticorpos com funes especcas. Enter esses, esto anticorpos Ig %E, Ig %G e Ig %A. Anticorpos ligam%se aos microorganismos impedindo%os de infectarem clulas #bloqueando a infeco antes de ela se estabelecer$, alm de ativar o sistema complemento e facilitar a fagocitose #Ig %G transforma microbios em alvos fceis e tem papel importante na gestao, quando transportado atravs da placenta$. 8. Tecidos do Sistema Imune Tecidos Linfides: Tecidos anatomicamente denidos que concentram Linfcitos e APCs e para os quais os antgenos estranhos so transportados. 8.1 Tecidos Linfides Primrios: Locais de desenvolvimento de Linfcitos, alm de sua maturao e posterior seleo, de acordo com a capacidade de no reconhecer nem agradir o que prprio #Tolerncia central$. Constitudos por Medula ssea e Timo, quando na vida adulta. Na embriognese, so o Fgado e o Bao. 8.2 Tecidos Linfides Secundrios: So os locais onde ocorre a sensibilizao dos Linfcitos com Antgenos; recrutamento de linfcitos virgens #nave$ e captao de antgenos, proliferao de linfcitos, diferenciao e seleo #tolerncia perifrica $ . Basicamente, ocorre a interao entre linfcitos e APCs, e suas conseqncias. Inclui Tecidos linfides difusos, agregados linfides #Tonsilas e Placas de Peyer$, Bao e Linfonodos. 9. Medula ssea: He m a t o p o e s e : a principal funo da medula ssea vermelha do adulto, sendo que a assume progressivamente com o desenvolvimento de um indivduo. Ocorre principalmente nos osso chatos e estimulada por citocinasde clulas do estroma e macrfagos da medula, ou por linfcitos T estimulados por antgenos e macrfagos ativados por microorganismos #forma de
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reposio de leuccitos perdidos$. Quando a medula lesada, ou quando h uma necessidade de maior pruduo de clulas, o fgado e o bao so recrutados. o stio de desenvolvimento e maturao dos Linfcitos B. 10. Timo: o local de desenvolvimento dos Linfcitos T Caractersticas gerais: Localizado no mediastino anterior superior, ele dividido em dois lobos. Cada Lobo dividido em mltiplos Lbulos por septos brosos, e cada lbulo consiste em um crtex broso e uma medula interna Funcionalidade: De 2 anos a idade adulta ele passa de 10^10 linfocitos ao ano a 10^8 linfocitos ao ano. Aspectos nutricionais controlam sua funo, de forma que uma m nutrio geraria: Atrofia # Morte de CD4+ CD8+ do crtex $ e Reduo da proliferao de Timcitos;reversveis pela realimentao. Uma desnutrio, por sua vez, geraria um dcit no metabolismo, o que no s acarreta em problemas de diviso celular, diferenciao, transcrio e apoptose, mas tambm, devido principalmente a carncia de Zinco, interfere na funcionalidade do Timo # Timolina requer zinco. ele responsvel pela induo da citotoxicidade, entre outros$. A vitamina A aumenta a diferenciao de Linfcitos DP em CD4+; o Acido Flico pode inibir a capacidade de proliferao dos Linfcitos CD8+; A Vitamina B12 interfere na sereo de Imunoglobulinas; Vitamina C, envolvida no colgeno, pode acarretar alteraes de membrana que dicultam interao entre clulas. Enm. Perdas funcionais: Causadas pela idade, por doenas, nutrio, radiao, Quimioterpicos, HIV. Desnutrinos, obesos e diabticos tem amis infeces, doenas inamatrias e auto%imunes. Crtex e Medula: Enquanto o crtex possui uma vasta coleo de Linfcitos T, a medula contm uma populao mais e s p a r s a d e l i n f c i to s . A l m d e linfcitos, Clulas epitelias da cortical e clulas dendrticas se encontram no Timo. Timcitos: So os linfcitos T do Timo, em vrios estgios de desenvolvimento. As clulas imaturas da linhagem T entram no crtex do Ti m o e i n te r a g e m co m C l u a s E p i t e l i a i s # S e l e o Po s i t i v a $ ; dependendo de sua viabilidade, eles sobrevivem e migram para a medula, onde intera gem com Clulas Dendrticas #Seleo Negativa$. Aps sofrerem novo reconhecimento e qualificao, caso sobrevivam, tornam%se desenvolvidas e consequentemente, aptas a deixar o rgo em direo a corrente sanginea e aos rgos perifricos como Linfcitos. Ou seja, so dois processos de seleo para que os Timcitos se tornem Linfcitos T. Mais sobre isso na parte de seleo linfocitria.

