JURNAL READING

State of Postmortem Genetic Testing Known as the Cardiac Channe !o ec" ar A"to#s$ in the %orensic E&a "ation of Une'# ained S"dden Cardiac Death in the (o"ng
Dia)"*an g"na me eng*a#i t"gas Ke#aniteraan K ini* +agian I m" Kesehatan Ana* R"mah Sa*it +ha$ang*ara Semarang

, eh." at" !i ah Rachmat S"hindra P"tri Indah 8" andari Pere; 8ah$" P"rnasarif Rachmawati Set$aningr"m Rofi* Adnan /012/314567 /012/31464/ /012/91493: /012/914969 /012/914933 /012/915/06

Pem<im<ingdr1 Ratna R= S#1 K%= !si1 !ed

%AKULTAS KED,KTERAN UNI>ERSITAS ISLA! SULTAN AGUNG SE!ARANG 2/0:

Latar Belakang: Ribuan bayi, anak, remaja, dan dewasa muda mati mendadak dan tak terduga setiap tahun di Amerika Serikat. Sebuah proporsi yang signifikan yang negatif otopsi dan diklasifikasikan sebagai otopsi negatif sudden unexplained death (SU ! setelah tahun pertama kehidupan dan sudden infant deathsyndrome (S" S! jika sebelum sebelum usia satu tahun. #engujian genetik postmortem dikenal sebagai otopsi molekul saluran jantung yang mampu mengidentifikasi subkelompok $hannelopathi$ SU % S" S. Metode: Ulasan dari literatur dan analisis keadaan seperti pengujian genetik postmortem dalam e&aluasi SU % S" S. Hasil: 'eskipun masih terbatas pada laporan anekdotal, serangkaian kasus yang relatif ke$il koroner % medis pemeriksa kasus(dirujuk dari SU otopsi negatif SU % S" S, dan satu kohort berdasarkan populasi dari S" S, diperkirakan bahwa sekitar )*(+*, dari dan sekitar -., dari S" S mungkin berasal dari mutasi baik /ong 01 Syndrom (/01S! ( atau kerentanan gen $ate$holaminergi$ polimorfik &entri$ular ta$hy$ardia (2#31!. Diskusi: Apakah otopsi molekul saluran jantung harus menjadi standar perawatan dalam e&aluasi postmortem otopsi negatif SU atau S" S akan memerlukan pemeriksaan lebih lanjut. Analisis efekti&itas biaya dari fokus postmortem lebih intens pada orang yg meninggal dibandingkan dengan baterai saat tes direkomendasikan untuk kerabat tingkat pertama almarhum SU dilakukan. Kesimpulan: 4ika dianggap dibenarkan untuk meningkatkan seperti tes genetik postmortem dari 5penelitian5 untuk indikasi klinis, seragam 5prosedur operasi standar5 untuk menjamin jaringan yang diperoleh dan diarsipkan dengan $ara 6 7A friend dan asuransi yang melampaui napas terakhir seseorang akan dibutuhkan. (#A28 )..9: +): S;<(S;9! Kata kunci : $hannelopathies, pengujian genetik, saluran ion, /ong 01 Syndrome, kematian mendadak korban harus

