Vitamine - Schema de studiu

1. Surse naturale 2. Structura chimic. Relaii structur-activitate 3. Aspecte de biosintez 4. Formele biologic active 5. Rol n reglarea proceselor metabolice i n procese fiziologice 6. Necesarul zilnic 7. Antivitamine 8. Tulburri de aport vitaminic
1

Vitamine liposolubile

Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

Vitaminele A (retinoli, axeroftoli)

McCollum factor alimentar liposolubil (1913 1920) 1. Surse naturale de vitamina A

Coninutul n vitamina A a unor alimente de origine animal i vegetal

3

Provitaminele A (carotenii)
sunt rspndite n regnul vegetal n marea majoritate a
speciilor, ncepnd de la bacterii, pn la plantele superioare, funcionnd n general ca pigmeni nsoitori ai clorofilei i participnd la procesul de fotosintez. Provitaminele A se gsesc n morcovi (6-10 mg%), fructe de ctin i mcee (6-7 mg%), citrice (5 mg%), spanac (3-4 mg%) i polen (2-3 mg%).

Carotenoidele - natur terpenoidic sistem de duble legturi conjugate (sistem cromofor) care le imprim o coloraie caracteristic galben, portocalie sau roie.

Ciclu iononic
Ciclu iononic

-caroten
2 6 1 3 7 12 16 6

-caroten
5

Structurile unor carotenoide naturale

Rest pseudoiononic

Licopen

HO

Criptoxantina

OH

HO

Zeaxantina

6
Luteina

Vitamerele A
vitamina A1 este cunoscut n prezent ca retinol, iar
vitamerele sale sunt denumite retinal i acid retinoic.

R = -CH2OH R = -CHO
R

R = -COOH

all-trans-retinol (all-E-retinol) all-trans-retinal (all-E-retinal) acid all-trans-retinoic (acid all-E-retinoic)

Structurile formelor active ale vitamerelor A

1 2 6

11

11 12
13

13

3 4

11-cis-retinol

CH2-OH
15

11-cis-retinal

CHO
15

13

COOH acid 13-cis-retinoic

8

CH2-OH
3

-3,4-dehidroretinolul, izolat din ficatul petilor, este denumit i vitamina A2 - are 40% din activitatea biologic a vitaminei A1

Transformarea provitaminelor n vitaminele A

O2 + sruri biliare
15

caroten 15, 15'-dioxigenaza -caroten

NADH + H+ NAD+

CHO 2 all-trans-retinal Retinol-dehidrogenaza (EC 1.1.1.105) 2 all-trans-retinol

CH2-OH

Provitaminele A nu au activitate vitaminic n forma nativ, ele fiind transformate la nivel intestinal n vitamina A. Cel mai activ carotenoid din plante este -carotenul. Transformarea -carotenului n vitamina A are loc la nivel intestinal, sub aciunea unei carotenaze (caroten-15,15-dioxigenaza), n prezena oxigenului i a srurilor biliare. Se obin astfel 2 molecule de vitamin A n timp ce din orice alt pigment carotenoidic, rezult o singur molecul ! 10

Vitaminele A Rol fiziologic I. Procesul vederii II. Integritatea epidermei III. Procesul de cretere

IV. Funcia de reproducere

Polimorfism funcional !!! Moduleaz activitatea unor enzime care intervin n metabolismul lipidic, glicoproteic i al hormonilor steroizi Moduleaz biosinteza proteic (ca i hormonii) prin intermediul receptorilor nucleari
11

I. Vitaminele A rol esenial n structura i activitatea pigmenilor vizuali (rodopsina, iodopsina). Retinalul i mecanismul vederii
Vitamina A, sub form de retinal, intervine direct n procesul vederii Intr n structura FOTORECEPTORILOR dispui n celulele specializate din

structura retinei:
- Celulele conuri (conin iodopsin) - Celulele bastonae (conin rodopsin)

Forma aldehidic a vitaminei A (11-cis-retinalul) reprezint astfel partea

prostetic din structura pigmenilor fotoreceptori (heteroproteine), care alctuiesc celulele implicate n procesul vederii
11 12 13

11-cis-retinal

CHO
15

12

Elementele funcionale din structura celulelor specializate din structura retinei (celulele conuri i bastonae)

Structura ochiului
13

 n celulele bastonae pigmentul vizual este rodopsina, heteroprotein n care partea neproteic, 11-cisretinalul, este legat de partea proteic denumit opsin n celulele conuri 11-cisretinalul este legat de proteine cu structuri diferite fa de opsin = iodopsin. Rodopsina este o heteroprotein de 40kDa, care conine apte -helixuri dispuse transmembranar; 11-cis-retinalul formeaz o baz Schiff cu gruparea amino din a lizinei din poziia 296, acest aminoacid fiind situat pe cel de-al aptelea helix, n interiorul membranei celulare

14

Mecanismul biochimic al ciclului vizual

n celulele BASTONAE
La nivelul retinei exist echipamentul enzimatic necesar: pentru a izomeriza all-transretinolul obinut prin scindarea carotenului din alimentaie, la 11-cis-retinol; pentru oxidarea retinolului la retinal; pentru legarea retinalului de opsin => rodopsin
1 2

Rodopsina activat + CH NH Opsina Batorodopsina

543 nm 20 ns

Maxim de absorbtie

t1/2

Lumina (h)

Lumirodopsina

497 nm

20ms

Metarodopsina I

478 nm

500ms

CH N Metarodopsina II Metarodopsina III

Opsina

380 nm Transducina activ (proteina GT)

60 s

11

Opsina + all-trans-retinal

Fosfodiesteraza activ (PDE)

3 4

Rodopsina

CH

NH

Opsina

all-trans-retinal
reductaza

GMP c

GMP

all-trans-retinol
izomeraza

Inchiderea canalelor Sodiu/calciu

11-cis-retinol
reductaza

Hiperpolarizare membranar

11-cis-retinal

Percepia vizual

Impulsul nervos 15

Ciclul vederii
Metarodopsina II, (rodopsina activat) formeaz un complex cu transducina protein G, notat GT, (GDPT). Formarea complexului metarodopsin II transducin determin scindarea transducinei n dou fragmente ( i ) i nlocuirea GDP-ului din structura sa cu GTP-ul care va fi legat de subunitatea , proces care de fapt nseamn activarea proteinei GT denumit transducin Subunitatea a transducinei (T) activeaz sistemul efector, care este reprezentat de fosfodiesteraz (protein heterotetrameric, alctuit din dou subuniti catalitice - i - i din dou subuniti reglatoare - ) Hidroliza GMP-ului ciclic intracelular (realizat de fosfodiesteraz ) modific activitatea canalelor de sodiu care menin potenialul transmembranar al celulelor vizuale. Canalele de sodiu nu mai pot fi meninute deschise iar potenialul transmembranar devine negativ (-35mV), avnd loc hiperpolarizarea membranar. Astfel semnalul luminos este transformat n impuls electric, care va fi transmis la nivelul sistemului nervos central pe calea nervului optic. Stoparea ciclului vizual are loc prin hidroliza T-GTP dar i prin inactivarea rodopsinei sub aciunea rodopsin-kinazei, care o fosforileaz => o afinitate mare pentru arestin, o alt protein citoplasmatic => complex inactiv (nu se 16 mai combin cu transducina).

Cascada reaciilor biochimice implicate n ciclul vizual

17

II. Integritatea epidermei i a epiteliilor

Vitamina A = substana de protecie pentru ntregul ectoderm; Structura normal a pielii i mucoaselor (cornee, mucoasele tractului respirator, digestiv, urogenital) este dependent de aportul de vitamin A. Retinolului i acidul retinoic stimuleaz celulele epiteliale bazale s secrete mucus protector. Stimuleaz la nivelul esutului epitelial sinteza anumitor proteine (fibronectina) i inhib sinteza altora (colagenaza, anumite tipuri de cheratin). Aceste aciuni sunt parial corelate cu funcia coenzimatic a retinilfosfatului. Particip la sinteza de glicoproteine, retinil-fosfatul fiind implicat n transferul de resturi monozaharidice, n special de galactoz i manoz.

18

Conversia retinolului n retinil-fosfat la nivelul celulelor epiteliale are drept consecin formarea, n fraciunea microzomal, a manozil-retinil-fosfatului, derivat ce mediaz transferul manozei pe anumite glicoproteine.
O CH2 O P OH OH Retinil-fosfat GDP-manoza GDP O CH2 O P O OH 4-manozil-retinil-fosfat Glicoproteina Retinil-fosfat Manozil-glicoproteina
19

HO-H2C O OH OH

OH

Vitaminele A cofactor enzimatic pentru enzime din biosinteza glicoproteinelor

Glicoproteinele i glicolipidele n sinteza crora este implicat retinil-fosfatul au funcii multiple n organismul uman: au un rol structural, asigurnd protecia ectodermului; sunt implicate n comunicarea intracelular; sunt implicate n procesele de reproducere; sunt substane ce determin grupul sangvin; intr n structura anticorpilor, asigurnd buna funcionare a sistemului imunitar.

20

III. Procesul de cretere

Capacitatea acidului retinoic de a regla expresia genic a unor gene int justific implicarea vitaminei A n procesele de cretere ale organismului, precum i n diferenierea celular i carcinogenez La animalele tinere, o alimentaie lipsit de vitamina A determin o ncetare brusc a creterii, de unde i denumirea de factor liposolubil de cretere atribuit acestei vitamine.

Retinolul i acidul retinoic sunt eseniali n dezvoltarea intrauterin a animalelor i omului intervenind:
n embriogenez (sptmnile 3-8 de sarcin); n fetogenez (sptmnile 9-40) - acidul retinoic este implicat n formarea membrelor, a miocardului, a ochilor i urechilor.

