BAB I PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG Belakangan ini banyak terdapat penyakit kelainan pada genetika akibat mutasi yang terjadi di dalam gen sehingga bersifat menurun pada keturunan selanjutnya. Hal ini bersifat berbahaya bagi keturunan selanjutnya karena bisa saja ia mengalami kelainan tersebut. Oleh itu, melalui makalah ini semua yang berkenaan dengan hal tersebut akan dibahas, khususnya pada gen globin yang nantinya akan berhubungan penyakit thalasemia.

B. TUJUAN Memahami dan mengetahui seputar kelainan serta penyebab mutasi pada gen globin yang menyebabkan timbulnya penyakit thalasemia pada suatu keturunan.

1|Page

BAB 2 PEMBAHASAN

A. HUBUNGAN GEN GLOBIN PADA THALASEMIA Setiap sifat dan fungsi fisik pada tubuh kita dikontrol oleh gen yang bekerja sejak masa embrio. Gen terdapat di dalam sel tubuh kita. Setiap gen selalu berpasangan. Satu belah gen berasal dari ibu dan yang lainnya dari ayah. Di antara banyak gen dalam tubuh kita, terdapat sepasang gen yang mengontrol pembentukan hemoglobin pada setiap sel darah merah. Gen tersebut dinamakan gen globin. Gen gen tersebut terdapat di dalam kromosom.1 Apabila gen globin mengalami kelainan atau mutasi pada tubuh, salah satu penyakit yang dapat ditimbulkan yaitu thalasemia, thalasemia merupakan kelompok heterogen kelainan mendelian yang ditandai oleh defek yang menyebabkan berkurangnya sintesis rantai - atau - globin. Rantai dikode oleh sebuah gen tunggal pada kromosom 11 ; rantai dikode oleh dua buah gen yang saling terkait pada kromosom 16.2 Penyakti thalassemia disebabkan oleh adanya kelainan / perubahan / mutasi pada gen globin alpha atau gen globin beta sehingga produksi rantai globin tersebut berkurang dan sel darah merah mudah sekali rusak atau umurnya lebih pendek dari sel darah normal (120 hari). Bila kelainan pada gen globin alpha maka penyakitnya disebut thalassemia alpha, sedangkan kelainan pada gen globin beta akan menyebabkan penyakit thalassemia beta.1 Penyakit ini diturunkan melalui gen yang disebut sebagai gen globin beta yang terletak pada kromosom 11. Pada manusia kromosom selalu ditemukan berpasangan. Gen globin beta ini yang mengatur pembentukan salah satu komponen pembentuk hemoglobin. Bila hanya sebelah gen globin beta yang mengalami kelainan disebut pembawa sifat thalassemia beta. Seorang pembawa sifat thalassemia tampak normal / sehat, sebab masih mempunyai 1 belah gen dalam keadaan normal (dapat berfungsi dengan baik). Seorang pembawa sifat thalassemia jarang memerlukan pengobatan. Bila kelainan gen globin terjadi pada kedua kromosom, dinamakan penderita thalassemia (homosigot / Mayor). Kedua belah gen yang sakit tersebut berasal dari kedua orang tua yang masing-masing membawa sifat thalassemia.1

2|Page

Pada proses pembuahan, anak hanya mendapat sebelah gen globin beta dari ibunya dan sebelah lagi dari ayahnya. Bila kedua orang tuanya masing-masing pembawa sifat thalassemia maka pada setiap pembuahan akan terdapat beberapa kemungkinan. Kemungkinan pertama si anak mendapat gen globin yang berubah (gen thalassemia) dari bapak dan ibunya, maka anak akan menderita thalassemia. Sedangkan bila anak hanya mendapat sebelah gen thalassemia dari ibu atau ayah, maka anak hanya membawa penyakit ini. Kemungkinan lalin adalah anak mendapatkan gen globin normal dari kedua orang tuanya.1

