4.vITAMINE 4.1.

Caracteristici genera Ie

4.1.1.Definipe. Vitaminele sunt compu~i organici pe care tesuturile umane nu ii pot sintetiza dar care sunt necesari pentru cre~terea ~i dezvoltarea normala a organismului. Ace~ti compu~i trebuie sa faca parte din ratia alimentara. Vitaminele sunt necesarein cantitate mica (cateva mg sau J!g pe zi) ele nefiind surse de carbon, azot sau energie. Cand cantitatea de vitamine din dieta este sub nivelul necesar, apar stliri patologice specifice 4.1.2.Surse pentru vitamine. Vitaminele provin esential in organismul uman din alimentatie. Toate vitaminele pot fi fumizate de alimente. Unele vitamine pot fi sintetizate de catre microorganismele intestinale dar acestea nu pot fumiza intregul necesar de vitamine al organismului uman. 4.1.3.Clasitieare Dupa solubilitate vitaminele pot fi: solubiJe in apa sau liposolubile. VitalUinele solubiIe in apa, includ: vitaminele B, acidul folic, niacina,acidul pantotenic, biotina ~ivitamina C. Vitaminele hidros~lubile ~i adesea derivatii lor servesc drept cofactori pentru enzime. Vitaminele cofactor sunt adesea denumite coenzime. Vitamine IiposolubiIe inc1ud: vitaminele A, D, E~i K sunt vitamine liposolubile ce contin un rest izoprenic:

-CH2-C=CH-CH-, I CH3

Dintre vitaminele liposolubile tesuturile umane pot sintetiza vitamina D. In tesuturile umane se folosesc resturile de izopren pentru sinteza colesterolului ~i a ubiquinonei (coenzima Q).

4.2.Vita mine hidrosolubile

Formele active ale vitaminelor hidrosolubile au rol de coenzime. 4.2.1.Vitamina BI (tiamina) Structura. Tiamina este aIcatuita din doua heterocic1uri, unul pirimidinic ~i unul tiazolic (ambii substituiti), legate intre ele printr-o punte metilenica (Fig.4.l). Prin esterificarea gruparii -OH cu acid fosforic, se formeaza: TMP (tiaminmonofosfatul), TDP (tiamindifosfatul). Tiamin pirofosfatul, constituie parte a actiya enzimatic, decarboxilaza. Surse. Vegetale: cereale (germenii boabelor de ponllnb, secara) taritele cerealelor, legume (fasole, mazare), fruete (nuci, prune, struguri) ~i produse animale (came, organe, oua, lapte). Biosinteza. Vitamina BJeste sintetizata de majoritatea micro-organismelor, vertebratele insa nu sintetizeaza vitamina BJ. Anumite microorganisme din flora intestinala sunt producatoare iar altele sunt consumatoare de tiamina.
97

Absorbpa se face la nivelul intestinului subtire, unde are loc intr-o masura ~ipirofosforilarea cu fonnarea de TDP.

anumita

o
N

H,.Y-~
R H

YN~

N+ CH3

R=-P-OH I
OH

II

Tiaminmonofosfat (TMP)

.1..~CHfCHfOR
==

Tiamina Aneurina

Vitamin a B1

o 0 II II R=-P-o-P-OH I I OH OH

Tiamindifosfat (TOP) = Tiaminpirofosfat(TPP)

Fig.4.l Vitamina

B. ~icoenzima

sa tiaminpirofosfatul

Transformarea tiaminei libere in decarboxilaza~ forma activaenzimatic: se face cu consum de ATP in intestin, ficat, rinichi, unde TPP format se combinli cu proteine specifice ~irezulta enzime active:
ATP Tiamin~ AMP

\..

tiaminkinaze (ex, tiamin pirofosfokinaza)

Tiaminpirofosfat

Cantitatea de aprox. 25 mg de tiamina din Qrganismul uman este in maJontate (90%) in forma activa enzimatic TDP, restul fiind depozitatli pentru durata surta. in rinichi, ficat, mu~chi cardiac . Prin defosforilare, apare tiamina libera care este vehiculatlicu sangele spre diferite organe unde se transforma din nou in decarboxilaza legatli cu proteine specifi{:e .(decarboxilaze ). Mecanismul de actiune biochimica. Tiamin pirofosfatul (coenzima) constituie partea activa a decarboxilazelor (enzime),participand la.urmatoar:~lereactii enzimatice: -decarboxilarea a-cetoacizilor:
Piruvat piruvat-decarboxilaza. (in drojdii) complexul multienzimatic Acetaldehidll

CO2

Piruvat

Acetil-Co.A..