Acidul retinoic regleaz expresia genic a hormonului de cretere, stimuleaz biosinteza hormonilor corticosteroizi i a hormonilor sexuali.

21

IV. Procesele de reproducere

Vitamina A este indispensabil pentru desfurarea normal a proceselor de reproducere, asigurnd o dezvoltare i funcionare normal a testiculului ct i a ovarului. Aciunea efectoare asupra procesului de reproducere este asigurat de retinol. Deficitul de vitamin A influeneaz procesul de spermatogenez, diferenierea spermatozoizilor din populaiile de celule stem spermatogoniale fiind dependent de aportul de vitamin A. n deficitul grav de vitamin A apare o cheratinizare la nivelul epiteliilor germinative ale testiculelor la masculi, precum i modificri ale mucoasei vaginale i uterine la femele, ceea ce prejudiciaz implantarea zigotului.

22

Efectele metabolice, la nivel celular ale hipovitaminozei A

Perturbarea structurii i funciei pigmenilor vizuali ( concentraiei retinolului la nivelul retinei)

MODIFICRI LA NIVEL OCULAR reducerea capacitii de adaptare la ntuneric xeroftalmie edemul cornean cheratomalacie cheratinizarea glandelor lacrimale risc de perforare cornean i orbire

DEFICITUL DE VITAMINA A

Reducerea activitii enzimelor dependente de retinil-fosfat

Perturbarea sintezei glicoproteinelor

MODIFICARI LA NIVEL CUTANAT atrofia foliculilor piloi, i a glandelor sudoripare i sebacee cheratinizarea ngroarea i uscarea epidermei iritaii i infecii cutanate MODIFICARI ALE MUCOASELOR afeciuni respiratorii (ragueal, rinit) afeciuni digestive (diaree, modificarea secreiei gastrice) afeciuni genito-urinare (modificri ale epiteliului, calculoza, avort spontan) Perturbarea sistemului imunitar IMUNITII

Perturbarea activitii receptorilor nucleari pentru acizi retinoici (RAR, RXR)

Perturbarea procesului de transcripie genetic

PERTURBAREA CRETERII GENERALE A ORGANISMULUI dezechilibre ale procesului de reproducere apariia malformaiilor

23

Vitaminele D Calciferolii

Alte denumiri: vitaminele antirahitice,

hormoni ai calciului)

24

Vitaminele D Calciferolii
n 1921 Mc Collum face diferena ntre vitaminele A i D

1. Surse naturale de viatmina D

Coninutul n vitamina D al unor alimente

25

Provitaminele D
Compui cu structur sterolic (monoalcooli ciclici derivai de la hidrocarbura de baz steran) care se transform uor n

vitamine D sub aciunea radiaiilor ultraviolete.

Caracteristici structurale: - nucleul steranic (ciclopentanperhidrofenantrenic)

- grupare hidroxil la C3 al nucleului de baz,

- dou duble legturi conjugate n ciclul B (5 i 7), - la C17 o caten lateral, ramificat, format din 8 atomi de carbon, specific fiecrei provitamine, care poate fi saturat sau parial nesaturat - sunt biosintetizate de organismele vegetale i animale

26

Structura general a provitaminelor D

12 11 1 2 19 9 18

R
17 16

C
14 8 7 6

D
15

ciclopentan-perhidrofenantren

A HO
21

B
5

3 4

CH3
22 23

CH3 CH CH CH 24

27

CH3

CH 20
21

CH 26
28

Ergosterol (provitamina D2)

CH3

CH3
22 23 24

26

CH3 CH3

CH 20

CH2

CH2

CH2

CH 25
27

7-dehidrocolesterol (provitamina D3)

22,23 - dihidroergosterol (provitamina D4) 7-dehidrositosterol (provitamina D5) 7-dehidrostigmasterol (provitamina D6) 7-dehidrocampesterol (provitamina D7)
27

NU exist provitamina D1

Vitaminele D
NU mai sunt compui steroidici !
- sunt cunoscute sub denumirea de seco-steroizi, compui care provin din ciclopentanperhidrofenantren prin deschiderea ciclului B. Caracteristici structurale comune: sunt compui triciclici; au un nucleu indanic; au o grupare hidroxilic liber la C3; au trei legturi duble conjugate (C5-C6, C7-C8, C10-C18,) rezultate prin scindarea inelului B; au inelul B deschis, legtura dubl 5-6 => izomerie Z-E (cis-trans);

au o caten lateral legat la C17 (R), aceasta fiind caracteristic

fiecrei vitamine. denumirea farmacologic: colecalciferoli
28

Structura general a vitaminelor D

R
17

R
6 17

H2C
5

CH2
1

HO

HO

5 6

5, 6-trans-vitamina D (5,6-E-vitamina D)

5, 6-cis-vitamina D (5,6-Z-vitamina D)

29

Colesterol
NAD+

FICAT
18 17 19 9

21 20 22 23

26

PIELE
27

21 18 17 20 22 23

26

Colesterol-DH
A

25 24

25 24

27

C B
6 8 7

h
A HO

CH3

10 5

NADH + H+

HO

7-dehidrocolesterol (provitamina D3)

18

precolecalciferol
21 20 17 22 24 23 25 27 26

BIOSINTEZA formelor active de vitamina D3

A HO

21 18 17 22 24 20 23

26

C
27 6

25

CH2

+
5 6

4 3

CH2
1

A
2

HO 25-hidroxilaza NADPH+H+ OH
25

15%

5,6-cis-colecalciferol

5,6-trans-colecalciferol

85%

OH
25

FICAT
CH2

1-- hidroxilaza Cit P450 NADPH+H+

CH2
1

RINICHI

HO 25-hidroxi-colecalciferol (calcidiol)

HO

OH

1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol)

30

Activarea vitaminelor D n organismul uman

- Vitaminele D2 i D3 sunt inactive ca atare n organismul uman; - Vitaminele D sufer reacii de hidroxilare, cu obinerea formelor active: 25-hidroxicolecalciferolul (calcifediolul) (FICAT) 1,25 dihidroxicolecalciferolul (calcitriolul) (RINICHI) Circulaie sangvin, legat de o protein specific

esuturi int

31

ERGOSTEROL (provitamina D2) (plante)

Reglarea biosintezei formelor active de vitamina D

7-DEHIDROCOLESTEROL (provitamina D3) (piele keratinocite)

h
ERGOCALCIFEROL (vitamina D2)

FICAT
25-hidroxilaza

COLECALCIFEROL (vitamina D3)

25- hidroxivitamina (25(OH)D)

RINICHI
24-hidroxilaza 1--hidroxilaza

+
24,25 (OH)2D Metabolit inactiv al vitaminei D3 1,25 (OH)2D3

+
PTH, Estrogeni, STH

32

Calciferolii rol fiziologic

Forma activ: 1,25 dihidroxicolecalciferol REGLEAZ METABOLISMUL FOSFO-CALCIC prin aciunile asupra esuturilor int: 1.INTESTIN

2.ESUT OSOS
3.ESUT RENAL
1. INTESTIN: 1,25(OH)2 vitamina D3 STIMULEAZ ABSORBIA Ca2+ i PO43 se fixeaz pe receptori citoplasmatici, ajunge n nucleu, unde induce biosinteza de proteine transportoare de calciu; stimuleaz i absorbia PO43- prin mecanisme independente de parathormon.

33

2. ESUT OSOS stimuleaz mineralizarea osoas 1,25(OH)2 vitamina D3 asigur FIXAREA CALCIULUI I A FOSFATULUI n spaiile produse prin aranjarea specific a moleculelor de colagen; - Stimuleaz sinteza OSTEOCALCINEI - proteina care leag calciul, proces dependent de vitamina K; - Intervine n formarea MATRICEI OSOASE .

3. RINICHI - meninerea echilibrului calciu-fosfat - 1,25(OH)2 vitamina D3 stimuleaz SINTEZA PROTEINEI TRANSPORTOARE DE CALCIU la nivelul tubilor renali; - Prentmpin excreia excesiv a calciului; - Poate chiar stimula reabsorbia de fosfat.

34

Mecanismul aciunii antirahitice a vitaminelor D

1OHase - 1-hidroxilaza 24OHase 24-hidroxilaza PTH parathormonul 1,25(OH)2D3 calcitriolul 24,25(OH)2D3 24,25 dihidroxivitamina D3 1,24,25(OH)3D3 1,24,25 trihidroxivitamina D3 (dup Sutton A.L.M., Mol Endocrinol, 2003)
35

Tulburri de aport vitaminic - HIPOVITAMINOZA D Copil => RAHITISM Adult => OSTEOMALACIE

Schelet srac n calciu => scderea rezistenei mecanice a oaselor (nmuierea oaselor)
HIPOCALCEMIA poate dezvolta OSTEOPOROZA = reducerea masei osoase pe unitatea de volum.