11. Linfonodos e Sistema Linftico: Os Linfonodos esto dispostos ao longo do sistema de drenagem linftica, ou seja, o sistema que absorve e drena o lquido dos espaos intersticiais. Recebem, portanto, vasos aferentes, provenientes dos tecidos, que contm microorganismos e partculas estranhas que, eventualmente, entram no organismo em questo e entram no sistema linftico com ou sem auxlio das clulas Dendrticas. Os linfonodos por sua vez funcionam como ltros, recebendo todos os antgenos capturados. ! ! Ao chegar ao linfonodo. a clula dendrtica pode apresentar antgenos aos Linfocitos T naive, iniciando uma resposta imune adquirica, ou aos linfcitos B, iniciando uma resposta humoral. Estrutura Geral: Um Linfonodo composto por crtex e medula, e cercado por uma cpsula brosa, atravs da qual penetram inmeros vasos aferentes. Na camada mais externa do crtex existem agregados celulares chamados Folculos; alguns possuem uma rea central chamada Centro Germinativo, outros, que no o possuem, so os Folculos Primrios Folculos: So as zonas de clulas B dos linfonodos. Folculos primrios contm principalmente linfcitos B Naives desenvolvidos; os centros germinativos, em resposta a estimulao antignica, desenvolvem resposta: proliferao e seleo de clulas B que produzem anticorpos e gerao de clulas B de memria. Os linfcitos T esto localizados principalmente abaixo e mais centralemnte aos folculos, nos cordes paracorticais Citocinas: So elas que determinam essa segregao anatmica dos diferntes tipos de linfcitos. Linfocitos T Naive,por exemplo, expressam o receptor CCR7, que liga as quimiocinas CCL19 e CCL21, produzinas nas zonas de clulas T. As cluals endrticas, por sua vez, tambm expressam tal receptor e, consequentemente, migrem para o mesmo local que as clulas T naive, possibilitando a apresentao de antgenos de maneira adequada. Disfunes na drenagem: Ps infecciosa, traumtica, parasitria, neoplsica, cirurgica por remoo de linfonodo,... 12. Bao: Gerais: Situado no quadrante superior esquerdo, ele o principal local de respostas imunolgicas a antgenos provenientes do sangue. suprido por uma nica artria esplnica que se ramica. As regies do Bao ricas em Linfcitos, as Polpas Brancas, so organizadas em torno das artrias. Polpa Branca: Tem arquitetura cemelante a um Linfonodo, com regies distintas de Linfcitos B e T. responsvel por promover respostas imunes adquiridas aos antgenos transportados pelo sangue, sendo que as disposies de clulas B, T e APCs promovem as interaes necessrias para o desenvolvimento eciente de uma resposta imune humoral. Polpa Vermelha: Contituda por ramos arteriolares da artria esplnica dispersos entre grandes nmeros de macrfagos, eritrcitos, clulas dendrticas, linfcitos e clulas plasmticas. Os macrfagos retiram microoganismos e hemcias lesadas do sangue. Funciona como filtro do sangue, retirando da circulao aqueleas microoaganismos que no foram capturados por macrfagos e no foram levados aos linfonodos. o principal local de fagocitose de microorganismos recobertos de anticorpos #Opsonizados$. As APCs capturam os antgenos transportados pelo sangue. 13. Outros: 13.1 Amigdala 13.2 Adenide
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13.3 Placa de Peyer 13.4 Apndice: Submucosa do sistema digestrio mais baixo. 14. Apresentao e Reconhecimento de Antgenos: Linfcitos T s reconhecem estruturas primrias de protenas, o que signica que depende da apresentao do antgeno j quebrado por outra clula prpria #Restrio ao MHC Prprio$. Os anticorpos e Linfcitos B, por sua vez, reconhecem estruturas tercirias e quaternrias de protenas. 14.1 Complexo Principal de Histocompatibilidade #MHC$ Gerais: O MHC um locus gnico que codica protenas especializadas na funo de apresentao de antgenos associados a clulas para linfcitos T, possibilitando uma resposta imune adequada aos tecidos que no pertence ao ser em questo. So genes altamente polimrcos, cuja descoberta partiu da observao de que indivduos transplantados apresentavam anticorpos contra leuccitos presentes no rgo em questo. Como os anticorpos atacavam leuccitos, receberam o nome de HLA #Human Leucocyte Antigen$. Posteriormente descobriu%se que os genes HLA eram, na verdade, genes do MHC classe I, que leuccitos expressavam. Existem dois tipos principais de produtos dos genes MHC: as Molculas Classe I, expressas por todas as clulas nucleadas do corpo, e as classe II, expressas pelas APCs; testam antgenos endgenos e exgenos, respectivamente. MHC I apresenta antgenos aos linfcitos citolticos CD8+ #CLTs$, enquanto MHC II os apresentam `as THelpers CD4+. Linfcitos interagem com as molculas MHC por meio de receptores TCR associados a molculas CD4 ou CD8, de forma que no reconhecem antgenos livres.