PENDAHULUAN i negara(negara berkembang, kematian mendadak akibat penyakit jantung (Sudden Cardiac Death SCD) adalah salah satu penyebab kematian yang paling sering. #engertian SCD menurut Ameri$an =earth Asso$iation adalah kematian mendadak yang disebabkan karena hilangnya fungsi jantung pada seseorang yang mungkin atau bahkan tidak mungkin didiagnosis menderita penyakit jantung dimana waktu dan $ara kematiannya tidak diduga dan terjadi segera dalam waktu yang singkat setelah mun$ul serangan. i Amerika Serikat, $ontohnya, kejadian SCD diperkirakan terjadi pada +...... > ?...... indi&idu setiap tahunnya dan sebagian besar terjadi pada usia tua. @ematian mendadak juga dapat terjadi pada bayi, anak(anak, remaja, dan dewasa muda dengan angka kejadian -,+ > ;,* per -...... pasien setiap tahunnya. Se$ara tragis seribu penduduk Amerika yang berusia dibawah ). tahun meninggal setiap tahunnya. Aeruntung, dalam banyak kasus, penyebab, dan $ara kematian dapat diketahui se$ara menyeluruh karena penyelidikan medikolegal, termasuk otopsi. SCD pada usia tua, $ontohnya, sering disebabkan penyakit jantung koroner. 'enurut epidemiologi sedikit kejadian kematian mendadak akibat penyakit jantung pada usia muda. 'enurut in&estigasi medikolegal dengan dilakukan otopsi, kematian mendadak yang terjadi pada bayi dan anak disebabkan karena infeksi, anomali sistem kardio&askular, kejahatan pada anak, ke$elakaan, pembunuhan, atau gangguan metabolik%genetik. imana B. > ;., kematian mendadak pada bayi dan anak tidak dapat diketahui penyebabnya walaupun setelah dilakukan in&estigasi postmortem dan disebut sebagai Sindrom @ematian 'endadak pada Aayi (Sudden Infant Death Syndrome SIDS !. #atofisiologi untuk SIDS masih jarang diketahui. =ampir setengah dari korban yang berusia muda dari - sampai +* tahun, tidak terlihat tanda(tanda dan kematian mendadak sering terjadi pada prajurit, dimana sangat penting dilakukan in&estigasi medikolegal dan otopsi untuk menentukan penyebab dan $ara kematian. #emeriksaan postmortem kemungkinan disebabkan bukan dari jantung, akan tetapi asma, epilepsi, atau emboli paru. SCD

adalah penyebab tersering kematian mendadak pada usia muda karena abnormalitas struktur kardio&askular, termasuk kardiomiopati hipertrofi, kardiomiopati &entrikel kanan aritmiogenik, anomali kongenital arteri koronaria, dan miokarditis. 1idak semua SCD dapat ditentukan penyebabnya dengan otopsi. iperkirakan +, dan mungkin sebanyak +., dari kematian mendadak pada anak yang sebelumnya sehat, remaja, dan dewasa muda tidak dapat diidentifikasi kelainan se$ara morfologi pada otopsi, dan SCD dengan hasil otopsi yang negatif disebut dengan Sudden Unexplained Death (SUD!. #re&alensi kejadian SUD yang terjadi terutama pada anak(anak tidak diketahui se$ara pasti. #opulasi yang ada tidak men$ukupi untuk dilakukan ekplorasi mengenai kejadian SCD pada dewasa muda sehingga dapat lebih diketahui se$ara jelas mengenai frekuensi dan etiologi yang paling mungkin dari kejadian tersebut. #enyakit(penyakit yang berpotensi mematikan dan diturunkan seperti Congenital Long QT Syndrome (LQTS!, catecholaminergic poyumorphicventricular tachycardia (CP T!, dan Sindroma Arugada (!rS! dimana tim komprehensif otopsi medikolegal tidak dapat menemukan jejak ataupun tanda se$ara komprehensif, dari pemeriksaan pembuluh koroner, pemeriksa medis, dan patologi forensik hanya berspekulasi bahwa aritmia yang fatal mungkin terletak pada jantung dari SUD. @emajuan ilmu dalam bidang molekuler, otopsi saluran jantung se$ara molekuler berpotensi untuk menjelaskan patomekanisme, penyebab yang mungkin, dan $ara terjadinya SUD pada bayi (SIDS!, anak(anak, remaja, dan dewasa muda.

Otopsi jantung secara molekuler untuk SUDs dan S DS Aerdasarkan penemuan sentinel mutasi jantung sebagai dasar patogen untuk /01S yang dilakukan pada tahun -99* .penelitian mengenai tes genetik mulai banyak dilakukan hingga pada tahun )..?, tes genetik mulai dapat digunakan se$ara komersial. Analisis komperhensif mengenai lima gen /01S( dan penelitian