Cauze ale hipovitaminozei D: -Formarea endogen neadecvat a vitaminei D3 n piele - Aport dietar insuficient - Incapacitatea intestinului subirea de a absorbi cantitile necesare din diet - Medicamente care antagonizeaz aciunea vitaminei D - Alterarea metabolismului i activrii vitaminelor D la nivel hepatic i renal - Rspuns inadecvat al receptorilor tisulari
36

Manifestrile clinice ale deficitului de vitamina D

Deficitul de vitamine D

Tulburri ale absorbiei intestinale a ionilor de calciu Tulburri la nivelul activitii celulelor osoase (osteoblaste i osteoclaste) Tulburri ale reabsorbiei renale a calciului i a fosfatului

Perturbarea mecanismelor care regleaz procesul de apoptoza i transcripia genetic

Cresterea riscului instalrii unor maladii

Transformarea tumoral a celulelor Instalarea maladiilor canceroase Rahitism - la copii Osteomalacie - la aduli Perturbri ale scheletului Perturbri ale dentiiei Alterarea structurii i funciilor esutului muscular, cartilagiilor i tendoanelor Reducerea tranzitului intestinal Iritabilitate, Tetanie, spasme glotice Oprirea respiraiei

Hipertensiune arterial Boli autoimune: -diabet zaharat de tip I, -scleroza multipl -artrita reumatoid Depresie

Necesarul zilnic: - copiii normali ca i prematuri: 400 UI/zi; - n sarcin: 500 UI/zi, - aduli: 200 UI/zi
37

Vitamine liposolubile

Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

38

Tocoferolii. Tocotrienolii (Vitaminele E)

(vitaminele fecunditii, vitaminele antisterilitii)
Evans, 1920 observaii privind tulburri ale procesului de reproducere la animalele de experien tocos = a nate Karrer, 1933 - structura chimic 1. Surse naturale de vitamine E

Tocoferolii sunt substane organice larg rspndite n natur; se gsesc n plante, unde se i sintetizeaz

Coninutul n tocoferoli al unor alimente de origine animal i vegetal

39

 Biosinteza are loc numai la plante, de la acetatul activat Acid mevalonic Poliizopreni
La nivel tisular, cele mai mari concentraii se gsesc n testicul, uter, esut adipos
Din alimente se absoarbe n condiiile absorbiei lipidelor

40

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

8 vitamere cu structuri derivate de la 6-cromanol

nucleu oxicroman un rest hidrocarbonat (saturat) ramificat (C16H33)
4

HO
6 7

4 3 2

O 1

'

'

CH3

6-cromanol

Structura tocolului

41

 patru tocoferoli i patru tocotrienoli (, , i )

CH3 HO
4 6 5 3 2

un rest hidrocarbonat ramificat (C16H33)

HO
6 5

un rest triizoprenic (C16H27)

CH3
4 3 2

H3C

7 8

O
1

CH3 CH3 HO
5

CH3 -tocoferol (5, 7, 8-trimetiltocol)

H3C

7 8

O
1

CH3

CH3 -tocotrienol

CH3 HO
7 8

CH3 -tocoferol (5, 8-dimetiltocol)

Prin hidrogenarea lor enzimatic, n organismele vegetale, se formeaz tocoferolii.

H3C

CH3 HO
2 8

CH3 -tocoferol (7, 8-dimetiltocol)

CH3

CH3 -tocoferol (8-metiltocol)

42

Relaii structur aciune antioxidant

.O
H3C

CH3
4 6 5 3 2 7 8

C16H33 CH3

radical -tocoferoxil "scavenger" de radicali liberi

O
1

CH3

R-OO radical peroxil

-TOH
alfa-tocoferol

R-OOH hidroperoxid

-TO .
alfa-tocoferoxil
43

Vitaminele E n reglarea proceselor metabolice

Tocoferolii i tocotrienolii particip n diferite sisteme redox celulare. Efect sinergic cu vitamina C Una din cele mai importante proprieti ale tocoferolilor este capacitatea lor de a se oxida cu uurin, motiv pentru care sunt cei mai eficieni antioxidani naturali liposolubili membranari n sistemele biologice. Capacitatea antioxidant variaz invers proporional cu activitatea vitaminic. Vitaminele E protejeaz diferii compui biologic activi (lipide, acizi grai polinesaturai, hormoni hipofizari, hormoni suprarenali, vitamine A, caroteni, biotina, etc) de modificrile oxidative induse in vivo sau in vitro de radicalii liberi ai oxigenului i ai azotului. Vitaminele E intervin i n procesele de oxidoreducere 44 mitocondrial. Activeaz cuplarea oxidrii cu fosforilarea

Tulburri de aport vitaminic

Perturbrile de aport ale vitaminelor E sunt foarte rare. Simptomele hipovitaminozei au fost studiate pe modele animale: tulburri ale funcionrii aparatului reproductor; la mascul: leziuni testiculare, tulburri ale spermatogenezei, degenerarea spermatozoizilor, pierderea capacitii de fecundare, atrofierea tubilor seminali, cu instalarea unei steriliti permanente ; la femel: fixarea dificil a ovulului fecundat, avortul spontan i resorbia embrionului ; perturbri ale procesului de embriogenez ;
45

Tulburri de aport vitaminic

tulburri la nivelul sistemului nervos central; - distrofia axonal i procese degenerative la nivelul coarnelor posterioare ale mduvei spinrii; - neuropatia periferic este probabil determinat de atacul exercitat de radicalii liberi la nivel neuronal ; tulburri hepatice, datorate alterrilor metabolice globale determinate de lipsa vitaminelor E ; la nivelul miocardului, instalarea cardiomiopatiei i a insuficienei cardiace ; tulburri ale hematopoiezei: anemie, scderea duratei de via a eritrocitelor ; perturbri ale permeabilitii capilare, cu apariia de hemoragii discrete;
46

Tulburri de aport vitaminic

tulburri ale sistemului muscular: distrofii musculare, miopatia necrozant, scderea cantitii de creatin din muchi; scderea rezistenei generale a organismului (tulburri ale sistemului imun). La pacienii cu sindroame de malabsorbie, vitamina E nu se absoarbe la nivel intestinal, i apar semnele clinice ale hipovitaminozei: sterilitate, manifestri neurologice (tulburri ale echilibrului i ale coordonrii, ataxie, disritmie), hiporeflexie, scderea sensibilitii la vibraie, oftalmoplegie, distrofie muscular, afeciuni cardiace ischemice, scderea rezistenei osmotice a eritrocitelor la aciunea oxidanilor, mai ales la aciunea H2O2, tulburri ale funciei hipofizei i tiroidei.
47

Vitamine liposolubile

Vitaminele A Vitaminele D Vitaminele E Vitaminele K

48

FILOKINONELE (VITAMINELE K) (vitaminele antihemoragice)

H. Dam - 1929; o diet lipsit de grsimi, determin la animale apariia de hemoragii spontane
1. Surse naturale de filochinone + Biosintez de ctre bacteriile saprofite de la nivel intestinal => organismul uman nu este dependent de aportul exogen.

49

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

3 vitamere Nucleul de baz al vitaminelor K este 1,4-naftochinona
O
1 2

CH3 CH2 CH

CH3 C

CH3 CH2 CH2 CH2 CH CH3 3

Structura vitaminei K1 (fitonadiona, fitomenadiona, filochinona) (2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona)

O CH3 A CH2 O CH CH3 C CH2 H
n

lan poliizoprenic

Structura vitaminelor K2 (menachinonele, n = 2 - 13)

50

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

O CH3
A

O
Structura vitaminei K3 (menadiona)

Vitamina K3 sau menadiona, care este 2metil-1,4-naftochinona, reprezint precursorul din care se pot sintetiza menachinonele n organismul animal, i este la fel de activ ca i filochinona

Aciunea specific a vitaminelor K este determinat de ciclul naftochinonic; pentru activitatea antihemoragic sunt indispensabile urmtoarele elemente structurale: inelul benzenic nesubstituit (ciclul A) i gruparea metil din poziia 2 a ciclului naftochinonic.
51

Vitaminele K n reglarea proceselor metabolice

1. Vitaminele K sunt cofactori enzimatici pentru enzime din clasa ligazelor carboxilaze ale acidului glutamic din structura unor proteine care conin cantiti mari din acest aminoacid (Gluproteine); 2. Vitaminele K funcioneaz ntr-un sistem redox cu rol n oxidarea mitocondrial dar i n generarea de radicali liberi ai oxigenului.

52

Vitaminele K n activarea unor factori ai coagulrii prin -carboxilarea acidului glutamic

Vitaminele K stimuleaz transformarea unor factori ai coagulrii inactivi n formele lor active (modificri post-translaionale) - Cofactori ai enzimelor implicate n activarea: factorilor procoagulani din cascada coagulrii, sintetizai la nivel hepatic (ca Ca2+ precursori inactivi): - factorul II (protrombina); - factorul VII (proconvertina); - factorul IX (factorul Christmas); - factorul X (factorul Stuart-Power) proteinelor anticoagulante C,S i Z
Cascada coagulrii
53

Vitamina K

NH - CH - C CH2 CH2

COO Precursor inactiv al factorilor II, VII, IX, X protein cu acid glutamic necarboxilat (Glu-proteine) Vitamina K

Rest de acid glutamic

+ O2 + CO2
O

NH - CH - C CH2 CH OOC COO -

Rest de acid -carboxi-glutamic

Resturile carboxiglutamice permit chelarea ionilor de calciu la nivelul proteinelor ce intervin n coagulare.
Ca2+
O O C O C CH CH2 NH - CH - CO 54

Factori activi ai coagularii protein cu acid glutamic -carboxilat (Gla-proteine)

Implicarea vitaminei K n carboxilarea precursorilor inactivi din cascada coagulrii

COOH CH2 CH2

H COO

H C
CH2

COOH

N H

C H

C O

+ O2

N H

C H

C O

+CO2 Rest de acid glutamic din polipeptide Gama-glutamil carboxilaza

(Glu)

Rest de acid gama-carboxiglutamic din polipeptide

(Gla)
OH CH3 O CH3

O R
R - radical fitil

R
O
Filochinon 2,3-epoxid

OH
Filochinon (forma redus) Epoxid reductaza

Dicumarol Warfarin (analog sint. al vit K)

55

Rolul vitaminelor K de cofactori enzimatici n procesele de carboxilare a resturilor de acid glutamic din structura Glu-proteinelor

Vitaminele K - implicate n activarea unor Gla-proteine din esutul osos

Osteocalcina = protein secretat de osteoblaste, a crei sintez este controlat de vitamina D, joac un rol deosebit de important n remodelarea osoas; activat prin carboxilarea acidului glutamic, dependent de vitamina K; resturile -carboxiglutamice din structura sa intervin n legarea de cristalele de hidroxiapatit din os => procesul de mineralizare osoas; concentraia osteocalcinei necarboxilate n snge este un indicator al riscului de fractur.

