BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Ilmu farmakokinetika merupakan ilmu multidisipliner yang merangkum matematik, ilmu faal, farmakologi, farmakologi klinik, toksikologi, kimia medicinal, kimia analisa, dan farmasetik, namun yang menjadi tulang punggung disiplin ilmu ini ialah matematik dan ilmu faal, sedangkan (sediaan) obat merupakan objek dari ilmu farmakokinetika. Absorpsi obat mengharuskan molekul-molekul obat berada dalam bentuk larutan pada tempat absorpsi. Disolusi dari bentuk-bentuk sediaan padat dalam cairan-cairan saluran cerna merupakan syarat untuk menyampaikan suatu obat ke sirkulasi sistemik setelah pemberian oral. Umumnya absorpsi obat pada saluran cerna terjadi secara difusi pasif sehingga untuk dapat diabsorpsi, obat harus larut dalam cairan pencernaan. Absorpsi sistemik suatu obat dari tempat ekstra askular dipengaruhi oleh sifatsifat anatomik dan fisiologik tempat absorpsi, serta sifat-sifat fisikokimia obat tersebut. !bat-obat yang diabsorpsi oleh difusi pasif, yang menunjukkan kelarutan dalam air rendah, cenderung memiliki laju absorpsi oral lebih lambat daripada yang menunjukkan kelarutan dalam air yang tinggi. "ergerakan molekul melalui membran biologi membutuhkan energi dan terjadi perbedaan potensial kimia. "roses ini sama seperti difusi terfasilitasi yang membutuhkan pemba#a, namun transpor aktif membutuhkan energi untuk bergerak dari konsentrasi yang rendah menuju konsentrasi yang lebih tinggi. $erdasarkan uraian tersebut maka akan dibahas mengenai perjalanan obat di dalam tubuh yang tertuang dalam farmakokinetika distibusi dan biotransformasi obat.

1.2 Rumusan Masalah %. '. Apakah pengertian farmakokinetika & $agaimana proses distribusi obat didalam tubuh & mempengaruhinya& 1.3 Tujuan Penul san $erdasarkan rumusan masalah diatas maka diatas, maka tujuan penulisan makalh ini antara lain sebagai berikut ) %. *engetahui pengertian farmakokinetika dan macam-macam farmakokinetika '. *engetahui proses distribusi obat didalam tubuh dan macamnya (. *engetahui proses biotransformasi obat didalam tubuh dan faktor yang mempengaruhinya 1.! Man"aat Penul san Dengan adanya penulisan makalah ini, maka dapat diperoleh manfaat pengetahuan mengenai proses farmakokinetika didalam tubuh dan macam-macam prosesnya diantara lain proses disribusi dan biotransformasi obat didalam tubuh.

(. $agaimana proses biotransformasi di dalam tubuh dan faktor-faktor yang

BAB II PEMBAHA#AN

2.1 De" n s +armakokinetik menurut ilmu farmakologi sebenarnya dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat di dalam tubuh atau tahapan perjalanan obat tersebut di dalam tubuh. +armakokinetik adalah cabang farmakologi yang dikaitkan dengan penentuan nasib obat dalam tubuh, yang mencakup absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. ,fekti itas suatu senya#a obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetik suatu senya#a dari suatu bentuk sediaan yang ditentukan oleh ketersediaan hayatinya (bioa ailabilitasnya). !bat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umunya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. -emudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. 2.2 $armak%k net ka kl n k 2.2.1 De" n s "engaruh klinik atau terapeutik suatu obat pada seorang pasien sebenarnya merupakan hasil dari daya farmakologi obat tersebut, di mana hal yang terakhir ini akan sangat tergantung pada kadar yang bisa dicapai pada tempat kerja obat (reseptor). .ayangnya, pengukuran kadar obat pada reseptor hampir selalu tidak dimungkinkan. /amun demikian, karena setiap perubahan kadar obat yang terukur dalam cairan darah secara praktis akan mencerminkan perubahan pada reseptor, dengan pengukuran kadar obat dalam cairan darah akan bisa diperhitungkan atau diramalkan tingkat aktifitas farmakologik yang tercapai. 0al tersebut dapat kita lihat pada bagan di ba#ah ini

