Akibat Pemberian Methotrexate Dosis Tinggi pada Kehamilan yang Salah Didiagnosis sebagai Kehamilan Ektopik

Kehamilan ektopik, terjadi sekitar 2 % dari semua kehamilan1 (lebih 125.000 kehamilan/tahun di Amerika Serikat sendiri), adalah penyebab utama dari ematian ibu pada trimester pertama.2 Penghentian kehamilan ektopik dengan obat methotrexate meningkat lebih dari tiga kali lipat di Amerika Serikat selama dekade terakhir (dari 11 % pada tahun 2002 menjadi 35% pada tahun 2007 ),3 karena metode ini meminimalisir risiko , komplikasi , dan biaya yang berkaitan dengan terminasi kehamilan ektopik dengan pembedahan. Tindakan pembedahan telah menurun dari 73,9 % pada tahun 2002 menjadi 64,9%p ada tahun 2007 (dengan 21,5% laparotomi dan 43,5% laparoskopi).3 Methotrexate, suatu antagonis asam folat, adalah teratogen utama bagi manusia yang menginduksi pola malformasi yang terdefinisi dengan baik, pertama dikenal hampir 50 tahun yang lalu . Bayi baru lahir yang terkena efek methotrexate biasanya menunjukkan retardasi pertumbuhan intrauterin, malformasi jantung, kraniofasial , dan abnormalitas tulang.4-6 Pada kehamilan ektopik awal (Usia kehamilan 5-10 minggu) , methotrexate diberikan intramuskular ( 50 mg/m2/dosis sampai 1 mg/kg/dosis dalam satu atau dosis ulangan)7 untuk menginduksi kematian janin. Regimen ini biasanya memberikan dosis tinggi8(6090 mg) dari methotrexate kepada pasien, merupakan satu-satunya skenario medis, dimana teratogen poten sengaja diberikan kepada wanita hamil untuk menyebabkan kematian janin. Mendiagnosis kehamilan ektopik dini tetap sulit meski kemajuan dalam pemeriksaan pencitraan (imaging). Proses ini mungkin lama, membuat stres, dan mahal , dan sekitar setengah dari kasus yang diduga membutuhkan 4 kunjungan atau lebih untuk mengkonfirmasi atau menyingkirkan diagnosis kehamilan ektopik.9 Pada sekitar 40 % dari kasus , diagnosis awal kehamilan ektopik adalah salah dan kehamilan intrauterin yang tidak layak (non viable) ditemukan kemudian.10 Karena perkiraan kehamilan ektopik berdasarkan USG awal, yang kemudian diidentifikasi sebagai kehamilan intrauterin yang layak pada pemeriksaan lanjutan, kehamilan intrauterin yang sehat dan diinginkan mungkin terpapar methotrexate selama tahap-tahap kritis embriogenesis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari keadaan ini dengan melaporkan pengalaman 3 Pusat Layanan dan Informasi Teratologi di Amerika Utara.

METODE Kami mengumpulkan kasus-kasus di antara narasumber (baik dokter dan pasien ), yang mencari konsultasi dengan salah satu dari 3 Pusat Layanan dan Informasi Teratologi: The Motherisk Program , The Hospital for Sick Children, Toronto; The California Teratogen Information Services, University of California, San Diego, dan The Connecticut Pregnancy Exposure Information Service, West Hartford, antara 1 Januari 2002 dan 30 April 2010. Semua narasumber yang mencari saran dalam hal paparan dosis tinggi methotrexate pada trimester pertama untuk menginduksi aborsi dalam kehamilan intrauterin yang terdiagnosis sebagai kehamilan ektopik. Informasi mengenai usia pasien, indikasi, dosis, rute, waktu, dan efektivitas pemberian methotrexate direkam oleh masing-masing Pusat Layanan . Untuk kasus-kasus di mana awal kontak terjadi sebelum hasilnya diketahui (n = 6) diikuti dengan wawancara lanjutan pada pasien atau dokter, untuk mendapatkan informasi mengenai hasil kehamilan. HASIL Kami mengidentifikasi 8 kehamilan yang diduga ektopik , yang diberikan dosis tinggi methotrexate, dan akhirnya dikonfirmasi merupakan kehamilan intrauterine yang layak (viable). Empat dari mereka awalnya didiagnosis oleh dokter di bagian gawat darurat rumah sakit dan sisanya oleh dokter kandungan/ginekolog. Tidak satu pun dari 8 kehamilan tersebut yang menghasilkan kelahiran bayi yang sehat (Lihat Tabel) . Dua kehamilan berlanjut hingga persalinan. Salah satunya berlanjut hingga usia cukup bulan, dan lahir dengan malformasi yang parah, dengan gambaran klinis konsisten dengan embriopati akibat methotrexate, termasuk penyakit jantung sianotik (tetralogi Fallot), atresia paru, ginjal tunggal dan malformasi skeletal, yang membutuhkan berbagai operasi. Bayi tersebut mengalami serangan jantung yang membutuhkan resusitasi berkepanjangan tak lama setelah persalinan, dan akhirnya mengalami cedera otak parah. Kasus kedua menghasilkan bayi lahir mati pada usia 30 minggu kehamilan; janin ini memiliki tetralogi Fallot dan malformasi ginjal pada otopsi . Tak satu pun dari 6 kehamilan lain berlanjut hingga cukup bulan. Tiga wanita keguguran antara 7 sampai 14 hari setelah pemberian methotrexate. Dalam 3 kasus yang tersisa, perempuan disarankan oleh dokter mereka untuk mengakhiri kehamilan mereka, dan mereka semua kemudian menjalani aborsi secara pembedahan. Dalam 2 kasus ini , dokter melaporkan bahwa saran mereka berdasarkan kekhawatiran potensi dampak medikolegal berikutnya dari luaran janin yang memiliki kelainan . Semua perempuan melaporkan penderitaan emosional yang signifikan sebagai akibat dari misdiagnosis dan buruknya hasil kehamilan.