Propriedades dos genes e molculas de MHC: . Complexo gnico polimrfico localizado no cromossomo 6 .Expresso codominante de genes herdados dos pais, de forma a maximizar o nmero de molculas diferentes de MHC .Genes para MHC I e MHC II, e cada um deles codica protenas estruturalmente distintas, mas homlogas. MHC Classe I: As molculas de MHC I consistem em duas cadeia polipeptdicas ligadas de forma no covalente; uma cadeia !, codicada pelos genes MHC, e uma cadeia 2 microglobulina. Nessa estrutura, cerca de 3/4 da protena se extende para o memio extracelular e uma poro hidrofbica atravessa a membrana. O
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peptdeo a ser expressado deve possuir entre 8 e 10 aminocidos, e reconhecido por linfcitos TCD8 que se liga ao segmento !3. Cada indivduo apresenta dois alelos de cada gene #HLA%A, HLA%B e HLA%C$, sendo que um herdado do pai e outro, da me. Assim, cada indivduo pode possuir at 12 alelos distintos dos genes de MHC I, que se combinam de forma a produzir at 6 diferentes estruturas de molculas de classe I. A variabilidade do sistema enorme. ! expresso por todas as clulas nucleadas do indivduo e apresenta antgenos sintetizados na prpria clula. MHC Classe II: composto por duas cadeias polipeptdicas ligadas de forma no covalente #! + $, sendo que ambas so codificadas por genes do MHC polimrco #HLA%P, HLA%Q e HLA%R$. Apresentam peptdeos que apresentem entre 13 e 18 aminocidos, e o dominio 2 faz a ligao com os linfcitos TCD4. Cada indivduo apresenta tambm dois alelos de cada gene, podendo possuir at 12 alelos distintos dos genes MHC II, codicando para at 6 diferentes estruturas. expresso em clulas apresentadoras de antgenos #Macrfagos e linfcitos$ e apresentam antgenos fagocitados e processados, extracelulares. Semelhanas entre as molculas de MHC: . Tanto as molculas de MHC I como as de MHC II apresentam sequentas popipeptdicas, seja elas polimrcas ou no, que so ligadas de forma no covalente com um stio de ligao para peptdeos, e apresentam%se ancoradas a membrana plamtica .Ambas tem a funo de apresentar peptdeos a Linfcitos T, embora MHC I apresente peptdeos ENDGENOS a linfcitos TCD8+ e MHC II apresente peptdeos EXGENOS para Linfcitos TCD4+. .Genes apresentam polimorsmo gentico e codominncia. .A ligao de MHC ao peptdeo de baixa especicidade e no discrimina o prprio do no prprio, sendo que essa funo dos receptores TCR, expressos nos linfcitos. .A regulao transcripcional dos genes MHC pode sofrer regulao negativa ou positiva, dependendo das demandas imunolgicas do organismo. Citocinas, por exemplo, estimulam a transcrio; estmulos inamatrios e imunolgicos estimulam essa transcrio. .Uma nica molcula de MHC pode ligar vrios peptdeos diferentes, mas um de cada vez; j os receptores TCR so bastante especcos. A ligao peptdeo%MHC estvel, de forma a possibilitar que as poucas clulas T especcas para tal antgenos o localizem. Cada indivduo possui at 12 variantes de MHC Relao ente a expresso de MHC e a funo de Linfcitos T: MHC I expresso em todas as clulas nucleadas e reconhecido por Linfcitos TCD8+; a funo efetora dessas clulas eliminar clulas infectadas por microorganismos intracelulares, como os vrus. J que eles podem infectar qualquer clula, importante que o MHC I esteja em todas as clulas nucleadas do corpo. No caso dos linfcitos TCD4+, eles reconhecem antgenos apresentados por um nmero mais restrito de clulas, seguindo da para a ativao de macrfagos ou linfcitos B, os quais eliminam microorganismos extracelulares por diferentes meios. Sendo assim, as

molculas de MHC II so expressas principalmente nas clulas apresentadoras de antgenos, nos rgos linfides perifricos. MHC e a evoluo: Com a variabilidade gentica, o polimorsmo dos genes MHC se acentua ainda mais, possibilitando que o indivduo expresse molculas de MHC que se ligam aos mais diversos peptdeos. Assim, um nmero muito maior de patgenos e microorganismos pode ser reconhecido e apresentado ao sistema imune. 14.2 T Cell Receptor #TCR$: Gerais: O TCR o receptor de Clulas T que reconhece complexos MHC%Peptdeo. Ele est disoisto em forma de um Complexo, juntamente com protenas invariveis CD3 e outra. ele que inicia a sinalizao que ativa as clulas T #no tem funo efetora por s s$. Todos os linfcitos apresentam os mesmos tipos de TCR, diferindo quando aos correceptores. Estrutura: Heterodmero que consiste em duas cadeias polipeptdicas trasnmembrana #! e $, digadas covalentemente. Cada cadeia consiste em um domnio N%terminal varivel #V$ e outro constante #C$. No forma ligao estvel com o MHC, o que justica a presena de molculas de adeso, tambm dispostas na superfcie celular das clulas T. Funo: Interage com MHC e reconhece antgenos. 