3/17/2014

Tratamentul farmacologic in diabet Clasificare dupa modul de administrare

Antidiabetice orale Biguanide Sulfoniluree Meglitinide Inhibitori de alfa glucozidaza Tiazolidindione (glitazone) Inhibitori de DPP IV Antidiabetice injectabile noninsulinice Analogi de GLPGLP-1 (exenatide) Analog de Amilina (Pramlintida) Insulinoterapia

Tratamentul cu antidiabetice altele decit insulina

UMF Carol Davila Spitalul Universitar de Urgenta Elias

Principalele locuri de actiune ale agentilor antidiabetici

Mecanismele de actiune
Se va incerca in principal reversia: Insulinorezistentei Disfunctiei beta celulare

Clifford J. Bailey, Melanie J. Davies Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes: Pharmacological therapy of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus
Oxford University Press

3/17/2014

Biguanide
Istorie anii 195 !uanidina provine din !alega officinalis "planta utilizata in #edicina traditionala$ %eprezentanti: #etfor#in& bufor#in& fenfor#in' Fenfor#in retras in anii 19( "acidoza lactica$ )ufor#in retras in SU*& este utilizat in Europa "Silubin cp 1 #g$

Biguanide Metformin (Meguan, Diguan, Siofor, Glucophage, Metfogamma) cp 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Metfor#in cel #ai utilizat *D+ din lu#e'
Cost scazut Prima treapta terapeutica

Metformin Dimetilbiguanida
Clifford J. Bailey, Melanie J. Davies Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes: Pharmacological therapy of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus

Biguanide
Mecanis# de actiune , este necesara prezenta insulinei in circulatie Contracareaza rezistenta la insulina Scade productia -epatica de glucoza Creste utilizarea periferica de glucoza Scade glice#ia a .eun Efect pe greutatea corporala: neutru sau scade' /u deter#ina -ipoglice#ie in #onoterapie Efect pe 0b*1c: scade cu 1, 1,12'

Metformin

Scade Gluconeogeneza
IR-TKA (Activitatea Tirozinkinaza a receptorului de insulina) Scade actiunea glucagonului Creste AMPK (Adenozin monofosfat proteinkinaza activatoare) Scade glicogenoliza G6Paza Scade lipogeneza

Creste captarea glucozei Creste glicogeneza Creste oxidarea glucozei IR-TKA (Activitatea Tirozinkinaza a receptorului de insulina) Creste translocarea GLUT4 si activarea

3/17/2014

Eficienta metformin
Scade -e#oglobina glicata cu 1, 1,12 /u produce -ipoglice#ie !reutate neutru sau scade Scade 3! si *!4 Efect vasoprotector
Scade riscul de IM cu 592 in 1 ani "U67DS$ Scade 7*I, 7*I,1& creste fibrinoliza %educe IM3

Metformin: Ra
%eactii adverse
Intoleranta gastrointestinala "relativ frecvent$: greata& varsaturi& #eteoris# abdo#inal& diaree' *cidoza lactica "rar dar foarte grava$

7oate fi asociat cu orice alt antidiabetic inclusiv insulina

Metformin CI
Contraindicatii Insuficienta renala "e!F% 895#l:#in$ +rice conditie insotita de -ipo;ie
Insuficienta cardiaca Insuficienta respiratorie Septice#ie

BiguanideBiguanide -initierea tratamentului si titrare

500 mg x2/zi (D+S) dupa masa 5-7 zile Tulburari GI da Se scade doza nu 850-1000 mgx2/zi

Doza maxima 2500 (rar 3000mg/zi) Tulburari gastrointestinale: meteorism abdominal, tranzit intestinal accelerat, greata, inapetenta. De regula dispar in 10-14 zile. Daca sunt semnificative se intrerupe tratamentul.

*ne#ie severa

3/17/2014

Canalele de potasiu

Sulfoniluree si Meglitinide

7ancreas SU%1 "receptorul specific pentru SU$ 6ir <'1 "poarta de inc-idere a can' de 6$ E;trapancreatic SU%1* #iocard SU%1) #usc-i neted SU%1 creier SU%1 selectiv: gliclazida
Clifford J. Bailey, Melanie J. Davies Oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes: Pharmacological therapy of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus
Oxford University Press

N Engl J Med 350:1838, April 29, 2004

Sulfoniluree
*ctiune: sti#uleaza secretia de insulina prin legare de receptori #e#branari specifici Scad 0b*1c cu 1'52 %eactii adverse 0ipoglice#ia = #ai frecvent la virstnici Crestere ponderala %isc #are de -ipoglice#ie: glibencla#id& glipizid ">4$ %isc scazut de -ipo: gliclazid& gli#epirida& glipizid Cost scazut

Sulfoniluree
Reprezentanti: Generatia I: Tolbutamid, Clorpropamid Generatia II: Glibenclamida (Maninil, Glyburid) cp 3.5 mg micronizate Glipizida (Minidiab, Glucotrol XL) cp 5 si 10 mg (atentie cp de Glucotrol nu se divid) Gliclazida (Diaprel, Diapel MR, Glidiet, Diabrezide) cp 30 mg, 60 mg, 80 mg. Gliquidona (Glurenorm) cp 30 mg Generatia III:
Glimepirida (Amaryl, Amyx) cp 1 mg, 2mg, 3mg, 4mg, 6 mg.