PEMBAHASAN Misdiagnosis yang terjadi, kehamilan intrauterine yang didiagnosis sebagai ektopik dengan akibat adanya paparan dosis tinggi methotrexate selama embriogenesis dapat mengakibatkan kelahiran bayi dengan cacat berat, keguguran, atau tindakan aborsi. Dalam beberapa tahun terakhir, diagnosis kehamilan ektopik sering dibuat dalam keadaan gawat darurat, dengan personil yang mungkin kurang berpengalaman dalam pemeriksaan ultrasonografi, yang dilakukan pada pasien dengan nyeri perut bagian bawah atau pendarahan vagina pada wanita muda , sebagaimana dalam setengah dari kasus kami. The 2009 American College of Emergency Physicians (ACEP) guidelines menentukan pemeriksaan dan identifikasi kehamilan intrauterin oleh dokter gawat darurat sebagai "core application".11 Metaanalisis terbaru dari diagnosis 2057 kehamilan (dimana 152 diantaranya kehamilan ektopik) yang dibuat oleh dokter gawat darurat melaporkan sensitivitas 99,3 % dan nilai prediksi negatif 99,96 %.12 Namun, banyak dokter gawat darurat yang berpraktek di masyarakat tidak menerima pelatihan USG formal, dan sulit untuk mendapatkannya.13 Tantangan diagnostik dan risiko serius kehamilan ektopik, serta relatif mudahnya pemberian methotrexate dibandingkan dengan aborsi secara pembedahan dapat menyebabkan paparan kehamilan intrauterin oleh methotrexate, sebelum konfirmasi diagnosis dengan pencitraan (imaging), untuk melihat lokasi embrio secara lebih tepat. Selain itu, dengan peningkatan prevalensi teknologi reproduksi bantuan kemungkinan kehamilan heterotropic harus dipertimbangkan dan dikesampingkan sebelum pemberian methotrexate. Pemeriksaan USG untuk memverifikasi diagnosis atau sebaliknya, rawat inap di rumah sakit bagi pasien stabil untuk observasi dan pengamatan kadar serum -hCG dapat mencegah proporsi salah diagnosis dari kehamilan intrauterin. Dalam iklim sadar hukum saat ini, dimana masalah medikolegal sering berdampak pada pengambilan keputusan oleh dokter, ada sedikit masukan bagi dokter untuk melaporkan kasus ini ke badan pengatur atau dalam literatur medis, seperti yang diperlihatkan pada kasus-kasus embriopati akibat methotrexate yang telah dipublikasikan dalam literatur di dunia. Ulasan dari literatur yang komprehensif hanya menghasilkan 3 laporan kasus terpisah14-16, semuanya diterbitkan dalam 7 tahun terakhir . Tidak ada data formal yang dipublikasikan pada proporsi kehamilan intrauterin yang salah didiagnosa dan dikelola secara keliru sebagai kehamilan ektopik. Namun, angkaangka berikut menunjukkan bahwa ini dapat menjadi masalah kesehatan masyarakat yang serius; keseluruhan angka kehamilan ektopik adalah 2 %1 (yang diterjemahkan ke lebih dari 125.000 kasus/tahun di AS);17 angka misdiagnosis awal adalah 40 %10; hanya sampai 20 % dari kehamilan dengan lokasi yang tidak diketahui yang pada akhirnya didiagnosis sebagai kehamilan ektopik18, angka kegagalan penggunaan methotrexate untuk menginduksi aborsi adalah 15%;3 lebih dari 80 % wanita di dalam kota di AS