56

Tulburri de aport vitaminic

La om, avitaminozele K apar destul de rar, ntruct aceste substane sunt sintetizate de flora bacterian intestinal Vitaminele K sunt larg rspndite n alimente, iar n organism, se realizeaz o reciclare a formelor active ale vitaminei K (n prezena vitamin K-reductazelor). Situaii clinice asociate cu deficitul de vitamin K: obstrucia biliar i sindroamele de malabsorbie; diaree asociat cu vrsturi, datorit unei absorbii ineficiente a vitaminelor K; administrarea per os de ulei de parafin sau crbune medicinal care mpiedic absorbia vitaminelor K;

57

Tulburri de aport vitaminic

maladiile parenchimului hepatic; ciroze, tromboze, flebite, compresii ale venei porte cnd este mpiedicat transportul spre ficat al vitaminei K; administrare prelungit a unor antibiotice cu spectru larg care pot distruge flora intestinal; administrarea unor medicamente cum ar fi anticonvulsivantele, anticoagulantele sau salicilaii care reduc biosinteza bacterian de vitamin K. Nou-nscuii nu au flor microbian intestinal => hipoprotrombinemie fiziologic de 60-70%. n condiii normale, n primele 2-3 zile dup natere, se formeaz, odat cu primirea de hran, flora microbian necesar biosintezei vitaminei K.
58

Tulburri de aport vitaminic

deficitul marginal al vitaminei K, afecteaz n principal metabolismul osos i nu coagularea sangvin. Deficitul de vitamin K determin hipoprotrombinemia i se manifest clinic printr-o tendin crescut la sngerare datorat unei coagulabiliti reduse a sngelui; Apar frecvent echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie, hemoragie gastrointestinal sau postoperatorie. Mai rar, hipovitaminoza K se poate manifesta prin instalarea hemoragiei intracraniene

59

Antivitaminele K
substane asemntoare structural cu vitaminele K, care sunt lipsite de activitatea biologic a acestora, i acioneaz antagonic lor. derivai de 4-hidroxicumarin i de indandion care sunt utilizate ca anticoagulante Anticoagulantele inhib competitiv epoxid-reductaza care reface forma activ a vitaminei K, dup ce aceasta a participat la carboxilarea resturilor glutamice.
O O CH OH Warfarina CH2 C CH3
60

O O CH2

OH O Dicumarol

OH

Vitamine hidrosolubile
Vitamina C Complexul vitaminelor B

61

ACIDUL ASCORBIC (VITAMINA C) (acid hexuronic sau factor antiscorbutic)

1937 W.N. Haworth i A. Szent-Gyrgyi au primit premiul Nobel pentru cercetrile lor asupra vitaminei C 1. Surse naturale - una din cele mai rspndite vitamine din natur

Coninutul n vitamina C din diferite alimente

62

Structura chimic. Relaii structur-activitate

-lactona acidului 2,3-dienol-L-gulonic izomeri optici (R, S), datorit faptului c are n structur un atom de carbon asimetric (C5). Forma activ biologic a acidului ascorbic face parte din seria L. Enantiomerul D este lipsit de semnificaie fiziologic 6 atomi de carbon
2 grupri alcoolice 2 grupri enolice => aciditatea

HO CH2 HO CH
4 3

O
1 2

O OH
63

HO

O CH2OH O OH HO O + P UTP HO OH
6

CH2OH O OH O O P OH UDP-glucoza COOH 2(NADH + H+) OH O O OH Acid UDP-glucuronic P O Uracil Riboza + H2 O P O O P OH HO O

HN O CH2 N O

Biosinteza acidului ascorbic la plante i mamifere

6

OH -D-Glucozo-1 fosfat

OH

COOH O OH HO OH Acid D-glucuronic UDP O OH HO

HC HC CH HC HC

O OH

2NAD++ H2O

UDP-glucozo-6-dehidrogenaza EC 1.1.1.22

HO

UDP-glucuronidaza EC 3.2.1.31

OH OH

6 COOH

Acid D-glucuronic O C HO C HO C O2 H2O2 HO HC CH H2 C OH HO O - 2[H] O C + 2[H] O C O C HC CH H2 C OH O

COOH NADPH + H+ NADP+ HO HO CH CH HC HO CH H2 C OH OH

C gulonolactonaza EC 3.1.1.25 H2O HC HO-CH CH2 -OH L-gulono-1,4-lactona HO-CH HO-CH O

L-gulonolactonoxidaza EC 1.1.13.8

Glucuronat-reductaza EC 1.1.1.19 (cu izomerizare)

Acid L-ascorbic

Acid L-dehidroascorbic

Acid L-gulonic

LA MAJORITATEA MAMIFERELOR

La om, maimu, cobai, peti, psri exotice gena corespunztoare L-gulonolacton-oxidazei a suferit o mutaie, enzima nu este exprimat iar acidul ascorbic nu poate fi sintetizat

64

Catabolismul i eliminarea acidului ascorbic

Acidul ascorbic provenit din diet se transform, n prezena enzimei ascorbat-2,3-dioxigenaza (enzim dependent de ionii de fier) i a oxigenului molecular n acid treonic i acid oxalic
O HO a) HO C C C HC HO CH OH O O2 Ascorbat 2,3-dioxigenaza EC 1.13.11.13 O OH HC OH + HO-CH HC2-OH Acid treonic Acid oxalic C COOH COOH

H2C

Acidul L-ascorbic

Vitamina C din diet se metabolizeaz n organism n proporie de 5070% la compui inactivi; restul se elimin ca atare prin urin, rinichiul avnd un prag de eliminare de 1,1-1,5 mg/100mL plasm
65

Structura chimic. Relaii structur-activitate

Activitatea vitaminic a acidului ascorbic -determinat de prezena gruprii en-diolice specifice Forma biologic activ gr. en-diolice libere pentru a trece reversibil n grupe cetonice. Sistemul acid ascorbic-acid dehidroascorbic este unul din sistemele redox extrem de active ale organismului uman Transformarea ntre cele dou forme, cea redus i cea oxidat, se realizeaz printr-un intermediar acidul semidehidroascorbic sau monodehidroascorbic care are dou forme mezomere
O HO HO C C C HC HO CH OH HO O -[H] O C C C HC CH OH HO O O HO C C O -[H] O O O C C C HC HO OH CH OH O

.O
HO

.O C
HC CH

H2C

H2C

H2C

H2C

Acid L-ascorbic

Formele mezomere ale acidului monodehidroascorbic

Acid L-dehidroascorbic
66

Acidul ascorbic n reglarea proceselor metabolice

Funcia biologic a acidului ascorbic este datorat capacitii
sale de a forma un sistem oxidoreductor foarte activ, constituit din acid ascorbic i acid dehidroascorbic precum i participrii sale la un numr mare de reacii enzimatice n care nu ndeplinete rol tipic enzimatic, ci are funcie de cosubstrat, cofactor, transportor.

67

Acidul ascorbic modulator al proceselor redox la nivel celular

Trecerea de la acidul ascorbic la acidul dehidroascorbic se face prin intermediul radicalului liber de acid monodehidroascorbic (semidehidroascorbic), care reprezint forma biologic activ a vitaminei C Acidul ascorbic i ndeplinete funcia de antioxidant : - printr-un mecanism direct, reacionnd cu specii prooxidante; - indirect, asigurnd regenerarea antioxidanilor membranari, aa cum este tocoferolul, care la rndul lor sunt scavengeri de radicali liberi.
H2O2
Ascorbatperoxidaza

Acid ascorbic
Monodehidroascorbatreductaza

GSSG
Dehidroascorbatreductaza

NADPH + H+
Glutationreductaza

2 H2O

Acid monodehidroascorbic Acid dehidroascorbic

2GSH

NADP+

68

Interrelaia acidului ascorbic cu alte sisteme antioxidante celulare Regenerarea unor sisteme antioxidante celulare: glutation, vitamina E
Acidul ascorbic i exercit capacitatea antioxidant i printr-un mecanism biochimic antioxidant indirect. n acest sens coopereaz cu vitaminele E (vitaminele C i E se protejeaz reciproc de aciunea antioxidanilor) dar i cu vitaminele A (vitaminele A i C i stimuleaz reciproc biosinteza). Ascorbatul poate reaciona cu radicalul tocoferoxil, regenernd tocoferolul.
-tocoferoxil + acid ascorbic 2 monodehidroascorbat -tocoferol + acid monodehidroascorbic ascorbat + dehidroascorbat
Monodehidroascorbat reductaza EC 1.6.5.4

monodehidroascorbat + 2 NADH

NAD+ + 2 ascorbat
69

Acidul ascorbic n procesul de hidroxilare microzomal

hidroxilarea prolinei i lizinei n procesul de sintez a colagenului hidroxilarea tirozinei n procesul de biosintez a catecolaminelor (noradrenaliza, adrenalina, dopamina); metabolizarea fenilalaninei i tirozinei; biosinteza serotoninei; multiple etape din biosinteza carnitinei; activarea vitaminei D la nivel hepatic i renal; transformrile colesterolului n acizi biliari; biosinteza hormonilor cu structur steroidic; biosinteza unor hormoni cu structur polipeptidic; hidroxilarea xenobioticelor.
substrat H (SH) O2 acid ascorbic acid monodehidroascorbic H2O acid dehidroascorbic NADPH + H+
70

NADP+

substrat hidroxilat (SOH)

Acidul ascorbic n procesul de biosintez a colagenului

Procesul de hidroxilare a procolagenului i deci maturarea colagenului este dependent de ascorbat. Hidroxilarea prolinei stabilizeaz moleculele de colagen, iar hidroxilarea lizinei genereaz situsurile de formare a legturilor (cross-linking) ntre helixurile de colagen precum i situsurile unde se vor realiza glicozilrile post-translaionale
HO