$agan %) 0ubungan antara farmakokinetika obat terhadap pengaruh klinik1hasil terapeutik

2inggi rendahnya kadar obat dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis yang diberikan, dan pengaruh-pengaruh proses-proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme sampai ekskresi obat. Dengan melihat alur peristi#a yang tergambar pada bagan di atas, sebenarnya farmakokinetika merupakan analisis matematika dari proses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat."erlu dicatat, #alaupun perkembangan teknologi modern saat ini telah memungkinkan kuantifikasi kadar sebagian besar obat dalam cairan biologik, misalnya saja dengan teknik kromatografi gas, kromatografi cairan tekanan tinggi (high pressure liquid chromatography3 0"45), spektrometri massa (mass spectrometry) dan lain-lain, tetapi kuantifikasi aktifitas maupun pengaruh klinik obat bukan merupakan pekerjaan yang gampang, kalau tidak bisa dikatakan sangat sulit. .ehingga sampai saat ini farmakokinetika hampir selalu diartikan sebagai studi kuantitatif dari proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. "enerapan prinsip-prinsip farmakokinetika yang meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat dalam penanganan penderita secara langsung atau tidak dikenal sebagai farmakokinetika klinik.

2.&.2 Man"aat .tudi farmakokinetika klinik digunakan untuk memeriksa absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi suatu obat yang masih dalam tahap in estigasi pada subyek yang sehat ataupun pada pasien. Data yang diperoleh pada studi ini sangat berguna untuk desain uji klinis. Data yang diperoleh dari studi farmakokinetika klinik ini pun dapat berguna untuk e aluasi keamanan obat dari obat-obat baru. .aat ini, studi farmakokinetika banyak dilakukan untuk pengembangan obat-obat baru. *anfaat penerapan farmakokinetika bagi kepentingan penanganan penderita adalah untuk tuntunan penentuan aturan dosis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis dan inter al pemberian dosis, terutama untuk obatobat dengan lingkup terapeutik yang sempit seperti teofilina, digoksin, fenitoina, fenobarbital, lidokain, prokainamida dan lain-lain. *anfaat lain dari farmakokinetika adalah mempelajari faktor-faktor yang dapat menipengaruhi proses-proses biologik yang dialami oleh obat dalam tubuh mulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi. 2ermasuk di sini misalnya faktor-faktor genetik maupun lingkungan baik lingkungan internal maupun eksternal tubuh. *isalnya dengan mengukur parameter kinetika eliminasi (khusus untuk metabolisme) suatu obat dalam satu populasi, dapat diidentifikasi kemungkinan adanya sub populasi yang lain dari umumnya anggota populasi dalam hal kemampuan metabolisme obat tertentu. "engukuran #aktu paruh I/0 dalam suatu populasi akan memberikan gambaran distribusi frekuensi yang polimodal, di mana indi idu-indi idu dalam populasi terbagi secara genetik ke dalam kelompok -kelompok asetilator cepat dan asetilator lambat. 5ontoh lain, peristi#a-peristi#a saling mempengaruhi (antar aksi obat) dalam tingkat proses-proses biologik absorpsi, distribusi, metabolisme maupun ekskresi dipelajari dan die aluasi secara in vivo, baik pada orang sakit ataupun penderita, dengan pendekatan farmakokinetika yakni dengan pengukuran-pengukuran parameter-parameter kinetika peristi#a -peristi#a di atas. *isalnya, hambatan metabolisme primidon oleh karena I/0 dibuktikan secara klinik dengan adanya pemanjangan t6 primidon sesudah pra-perlakuan I/0 dibandingkan tanpa pra-perlakuan I/0.