CO2

al piruvat-dehidrogenazei

a-cetoglutarat

complexul multienzimatic a I a-ceto-g Iutarat d e h'd 1 rogenazel ,.

Succinil-CoA

CO2

-reactiile de transcetolizare la transferul de grupari cetol:

(incalitatede

coenzima'a transcetolazelor pafticipa

OH Avitaminoza determina deficiente in metabolismul glucidic. Acidul piruvic se acumuleaza in organism, ceea ce atrage 0 serie de manifestari patologice resimtite,in
98

-fH2T-Coi

special, la nivelul sistemului nervos; Deficie~ade beri.

vitamina

BJ

determfniboala

beri-

4.2.2. Vitamina Bz Structura. Contine structura heterotriciclica numita izoaloxazina (izomer cu aloxazina). Prinata~area unui rest de ribitil la dimetil-aloxazina sau lumicrorn se obtine vitamina B2, riboflavina (FigA.2). Surse naturale de Bz sunt: alimentele de origine animalji (lapte,branza, oua, came) ~i vegetala (tomate, mazare);' Biosinteza este realizata de microorganisme. Absorbpa se face la nivelul intestinului subtire, unde are loc ~i 0 fosforilare. In celule ~itesuturi coenzimele (FAD ~i FMN) se gasesc asociate necovalent cu enzimele dand na~tere la flavoproteine (culoare galbena). Eliminarea se face urinar"prin transpiratie, materii fecale.

; HC

CH

'TCH-CH-CH-C " I I

0
H,-O~PJ!

,,0
1/

#'
'\

J(:NH2
I ~N )

3 HC ,

0N~ ~ra
~

'
!

N",'

i NH;' ; !
i! !

i !OHOHOH! i ,
: !

j," :

I' 10 ii

I.

i OT1iO-H2~ i! , OH I: :0': i l! i
1

.
adenozin

N OH

lumicrom

umlflavinA

'

."
flavin adenin

! (H)

I
(FAD)

I'
"

""",.'" -

n.,", i' mononuc1eotid

ribon.,""

! ,(H)
(FMN) dinuc1eotid

!; ! i (H)

(H~.. i : I
(OH)

S'-monofosfat

--ii
i
!

(AMP)

~I
B2,

FigA.2. Vitamina

FMN ~iFAD

Mecanismul de actiune biochimici; Mecanismul de actiunebiochimica presupune activarea riboflavinei prin fosforilare In prezenta ATP ~i Mg2+
ATP Riboflavina ADP

"'-

Flavinadenin mononucleotid (FMN)

FMN poate lega In continuare AMP dintr~o molecuHi de ATP sub influenta flavin adenin-pirofosfatazei ~i a Mg2+ cu formarea de FAD.
FMN + ATP ----~
Mg2+

. -

FAD + PPj

Prima reactie are loc In mucoasa intestinului subtire, iar In ficat, rinichi ~i alte tesuturi au loc ambele reactii cu formare de FMN ~iFAD.
99

Flavoproteinele functioneazi ca transportori

Enzime

de hidrogen.

SH2 + FMN (FAD)

Exemple de reaetii eatalizate de dehidrogenaze flaviniee: -dehidrogenarea oxidativa a aminoaeiziIor, eu formarea decetoaeizi: R-CH-COOH

+ H 0 L-aminoacid-oxidaza
2

NH2

FMN
-13)

r- ~ .
FMNH2

R-C-COOH II

+. NH3

-dehidrogenarea (n

aacizilor gra~i saturati (sub forma de acil-SCoA):

Acil-CoA dehidrogenaza ..

R-CHrCHrCO-SCoA

FAD

(~
(~

R-CH=CH-CO-SCoA

FADH2

-dehidrogenarea aeidului succinic: Acid succinic

Succinat dehidrogenaza ..