H2C CH CH2 CH2 CH COOH H2N OH Hidroxilizina NH2

CH

CH2

H2C

CH COOH N H Hidroxiprolina

-cetoglutarat Fe2+
Prolin hidroxilaza EC 1.14.11.2

Succinat

Ascorbat OH Prolina (Peptidil-prolina) Procolagen Prolina Colagen

71

Acidul ascorbic n biosinteza neuromediatorilor

OH O2
Tirozinhidroxilaza NADPH2, Cu2+, acid ascorbic, cit P450

H2O

OH OH Melaninele (implicate n pigmentarea pielii) CH2

CH2 H2N CH COOH

NADPH2, Cu2+, L-tirozina acid ascorbic, Fenilalanilcit P450 4-hidroxilaza EC 1.14.16.1

H2N

CH COOH

Dioxi-L-fenilalanina

Dopadecarboxilaza EC 4.1.1.28 (PLP)

OH OH

CO2 Hormoni tiroidieni CH2 H2C NH2 Dopamina Ascorbat O2

CH2 H2N CH COOH L-fenilalanina

Dopamin-hidroxilaza

Monodehidroascorbat OH

H2O OH

HO CH H2C NH2 Noradrenalina

72

Acidul ascorbic n biosinteza serotoninei

HO

CH2 CH COOH N H Triptofan HO

Decarboxilaza (PLP) EC 4.1.1.28

CH2

CH COOH

NH2

Triptofan hidroxilaza (tetrahidrobiopterina) EC 1.14.16.4

NH2 N H 5-Hidroxitriptofan

CH2 CH2 NH2 H CO 3

Acetilare Metilare

CH2 CH2 NH C CH3 N H

N H 5-Hidroxitriptamina (Serotonina)

Melatonina

73

Acidul ascorbic n activarea vitaminelor D

Colesterol-dehidrogenaza

Colesterol
Lumina

25-Hidroxilaza CYP 27

CH2 HO

NADPH2, Cu2+, acid ascorbic, cit P450

5, 6-trans-colecalciferol 25-hidroxi-colecalciferol Ficat

1-Hidroxilaza EC 1.14.13.13

1, 25-dihidroxi-colecalciferol Rinichi

NADPH2, Cu2+, acid ascorbic, cit P450

74

Acidul ascorbic n metabolismul fierului i n procesul de hematopoieaz

Favorizeaz procesul de absorbie a fierului la nivelul duodenului i a jejunului incipient, asigurnd reducerea fierului feric la fier feros i formarea unor complexe uor absorbabile. Rol n biosinteza hemoglobinei i a altor feroproteine, precum i n transportul fierului prin intermediul siderofilinei i n depozitarea sa sub form de feritin

Fe3+ + Acid ascorbic

2 Acid monodehidroascorbic

Fe2+ + Acid monodehidroascorbic

Acid ascorbic + Acid dehidroascorbic

75

Acidul ascorbic n creterea rezistenei organismelor la infecii

n stri careniale de vitamin C, scade rezistana organismului la infecii Pacienii cu viroze respiratorii, afeciuni virale sau infecioase, au un coninut redus de vitamina C n leucocite i plasm. Acidul ascorbic stimuleaz proliferarea celulelor T ca rspuns la stimulii infecioi, determinnd o cretere a sintezei de citokine i de imunoglobuline. Acest efect apare ca urmare a capacitii vitaminei C de a inhiba apoptoza celulelor T. Vitamina C se gsete n concentraii importante la nivelul leucocitelor, avnd un rol activ n fagocitoz. Acidul ascorbic intensific proprietile chemotactice ale neutrofilelor. Unele studii in vitro arat c acidul ascorbic determin creterea proliferrii limfocitare stimulat de ageni mitogeni, precum i intensificarea activitii celulelor natural killer.

76

Tulburri de aport vitaminic

HIPOVITAMINOZA C

Perturbarea reaciilor de hidroxilare (prolina, lizina, carnitina, etc) Perturbarea utilizrii fierului n organism

Diminuarea activitii sistemelor antioxidante ale organismului

Perturbarea sintezei colagenului Anemie feripriv Destabilizarea structurii Perturbarea sintezei cuaternare a colagenului unor hormoni (adrenalina, ACTH, Perturbarea sintezei carnitinei
melanotropina)

Creterea riscului de afeciuni cardiovasculare

Hemoragii subcutanate, peteii, Vindecarea dificil a rnilor, Hemoragii subunghiale, Hemoragii subperiostale, Hemoragii gingivale, Gingii friabile, Pierderea dinilor, infecii dentare, Leziuni osoase, Oboseal

Diminuarea activitii sistemelor antioxidante ale organismului Diminuarea proliferrii celulelor T Diminuarea activitii celulelor natural killer

Creterea susceptibilitii la infecii bacteriene i virale

Stoparea procesului general de cretere a organismului Diminuarea capacitii de adaptare la condiiile de mediu, la stres

77

Antivitamine C
Acidul D-glucoascorbic = analogul structural al vitaminei C folosit cel mai des n cazuri experimentale, deoarece, administrat la animalele de experien produce simptome similare scorbutului.
C O O C-OH C-OH CH HC-OH HC-OH CH2-OH Acid D-glucoascorbic
78

Vitamine hidrosolubile
Vitamina C Complexul vitaminelor B Vitamina B1 Vitamina B2 Vitamina B3 Vitamina B6

79

Vitamina B1 (tiamina) (aneurin, vitamin anti beri-beri)

1906, C. Eijkman - factor anti-polinevritic, extras din pericarpul boabelor de orez 1. Surse naturale Foarte rspndit n natur, fiind prezent n toate alimentele de origine vegetal i animal

Coninutul n vitamina B1 al unor alimente

80

TIAMINA - Structura chimic

6 1 5

N
2

CH2

+ 'N 3
2

'

CH3 ' CH2 CH2 OH

H3C

N
3

NH2

' S ' 1
5

pirimidin substituit

tiazol substituit

81

TIAMINA - Forma biologic activ

Tiamin pirofosfokinaza Mg2+

Tiamina + ATP
6 1

TPP + AMP
+

N
2

CH2

3' N

4'
2

CH3
O O O P O O

H3C

N
3

NH2

HC

' S
1' 5'

CH2 CH2 O

P O

Enzima

atom de carbon reactiv proton disociabil

Tiaminpirofosfat (TPP) sau tiamin difosfat - cofactor legat de partea proteic

82

Tiamina n reglarea proceselor metabolice

Tiaminpirofosfatul (TPP) = rol de cofactor enzimatic pentru enzime din clasa liaze, subclasa liaze carbon-carbon (EC 4.1) i pentru enzime din clasa transferaze , subclasa transferaze ale gruprilor aldehidice i cetonice (EC 2.2), care catalizeaz reacii eseniale ale metabolismului intermediar: decarboxilarea anaerob (simpl) a acidului piruvic; decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic ; decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric; transcetolarea din ciclul pentozo-fosfatului de degradare a glucozei.
Enzima Piruvat decarboxilaza (drojdie) Complexul piruvatdehidrogenazic Complex -cetoglutaratdehidrogenazic Transcetolaza
Piruvat
Piruvat
-Cetoglutarat

Reacia catalizat Acetaldehid + CO2

Acetil~SCoA + CO2 + NADH + H+
Succinil~SCoA + CO2 + NADH + H+

Xilulozo-5-fosfat + ribozo-5-fosfat Sedoheptulozo-7-fosfat + gliceraldehid-3-fosfat

83

TPP n decarboxilarea simpl a acidului piruvic

TPP; CH3 C=O COOH acid piruvic CO2
+

Mg2+ CH3 CHO acetaldehida

NAD+ NADH + H+

alcool etilic

piruvat decarboxilaza

acid acetic
Enzim

Mecanismul de reacie:

N CH3 C=O COOH

Acid piruvic (substrat) + + -

C 2'

CH2

CH2

PP

S
carbanion

TPP - Enzim

N H3C
C

C C

Enzim

N H3C
CH

C C

Enzim

C S COOH

C S

HO

CO 2

HO
derivat - Hidroxietil - TPP

Acid piruvic activat Complex [ES]

CH3

CHO

TPP - Enzim

Acetaldehid

84

TPP n decarboxilarea oxidativ a acidul piruvic

E1 TPP acid lipoic HSCoA FAD NAD+ E3 Go' = - 33,44 kJ/mol (- 8,0 kcal/mol) E2 Acetil~SCoA + NADH + H+ + CO2

Acid piruvic

O CH3 -C~SCoA
Acetil-CoA

H S-CoA HS
HS CH 3 - C~S

HS

Mecanismul de aciune al complexului multienzimatic piruvat dehidrogenazic, alctuit din: piruvat dehidrogenaz (E1), dihidrolipoil transacetilaz (E2) dihidrolipoil dehidrogenaz (E3)

CO2
OH

FAD
CH3

TPP

CH

Lan lipoillizil

CH 3 C=O COOH

E1

E2

FAD H 2 E3
NAD +

Ac id piru vic

S S

NADH+H +

Decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic este o reacie cheie n metabolismul intermediar, i n acelai timp o etap obligatorie i ireversibil prin care trebuie s treac glucoza 85 inainte de a intra n ciclul citratului.

Tiaminpirofosfatul (TPP) n decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric

COOH CH2 CH2 C O E1 E2 COOH CH2 CH2 O C + NADH + H+ + CO2

TPP Acid lip oic; HS-CoA NAD + FADH 2

~ SCoA
Go' = -7,2 kcal/mol

COOH Acid -cetoglutaric

E3

Succinil~SCoA

Cetoglutaratul se formeaz n cursul ciclului Krebs i este, n acelai timp, compusul care prin transaminare poate trece n acid glutamic realiznd astfel legtura ntre metabolismul glucidic i cel proteic.