14.3 CD4 e CD8 ! Correceptores: Gerais: So protenas monomricas transmembrana expressas em linfcitos que se ligam as regies no polimrcas das molculas de MHC e trasduzem os sinais pelo complexo TCR. No so expressas simultaneamente pelos linfcitos maduros. Estrutura: O CD4 expresso como um monmero na superfcie das clulas T perifricas e dos Timcitos, podendo tembm ser encontrado em fagcitos mononucleares e em algumas cluals dendrticas. Ele se liga ao MHC classe II. J o CD8 existe na maioria das vezes como heterodmeros ligados por pontes dissulfeto, compostos de duas cadeias, CD8 ! e CD8. Liga%se ao MHC classe I. Funo: Os correceptores intensificam a sinalizao do TCR, ligando % se ao MHC e reconhecendo parte dos mesmos ligantes que os receptores de antgenos. Alm disso, permitem reconhecimento e respostas distintas de linfcitos aos MHCs I e II; ou seja, na ausncia de correceptores, os linfcitos no so restritos `as classe I ou II de MHC; So eles que denem qual molcula funcionar como apresentadora de antgenos para linfcitos. Sendo assim, CD4 e CD8 so necessrios para a maturao e ativao dessa clulas. 14.4 Molculas antignicas: A maioria dos Linfcitos T reconhece apenas peptdeos; j os Linfcitos B reconhecem peptdeos, cidos nuclicos, polissacardeos, lipdeos e pequenas substncias qumicas. Sendo assim, a resposta imune celular induzida apenas por antgenos proticos. Os Linfcitos T reconhecem ainda alguns resduos polimrcos do MHC, de forma que podem distinguir MHC prprio do estranho, caracterstica que determina a compatibilidade ou no de um enxerto. 14.5 Clulas Apresentadoras de Antgenos #APCs$: APCs na ativao de clulas T:

Elas convertem antgenos proticos em peptdeos #Processamento do Antgeno$ e os exibem em sua superfcie celular pela associao com o MHC, possibilitando seu reconhecimento pelos Linfcitos T. Alm disso, algumas APCs oferecem estmulos `as clulas T #coestimuladores$. Funo: Como o prprio nome diz, apresentam antgenos aos linfcitos T. Essa funo estimulada pela exposio a produtos microbianos, de forma que, sob esse estimulo, os receptores semelhantes a Toll # TLR $ aumentam a expresso de molculas MHC e coestimuladores. A partir da, a apresentao de antgeno se intensica e as APCs passam a produzir citocinas que estimulam respostas das clulas T. Alm disso, clulas dendrticas e Macrfagos que so ativados por micrbios expressam receptores a quimiocinas que estimulam sua migrao para os locais de infeco amplicando ainda mais a apresentao de antgenos e ativando mais clulas T. Clulas: Clulas Dendrticas ativam CD4+ e CD8+; Macrfagos apresentam antgenos a CD4+ diferenciados na fase efetora da imunidade celular #e os T%helpers os ativam para eliminar os microorganismos $ ; Linfcitos B apresentam antgenos as clulas T% Helpers durante imunidade humoral. Todas apresentam MHC II, podendo estimulas Clulas TCD4. Com relao as Clulas Dendrticas, so as nicas cuja funo principal a apresentao de antgenos. 14.6 Macrfagos: Origem: Clulas pluripotentes na Medula ssea se diferenciam em clulas da linhagem Mielide; da, se diferenciam em Moncitos, que caem na corrente sangnea. Os moncitos possuem um ncleo nico que ocupa cerca de 50" do volume da clula e citoplasma granuloso, contendo lisossomos, vacolos fagocticos e lamentos esquelticos. Eles possuem vida longa e circulam pela corrente sangnea mesmoq ue no haja infeco. Uma vez que entrem nos tecidos, essas clulas maturam e se tornam Macrfagos, os quais passam a executar funo imune. Caractersticas Gerais: Macrfagos so clulas grandes e irregulares, com ncleo central, citoplasma vacuolizado e emitindo pseudpodes. Participam da imunidade inata #sua fase tardia$ e adquirida como principais clulas fagocitrias. So pouco especcos e no possuem capacidade de memria. Sua resposta aos microorganismos quase to rpida quanto a dos neutrlos, contudo, eles no so terminalmente diferenciados; ou seja, macrfagos podem sofrer diviso celular em um local inamatrio. Funes: Imunidade Natural: Fagocitose de microorganismos e produo de citocinas que ativam e recrutam outras clulas inamatrias #produzem mediadores inamatrios$. Durante a fagocitose, h ainda a produo de intermedirios reativos de oxignio #Exploso Respiratria$ e nitrognio que tambm lesam o patgeno. " Imunidade Adquirida: APCs, como j descrito: Apresentam antgenos para TCD4+; essas, ativam os macrfagos para que destruam os microorganismos fagocitados. Macrfagos residentes so encontrados em todos os rgos, mesmo sem a ocorrncia de uma infeco; de acordo com o rgo que habita, ele apresenta uma determinada caracterstica: Micrglia: Esto em grande proporo no crebro, representando at 20" do contdo celular do mesmo. ativada por mecanismos que invadem o crebro e proliferam rapidamente; removem neurnios mortos. Clulas de Kup%er: Residem no fgado e fagocitam partculas estranhas que chegam pelo sistema Porta. Alm disso, so responsveis pela destruio de hemcias senescentes.