Administrare: inainte de masa cu 1010-15min

3/17/2014

Sulfoniluree metabolizare
Metabolizate in ficat E;cretie: urinara si biliara SU !lipizida !liclazida !li#epirida Eli#iare urinara "2$ ? (5 < Eli#inare biliara "2$ 1 15 9 5 ?

Sulfoniluree indicatii, CI
Indicatii: DA tip 1 "a doua& a 5, 5, a treapta terapeutica$ M+DB "0/F1 alfa$ DA neonatal Contraindicatii: DA tip 1 Cetoacidoza Sarcina& alaptare Insuf -epatica Insuf renala Interventii c-irurgicale #a.ore 3rau#atis#e #a.ore 0ipersensibilitate la SU

!libencla#ida 5 !li@uidona 5

Meglitinide (Glinide)
Stimuleaza secretia de insulina Se leaga de receptori de pe celula beta (site diferit de SU) T1/2 mai scurt decit SU Mai multe prize/zi Reprezentanti: Repaglinida cp 0.5mg, 1mg, 2mg. Nateglinida (nu Romania) Scad HbA1c cu 1.5% Hipoglicemia survine mai rar decit la SU Cost mare

Inhibitori de alfa glucozidaza

Reprezentant: acarboza (Glucobay cp 50mg, 100mg)

3/17/2014

Inhibitori de alfa glucozidaza Mecanism de actiune

%educ digestia poliza-aridelor in intestinul subtire pro;i#al "scad absorbtia de glucide co#ple;e$

Scad glice#ia postprandiala *d#inistrare la inceputul #esei

In-ibitori de alfa glucozidaza *carboza

Tiazolidindione ( litazone!
*gonisti de 77*% ga#a "pero;iso#e proliferator, proliferator,activated receptor ce se gasesc la nivelul nucleului$

7otenta #ica: 0b*1c scade cu '52 /eutru pe greutate sau scad greutatea Studiul S3+7,/IDDM de preventie Dezavanta.: 15,952 intrerup terapia din cauza %'a' gastrointestinale

3/17/2014

Tiazolidindione
%eprezentant: 7ioglitazona "*ctos$ cp 15#g& 5 #g& 95#g Co#binatii "#etfor#in C pioglitazonaDCo#petact$ *d#inistrare 1, 1,1 prize:zi indiferent de #asa Scaderea 0b*1c este durabila Scad 0b*1c cu '5, '5,1'92 7rezerva functia beta celulara 7revin progresia de la I!3 la DA'

Xiang AH et al. Diabetes 2006;55:517-522 DREAM Trial Investigat r !an"et 2006;#6$:10%6-1105 De&r n' A(T)*+ ,t-./0 ADA 200$.

Tiazolidindione
%osiglitazona retrasa, retrasa,risc CE crescut %osiglitazona "*vandia$ cp 9#g& ?#g' Co#binatie: #etfor#inCrosiglitazona "*vanda#et$ Controverse: fracturi %eactii adverse: crestere ponderala& retentie de lic-ide Contraindicate: ICC clasa III& IE /B0*

Definitia incretinelor Factori derivati din intestin care cresc secretia de insulina sti#ulata de glucoza

3/17/2014

Incretine Agonisti de GLPGLP-1

GLPGLP-1 (7 (7-37 aa) peptid produs de celulele L din intestinul subtire Stimuleaza secretia de insulina dependenta de glucoza oral Intirzie evacuarea gastrica, stimuleaza satietatea Timp foarte scurt 33-5 min (degradat rapid de DPP IV)

ExendineExendine -4
Agonist de receptor GLP GLP-1 similar 50% cu GLP GLP-1 Izolat din veninul sopirlei Gila Timp - 26 min

E"enatida
E"enatida (B#etta! analog sintetic de E;endin 9 aprobat in 1 3i#p F 1'5 ore Efecte clinice:
Sti#uleaza secretia de insulina dependenta de glucoza Induce satietate precoce& scade apetitul Scadere ponderala "1'<, "1'<,1'? Gg in studii clinice$ Scade 0b*1c cu '?, '?,12 In #onoterapie nu deter#ina -ipoglice#ie

Inhibitori de DPP IV
5

*d#inistrare: subcutanata in 1 prize "dezavanta.$ %eactii adverse:

!reata "5 2 din pacienti$& varsaturi 92 s, s,a oprit #edicatia datorita %'a'