"enelitian-penelitian dalam farmakokinetika klinik menjadi suatu hal penting disebabkan karena adanya keragaman antar etnik dan keragaman antar indi idu dalam suatu populasi sebagaimana telah diuraikan di atas. .alah satu permasalahan yang sering menjadi bahan pertanyaan dalam berbagai keadaan itu apakah data kinetika suatu obat dari satu kelompok etnik (dalam hal ini umumnya didapat dari ras -aukasoid) bisa dipakai sebagai dasar untuk pembuatan pedoman aturan dosis dan pemberian pada kelompok etnik lain (ras /egroid dan *ongoloid)& 7a#abannya bisa dua kemungkinan, ya dan tidak. Ini mungkin karena tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik dalam parameter8 parameter farmakokinetika antara masing -masing kelompok etnik. -emungkinan lain, untuk beberapa obat ternyata perbedaan-perbedaan antar kelompok etnik ini cukup bermakna klinik sehingga memerlukan penyesuaian aturan-aturan dosis pada kelompok etnik lain sesuai dengan parameter-parameter kinetik yang didapat pada populasi yang bersangkutan. -eaneka ragaman antar etnik ini mungkin disebabkan karena adanya perbedaan dalam frekuensi gen dalam populasi yang bersangkutan untuk ariasi obat yang di ba#ah pengaruh gen monogenik (polimorfisme genetik) atau oleh karena perbedaan-perbedaan dalam faktor-faktor lingkungan internal maupun eksternal yang bisa berpengaruh terhadap proses-proses kinetika (terutama metabolisme). 2.2.2 Parameter 'alam "armak%k net ka kl n k Dalam membahas mengenai sudi farmakokinetika klinik, terdapat empat hal yang penting yaitu meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. 1. A(s%r)s yaitu suatu proses dimana suatu obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Di dalam studi farmakokinetika klinik yang menilai mengenai absorpsi, informasi mengenai kadar suatu obat dalam darah menjadi penting, karena hal itu akan berkaitan dengan cara pemberian obat. -adar obat di dalam darah tentu akan berbeda jika obat diberikan secara oral dibandingkan dengan pemberian obat secara intra ena. Untuk menilai keefektifan obat memasuki sirkulasi sistemik, tentu saja terdapat beberapa parameter yang harus dinilai meliputi bioa ailabilitas

yaitu fraksi obat dalam bentuk yang tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik setelah pemberian melalui jalur apa saja, laju absorpsi dan banyaknya absorpsi. Untuk dosis obat intra ena, bioa ailabilitas diasumsikan sama dengan satu. "ada perbandingan cara pemberian oral dan intra ena, perhitungan bioa ailabilitas dan rasio absorpsi menjadi penting untuk mengklarifikasi pengaruh eliminasi lintas pertama (first-pass effect) yang terjadi pada pemberian oral. Untuk obat yang diberikan secara oral, bioa ailabilitasnya mungkin kurang dari %99: berdasarkan dua alasan utama) banyaknya obat yang diabsorpsi tidak sempurna dan adanya eliminasi lintas pertama. 2. D str (us .etelah diabsorpsi, obat akan didistribusi ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah. .elain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. $erikut ini adalah faktor-faktor yang mempengaruhi distibusi obat ) a. Aliran darah .etelah obat sampai ke aliran darah, segera terdistribusi ke organ berdasarkan jumlah aliran darahnya. !rgan dengan aliran darah terbesar adalah 7antung, 0epar, ;injal. .edangkan distribusi ke organ lain seperti kulit, lemak dan otot lebih lambat. b. c. "ermeabilitas kapiler 2ergantung pada struktur kapiler dan struktur obat Ikatan protein !bat yang beredar di seluruh tubuh dan berkontak dengan protein dapat terikat atau bebas. !bat yang terikat protein tidak aktif dan tidak dapat bekerja. 0anya obat bebas yang dapat memberikan efek. !bat dikatakan berikatan protein tinggi bila <=9: obat terikat protein Distribusi obat dapat dibedakan menjadi ' fase berdasarkan penyebaran didalam tubuh, yaitu ) a. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik, seperti jantung, hati, ginjal dan otak.

b. Distribusi fase kedua jauh lebih luas lagi, yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ pada fase pertama, misalnya pada otot, isera, kulit dan jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah #aktu yang lebih lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjadi karena celah antarsel endotel kapiler mampu mele#atkan semua molekul obat bebas, kecuali di otak. !bat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam otak, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga distribusinya terbatas terurama di cairan ekstrasel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sendiri. "engikatan obat oleh protein akan berkurang pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein. .atu parameter yang penting adalah mengenai olume distribusi (>d).