86

TPP cofactor pentru transcetolazele (EC 2.2) ce intervin n metabolizarea glucozei pe calea pentozo-fosfailor
CH2 -OH

Transcetolarea = transferul a dou grupri carbonilice ntre dou glucide.

O CH2 OH C=O HO CH HC OH O PO3H2 + C HC HC HC H TPP OH Tra n s cetola z a OH OH Mg 2 +

C=O HO CH HC HC HC OH OH OH + C HC O H OH

H2C O PO3H2

Activitatea transcetolazic eritrocitar este un indicator biochimic al statusului tiaminic al organismului, cu valoare diagnostic

H2C

CH2 O PO3H2 Ribozo-5-fosfat

Xilulozo-5-fosfat

CH2 O PO3H2 Gliceraldehid3-fosfat Sedoheptulozo-7-fosfat

(3C)

(5C)

(5C)

(7C)
GLICOLIZA

CH2 OH C=O HO CH HC OH PO3H2 +

O C HC HC H2C H OH

CH2 -OH

TPP

C=O C OH OH PO3H2 + HC

O H OH PO3H2

Tra n s cetola z a HO CH HC Mg 2 + HC H2C O

OH O PO3H2

H2C O

H2C O

Eritrozo-4-fosfat Xilulozo-5-fosfat

Gliceraldehid3-fosfat

(4C)

Fructozo-6- fosfat

(5C)

(6C)

(3C)
87

Reprezentarea schematic a reaciilor i a enzimelor care implic participarea tiaminpirofosfatului (TPP) n procesele metabolice
METABOLISM
Glucoz

GLUCIDIC
Glucozo-6-fosfat Ribulozo-5-fosfat

TPP
Fructozo-6-fosfat

Transcetolaza Mg2+

CALEA PENTOZOFOSFATILOR

Pentoze NADPH+H+ CO2

Lipide

Gliceraldehid-3-fosfat

Proteine

DROJDII
Piruvat decarboxilaza

Piruvat

TPP

Acetaldehid

Alcool etilic Aci d acetic CO2

TPP

Piruvat-DH acid lipoic,SH-CoA NAD+, FADH2

METABOLISM LIPIDIC

Acetil-CoA

acizi grasi, colesterol, hormoni steroizi

Oxaloacetat Ciclul KREBS

Citrat

NADH2 Energie (ATP) CO2 + H2 O

-cetoglutarat Succinil-CoA

TPP

-cetoglutarat-DH
acid lipoic, CoA-SH NAD+, FADH2

METABOLISM PROTEIC

88

Antivitamine B1
N H3C N CH2 N
+

Tiaminazele au fost puse n eviden n unii peti de ap dulce sau srat, cum sunt: crapul, heringii i la unele crustacee.
CH3 CH2 CH2 OH

NH2 Piritiamina

Tiamin

H2O
Tiaminaza

N H3C N

CH2

S CH2 CH2 OH
6 1

N OH
N H3 C
2 5

CH2-OH

'

H3C

Oxitiamina N NH S SO2 NH2

+
N
3

' N 3
2

CH3

' S ' 1

NH2

'

CH2 CH2 OH

Sulfatiazol

Piramin (2-metil-4-amino-5-hidroximetilpirimidina)

4-metil-5-(2 hidroxietil)tiazol

Excesul de glucide i de alcool n alimentaie se comport indirect ca antivitamine B1. Metabolizarea glucidelor este mare consumatoare de tiamin.
89

Tulburri de aport vitaminic

La om, avitaminoza B1 cunoscut sub numele de beri-beri se exprim prin manifestri generale, cardiace, neuro-musculare i psihice. Simptomele majore ale deficitului sunt legate de sistemul nervos (beri-beri uscat sau paralitic) sau de aparatul cardiovascular (beri-beri umed, hidropic sau edematos).

Manifestri clinice neuro-musculare i neurologice ale deficitului de tiamin (dup F. Netter, 2005)

90

Manifestrile clinice ale carenei n vitamin B1

Activitatea inadecvat a enzimelor dependente de coenzima tiaminpirofosfat (TPP)

Scderea activitii decarboxilazelor cetoacizilor

Scderea activitii transcetolazelor din ciclul pentozelor de metabolizare a glucidelor Perturbarea ratei de formare a echivalenilor reductori NADPH+H+ NADPH+H+

- Acumularea n celul a cetoacizilor (n special a acidului piruvic) - Blocarea metabolismului energetic celular

- Metabolizarea incomplet a glucidelor - Acumularea de pentoze n snge (mai accentuat n eritrocite)

toxicitate nervoas
- Activitate modificat a enzimelor dependente de NADPH - Activitate deficitar a eritrocitelor - Blocarea a numeroase sinteze de compui biologic activi care necesit NADPH+H+

- Oboseal - Instabilitate emoional - Modificri cardiace - Crampe musculare - Edeme - Inflamarea nervului optic - Parestezii - Polinevrite - Diferite encefalopatii

- Neuropatii - Oboseal - Dureri de cap - Tulburri de memorie - Tulburri gastro-intestinale

91

RIBOFLAVINA (VITAMINA B2) (lactoflavin, ovoflavin, uroflavin)

1932, O. Warburg i W. Christian au descris un ferment galben din drojdia de bere, cu rol n procesul de respiraie 1. Surse naturale La om vitamina B2 este sintetizat de flora intestinal, dar aceast producie endogen este insuficient pentru satisfacerea nevoilor metabolice

Coninutul n vitamina B2 al unor alimente

92

Structura chimic
OH OH OH 5' 1' 2' 3' 4' CH2 CH CH CH CH2 OH H3C H3C
9 8 7 6

N
10 5

N
1 2

O N
3

Derivat dimetilat al izoaloxazinei, substituit cu un rest de ribitil, provenit din D-ribitol (polialcoolul corespunztor monozaharidului D-riboz). Legtura dintre ribitol i dimetil-izoaloxazin nu este N-heterozidic. Nucleul izoaloxazinic este format din trei nuclee condensate : benzenic, pirazinic i pirimidinic
93

Formele biologic active ale riboflavinei

Riboflavin - fosfat = Flavin mononucleotid (FMN)
Flavokinaza
OH OH CH O
2

OH CH CH2 O

OH P O OH

Riboflavina + ATP

FMN + ADP
H3C H3C
9 8 7 6

CH2 N
10 5

CH N
1

NH
3

Riboflavin - ribitil - fosfat - fosfat - riboz Adenin = Flavin adenindinucleotid (FAD)

FAD-Pirofosforilaza, Mg2+

FMN + ATP

FAD + acid pirofosforic

OH CH2 H3C H3C

9 8 7 6

OH CH O
2

OH CH CH2 O

O P O O

O P O CH2
O

CH N
1

NH 2

N N
N

N
10 5

NH
3

OH

OH

94

FAD i FMN reprezint grupri prostetice pentru un numr relativ mare de flavoproteine i flavin enzime, cu rol n procesele celulare de oxidoreducere (clasa oxidoreductaze EC 1); aceste grupri sunt legate covalent de partea proteic a apoenzimei
H 3C
6 5 7

CH 3
8 9

H
10

H C

H C

H C

O O P O O

N
4 + 3N H

N N 1
2

CH2 C

OH OH OH H

O
+ H

O CH 2 CH 2 CH 2

NH 3

Partea proteic (apoenzima)

CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O

H 3N

CH 2
O O C

CH 2

H N CH

H N CH
C O C

H N CH

N H

N H

N H

95

Riboflavina n reglarea proceselor metabolice Mecanism biochimic de aciune al flavin enzimelor

R
H3 C H3 C N 5 N O FAD sau FMN (forma oxidat) H+ + e H3 C H3 C N 1 NH 2 [H] O 2 [H] H3 C H3 C

R
N

H N NH O

N O H FADH2 sau FMNH2 (forma redus) H+ + e -

R
N N NH

+N
H O FADH. sau FMN. (semichinon)

96

Enzime dependente de FAD sau FMN

Grupare prostetic FMN FAD FAD FAD FMN

Tip de reactie

Exemple L-aminoacid oxidaza (dezaminare) D-aminoacid oxidaza Monoaminoxidaz Xantin oxidaza Piridoxin-5-fosfat oxidaza

Oxidaze

Dehidrogenaze

Acil-CoA dehidrogenaza Glicerol-3-fosfat- dehidrogenaza Succinat- dehidrogenaza NAD(P)H dehidrogenaza Glutation reductaza NADPH citocrom P450 reductaza Dihidroorotat- dehidrogenaza Metilen-TH4-reductaza Kinurenin-monooxigenaza Tioredoxin-reductaza

FAD FAD FAD FMN FAD FAD+FMN FAD+FMN FAD FAD FAD
97

Riboflavina n reaciile biochimice din ciclul Krebs

COOH CH2 CH2 COOH
Acid succinic + Enz FAD

HOOC
Succinat - DH

C C

H
+ Enz FADH2

COOH

Acid fumaric

Riboflavina n lanul respirator mitocondrial

ATP
Complexul I
FMN Fe-Sulf proteine NAD+ Citocromi b Succinat FAD Fe-Sulf proteine CoQH2 c1 a-a3 H2O Complexul IV Complexul III

ATP
Complexul V

ATP

NADH+H+

CoQ

1/ 2

O2

Fumarat

Complexul II
98

Riboflavina n procesele de hidroxilare microzomal

A
Citocrom P450 reductaza
NADPH+H+ FAD 2Fe2+-Sulf proteine primul electron
1e-

Produs (R-OH) hidroxilat

citP450-Fe3
+

R-OH
citP450-Fe3+

2eNADP + FADH2 2Fe3+-Sulf proteine

citP450-Fe3+ (Oxidat)