Cost #are )Hdureon "E;enatida$ ad#inistrare o data pe sapt 4iraglutida analog de !47, !47,1 cu ti#p F de 11 ore

Sitagliptin (Januvia) cp 100 mg Creste nivelul de GLPGLP-1 (indirect nivelul de insulina dependenta de glucoza) Administrare: priza unica indiferent de masa Potenta scazuta: HbA1c scade cu 0.5% Nu determina hipoglicemie Poate fi asociata cu toate celelate clase de ADO Greutate corporala constanta Vildagliptin

3/17/2014

Algoritm de terapie

Agonisti de amylina
Pasul 1

Diagnostic Stilul de viata + metformin Nu Pasul 2 + Insulina bazala Mai eficient HbA1c>7% Da Nu HbA1c>7% + Sulfoniluree Mai ieftin HbA1c>7% Da Da + TZD Fara hipoglicemie Nu HbA1c>7% Da

Amylina este un hormon secretat de celula beta Pramlintida analog sintetic Aprobata in SUA pentru tratament in asociere cu insulina Administrare: subcutanata Efecte:
Intirzie evacuarea gastrica Inhiba productia de glucagon (dependenta de glucoza) Scade excursia glicemica postprandiala Scade HbA1c cu 0.50.5-0.7% Scadere ponderala

Nu

Pasul3 Intensifica insulina Nu HbA1c>7%

+ TZD Da

+ Insulina bazala Nu

+ Sulfoniluree Da

HbA1c>7%

Reactii adverse: gastrointestinale (30% greata)

+ Bazala sau intensifica insulina Insulina intensiv + metformin +/- TZD
Modificat dupa Diabetologia (2006) 49:1711-1721

3/17/2014

$legerea terapiei bazata pe fiziopatologie

Modificarea stilului de viata C 3ripla co#binatie: MetfC3ADCE;enatida

0b*1c8(2
Diabetes Care,Diabetologia. 19April 2012 [Epub ahead of print]
DeFronzo %*' Diabetes 1 9I5?:((5

Particularitati la virstnici 20% din pacientii >65 ani au DZ tip 2. Pacientii cu speranta de viata >10 ani, integri cognitiv, activi, care inteleg logica tratamentului vor fi tratati dupa standardele de la adultii tineri. Beneficiul este mai mare din controlul riscului CV decit din controlul glicemiei. Pacientii cu complicatii severe, avansate, boli care scad speranta de viata, alterare cognitiva au un risc de hipoglicemie care depseste beneficiile controlului glicemic strins

Particularitati la virstnici Precautii la tratament: Metformin este contraindicat in IRC si ICC SU dau mai frecvent hipoglicemie la virstnici Insulina: risc mai mare de hipo, necesita abilitati vizuale, motorii, cognitive TZD nu se indica in ICC cls III, IV Medicamentele vori fi initiate in doze mai mici si titrarea se va face mai lent

10

3/17/2014

licemia si complicatiile cronice

Studii prospective: UKPDS, DCCT, Kumamoto.
HbA1c % Glicemia medie (mg/dl) 126 154 183

Scaderea cu %& a 'b$%c reduce semnificati( riscul de complicatii cronice

Riscul de complicatii microvasculare creste o data cu cresterea nivelului de hemoglobina glicozilata

63% retinopatie 60% neuropatie 54% nefropatie HbA1c 1% 25% mortalitatea legata de diabet 18% infarctul de miocard fatal/nonfatal

6 7 8 9 10 11 12

212 240 269 298

N Engl J Med 1993;329:977-986; Diabetes Care, vol 35, suppl 1, Jan 2012 Lancet 1998;352:837-853 N Engl J Med 1993;329:977-986

Tinte terapeutice pentru glicemie, TA, lipide

Tintele terapeutice dupa ADA

HbA1C Glicemie preprandiala Glicemie postprandiala TA

< 7.0% (individualizare) 70-130 mg/dL (3.9-7.2 mmol/l) < 1 0 mg/dL < 130! 0 mmHg "#"$ < 100 mg/dL (2.59 mmol/l) < 70 mg/dL cu BCV manifesta) H#"$ % &0 mg/dL (1. ! mmol/l) B % '0 mg/dL(1.3 mmol/l) " TG$ < 1'0 mg/dL (1.#9 mmol/l)
ADA. Diabetes Care. 2012;35:S11-63

"ipide

HDL = high-density lipoprotein; LDL = low-density lipoprotein; PG = plasma glucose; TG = triglycerides.

11

3/17/2014

)
De dorit : atingerea si #entinerea unui nivel glice#ic cit #ai aproape de nor#al 3erapie initiala consta in interventie in stilul de viata si #etfor#in 3recerea rapida la asociere de #edicatie si la un nou regi# terapeutic daca nu se ating tintele stabilite *socierea precoce de insulina la pacientii care nu intrunesc obiectivele stabilite

12