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Macrfagos Alveolares: Responsvel pela defesa contra microorganismos que infectam atravs das vias areas. Possuem pouca atividade de APC, reduzindo, consequentemente, a resposta e a proliferao de linfcitos T Osteoclastos: So clulas multinucleadas que participam do processo de reabsoro e remodelagem osseas. Reconhecimento de microorganismos por parte dos macrfagos: Os macrfagos reconhecem, na verdade, padres moleculares associados aos patgenos #PAMPs$, como por exemplo o RNA ta dupla #vrus$, LPS #Bactrias$, etc; Possuem, portanto, Receptores de Reconhecimento de Padres., padres esses essenciais para a sobrevivncia dos microorganismos. Diapedese: 1.Expresso de citocinas e quimiocinas pelos macrfagos residentes aps estes terem realizado a fagocitose de microorganismos recruta moncitos do sangue para os locais de infeco. 2.As citocinas dos macrfagos residentes tambm atuam sobre as clulas endoteliais, de modo que estas aumentam a expresso de Selectinas em sua superfcie. Os ligantes de selectina dos Moncitos atuam; a ligao , contudo, bastante fraca. Assim, eles se ligam e desligam repetitivamente, Rolando ao longo da superfcie endotelial. 3.A rolagem permite que as quimiocinas, tambm produzidas pelos macrfagos teciduais, sinalize para esses moncitos, de modo que as Integrinas adquiram anidade e se liguem `a membrana das clulas endoteliais. Essa rolagem a responsvel pela ativao dos Moncitos, que se tornam Macrfagos antes de entrar nos tecidos. 4.Adeso estvel dos Macrfagos ao endotlio 5. O citoesqueleto dos Macrfagos se rearranja e eles passam pelos espaos interendoteliais. Fagocitose: 1. Reconhecimento por meio de receptores de reconhecimento de padro ou receptores de FC #discutido adiante$. Ligao Antgeno%Receptor 2.Sinalizao celular 3.Emisso de pseudpode 4. Englobamento e formao de fagossomo. Fuso desse com o Lisossomo : Fagolissomo 5.Degradao enzimtica, exploso respiratria #produo de reativos de oxignio$, produo de reativos de nitrognio, produo de mediadores inamatrios. 6.Apresentao para linfcitos T%Helper #TCD4+$. Imunidade adquirida Doenas: Aterosclerose: Com o aumento de LDL no sangue, o macrfago da parede dos vasos fagocita LDL #scavenger receptors$ e vai acumulando. Transforma%se em Foam Cell, incha e morre. O Acmulo de macrfagos mortos, cheios de gordura, caracteriza a placa de ateroma. Obesidade: Secreo de citocinas por adipcitos recruta macrfagos, que pruduzem ainda mais citocinas. Ocorre leso do endotlio por stress oxidativo e a pessoa, em ltima instncia, desenvolve resistncia `a Insulina. 14.7 O Reconhecimento na Imunidade Natural: Ao comparar as Imunidades Natural e Adquirida, notam%se vrias diferenas com relao a forma de atuao de ambas. Os componentes da imunidade natural reconhecem PAMPs essenciais, como j descrito para os macrfagos, e assim, so capazes de distinguir o prprio do no prprio. Para isso, apresentam molculas Receptoras de Reconheimento de Padres na superfcie de diversas clulas. Esses receptores so codicados na linhagem germinativa, o que signica que no sofrem rearranjo gnico antes de sua traduo; sendo assim a diversidade desses receptores bastante limitada, o que impede sua especicidade, pricipalmente quando comparada com os da Imunidade Adquirida #cujos genes sofrem recombinao$. Devido a grande
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diversidade desse ltimo sistema, seus receptores so bastante especcos, podendo detalhar estruturalmente os antgenos microbianos, a variando de acordo com a especicidade do linfcito. Receptores de Reconhecimento de Padro: Receptores semelhantes a Toll #TLR$: Classicados de 1 a 9, econhecem padres moleculares de vrios microorganismos e so expressos em Macrfagos, Clulas Dendrticas, Meutrlos, Clulas Epiteliais Mucosas e Clulas Endoteliais. Eles so encontrados na superfcie celular e em membranas intracelulares, sendo portando capazes de reconhecer micrbios em diferentes localizaes. A partir do momento em que reconhecem determinado padro, eles ativam uma entre diversas vias de sinalizao #dependendo do antgeno$ que leva, `a ativao de fatores de transcrio, resultando, em ltima instncia, na expresso de genes importantes para respostas imunes naturais #genes que codicam citocinas, quimiocinas e molculas de adeso, por exemplo$ Lectinas tipo C: Reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredes celulares dos microorganismos, mas no de