diobati dengan methotrexate untuk kehamilan ektopik, tidak melakukan pemeriksaan lanjutan19; dan sudah hampir 50 tahun methotrexate digunakan dalam kebidanan. Jika disatukan, dapat dibanyangkan bahwa fenomena ini mungkin tidak menjadi langka , dan kemungkinan tidak terlaporkan dalam penelitian ini, dan karenanya tidak diperhatikan oleh badan pengatur dan masyarakat professional. Apalagi bila digunakan terus-menerus dalam dosis yang lebih rendah, untuk kemoterapi kanker atau kondisi rheumatologis, paparan methotrexate dalam trimester pertama berkaitan dengan 29 % tingkat anomali dari anak yang terpapar.20 Mengingat baik tingkat anomali akibat paparan methotrexate pada trimester pertama, serta fakta bahwa beberapa kehamilan ektopik membaik secara spontan dan tidak memerlukan methotrexate, dokter harus memastikan bahwa ambang waktu terapi yang tepat dari pemberian methotrexate harus dipertimbangkan secara serius, berdasarkan kelangsungan hidup kehamilan dan gambaran klinis. Kasus kami juga menggambarkan bahwa risiko teratogenik yang signifikan dari mengikuti paparan methotrexate dapat menyebabkan tekanan pada wanita hamil yang terpapar untuk menghentikan kehamilan merek. Tekanan ini oleh penyedia layanan kesehatan seperti akar dari ketakutan terjadinya malformasi kongenital secara iatrogenik, dan merupakan upaya untuk menghindari potensi konsekuensi medikolegal yang mengarah ke biaya yang besar9 dan penderitaan. Efektifnya, mekanisme pelaporan yang tidak menghukum harus dicari , untuk menentukan besar sebenarnya dari fenomena ini dan untuk memfasilitasi peningkatan titik akurasi diagnostik pada awal kehamilan ektopik.

Levonorgestrel Intrauterine System First-Line Therapy for Heavy Menstrual Bleeding

Perdarahan menstruasi berat , atau menorrhagia , mempengaruhi hingga 30 % dari perempuan selama masa reproduksi mereka , negatif mempengaruhi kualitas mereka life1 , 2 dan menuntut harga tinggi dari system.3 perawatan kesehatan Beberapa studi telah menilai efektivitas dan efektivitas biaya berbagai terapi medis dan bedah ,4 - 6 , tetapi pendekatan jelas lebih unggul pengelolaan perdarahan menstruasi berat tetap sulit dipahami . Dalam edisi ini Journal , Gupta et al.7 menyediakan data dari multicenter , acak , percobaan terkontrol menunjukkan keunggulan sistem levonorgestrel intrauterin ( levonorgestrel - IUS ) selama perawatan medis lainnya yang biasa dalam meningkatkan kualitas hidup perempuan yang mencari medis perawatan dari dokter perawatan primer mereka untuk perdarahan menstruasi berat . Dibandingkan dengan perempuan yang ditugaskan untuk terapi medis yang biasa , mereka ditugaskan untuk levonorgestrel IUS mengalami perbaikan secara signifikan lebih besar pada ukuran utama kualitas -of - hidup, Menorrhagia Skala Multi- Atribut ( MMAS ) , yang mengukur efek dari menorrhagia pada kehidupan sosial , rutinitas kerja , dan kehidupan keluarga . Perempuan ditugaskan untuk levonorgestrel - IUS juga memiliki lebih banyak perbaikan pada beberapa kualitas -of - hidup dan langkah-langkah lain yang hampir dua kali lebih mungkin ( 64 % vs 38 % ) untuk terus pengobatan ditugaskan di 2 tahun . Selain itu, separuh perempuan yang berubah dari perawatan medis yang biasa beralih ke levonorgestrel - IUS . " Biasa perawatan medis " dalam percobaan ini terdiri berbagai terapi , termasuk antifibrinolitik ( asam traneksamat ) , obat antiinflamasi nonsteroid ( asam mefenamat ) , kontrasepsi oral kombinasi , progestin dosis tinggi , depot medroxyprogesterone acetate suntikan , dan kombinasi dari metode ini . Meta - analisis secara acak , percobaan terkontrol menunjukkan bahwa perawatan ini dilakukan mengurangi kehilangan darah menstruasi , tetapi kurang efektif dibandingkan dengan levonorgestrel - IUS.4 Mayoritas wanita dalam penelitian ini ( 75 % ) menerima asam traneksamat , asam mefenamat , atau keduanya . Dokter di Amerika Serikat jarang menggunakan agen ini , secara istimewa resep kontrasepsi oral sebagai terapi medis lini pertama . Beberapa studi yang membandingkan penggunaan kontrasepsi oral dengan perawatan lain untuk mengurangi perdarahan menstruasi berat menunjukkan bahwa agen ini mungkin akan kalah dengan acid.8 traneksamat Penilaian terhadap efektivitas terapi untuk perdarahan menstruasi berat telah berkembang dari fokus semata-mata pada kuantitas perdarahan satu berfokus pada

