III. Teori Dasar Dosis terapeutis adalah takaran di mana obat menghasilkan efek yang diinginkan.

Hampir semua obat pada dosis yang cukup besar menimbulkan efek toksis dan pada akhirnya dapat mengakibatkan kematian. Untuk menilai keamanan dan efek suatu obat, di dalam laboratorium farmakologi dilakukan penelitian menggunakan binatang percobaan. Yang ditentukan adalah khusus ED50 dan LD50, yaitu dosis yang masing-masing memberikan efek atau yang mematikan 50% dari jumlah binatang

(Tjay dan Rahardja, 2002). Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu populasi individu (Katzung, 1989). Dalam studi farmakodinamik di laboratorium, indeks terapi suatu obat dinyatakan dalam rasio berikut:

Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua penderita tanpa menimbulkan efek toksik pada seorang penderita pun. Oleh karena itu, ialah lebih tepat, dan untuk obat ideal : (Ganiswarna, 1995). Indeks terapi merupakan perbandingan antara kedua dosis itu, yang merupakan suatu ukuran keamanan obat. Semakin besar indeks terapi, semakin aman penggunaan obat tersebut. Tetapi, hendaknya diperhatikan bahwa indeks terapi ini tidak dengan begitu saja dapat dikorelasikan terhadap manusia, seperti semua hasil percobaan dengan binatang, karena adanya perbedaan metabolisme (Tjay dan Rahardja, 2002). Ada berbagai metode perhitungan LD50 yang umum digunakan antara lain metode Miller-Tainter, metode Reed-Muench, dan metode Karber. Dalam metode Miller-Tainter digunakan kertas grafik khusus yaitu kertas logaritma-probit yang memiliki skala logaritmik sebagai absis dan skala probit (skala ini tidak linier) sebagai ordinat. Pada kertas ini dibuat grafik antara persen mortalitas terhadap

logaritma dosis. Metode Reed-Muench didasarkan pada nilai kumulatif jumlah hewan yang hidup dan jumlah hewan yang mati. Diasumsikan bahwa hewan yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan dosis yang lebih besar, dan hewan yang hidup akan hidup dengan dosis yang lebih kecil. Metode Karber prinsipnya menggunakan rataan interval jumlah kematian dalam masing-masing kelompok hewan dan selisih dosis pada interval yang sama (Soemardji dkk, 2002). Suatu bahan sedatif yang efektif harus dapat mengurangi rasa cemas dan mempunyai efek menenangkan dengan sedikit atau tanpa efek penekanan terhadap fungsi mental dan motorik. Derajat depresi sistem saraf pusat yang disebabkan harus minimum dengan konsistensi efikasi terapeutik. Untuk mendapatkan efek sedatif biasanya digunakan dosis yang lebih rendah dari dosis untuk obat tidur. Dosis untuk obat tidur memiliki efek hipnotik yang dapat menyebabkan kantuk dan tidur. Sedangkan pada dosis yang lebih besar dapat menimbulkan anestesia dan depresi sistem saraf pusat (Sayidin, 2009). Fenobarbital merupakan hipnotik-sedatif turunan barbiturat. Barbiturat sejak lama digunakan sebagai hipnotika dan sedativa, tetapi penggunaannya dalam tahun-tahun terakhir sangat menurun karena adanya obat-obat dari kelompok benzodiazepin yang lebih aman. Yang merupakan pengecualian adalah fenobarbital yang memiliki sifat antikonvulsif dan tiopental, yang masih banyak digunakan sebagai anastetikum i.v (Tjay dan Rahardja, 2002). Fenobarbital merupakan derivat asam barbiturat dengan ikatan gugus etil pada rantai karbon 5a dan phenyl pada rantai karbon 5b. Fenobarbital ini bila digunakan sebagai anti hipnotik-sedatif, diberikan secara oral. Obat ini diabsorbsi cepat dan beredar luas diseluruh tubuh. Ikatan fenobarbital pada protein plasma tinggi tetapi tingkat kelarutan lemak tidak begitu tinggi. Dosis sedasi 15-30 mg. fenobarbital mencapai kadar puncak dalam 60 menit dengan durasi kerja 10 hingga 12 jam. Waktu paruh dari fenobarbital adalah hingga 80 hingga 120 jam. Fenobarbital dimetabolisme di hati dan dieksresikan ke urin. Kira-kira 25% fenobarbital diekskresi di urin dalam bentuk utuh (Sayidin, 2009).