uji kerentanan akan adanya mutasi patogen telah dilakukan dan hasilnya sekitar B*, dari pengujian genetik /01S. ARS dari S27*A juga telah dilakukan penelitiannya, dan sekarang tersedia se$ara komersial, analisis S27*A menjelaskan sekitar )., dari pengujian genetik ArS. 2#31 , yang terdiri dari -.* ekson diterjemahkan dari reseptor ryanodine RyR) jantung(en$oded atau $al$ium $hannel rilis, juga telah diteliti se$ara sempurna. menjelaskaskan sekitar *.(<., pada proses otopsi. /aporan yang pertama dari diagnosis molekuler postmortem adalah yang dilakukan melalui otopsi molekular pada seorang pasien dengan aritmia pada tahun -999. #eneliti melaporkan diagnosis /01S diwariskan pada wanita -9 tahun yang meninggal setelah near(drowning.Selanjutnya, tester et al. memberikan bukti bahwa beberapa kasus tenggelam menjadi akhir dari terjadinya mutasi pada reseptor ryanodine jantung berhubungan dengan 2#31, hal tersebut disimpulkan setelah dilakukan otopsi molekul saluran jantung. Sebuah mutasi gen pada keluarganya diidentifikasi dari wanita -< tahun yang tenggelam selama berenang. Sedangkan sporadis mutasi de no&o diidentifikasi pada anak laki(laki usia 9 tahun yang gagal ke permukaan saat menyelam ke dalam danau dengan teman(teman di kamp musim panas #ada bulan Agustus -999, seorang ibu membawa anaknya usia -+ tahun yang meninggal ke 'ayo 2lini$ untuk dilakukan pemeriksaan , ibu tersebut menanyakan mengenai penyebab kematian anaknya yang ditemukan tewas di tempat tidur. =asil otopsi dan pemeriksaan toksikologi tidak didapatkan kelainan . =asil dari penilaian klinis pada keluarga dekat korban negatif untuk /01S, hasil pemeriksaan 8@C pada anggota keluarga normal. 7amun, otopsi molekul memberikan jawaban atas penyebab kematian korban. #engujian genetik bahan otopsi mengidentifikasi penghapusan *(bp di @270-, yang memberikan jawaban pasti atas kematian korban. "ni adalah laporan kasus yang pertama mengenai otopsi molekuler, peneliti telah berusaha untuk menentukan spektrum dan pre&alensi mutasi ion jantung dari kasus SU #ada tahun )..?, 2hugh et al. mengidentifikasi -) kasus SU . setelah dilakukan analisis postmortem se$ara komprehensif dari )B. orang dewasa (usia D ). tahun! an tes genetik dapat

kasus S2

terjadi selama -+ tahun terakhir. analisis genetik mengenai @ematian yang hasilnya negatif setelah

dari gen /01S, mengungkapkan bahwa mutasi @27=) identik pada dua dari -) kasus, yaitu hanya sekitar (B,! kasus SU dilakukan otopsi. pada -. kasus remaja (usia -+()9 tahun! SU mutasi @270- dalam dua indi&idu Aelakangan ini, peneliti menyelesaikan seri otopsi terbesar molekul SU . Sebuah analisis yang ditargetkan sebanyak )+ dari -.* ekson dan diterjemahkan dari 2#31- terkait, RyR)(en$oded reseptor ryanodine jantung dilakukan pada ?9 kasus,haslnya mengungkapkan bahwa terjadi mutasi RyR) pada -*, dari sampel penelitian . Selanjutnya, )., dari data menunjukan hasil positif untuk mutasi. berikut adalah analisis mutasi yang komprehensif dari <. ekson dan diterjemahkan dalam gen /01S terkait: yaitu @270-, @27=), S27*A, @278-, dan @278). dengan demikian, lebih dari sepertiga kasus SU dijadikan sampel untuk penelitian menegnai mutasi geneti$ pada jantung #engamatan postmortem ini juga dilakukan bersamaan dengan e&aluasi dan yang setelah dilakukan otopsi kerabat dekat korban, dan emikian pula, #aolo et al. melakukan otopsi molekul /01S dan mengidentifikasi terjadinya

pemeriksaan klinis pada keluarga korban SU e&aluasi kardio&askular se$ara rin$i,

hasilnya negatif. #ada tahun )..+, Aehr et al. melakukan pemeriksaan klinis dan dari -.9 diantaranya terdapat +) kasus SU , hasilnya menunjukkan bahwa )), dari keluarga(keluarga ini memiliki bukti penyakit jantung bawaan, dengan mayoritas memiliki fitur klinis sugestif /01S. emikian pula, pada tahun )..*, 1an et al. menemukan bahwa );, keluarga menunjukan bahwa setelah proses identifikasi, jantungnya termasuk 2#31 dan /01S. setelah dilakukan penilaian klinis pada keluarga dekat dari penderita SU muda, laporan ini menunjukkan bahwa yang terjadi pada usia muda setelah penyakit jantung dan mutasi geneti$ jantung dapat diidentifikasi dan berpotensi untuk sembuh , dan pada kasus SU dilakukan otopsi hasilnya negatif .