B. JENIS-JENIS THALASEMIA Thalasemia-: Dengan berkurangnya sintesis -globin, rantai tak-terikat yang berlebihan akan membentuk agregat yang sangat tidak stabil dan terjadi karena kerusakan membrane sel; selanjutnya, prekursor sel darah merah dihancurkan dalam sumsum tulang dan sel-sel darah merah yang abnormal dihilangkan dalam limpa (hemolisis). Anemia yang berat menyebabkan ekspansi kompensatorik sumsum eritropoietik yang akhirnya akan mengenai tulang kortikal dan menyebabkan kelainan skeletal pada anak yang sedang tumbuh. Eritropoiesis yang tidak efektif juga disertai dengan adsorpsi besi yang berlebihan ini akan menimbulkan kelebihan muatan nutrisi yang berat.2 Thalasemia-: disebabkan oleh ketidakseimbangan pada sintesis rantai dab non- (rantai y pada bayi; rantai setelah bayi berusia 6 bulan). Rantai yang bebas akan membentuk tetramer yang tidak stabil (HbH) dan tetramer ini akan merusak sel-sel darah merah serta prekursornya.Rantai yang bebas akan membentuk tetramer yang stabil (HbBarts) dan tetramer ini mengikat oksigen dengan kekuatan (aviditas) yang berlebihan sehingga terjadi hipoksia jaringan.2

C. KELAINAN GEN GLOBIN YANG MENYEBABKAN THALASEMIA Sindrom Thalasemia- ditandai dengan defisiensi rantai -globin:3 a. Pada Thalasemia- tidak terdapat sama sekali rantai -globin dalam keadaan homozigot. b. Pada Thalasemia-* terdapat penurunan sintesis -globin (tetapi masih dapat terdeteksi) dalam keadaan homozigot. c. Beberapa mutasi titik yang berbeda dan memengaruhi transkripsi, pemrosesan atau translasi -globin mRNA dapat menyebabkan penyakit Thalasemia- atau Thalasemia-*; mutasi yang menyebabkan kesalahan insersi mRNA (aberrant mRNA splicing) paling sering terjadi.

3|Page

Penyakit Thalasemia- ditandai oleh penurunan sintesis rantai -globin yang terjadi karena delesi satu gen atau lebih.3

D. PROTEIN GLOBIN Ditinjau dari struktur primer protein globinnya, empat sub-unit hemoglobin terdiri atas dua macam struktur primer protein globin yang berlainan yang masing-masing berpasangan. Pada manusia dikenal beberapa jenis struktur primer protein globin, yaitu globin alfa, beta, gamma, dan delta. Pada janin dalam kandungan dikenal juga protein globin lain, yaitu globin epsilon dan zeta. Dengan adanya berbagai protein ini maka pada manusia dikenal berbagai jenis globin sebagai berikut:3

Sumber utama

Nama hemoglobin

Struktur protein globin

orang dewasa orang dewasa Bayi

Hb A1 Hb A2 Hb F

2 2 2 2 2 2

Pada setiap molekul hemoglobin normal dari bayi sampai orang dewasa, struktur protein globinnya selalu tersusun atas sepasang globin alfa dan sepasang globin nir-alfa (beta, gamma, atau delta). Rantai globin alfa tersusun atas 141 asam amino, sedang nir-alfa tersusun atas 146 asam amino. Seluruh asam amino penyusun globin alfa akan membentuk tujuh ruas heliks, sedang penyusun globin nir-alfa membentuk delapan ruas heliks. Heliks ini diberi sebutan heliks A sampai H. Urutan asam amino penyusun struktur primer protein globin sangat penting untuk dipertahankan karena struktur primer ini selanjutnya akan menentukan struktur sekunder, tersier, dan kuartener molekul hemoglobin, yang pada gilirannya akan menentukan fungsi normal hemoglobin. Perubahan struktur primer, meskipun hanya satu asam amino, akan menimbulkan akibat yang tidak diharapkan, terutama yang menyangkut asam amino yang memegang peran penting dalam pengikatan hema maupun interaksi sub-unit sub-unitnya. Keadaan ini akan terlihat pada berbagai jenis mutan hemoglobin.4