R-H O

2H+
Substrat (R-H)
1e-

citP450-Fe2+

citP450-Fe2

R-H

R-H

O2
2-

al doilea electron

O2

H2O

+ + O R-H + NADPH + H 2

R-OH + NADP+ + H2O

99

Riboflavina n dezaminarea oxidativ a aminoacizilor

R CH COOH + Enz NH2 Aminoacid R C COOH + HOH R

FMN

C COOH NH Iminoacid C COOH O Cetoacid

+ Enz

FMNH2

NH3

NH Iminoacid

Enz

FMNH2 +

O2 H2O2 Catalaza

Enz

FMN +

H2O2

H2O + 1/2 O2 R C O Cetoacid COOH + NH3

Reactia global: R

CH COOH + 1/2 O2 NH2 Aminoacid

100

Riboflavina n metabolismul aminelor biologic active

Monoamin oxidazea (MAO, EC 1.4.3.4) = flavinenzim dependent de FAD
OH HO OH HO

CH
CH 2 HO Adrenalin
MAO metilare COMT
NH3

CH
CH 2 HO
MAO

NH CH 3
demetilare dezaminare

NH 2 Noradrenalin

OH HO CH C=O HO

dezaminare oxidativ
NH3

metilare COMT

OH CH 3 O

OH Acid dihidroximandelic

OH CH 3 O

CH
CH 2
metilare

CH
CH 2

HO

NH CH 3 Metoxi-adrenalin
MAO

NH 2 Metoxi-noradrenalin
COMT MAO dezaminare oxidativ
NH3

HO

demetilare dezaminare
NH3

OH CH 3 O
3

CH C=O

OH eliminare Acid vanilmandelic (acid 3-metoxi-4-hidroximandelic)

HO

URIN

101

Riboflavina n ciclul redox al glutationului

Glutation redus
NADP
+

(2GSH)

H2O 2

Glutation reductaza Riboflavin (FAD)

Glutation peroxidaza Seleniu dependent

H2O
NADPH + H+

Glutation oxidat (GSSG)

102

Riboflavina n catabolismul nucleotidelor purinice AMP i GMP

ADN; ARN

AMP (adenozin 5'-fosfat)

+ GMP (guanozin 5'-fosfat)

O HN N N N H

FAD

FADH2
HN O
H2O2

O N N H

X a n tin ox id a z a

O2

N H
Xantina

Hipoxantina

FAD FADH2
O HN O N H H N

O2 X a n tin ox id a z a H2O2

O N H

Structura tridimensional a xantin oxidazei

103

Acid uric

Tulburri de aport vitaminic

Nu exist o boal datorat carenei n vitamina B2. Hipovitaminoza

riboflavinic se ntlnete de obicei asociat cu alte hipovitaminoze i

avitaminoze B, cum este cazul pelagrei, cnd survin concomitent hipovitaminoza niacinic i piridoxinic.

Simptomele caracteristice ale deficienelor n vitamina B2 sunt dermatitele

i tulburrile oculare. Astfel apare alopecia (pierderea prului), nsoit de dermatit n zonele afectate. Un sindrom destul de caracteristic l constituie conjunctivita, opacifierea difuz a corneei i ulcerarea. n cursul carenei de vitamin B2

la obolan apare hiperglicemie, care scade n urma administrrii de

riboflavin.
104

Tulburri de aport vitaminic

La animalele tinere lipsa riboflavinei determin n primul rnd ncetarea creterii. La om, semnele clinice sunt:
leziunile pielii, mucoaselor i ochiului; cheilita, o leziune situat la colurile gurii; buze strlucitore, uscate, cu cruste i fisuri; stomatite angulare (zblue), cu limb purpurie i atrofia papilelor; tulburri oculare : lcrimare, hipervascularizaie conjunctival, fotofobie, cataract; prurit, dermatit seboreic la nivelul feei i la nivelul scrotului; tulburri hematologice (anemie normocrom, normocitar) i gastrointestinale (aclorhidrie gastric); afeciuni nervoase: tulburri ale reflexelor, astenie, pareze, nistagmus, ataxia membrelor inferioare, tremurturi; oboseal accentuat.

Adesea ariboflavinoza se asociaz cu anemie feripriv, o precede sau i urmeaz acesteia. Prezena anemiei se explic prin alterarea concomitent a metabolismului fierului i dereglri n sinteza hemoglobinei.
105

VITAMINA B3 niacin (acid nicotinic), niacinamida (nicotinamida), vitamin PP, factor pelagro-preventiv
1915, J. Goldberger emite ipoteza c pelagra se datorete absenei din alimentaie a unui factor indispensabil denumit factor pelagropreventiv sau vitamina PP 1. Surse naturale
Drojdie de bere ...28 106 mg% Tre de orez..42 96 mg% Germeni de gru ..5 53 mg% Ficat.. 5 25 mg% Carne, rinichi, pete..... 2 15 mg% Spanac.....0,5 8mg% Castravei....0,8 8 mg% Nuci ...3,0 6,5 mg% Cartofi .....0,9 5,5 mg% Varz alb ..................................................................4,5 4,7 mg% Pine integral ..2,9 3,9 mg% Mazre .. ...0,1 2,4 mg% Lapte parf ..2,2 2,4 mg% Morcovi ..0,4 1,4 mg% Ciuperci0,2 1,0 mg % Fulgi de cereale ..0,9 1,7 mg% Fasole uscat0,6 1,7 mg% Pine alb..0,5 1,5 mg% Brnzeturi0,2 1,1 mg% Legume verzi fierte, fructe 0,1 - 0,6 mg%

Cantiti apreciabile sunt sintetizate de flora intestinal. n plante coninutul vitamerelor piridinice este mai mic dect n organismele animale. O excepie o reprezint drojdia de bere al crei coninut n acid nicotinic este semnificativ mai mare

Coninutul n vitamina B3 al unor alimente 106

Figura 1

Structura chimic 2 vitamere

5 6

COOH
3 2

O C
N
Nicotinamida (niacinamida)
N

NH2

N
1

Acid nicotinic (niacina)

N CH3

Nicotina

Niacina (acidul nicotinic- acid piridin-3-carboxilic) i niacinamida (nicotinamida- piridin-3-carboxilamida). Precursorul lor biosintetic este triptofanul, dar n laborator acidul nicotinic a fost produs pentru prima oar n anul 1867 de C. Huber prin oxidarea produsului natural nicotina (alcaloid extras din tutun), de unde provine i denumirea sa
107

Formele biologic active NAD+ i NADP+

O C 5' CH2 4' 3'
OH

NH2 Nicotinamid

O O P O O O P O O

N O

1' 2'
OH N N NH 2 N

5' CH2
O

Adenina
N

NAD+

4' 3'
OH

1' 2'
OH

NADP+
esterificat cu H3PO4

OPO3H2

108

Mecanism de aciune

109

110

Exemple de reacii la care particip coenzimele nicotinice

111

112

Antivitaminele B3
Analogi structurali ai niacinei i nicotinamidei. Mecanismul lor de aciune se bazeaz pe faptul c nlocuiesc nicotinamida n structura NAD+ i NADP+, rezultnd astfel pseudocoenzime lipsite de activitate biologic.
4 5 6 3 2

CO

CH3 N

SO3H

N
1

3- Acetil piridina

Acid piridin-3-sulfonic

CO

NH2 N

SO2NH2

H2N

6- Amino-nicotinamida F

Piridin-3-sulfonamida COOH

N Acid 5-fluoronicotinic
113

Tulburri de aport de vitamin B3

Tulburri prin caren n niacin s-au pus cu certitudine n eviden numai la om i la cine. La cine, avitaminoza niacinic produce boala denumit limb neagr (black tongue) sau pelagra canin. La om carena niacinic produce pelagra, caracterizat clinic prin:
simptome generale: astenie, anorexie, pierdere n greutate simptome dermatologice: dermit (piele uscat, umflat, rugoas), eritem dureros simptome digestive: mucoasa bucal rou-carmin, stomatit, glosit, diaree, gastrit, enterocolit simptome neuropsihice: tulburri senzoriale periferice, depresie, anxietate, confuzie.

Pelagra a fost definit prin boala celor 3 D: dermatit, diaree, demen, a cror apariie determin un diagnostic precis. ntruct triptofanul ndeplinete rolul de pro-vitamin B3, se poate concluziona c pelagra poate s apar numai la persoanele la care lipsesc din hran acidul nicotinic, nicotinamida sau triptofanul.

114

PIRIDOXINA (VITAMINA B6) (adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului)

Goldberger i Lillie (1926) - acrodinia, o dermatit caracteristic ce aprea la obolanii supui experimental unei diete careniale n vitamine B 1. Surse naturale Foarte rspndit n regnul animal i vegetal, asociat cu celelalte vitamine ale complexului B

Coninutul n vitamina B3 al unor alimente 115

Structura chimic 3 vitamere

CHO HO
3 4 5

CH2-OH

H3C

N
1

..

Piridoxal
5-hidroximetil-3hidroxi-2-metilpiridin

CH2-OH HO
3 4 5 2

CH2-NH2 HO
3 4 5

CH2-OH
6

CH2-OH
6

H3 C

N
1

..

H3 C 2 N
1

..