Sehubungan dengan pasien SU

yang terjadi pada tahun pertama kehidupannya

(S" S! yang hasilnya negati&e setelah dilakukan otopsi, dua program penelitian independen telah menetapkan bahwa sekitar -., dari S" S mungkin berasal dari mutasi patogen yang melibatkan paling umum tiga gen. dan diantaranya /01S yang mengalami kerentanan. setiap tahun. i Amerika Serikat, ada sekitar +.... kasus S" S engan demikian, diperkirakan +.. kasus S" S mungkin memiliki

tes genetik positif /01S jika pengujian tersebut dilakukan pada orang yg meninggal. Selain itu, baru(baru ini penelitian kami menunjukkan mutasi pada 2A3 +(en$oded $a&eolin + (/019!, RyR), dan C# -/(en$oded gliserol fosfat dehidrogenase -(seperti protein (ArS)! di S" S.);(+. Se$ara keseluruhan, saat ini kami memperkirakan bahwa -. ( -*, dari S" S berasal dari gangguang jantung primer.

D SKUS 'olekuler otopsi untuk SU % S" S : 1he 7ew Standard of 2are

#engujian genetik saluran jantung postmortem ( juga dikenal sebagai otopsi molekul ! Uji penelitian yang belum berubah dari rutinitas, bagian standar dari otopsi kon&ensional ketika koroner , pemeriksa medis , atau ahli patologi forensik dihadapkan dengan SU . 'enimbang bahwa otopsi negatif SU menyumbang sejumlah besar kematian mendadak dalam muda dan epidemiologi yang , klinis , dan sekarang postmortem analisis genetik semua membuktikan bahwa sekitar sepertiga dari SU setelah tahun pertama kehidupan E Sayangnya , hal mungkin berasal dari $hannelopathy jantung mematikan , otopsi molekul saluran jantung dipandang sebagai standar perawatan untuk e&aluasi postmortem SU ini amat sulit bagi pemeriksa medis % koroner % ahli patologi forensik untuk memberikan tingkat perawatan karena beberapa alasan . Fang paling penting , perusahaan asuransi umumnya tidak menerima tanggung jawab untuk menyediakan $akupan luar kubur. Se$ara eksplisit , sebagian besar perusahaan asuransi tidak menerima tanggung jawab untuk membayar otopsi molekul orang yang meninggal terlepas dari implikasi untuk kerabat yang tinggal nya .

engan demikian , pengujian genetik postmortem , yang memberikan jawaban +* , dari waktu yang bisa menyelamatkan kehidupan anggota keluarga yang lain , tersedia hanya untuk keluarga yang bersedia membayar untuk jantung pengujian genetik saluran out(of ( saku . Satu(satunya alternatif lain saat ini adalah untuk patologi pemeriksa medis % koroner % forensik untuk mendaftar sampel orang yang meninggal di @elembagaan Ulasan Aoardappro&ed , pengujian genetik berbasis penelitian yang , meskipun gratis , dapat dan biasanya merupakan proses yang sangat lambat . 1erlepas dari apakah komersial atau penelitian , peran ahli patologi pemeriksa medis % koroner % forensik sangat penting lan$ar 5 prosedur operasi standar 5 untuk pelaksanaan otopsi tidak menjamin bahwa sampel postmortem diperoleh dengan $ara yang ramah ( 7A . engan penge$ualian langka , baik jaringan formalin ( fixed dan paraffinembedded merupakan sumber suboptimal untuk test.+- kritis Sebaliknya , darah yang dikumpulkan di 8 1A ( tube purple top ! atau jantung beku , hati , limpa atau menyediakan sumber terbesar dari 7A , memungkinkan sukses pelaksanaan postmortem pengujian genetik saluran jantung . Kesimpulan Sebuah diangosis yang akurat tentu berasal dari kedua pemeriksaan klinis baik dari korban yang hidup ataupun dari otopsi molekular, memungkin untuk memberikan informasi konseling tentang genetik kepada keluarga dan menjadi sebuah strategi awal yang tepat dalam pen$egahan dari kejadian(kejadian lain.