Acid fumaric

FAD

Avitaminoza determina.;.afectiuni nervoase, tulburari oculare (fotofobie), leziuni demlice, dureri musculare. 4.2.3.Vitamina PP, acidul nicotinic sau niacina ~i amida sa, nicotinamida sau niacinamida. Structura sa este reprezentata de acidul piridin-l3-carboxilic sau nicotinic ~i amida sa, nicotinamida sau niacinamida (amida este considerata ca adevarata vitamina) (Fig.4.3). Formele active ale vitaminei PP sunt coenzimele: -Nicotinamid -Adenin-Dinucleotidul (NAD+); -Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid fosfatul.(NADP+). Surse naturale pentru vitamina PP sunt: alimentele de origine animala (carne, ficat) ~i vegetala (maure, cartofi, spanac) ca ~i drojdia de bere. Biosinteza. Se face in intestin de catre flora microbiana intestinal a utilizand triptofanul (provitamina PP). Absorbtia acidului nicotinic, care se elibereaza din complexele alimentare (in cafea cre~te continutul de acid nicotinic prin prajire, datorita transformarii trigonelinei in acid nicotinic) se face la nivelul intestinului subtire. Eliminarea se face prin urina sub forma unor produ~i de metabolizare ~ -metiInicotinamida ~i lactona cunoscute sub numele de trigonelina, acid nicotinic, nicotinamida) .

100

U .~~. ..
I. ..

ONI\;

Acidul nicotinic (niacina)

ll/

O=P-O
Amida acidului nicotinic (niacinamida)

0
NH2

(YCOOH

I .. .... N+. O-H.~

I o O~r-0

OH OH

((.1 J
N

JC

~N

O--.~\::l OH OR
FigA.3 Vitamina PP, NAD+ ~i NADP+

Nicotinamid-adenin dinucleotid (NAlt) (R = H formeazli NAD+; R = -P01H2 formeazli NADPj

Mecanismul de actiune biochimidi. Coenzimele nicotinamidei NAD+ ~i NADP+ joaca un rol deosebit de important in oxidoreducerile celulare. NAD+ ~i NADP+ sunt formele oxidate, ale acestor coeqzime, care pot prelua doi atomi de hidrogen de la substrat trecand in formele reduse conform reactiilor: .
SH2 SH2

+ +

NAD+ NADP+

Sox Sox

+ +

NADH NADPH

tr + tr

Coenzimele se asociaza cu diverse apoenzime prin legaturi foarte slabe (mai slabe ca cele flavinice), fapt ce explica trecerea lor eu u~urinta de pe 0 apoenzima pe alta in functie de necesitatile de moment. Coenzimele NAD+ sunt implicate mai mult in procese catabolice iar NADP+ in procese anabolice. Avitaminoza produce boala numita pelagra sau maladia celor 3D (dermatita, diaree, dementii) ... 4.2.4. Vitamina B6 Structura. Exista trei vitamere: piridoxina, piridoxamina ~i piridoxalul, cu rol de vitamina B6. Ele contin un nuc1eu piridinic substituit. H2C-OH HC=O

HO~CH'OH
H3C

H)C

HO~CH'OH
N
Piridoxal Piridoxamina

Piridoxina

in citoplasma celulelor aceste trei vitamere sunt substraturi pentru piridoxal kinaza care Ie transforma in esteri fosforici. Piridoxal fosfatul ~i piridoxamin fosfatul au rol de coenzime.
101

Sursele sunt alimentele animale sau vegetale (ficat, pe~te, nuci, cereale) ca ~i sinteza bacteriana intestinaIa. Necesarul de vitamina B6 este de 2 mg/zi, cerintele fiind crescute in timpul sarcinii ~i lactatiei. Cele trei forme nefosforilate sunt absorbite la nivelul intestinului. Acestea sunt transformate in esteri fosforici de catre piridoxal kinaze in prezenta ATP in: creier, ficat, rinichi. Vitamina este metabolizata in ficat cu formare de acid piridoxic care se excreta urmar. Mecanismul de actiune biochimica. Piridoxalfosfatul este cofactor pentru multe enzime care metabolizeaza aminoacizii. Acesta formeaza prin intermediul .gruparii carbonil 0 legatura covalenta de tip baza-Schiff cu gruparile a-amino din aminoacizi,in reactiiIe de: transaminare, decarboxilare, etc. HC=O ATP ADP HO~CHrOH
Piridoxal

H3

c~)
~
Piridoxamina

pirido"l-ki"~

HO
H3C

.0 x)HC
I
N Piridoxalfosfat

0 CH-O-P-O' ~

HO

~c

1.0 nH2C-NH2 ATP N

CHrOH

"-- ~.