>olume distribusi adalah suatu olume yang mengandung sejumlah obat pada cairan-cairan tertentu di dalam tubuh ( olume hipotesis penyebaran obat dalam cairan tubuh). >olume distribusi menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat (5) dalam darah atau plasma. >d !bat8obat yang memiliki olume distribusi yang sangat tinggi mempunyai konsentrasi yang lebih tinggi di dalam jaringan ekstra askular daripada obat-obat yang berada dalam bagian askular yang terpisah, yakni obat-obat tersebut tidak didistribusikan secara homogen. .ebaliknya, obat-obat yang dapat bertahan secara keseluruhan di dalam bagian askular yang terpisah, pada dasarnya mempunyai kemungkinan minimum >d yang sama dengan komponen darah di mana komponen-komponen tersebut didistribusi.

3. Meta(%l sme !rgan utama yang bertanggung ja#ab untuk biotransformasi obat adalah hati. Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah en?im biotransformasi. 7aringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam biotransformasi obat. "roses biotransformasi difasilitasi oleh en?im yang akan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi yang larut air. *etabolit yang larut air, cenderung membentuk ion pada p0 fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. @eaksi biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. @eaksi fase I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit a#alnya. @eaksi fase I terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. .edangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi antara obat a#al atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. *etilasi dan asetilasi juga termasuk dalam reaksi konjugasi fase II. !bat dapat dimetabolisme melalui beberapa cara) a. b. *enjadi metabolit inaktif kemudian diekskresikan *enjadi metabolit aktif, memiliki kerja farmakologi tersendiri dfan bisa

dimetabolisme lanjutan. $eberapa obat diberikan dalam bentuk tidak aktif kemudian setelah dimetabolisme baru menjadi aktif (prodrugs). *etabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol. 2empat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah ) dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus). 2ujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umunya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik. +aktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme) %. -ondisi -husus

$eberapa penyakit tertentu dapat mengurangi metabolisme, misalnya penyakit hepar seperti sirosis. '. "engaruh ;en "erbedaan (. gen indi idual menyebabkan beberapa orang dapat

memetabolisme obat dengan cepat, sementara yang lain lambat. "engaruh 4ingkungan 4ingkungan juga dapat mempengaruhi metabolisme, contohnya) @okok, -eadaan stress, "enyakit lama, !perasi, 5edera A. Usia "erubahan umur dapat mempengaruhi metabolisme, bayi s de#asa s orang tua. "roses alternatif yang memiliki kemungkinan menuju pada penghentian atau perubahan akti itas biologis adalah metabolisme. "eran metabolisme dalam inakti asi obat-obat larut lemak cukup luar biasa. .ebagai contoh, barbiturate lipofilik seperti thiopental dan pentobarbital mempunyai #aktu paruh yang sangat panjang kalau bahan tersebut tidak dimetabolisme menjadi senya#a larut air. Dalam hal tertentu, sebagian besar biotransformasi metabolik terjadi pada suatu tahap diantara penyerapan obat ke dalam sirkulasi umum dan eliminasi melalui ginjalnya. $eberapa transformasi terjadi di dalam lumen usus atau dinding usus. .ecara umum, semua reaksi ini dapat dimasukkan dalam satu dari dua kategori utama yang disebut reaksi-reaksi fase I dan fase II. *etabolisme yang terjadi di usus halus harus diperhitungkan pada saat pemberian obat secara oral oleh karena isoform en?im sitokrom "AB9 ( 5C"(AA) banyak dijumpai dalam usus halus. Dapat dikatakan bah#a metabolime merupakan proses a#al dari ekskresi. !. Ekskres "arameter yang penting adalah klirens (clearance), yaitu suatu faktor yang memprediksi laju eliminasi yang berhubungan dengan konsentrasi obat.