clulas de mamferos. O Receptor de Manose a mais conhecida,que desempenha um papel na fagocitose de micrbios. Receptores Scavenger #Depuradores ou Varredores$: Responsveis pela captao de lipoprotenas oxidadas para dentro das clulas. Eles desempenham papel patolgico na gerao de clulas de espuma carregadas de colesterol na Aterosclerose. Receptores a N!Formil Met!Leu!Phe: Reconhecem peptdeos curtos que contem resduos N%formilmetionil, presentes em protenas bacterianas. FPR expresso por macrfagos e pertence a classe de receptores que atravessa 7 vezes a membrana, sendo ento ligado a uma protena G. NLRs: Molculas citoplasmticas que servem como sensores intercelulares de infeco bacteriana. Receptores de FC: Reconhecem a regio FC de um anticorpo que est possivelmente revestindo o microorganismo # Opsonizao $ . Se esse for o caso, os macrfagos o fagocitam. 14. Desenvolvimento dos Linfcitos: 15.1 Repertrio Imunolgico: a coleo individual de elementos do sistema imune adaptativo que permite reconhecimento e resposta especca contra os mais diversos tipos de antgenos presentes na natureza. o conjunto dos receptores e, consequentemente, de especicidades dos linfcitos B e T. A Imunocompetncia depende de um repertrio imunolgico amplo e funcional 15.2 Propriedades da Resposta imune Adaptativa: Especicidade. Falha: febre reumtica, Scarlatina Diversidade. Falha:imunodecincia Tolerncia. Falha: Doena Auto%Imune Memria. Falha: Resposta mais lenta e no to eciente Auto%Limitao: o sistema imune, eliminado o patgeno, adequadamente desligado, ou seja, no tempo e na potncia certos. Falha: citocinas e outros mediadores perpetuam, gerando alergia, asma, etc. 15.3 Geral sobre o desenvolvimento dos linfcitos: Clulas tronco pluripotenciais na medula #HSC$ amadurecem e, eventualmente, tornam%se progenitores linfides comuns #CLPs$, as quais podem dar origem a Clulas B, T, NK e algumas Dendrticas. Clulas B se desenvolvem principalmente na Medula e Clulas T, no Timo. A opo por uma das duas linhagens depende de instrues recebidas da superfcie celular, seguida da induo de regladores especcos da transcrio que estimulam o CLP a assumir um caminho determinado. ! Inicialmente, ocorre uma grande proliferao dos progenitores, estimulada principalmente pela Citocina Interleucina%7 #IL%7$, de modo que um repertrio diverso de
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linfcitos possa ser criado. Esse repertrio diverso depende diretamente de um receptor de antgeno que nico e especco Com esse propsito, genes funcionais dos receptores so produzidos nas clulas B e T imaturas por um processo de Rearranjo Gnico, o qual gera um grande nmero de xons que codicam a regio varivel do TCR. Ou seja, antes da transcrio do segmento varivel do TCR, as bases so embaralhadas, gerando uma enorme diversidade de RNAm e, consequentemente, de pores de TCR #1015$. ! Esse processo de desenvolvimento, at mesmo por envolver rearranjo de bases, bastante suceptvel a erros. Para corrigi%los, existem os sistemas de Seleo. ! Precursores de Linfcitos T, no caso, chegam ao Timo pela orientao de quimiocinas. Eles chegam na forma de Linfcito DN #Duplo Negativo; no possui receptores nem CD4, nem CD8$ e se instalam na poro cortical do rgo. Por ao de citocinas produzidas por Clulas Epiteliais, os Timcitos entram em mitose, recombinao gnica, e comeam a expressar receptores TCR e Reeptores CD4 ou CD8, tornando%se Linfcitos DP #Duplo Positivo$ 15.4 Seleo Positiva: Por interaes com as Clulas Epitelias do Timo, os Timcitos tem sua estrutura, funo e seu MHC checados. Esses, por ao quimiottica, percorrem o crtex, interagindo com clulas epiteliais que lhes apresentam vrios peptdeos prprios, via MHC I e II, e, os que os reconhecem de forma adequada, so selecionados. ! Quando a clula apresenta um antgeno via MHC I, o linfcito usa seu receptor CD8; estar destinado a se diferenciar em Citotxico, caso selecionado. Ao contrrio, quando a Clula Epitelial utiliza o MHC II, o Linfcito DP utiliza os receptores CD4, e, portanto, se tornar um Linfcito T%Helper. Em ambos os casos os Linfcitos deixam de ser DP e passam a ser um Linfcito SP #CD4+ ou CD8+$; eles adquirem identidade imunolgica e se tornam capazes de reconhecer o Prprio. 