Rumus bangun fenobarbital adalah sebagai berikut:

Fenobarbital (asam 5, fenil-5, etil barbiturat) (Mutschler, 1991). Hasil kondensasi siklik asam malonat dengan urea disebut asam barbiturat. Akibat sifat keasamannya yang tinggi, asam barbiturat dalam organisme terdapat sebagai anion dan tidak dapat menembus sawar darah otak. Karena itu senyawa ini juga tidak memiliki efek hipnotik. Untuk memperoleh obat tidur yang berkhasiat, kedua atom H pada C-5 dari asam barbiturat disubstitusi, dengan demikian sifat keasaman menurun dan sifat lipofilnya dipertinggi. Penurunan sifat keasaman dan peningkatan sifat lipofil selanjutnya dapat dicapai dengan cara metilasi pada N-1 (Mutschler, 1991). Efek utama fenobarbital adalah depresi pada sistem saraf pusat. Efek ini dicapai dengan cara berikatan dengan komponen-komponen molekuler reseptor GABA pada membran neuron sistem saraf pusat. Ikatan ini akan meningkatkan lama pembukaan kanal ion klorida yang diaktivasi oleh GABA. Pada konsentrasi tinggi, fenobarbital juga bersifat sebagai GABA-mimetik dimana akan mengaktifkan kanal klorida secara langsung. Peristiwa ini menyebabkan masuknya ion klorida pada badan neuron sehingga potensial intramembran neuron menjadi lebih negatif (Ganiswarna, 1995). Pada beberapa individu, pemakaian ulang fenobarbital lebih menimbulkan eksitasi daripada depresi. Fenobarbital sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, atralgia, terutama pada pasien psikoneuritik yang menderita insomnia. Bila diberikan dalam keadaan nyeri dapat menimbulkan gelisah, eksitasi, bahkan delirium. Dapat pula terjadi reaksi alergi berupa dermatosis, erupsi pada kulit, dan kerusakan degenerasi hati (Ganiswarna, 1995). Penyuntikan intraperitonial dilakukan pada rongga perut sebelah kanan bawah, yaitu di antara kandung kemih dan hati. Suntikan cara ini tidak lazim dilakukan pada manusia, tetapi sering dilakukan pada hewan laboratorium

terutama mencit dan tikus. Suntikan intraperitonial tidak dilakukan pada manusia karena bahaya infeksi dan adesi terlalu besar (Ganiswarna, 1995). Suntikan intraperitoneal akan memberikan efek yang cepat karena pada daerah tersebut banyak terdapat pembuluh darah. Hewan uji dipegang pada punggung supaya kulit abdomen menjadi tegang. Pada saat penyuntikan posisi kepala lebih rendah dari abdomen. Suntikan jarum membentuk sudut 10o menembus kulit dan otot masuk ke rongga peritoneal. Cara intraperitonial hampir sama dengan cara IM, suntikan dilakukan di daerah abdomen di antara cartilage xiphoidea dan symphysis pubis (Mangkoewidjojo dan Smith, 1988). Pivoting dan righting adalah gerak refleks pada hewan (dan manusia) untuk mempertahankan orientasi tubuh. Orientasi tubuh itu diatur oleh sistem vestibula (keseimbangan) yang terdapat di dalam telinga. Di dalam sistem vestibula terdapat sel-sel rambut yang bertindak sebagai reseptor (penerima) stimulus. Bila terjadi gangguan terhadap sel-sel rambut itu maka hewan akan mengalami kesulitan dalam mempertahankan keseimbangan tubuhnya. Terlebih bila kerusakan itu terjadi pada sistem saraf tepi organ vestibula tersebut (Kanedi dkk, 2007). Righting reflex adalah reaksi tubuh pada hewan untuk kembali ke posisi semula sehingga kuku dan kakinya menempel ke tanah setelah sebelumnya diposisikan pada posisi terlentang. Hal tersebut diuji dengan cara mengangkat ekor mencit dan meletakkannya pada posisi terbalik (Anief, 1990).

(Kanedi dkk, 2007).

DAFTAR PUSTAKA
Anief, M. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat dalam Badan. Yogyakarta : UGM Press. Ganiswarna, Sulistia G. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Kanedi, M., dkk. 2007. Refleks Anak Mencit (Mus musculus Linn.) yang Terpapar Medan Elektrostatik selama Periode Pra-lahir. Available online at http://jurnal.fmipa.unila.ac.id/index.php/sains/article/download/115/pdf [Diakses pada tanggal 21 Maret 2014] Katzung, B. 1989. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 3. Jakarta : EGC. Mangkoewidjojo dan Smith. 1988. Pemeliharaan, Pembiakan, dan Penggunaan Hewan Percobaan di Daerah Tropis. Jakarta : UI Press. Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Edisi Kelima. Bandung : Institut Teknologi Bandung. Sayidin, Baso Asrar. 2009. Uji Pendahuluan Pengaruh Ekstrak Biji Pala (Myristica fragnans Houtt) terhadap Waktu Induksi Tidur dan Durasi Tidur Mencit BALB/C yang Diinduksi Tiopental. Available online at

http://eprints.undip.ac.id/7856/1/Baso_Asrar_Sayidin.pdf tanggal 21 Maret 2014]

[Diakses

pada

Soemardji, Andreanus A., dkk. 2002. Toksisitas Akut dan Penentuan DL50 Oral Ekstrak Air Daun Gandarusa (Justicia gendarussa Burm. F.) pada Mencit Swiss Webster. Available online [Diakses at pada

http://journal.fmipa.itb.ac.id/jms/article/viewFile/14/12 tanggal 21 Maret 2014]

Tjay, T.H. dan Rahardja, K. 2002. Obat-obat Penting. Edisi VI. Jakarta : Penerbit PT. Elex Media Komputindo.