hasil pasien berbasis juga - khususnya , ukuran kualitas hidup . Mengidentifikasi perawatan yang paling efektif adalah rumit karena heterogenitas antara studi dalam hal ukuran hasil dan definisi perdarahan menstruasi berat . Banyak percobaan pengobatan telah menggunakan kehilangan darah menstruasi sebagai ukuran hasil primer , namun sekitar setengah wanita yang mencari perawatan untuk perdarahan berat kehilangan kurang dari 80 ml darah per siklus menstruasi , kerugian dari 80 ml atau lebih secara tradisional dianggap kriteria untuk menorrhagia .9,10 Selain itu , kepuasan dengan pengobatan tidak selalu berkorelasi dengan penurunan loss.11 darah pedoman klinis menyarankan penggunaan ukuran hasil berbasis bersabar karena langkah-langkah ini menangkap efek perdarahan berat pada perempuan psikologis dan kesejahteraan fisik . 12 Studi banding telah membentuk keunggulan levonorgestrel - IUS selama perawatan lainnya dalam mengurangi kehilangan darah pada wanita dengan menstruasi berat bleeding.4 Laporan arus oleh Gupta et al . menambahkan bukti kuat bahwa levonorgestrel - IUS meningkatkan kualitas hidup lebih dari perawatan medis yang biasa dilakukan untuk kondisi ini . Meskipun tidak ada pasien berbasis ukuran hasil untuk perdarahan menstruasi berat telah memperoleh penerimaan universal, langkahlangkah dalam laporan oleh Gupta et al . secara luas digunakan dan robust.13 psychometrically Percobaan ini melibatkan 2 tahun tindak lanjut , tetapi wanita dengan menorrhagia mungkin memerlukan pengobatan selama bertahun-tahun . Para penulis berencana untuk melaksanakan 5 - ke - 10 - tahun tindak lanjut dari kohort untuk menilai efek jangka panjang dari levonorgestrel - IUS terhadap kualitas hidup . Sebuah tinjauan percobaan di mana perempuan secara acak baik terapi medis oral atau terapi bedah menunjukkan bahwa 58 % dari wanita dalam kelompok - perawatan medis menjalani operasi , baik ablasi endometrium atau histerektomi , dengan 2 years.5 Sebaliknya , hanya sekitar 10 % dari perempuan dalam kedua kelompok perlakuan dalam penelitian ini menjalani operasi . Gupta dan rekan kerja menunjukkan bahwa pengecualian wanita dengan penyakit rahim yang diketahui dari berpartisipasi dalam penelitian ini memberikan kontribusi terhadap tingkat rendah ini . Faktor lain mungkin bahwa perempuan dalam penelitian ini menerima perawatan dari dokter keluarga . Di beberapa negara , wanita dengan perdarahan menstruasi berat diperlakukan terutama oleh spesialis bedah ( misalnya , dokter kandungan - kandungan ) , yang lebih mungkin untuk memiliki keterampilan untuk menempatkan intrauterine device . Spesialis ini juga mungkin lebih cenderung untuk merekomendasikan terapi bedah : palu lebih cenderung melihat masalah sebagai paku . Meskipun Gupta et al . tidak membandingkan pendekatan yang berbeda untuk pemberian perawatan , pengamatan mereka menunjukkan bahwa hasil berpusat pada pasien dan efektivitas biaya mungkin terbaik dilayani dengan menekankan peran generalis dalam mengelola perdarahan menstruasi

berat dan dengan memastikan bahwa mereka menerima pelatihan dalam konseling dan penyediaan intrauterine perangkat . Di Amerika Serikat, levonorgestrel - IUS saat ini disetujui untuk indikasi perdarahan berat hanya bagi wanita yang memilihnya sebagai metode kontrasepsi . Data dari studi oleh Gupta et al . mendukung perluasan persetujuan untuk menyertakan menorrhagia lebih umum , apakah atau tidak kontrasepsi yang dibutuhkan .