10

"enting untuk memperhatikan sifat aditif dari klirens. ,liminasi obat dari tubuh meliputi proses-proses yang terjadi di dalam ginjal, paru, hati dan organ lainnya. Dengan membagi laju eliminasi pada setiap organ dengan konsentrasi obat yang menuju pada organ menghasilkan klirens pada masing-masing organ tersebut. -alau digabungkan, klirens-klirens yang terpisah ini sama dengan klirens sistemik total. Dua lokasi utama eliminasi obat adalah kedua ginjal dan hati. -lirens dari obat yang tidak berubah di dalam urine menunjukkan klirens ginjal. Di dalam hati, eliminasi obat terjadi melalui biotransformasi obat induk pada satu metabolit atau lebih, atau ekskresi obat yang tidak berubah ke dalam empedu atau kedua-duanya. 2.2.3 *%nt%h +asus %. 5ontoh kasus I *isalnya) jika dalam suatu unit darurat dihadapi seorang penderita status asmatikus berat, di mana sebagai tindak lanjut diagnosis dan e aluasi klinik diputuskan untuk memberikan terapi teofilina per infus. Dengan melihat beratnya serangan asma yang diderita, klinikus menginginkan kadar teofilina dalam keadaan tunak (steady state D 5ss) sebesar %' ug1ml. Untuk menentukan berapa kecepatan infus yang perlu diberikan, dan berapa besarnya bolus yang diberikan bisa diperhitungkan dari perhitungan-perhitungan farmakokinetika yaitu -ecepatan infus D 5l E 5ss.............................................................................. (rumus %) 5l adalah klirens tubuh total, yakni menggambarkan kemampuan indi idu untuk mengeliminasi obat yang ditunjukkan dengan besarnya dibersihkan dari obat per unit #aktu. -arena, (rumus ') 5l D >d E - el ............................................................................... olume darah yang

11

*aka, -ecepatan infus D > d E - el E 5ss ........................................................ (rumus () -et) >d D olume distribusi yang merupakan olume hipotetis penyebaran obat dalam cairan tubuh - el D tetapan kecepatan eliminasi obat per unit #aktu "ersamaan (() juga bisa ditulis seperti berikut, -ecepatan infus D >d E (9,FG(1t%1') E 5ss............................................................ (rumus A) -et) t%1' adalah #aktu paruh obat yang menggambarkan #aktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat di dalam tubuh menjadi separuh dari jumlah sebelumnya. -arena jika infus diberikan dengan kecepatan yang sudah diperhitungkan tadi, kadar obat dalam keadaan tunak (steady state) baru akan tercapai A E, maka untuk kasus-kasus berat seperti di atas perlu diberikan suatu dosis pengisi (loading) agar tercapai 5ss dalam #aktu cepat $esarnya dosis pengisi dapat diperhitungkan, Dosis pengisi (loading dose) D kecepatan infus 1 - el .......................................... (rumus B) Atau (rumus F) "ada contoh di atas, kadar terapeutik bisa dicapai dengan D >d E 5ss...............................................................

memperhitungkan kecepatan infus jika bisa diketahui nilai olume distribusi (>d) maupun #aktu paroh (t%1') dan bioa ailabilitas. Dari contoh tersebut, kita dapat menentukan aturan dosis dan pemberiannya setelah parameter-parameter kinetika yang diperlukan bisa diketemukan. /amun yang menjadi persoalan adalah perlu atau tidaknya menentukan parameter kinetika terlebih dahulu sebelum menentukan aturan dosis dan pemberiannya pada setiap penderita. Dalam bukubuku standar farmakologi klinik atau farmakokinetika, sebenarnya data mengenai