15.5 Seleo Negativa: Aps passarem pela seleo Positiva, os Linfcitos SP migram para a Medula e l sofrem um processo de Seleo Negativa #Clulas Dendrticas$, no qual os Linfcitos auto%reativos #aderem%se ao prprio com ligaes estveis$ so eliminados. Garante a Tolerncia Central A ausencia de seleo positiva leva a morte #ela impede a apoptose das clulas que promovem ligaes fracas$. A propria Seleo Negativa elimina algumas cluas. Aps passarem pelas duas selees, os Linfcitos SP so jogados na corrente sangnea e se dirigem para os Linfonodos e Bao para a ativao de suas funes efetoras. Essa ativao de da, basicamente, pela APC de Clulas Dendrticas, alm de exposio a molculas co%estimuladoras e citocinas. Os Linfcitos TCD4 podem se diferenciar em vrios tipos de Linfcitos, estando o Th1 e o Th2 entre eles; os TCD8 se diferenciam em Citotxicos. Com a AOC, eles se proliferam e migram, ativos, para o local da infecnao; aps o combate, sofrem apoptose. 15.6 Perda do Repertrio Imunolgico: Se d por processos fisiolgicos #envelhecimento$ ou Patolgicos #quimioterapia, transplante de MO, HIV$ 15.7 HIV: Afeta, em ordem: T%efetoras, T%memria, T%regulatria, Naive perifrica, Naive do Timo 16. Clulas Dendrticas: Caractersticas: Originam % se da linha gem Monoctica; possuem vrios prolongamentos citoplasmticos. Expressam diversos receptores de membrana. Residem em rgos linfides primrios e secundrios, apitlio da pele, TGI,... Funo: Desempenham papel importante na imunidade Natural, na captura de antgenos e seu transporte para rgos linfides perifricos; l, atuam como APCs #so as principais APCs, nicas que ativam clulas T Naive$, sendo, ento, uma ligao com a imunidade adquirida. Induzem a ativao, proliferao e funcionalidade de clulas T. Atuam ainda no
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desenvolvimento de Linfcitos, induzindo tolerncia aos antgenos prprios na Seleo Negativa #transferem antgenos perifricos a medula$ e eliminando os auto%reativos. Tanto clulas dendrticas portadoras de microorganismo, quando clulas T, expressam receptor de quimiocinas CCR7. Consequentemente, migram para o mesmo local no rgo linfide, e podem entrar em contato. Clulas Dendrticas tambm podem ingerir clulas infectadas e apresent%las aos linfcitos TCD8+. 17. Anticorpos: 17.1 Denio: So glicoprotenas produzidas por plasmcitos em resposta a um determinado estmulo. So agentes da imunidade Humoral, visando combater microorganismos extracelulares e toxinas microbianas. Eles podem existir ligados `a superfcie celular de Clulas B, atuando como Receptores BCR, ou livres na circulao, nos tecidos e nas mucosas. 17.2 Funes: Os anticorpos secretados atuam na fase efetora da imunidade humoral ligando%se aos antgenos e desencadeando vrios mecanismos efetores que os eliminam. Neutralizam micrbios e toxinas, bloqueando sua habilidade de se ligar, infectar e danicar clulas do hospedeiro; ativam o Sistema Complemento; opsonizam patgenos; entre outras. 17.3 Origem: Linfcitos B so as nicas clulas que produzem anticorpos. Sob estmulo, eles se diferenciam em Plasmcito nos rgos linfides e na medula ssea e passam a secretar anticorpos. Os anticorpos agem no exclusivamente nos locais emq ue so produzidos. 1 7. 4 E s t r u t u r a : C a d a imunoglobulina composta por quatro cadeis polipeptdicas, sendo duas pesadas identicas #H$ e duas leves identicas #L$; As cadeias leves so ligadas entre si e com as Pesadas por meio de Pontes dissulfeto; assim como as pesadas. A cadeia leve composta por uma regio constante C e uma varivel V; a pesada, por uma varivel V e trs constantes C. Cada cadeia dessas se dobra em Domnios de Imunoglobulina, mantidos tambm por pontes dissulfeto. Alm disso, existe uma regio de dobradia que confere exibilidade `a molcula. Regies Fab e Fc: As regies Fab so identicas entre si, mas apresentam uma regio varivel entre molculas diferentes, que confere a especicidade para a ligao com uma Antgeno. as regies Fab so, portanto, regies especializadas na identicao dos Antgenos e em sua ligao, bloqueando seus efeitos. J as regies Fc so constantes e compostas exclusivamente por cadeia pesada. Elas so responsveis pale maior parte da funo efetora dos anticorpos, alm de conterem a regio de ligao com os receptores de anticorpos. Dentro das Regies Variveis, tanto de cadeias H quanto L, existem regies denominadas Regies de Complementaridade #CRDs$, as quais so regies hipervariveis que contribuem para gerar diferentes especicidades para ligao com antgenos. ! Com releo as Cadeias Leves, so elas que determinam a variedade da ligao com antgenos e podem ser do tipo Kappa ou do tipo Lambda, sendo que elas no diferem em sua funcionalidade.