Piridoxol
4,5-di(hidroximetil)-3hidroxi-2-metilpiridin

Piridoxamin
5-hidroximetil-4-metilamin 3-hidroxi-2-metilpiridin

116

Formele biologic active ale piridoxinei

piridoxal kinaza

Piridoxal + ATP
CHO
HO H3 C N CH2 O

Piridoxal-5-fosfat + ADP
O P O
H3 C

CH2-NH2 O
HO CH2 O

O P O O

N
Piridoxamin- 5-fosfat

Piridoxal -5-fosfat (PLP)

117

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

Principalul rol biologic al piridoxinei este acela de cofactor enzimatic. Sub form de piridoxalfosfat, vitamina B6 intervine n toate transformrile neoxidative ale aminoacizilor: transaminri, decarboxilri, racemizri
Reacia enzimatic
- Transaminarea aminoacizilor (transferaze, amino-transferaze) - Decarboxilarea aminoacizilor (liaze) i obinerea de amine biologic active - Eliminarea H2O din aminoacizi (liaze) - Eliminarea H2S din unii aminoacizi cu sulf (liaze) - Reacii de racemizare i epimerizare a aminoacizilor - Condensri ale aminoacizilor (ligaze) - Alte degradri ale aminoacizilor - Alte transformri ale aminoacizilor

Exemple
- Aspartat transaminaza (AST sau GOT), alanin transaminaza (ALT sau GPT) i alte transaminaze - Tyr, His, Try, 5-hidroxi-Try, Glu decarboxilaza i alte decarboxilaze ale aminoacizilor - Serin dehidrataza, treonin dehidrataza, homoserin dehidrataza - Liaze: cistein desulfhidraza, homocistein desulfhidraza (numai la microorganisme) - Alaninracemaza, treoninepimeraza, etc - -Aminolevulinat sintetaza, cistationin sintetaza - Kinureninaza, treonin aldolaza, serin aldolaza - Hidroximetil-transferaze, hidroxietil-transferaze, triptofanaza, cisteinaza, treoninaza, triptofansintetaza, cisteinliaza (transsulfurare)
118

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

n structura enzimelor, PLP este legat de partea proteic, apoenzimatic prin legturi puternice, de tip covalent. Iniierea procesul de cataliz enzimatic presupune legarea PLP i de aminoacidul pe care urmeaz s-l transforme (substrat) printr-o structur de tip baz Schiff

Natura apoenzimei (care imprim specificitatea de substrat) va antrena specific ruperea uneia din legturile a, b, sau c ale atomului de carbon din poziia care astfel va determina iniierea unor reacii specifice : transaminare (ruperea legturii de tip a), decarboxilare (ruperea legturii de tip b), eliminare (ruperea legturii de tip c)

a O C O b O
5'

R1
H
4' C

C N

HO H3C

4
5

CH2

P O

+ N H

119

Piridoxina n procesul de transaminare a aminoacizilor

COOH COOH CH2 H2 N CH COOH CH2 COOH COOH CH2

CH2 C O

AST (GOT)

CH2
C O COOH

+ H2 N

CH2 CH COOH

COOH

Acid L-aspartic

Acid -cetoglutaric

Acid oxalilacetic

Acid L-glutamic

COOH CH3 H2 N CH2 CH3

COOH CH2 O

CH
COOH

CH2

ALT (GPT)
O

+
H2 N

CH2 CH COOH

COOH

L-Alanina

COOH Acid -cetoglutaric

Acid piruvic

Acid L-glutamic

120

Rolul formelor biologic active ale piridoxinei n transaminarea aminoacizilor

H H
R1

Cetoacid 1 Aminoacid 1
COOH
H 2O R1

C N

COOH

R1

C N CH2

COOH
+ H 2O

R1

C O
+

COOH

C NH2
+

izomerizare
CH2 O P HO

H O
CH2 O P H3C HO

H
HO

CH2
+

P HO

CH2

NH2
CH2 O P

H3C

N H

N H

H3C

N H

H3C

N H

Baz Schiff I

Baz Schiff II

Enzim - piridoxal fosfat

ETAPA I
H

Enzim - piridoxamin fosfat

Cetoacid 2
R2

R2 H2O

C N CH2

COOH

R2

C N

COOH
+ H 2O R2

H C NH2
+

Aminoacid 2
COOH

C O
+

COOH

izomerizare
H
CH2 O P HO

C
CH2
+

CH2
HO
+

NH2
CH2 O P

HO
+

H
HO

O
CH2 O P

H3C

N H

H3C

N H H3C

H3C

N H

Baz Schiff II

Baz Schiff I

N H

Enzim - piridoxamin fosfat

ETAPA a -II-a

Enzim - piridoxal fosfat

121

Piridoxina n procesul de decarboxilare a aminoacizilor

PLP aminoacid decarboxilaz

CH NH2

COOH CO 2

CH2 NH2

Aminoacid

Amin "biologic activ"

Aminoacidul Acid glutamic Dihidroxifenilalanina (DOPA) Triptofanul 5-Hidroxitriptofanul Tirozina Histidina Serina Arginina Lizina Ornitina Treonina Acid aspartic Cisteina

Produsul de decarboxilare -Aminobutiric (GABA) Dopamina Triptamina Serotonina Tiramina Histamina Etanolamina Agmatina Cadaverina Putresceina Propanolamina -Alanina Cisteamina

Funcia biologic Neuromediator Neuromediator Neuromediator Neuromediator Neuromediator Hormon tisular Constituent al fosfolipidelor * Produs de putrefacie Produs de putrefacie Produs de putrefacie Constituent al vitaminei B12 Constituent al coenzimei A i al ACP Constituent al coenzimei A i al ACP
122

Piridoxina cofactor n reaciile de deshidratare i desulfurare ale aminoacizilor

COOH H2O

H2N

CH H2 C OH L-Serina

PLP Serin dehidrataza

CH3 NH3 H2O

COOH

O Acid piruvic

COOH

H2O

PLP L-cistein hidrogen sulfid liaza (EC 4.4.1.15)

H2N

CH

H3 C

COOH

H2 C

SH NH3

O Acid piruvic

L-Cisteina

H2S

123

Piridoxina n metabolismul homocisteinei

NH2 HOOC CH CH2 CH2 SH + HO

NH2 CH2 CH COOH

L-Homocisteina PLP NH2 HOOC CH CH2

L-Serina Cistationin -sintaza H2O NH2

CH2 S

CH2 CH COOH H2O

Cistationina PLP
Cistationin -liaza

NH3 O HOOC C CH2 CH3 + HS Acid -cetobutiric NH2 CH2 CH COOH L-Cisteina
124

Piridoxina n biosinteza hemului

COOH CH2 CH2 O C COOH CH2
-aminolevulinat
sintetaza

~ SCoA
COOH

CH2 C O HC NH2

Succinil~SCoA

+
H2C

N Glicocol
CH HO CH2 O
N
P

HSCoA

PLP

Acid -amino -cetoadipic decarboxilare spontan

COOH

H3 C

COOH CH2 CH2 C O

Acid -aminolevulinic

CO 2
Pirol

"Glicocol activat" (cu piridoxal fosfat)

H2 C NH2

HEM
125

Piridoxina n metabolismul lipidelor complexe sfingolipide

H3 C (CH2)14 O C

~ SCoA +

HOOC

CH N CH

CH2 OH

Palmitoil-CoA

HO H2O

CH2 O

serin palmitoil transferaza HSCoA

Mn2+

H3 C N "Serin activat" (cu piridoxal fosfat)

PLP CO2

O CH3 (CH2)14 C 3-cetodihidrosfingozin

CH NH2

CH2 OH

NADPH + H+ NADP+ H

CH3

(CH2)12 CH2 CH2 C

FAD

CH

CH2 OH

OH NH2 Dihidrosfingozin

FADH2

H CH3 (CH2)12 C C H

ceramide (nucleul structural al sfingolipidelor)

CH2 OH

CH

Sfingozin sfingomieline

OH NH2

cerebrozide gangliozide

126

Glicogen
fosforilaza

PLP

Glucozo-1-P

Fosfoenol piruvat

PLP
Piruvat

Alanin (GPT)

Lactat Acetil-CoA Aspartat (GOT)

Oxaloacetat

PLP
Citrat

Ciclul KREBS
-Cetoglutarat Succinil-CoA

PLP
acid glutamic

CO2

PLP Triptofan Tirozin Histidin 5-hidroxitriptofan

CO2

Serotonin Noradrenalin Adrenalin

PLP DOPA
CO2

Dopamin

PLP Histamin Acid xanturenic PLP

3-Hidroxi Acid 3-hidroxi kinurenina antranilic

Triptofan

NAD+
CO2

Glutaril-CoA
Energie

Glicocol activat cu PLP Acid aminolevulinic Succinil-CoA PLP Serin + Palmitoil-CoA

3-ceto-dihidro sfingozina

HEM

Sfingolipide

127

Antivitaminele B6
CH2-O-CH3 HO
3 4 5 6

CH3 HO CH2-OH N

CH2-OH

H3 C

2 N 1

H3 C

4-Metoxipiridoxin O C NH

Deoxipiridoxin NH2

N Hidrazida izonicotinic (HIN)

128

Tulburri de aport vitaminic simptomele clinice ale deficitului de vitamin B6

biosinte z a sfingolipidelor biosinte z a unor ne uromodulatori (GABA, serotonin, dopamin...) biosinte z a unor hormoni: - me dulosuprarenali (adre nalin, noradrenalin) - tisulari: histamin

TULBURRI PS IHONEUROLOGICE
hipe re xicitabilitate convulsii obose al depre sie

Pe rturbri ale me tabolismului proteic (acce ntuare a oxidrii aminoaciz ilor) activitate a aminotransfe raz e lor biosinte z a lipidelor din glucide si aminoacizi biosinte z a he mului biosinte z a vitamine i B3 biosinte z a anticorpilor continutul de CoA activitate a fosforilaz e lor musculare -

TULBURRI METABOLICE
e xcre tia de oxalat, ure e, acid xanture nic alantoin, cre atinin si homocistein nce tare a cre ste rii afe ctiuni de rmice ane mie scde re a re z iste nte i organismului la infe ctii - hipe rtrofia organe lor

129