12

parameter-parameter farmakokinetika dari berbagai obat bisa dicari dan dijadikan pedoman untuk memperkirakan nilai parameter kinetika yang diperlukan (approximate value). /amun demikian perlu dicatat hal-hal sebagai berikut) a. .ebagian besar (hampir semua) data kinetika obat didapatkan pada orang-orang $arat (ras -aukasoid), dan makin banyak diketahui adanya ariasi antar etnik yang cukup bermakna untuk beberapa obat. b. -eaneka-ragaman antar indi idu dalam satu populasi dari satu kelompok etnik untuk berbagai obat sering terlalu besar untuk bisa diambil suatu nilai perkiraan rata-rata yang dapat diterapkan pada setiap indi idu.F,H '. 5ontoh kasus ' $erikut ini adalah penelitian yang menunjukkan mengenai keanekaragaman pada proses kinetika dalam hal ini metabolisme. *isalnya, keaneka ragaman metabolisme isonia?id yang berupa reaksi asetilasi menjadi asetil-isonia?id. Indi idu-indi idu dalam populasi terbagi menjadi asetilator cepat dan asetilator lambat, di mana ciri genetik masing -masing di ba#ah gen dominan (@) dan resesif (r). +rekuensi asetilator pada masing masing kelompok etnik sangat berbeda. "ada ras *ongoloid sebagian besar tergolong ke dalam asetilator cepat dengan nilai #aktu paro (t6) kurang dari ' jam, sedangkan pada ras -aukasoid atau /egroid frekuensi asetilator cepat, sedikit lebih rendah dari pada asetilator lambat. "ada gambaran histogram, frekuensi distribusi #aktu paro I/0 dalam kepustakaan nilai antimode yang memisahkan asetilator cepat dan lambat disebutkan ' jam, di mana nilai #aktu paro I/0 kurang dari ' jam adalah asetilator cepat . "enelitian terhadap orang-orang Indonesia suku 7a#a menunjukkan3 nilai antimode t6-I/0 yang memisahkan asetilator cepat dan lambat tidak terletak pada nilai ' jam, tetapi antara '6-(6 jam. *engapa bisa terjadi pergeseran distribusi nilai t6-I/0 ini sulit diterangkan. 2etapi analisis lebih lanjut dari data kinetika yang didapat menunjukkan, nilai rata-rata olume distribusi (>d) pada subyek -subyek Indonesia 7a#a tadi sebesar =G: I .,* (:berat badan. /ilai olume distribusi pada kepustakaan rata-rata dilaporkan sebesar F%:. 7ika dilihat rumus, 2%1'D (9,FG(. >d)1 5l

13

*aka kemungkinan pergeseran ke kanan nilai antimode yang memisahkan asetilator cepat J lambat pada populasi Indonesia-7a#a menjadi antara '6-(6 jam dibandingkan dengan nilai ' jam pada ras -aukasoid, disebabkan oleh karena tingginya nilai olume distribusi (>d). 0al tersebut dapat dilihat pada gambar di ba#ah ini)F,=

*asih banyak lagi contoh-contoh tentang adanya perbedaan antar kelompok etnik dalam parameter-parameter kinetika dari obat. "erbedaan ini mungkin relatif kecil, mungkin bisa juga besar dan mempunyai makna klinik yang mengharuskan penyesuaian aturan dosis. "erlu dicatat bah#a perlu tidaknya untuk melakukan penyesuaian aturan dosis pada suatu populasi tidak hanya dengan melihat perbedaan parameter kinetika (misalnya t6) tetapi juga mempertimbangkan lebar J sempitnya lingkup terapeutik(therapeutic range) kadar obat. Untuk obat-obat dengan lingkup terapeutik yang lebar, berarti jarak antara kadar efektif minimal dan kadar toksik minimal lebar, perbedaan parameter kinetik tertentu tidak memba#a konsekuensi apa-apa. 2etapi untuk obat-obat