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! J as cadeias pesadas, sendo as nicas componentes da Regio Fc, determinam a classe #Istipo$ e a subclasse da molcula de Imunoglobulina. Istipos e subtipos desempenham funes efetoras diferentes, o que signica que as cadeia pesadas que, em ltima instncia, determinam a funo efetora e ser realizada pela molcula e sua distribuio tecidual. 17.5 As Imunoglobulinas: Imunoglobulina G: Estrutura monomrica presente em grandes quantidades no soro e nos espaos extra%vasculares #encontra receptores FcRB na superfcie do endotlio$. Funces:" .Bloqueio da ligao dos microorganismos e das toxinas microbianas a receptores celulares via ligao desses com a Regio Fab. Eles inibem, ou neutralizam a infectividade dos Patgenos. ! ! .Opsonizao da bactria: Anticorpos IgG recobrem microorganismos. Os fagcitos mononucleares apresentam receptores para porces Fc das Imunoglobulinas, de modo que as IgG facilitam a fagocitose e a morte intra%celular. ! ! .Ativao do Sistema Complemento: O Sistema Complemento consiste em protenas circulantes e de superfcie celular que interagem umas com as outras como uma reao em cascata, e com outras molculas do sistema imune para gerar produtos que eliminem o patgeno. A imunoglobulina atua ativando o primeiro elemento desse sistema; esse, ento, adquira atividade enzimtica e ativa o segundo elemento; e assim sucessivamente, o que permite uma ativao basatnte rpida e ampla. ! ! .Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo #ADCC$: Clulas NK reconhecem clulas recobertas por anticorpos por meio da interao com a regio Fc e destroem%nas. ! ! .Remoo de Helmintos: IgG se liga e ativa faccitos; como eles no so capazes de destruir os helmintos, os Linfcitos T sinalizam para os Linfcitos B, que passam a produzir IgG, IgA ou IgE. A ligao dos eosinfilos com essas imunoglobulinas ativa sua degranulao, que lesa o helminto. ! ! .Imunidade neonatal atravs da passagem pela barreira placentria #Receptor FcRM$ Imunoglobulina A: Predominam nas secrees; dmeros. a Ig mais importante nas mucosas Funes:! .Neutralizao da microorganismos e toxinas, assim como a IgG Imunoglobulina M: Secretada na forma pentamrica; monmeros ligados por cadeia J. Sua forma monomrica est presenta na superfcie de Linfcitos B, como Receptores BCR. Sob um estmulo qualquer, ela a primeira a ser secretada, j especca para tal antgeno. Funes:! .Receptor BCR ! ! .Ativao do Sistema Complemento; de forma mais eciente que a IgG, por possuir cinco regies Fc Imunoglobulina D: Em baixos nveis no soro e com papel ainda incerto. Funes:! .Remoo de Helmintos ! ! .Receptor BCR ! ! .No ativa sistema complemento Imunoglobulina E: Em baixos nveis no soro, so estruturas monomricas. Funes:! .Remoo de Helmintos ! ! .Reaes alrgicas: liga%se a receptores de mastcitos e eosinlos #Fc$, induzindo a liberao de mediadores inamatrios ! ! .No ativa sistema Complemento. O sistema imunologico humoral especializado de modo que diferentes exposies a microorganismos ou antigenos estimulam a troca das clulas B para os istipos Ig que
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melhor combatem esses microorganismos. Essas alteraes determinam como e quando essas respostas iro agir para erradicar o antigeno. Tal processo se chama Recombinao de troca, pelo qual ocorre a mudana do tipo e regio Ch e , consequentemente, do isotipo; regios V no sao alteradas. Todas as funes dos anticorpos so desencadeadas pela ligao dos antgenos as regies variveis.
Brbara Ribeiro XLVIII

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