4|Page

E. MUTASI GEN GLOBIN Secara teoritis, tiap gen penyandi molekul globin memiliki peluang untuk mengalami mutasi. Mutasi yang terjadi pada gen globin embrional, yaitu epsilon dan zeta, tentunya tidak akan mudah terdeteksi karena tidak akan muncul pada molekul hemoglobin bayi yang baru lahir atau orang dewasa. Tetapi, mutasi pada gen globin alfa, beta, gamma, atau delta, dengan sendirinya akan mengakibatkan timbulnya kelainan molekul hemoglobin.1,4 Hemoglobin manusia normal, yaitu HbA, HbA2, dab HbF, ketiganya mengandung polipeptid globin alfa. Dengan demikian mutasi pada gen globin alfa akan menghasilkan bentuk lain dari ketiga hemoglobin tersebut. Sejauh mana pengaruh keanekaragaman bentuk ini terhadap fungsi yang diembannya sangat tergantung pada macam mutasi. Bila mutasi ini tidak berpengaruh terhadap stabilitas molekul globin dan mempengaruhi antaraksi molekul globin di dalam membentuk tetramer yang tetap mampu berfungsi mengangkut oksigen maka produk mutan hemoglobin tidak menimbulkan kerugian apapun bagi individu. Tetapi bila adanya mutasi tersebut mempengaruhi stabilitas molekul globin dan mengganggu pembentukan tetramer globin yang mampu secara optimal mengangkut oksigen maka produk mutan hemoglobin ini akan bersifat merugikan, bahkan dapat menimbulkan kematian individu.1,4 Pada mutasi gen alfa, mutasi pada gen beta, gamma atau delta hanya menghasilkan produk mutan salah satu jenis hemoglobin. Mutasi gen beta hanya menyebabkan keanekaragaman bentuk HbA. Mutasi gen gamma hanya akan menyebabkan keanekaragaman bentuk HbF dan mutasi gen delta hanya akan menyebabkan keanekaragaman bentuk HbA2.1,4 Keanekaragaman hemoglobin dapat dikategorikan dalam dua kelompok. Yaitu kelompok

hemoglobinopati dan kelompok sindrom Thalasemia. Hemoglobinopati merupakan kelainan structural hemoglobin. Hemoglobin dalam struktur ini kebanyakan memiliki substitusi asam amino tunggal pada salah satu struktur primer globin penyusunnya. Di sisi lain, sindrom Thalasemia ditandai dengan penurunan laju sintesis satu atau lebih protein globin sehingga terjadi ketidakseimbangan jumlah protein globin yang terbentuk.1,4 Pada Thalasemia, penurunan produksi protein globin bervariasi dari penurunan ringan sampai tidak ada produksi sama sekali. Sesuai dengan gen globin yang ada, penurunan produksinya dapat menimbulkan terjadinya sindrom thalasemia alfa, beta, gamma, maupun delta. Bila pemeriksaan memungkinkan maka dapat saja ditemukan Thalasemia epsilon dan sebagainya. Secara klinis, yang paling sering dijumpai adalah thalasemia alfa dan thalasemia beta. Secara geografis kedua jenis thalasemia ini dijumpai di sekitar sabuk khatulistiwa, termasuk juga di Indonesia.1,4
5|Page

F. HUBUNGAN THALASEMIA DENGAN HUKUM MENDEL Thalasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau kodominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala, sedangkan homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih berat dari Thalasemia dan .5

6|Page

BAB 3 PENUTUP

A. KESIMPULAN Thalasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan. Thalasemia memiliki dua tipe utama berdasarkan rantai globin yang hilang berdasarkan pada hemoglobin individu yaitu Thalasemia alfa dan Thalasemia beta yang nantinya akan dibagi lagi menjadi beberapa subtipe berdasarkan derajat mutasi (secara genetik) ataupun berat ringannya gejala. Thalasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau kodominan.

7|Page