14

dengan lingkup terapeutik yang sempit, adanya memba#a konsekuensi yang sangat penting.

ariasi kinetika sedikit sudah

BAB III PENUTUP

1.1 +es m)ulan +armakokinetika klinik adalah penerapan prinsip-prinsip farmakokinetik yang meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi dalam penanganan penderita baik secara langsung ataupun tidak. +armakokinetika klinik sangat berguna terutama untuk tuntunan penentuan aturan dosis (dosage regimen) yang menyangkut besarnya dosis dan inter al pemberian dosis, terutama untuk obatobat dengan lingkup terapeutik yang sempit seperti teofilina, digoksin, fenitoina, fenobarbital, lidokain, prokainamida dan lain-lain. 2erdapat beberapa parameter yang sering diukur di dalam studi farmakokinetika klinik untuk menilai tentang bagaimana kinetika obat di dalam tubuh yaitu bioa ailabilitas, olume distribusi, klirens, #aktu paruh dll. .tudi farmakokinetika klinik menjadi suatu keharusan di dalam pengembangan obat-obat baru terlebih setelah diketahui adanya keanekaragaman antar etnik dan antar indi idu yang dikenal sebagai polimorfisme genetik dan adanya faktor-faktor internal dan eksternal yang mempengaruhi proses kinetika obat (terutama metabolisme). +armakokinetik adalah cabang farmakologi yang dikaitkan dengan penentuan nasib obat dalam tubuh, yang mencakup absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. ,fekti itas suatu senya#a obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetik suatu senya#a dari suatu bentuk sediaan yang ditentukan oleh ketersediaan hayatinya (bioa ailabilitasnya). +armakokinetika distibusi adalah perpindahan obat dari sirkulasi sistemik ke jaringan. Distribusi selain dipengaruhi oleh aliran darah juga di pengaruhi permeabilitas kapiler dan ikatan protein.

15

$iotranformasi ) perubahan obat menjadi metabolit. $iotransformasi terjadi sebagian besar di hati. $iotranformasi sering juga disebut detoksikasi karena dapat menghilangkan efek toksik. +aktor yang mempengaruhi proses biotransformasi antara lain kondisi tubuh, pengaruh gen dan lingkungan, serta usia seseorang. 1.2 #aran -ritik dan saran yang membangun diperlukan untuk kesempurnaan tugastugas selanjutnya.

16

DA$TAR PU#TA+A
%. de >ries 2";* , 0enning @0, 0oger?eil 0>, $apna 7., $ero 4, et al Impact of short course in pharmacotherapy for undergraduate medical students) an international randomised controlled study.%GGB. 2he 4ancet (AF ('))%ABA-%ABH '. Korld 0ealth !rgani?ation (%GG() 2he Use of ,ssential Drugs, K0! 2echnical @eport .eries /o. =B9. Korld 0ealth !rgani?ation, ;ene a. (. Ingenito A7, 4athers 7*, $urford 07. Instruction of 5linical "harmacology) 5hanges in the #ind. %G=G. 2he 7ournal of 5linical "harmacology >ol 'G no %H-%H A. K0! Korking ;roup on 5linical "harmacology in ,urope (%G==) 5linical pharmacology in ,urope) Anindispensible part of the health ser ice. ,uropean 7ournal of 5linical "harmacology (()B(B-B(G. B. Korld 0ealth !rgani?ation (%GH9) 5linical "harmacology .cope, !rgani?ation, 2raining, K0! 2ec@eport .eries /o. AAF, Korld 0ealth !rgani?ation, ;ene a. F. .antoso $. +armakokinetika klinik. 5ermin Dunia -edokteran /o (H. %G=B H. 5linical pharmacokinetic eLuation and calculation. *c;ra#-0ill. '99=. A ailable at) 022"1U@410C",@4I/-) ###. mhprofessional.com =. -at?ung $;. $asic principle. %9th ed. $asic and 5linical "harmacology. *c;ra# 0ill..an +ransisco.'99F

17