. HO

CH~O-P-O b

piridoxamin-kinaza ADP

~c

- I ~ .)()H~C-NH2 N Piridoxaminfosfatul

11.

Transaminarea este procesul prin care piridoxal fosfatul ~i piridoxamin fosfatul intervin pentTu transformarea unui aminoacid in cetoacid ~i invers:

R1-CH-COOH + R2-C-:-COOH

NH2

II

R-C-COOH+
1

II

~-CH-COOH

NH2

Decarboxilarea aminoacizilor este procesul in care piridoxal fosfatul iritervine. (in calitate de coenzima) prin formarea de baze Schiff intermediare.

I R.-CH-COOH
NH2

~ CO 2

I ~ RI-CH~ NH~

Avitaminoza pusa in evidenta prin nivelul scazut al piridoxal fosfatului in sange; afecteaza activitatea transaminazelor in eritrocit, ducand la simptome clinice ca: leziuni ale pielii ~i mucoasei, anemie sideroblastica, afectiuni nervoase, modificari de personalitate. 4.2.5.Acidul folic Structura acizilor folici contine trei compu~i condensati (Fig.4.4): -un heterociclu trisubstituit numit pteridina; -acid p-amino benzoic (PAB); --acid glutamic.
102

Prin condensarea pteridinei cu acidul p-amino benzoic se formeaza acidul pteroic. Acidul pteroic se poate condensa cu: un singur rest de acid glutamic sau cu 5 resturi de acid glutamic (produs aflat in ficatul animalelor).

H,~N
. .

~ .o! N:?'/5)!
Nil
pterina

:eN
OH

i CH2"NH
.

10-0-.
f- ,

COOH ! CH2 ! I I CO-NH-.tH

i-

yH,
acid p-aminobenzoic .

COOH

acid pteroic

! acid glutamic

Fig.4.4 Structuraaciduluifolic Din acidul folic in vivo, sub acliunea folat reductazei ~i a acidului ascorbic se obline acidul tetrahidrofolic FH4'cu rol de coenzima. Surse. Primul compus din acest grup de vitarnine a fost izolat din frunze de spanac (in latina - folia) ~i s-a dovedit a avea caracter acid. Acizii folici pot fi sintetizali de unele microorganisrne, inclusiv de cele din flora intestinala, in drojdii ~i legumele verzi ~i intr-o masura mai mica ~i in mod condiponat in lesuturile unor animale. Folalii se distrug u~or prin prelucrare. Necesarul de acid folic este de 200 Ilg/zi;' cerinlele crescand in perioada de sarcina ~i lactalie. Absorbtia. Folatul este prezent in hrana sub forma de poliglutamat. Resturile de glutamat sunt clivate de 0 enzima intestinala (conjugaza) inainte de absorbtie. Folatul neconjugat este absorbit la nivelul intestinului sublire. Se considera ca acidul folic este convertit in mucoasa intestinala la CH3-FH4 forma sub care trece in vena porta ~i de aici in fical. La microorganismele care folosesc acidul p-amino benzoic ca precursor in biosinteza acidului folic, sulfamidele (analogi structurali ai acidului p-amino benzoic) intra in competilie cu acesta afectand astfel producerea acizilor folici ~i respectiv a coenzimelor care ii conlin; consecinla este inhibarea dezvoltarii microorganismelor dependente de acidul p-amino benzoic (PAB). Organismele superioare, inclusiv omul nu pot sintetiza aciduf folic necesitand aport exogen. Ca atare sulfamidele afecteaza organismele superioare numai in masura in care acestea altereaza flora intestinala ~i determina astfel, 0 stare de carenla folinica. Analogii competitivi ai PAB cum sunt sulfamidele sunt larg utiIizati in terapia infectiilor. Transportul se face prin sange in special in forma de CHrFH4 legat de proteine. in timpul eritropoezei folalii sunt incorporati in eritrocite unde persista pe tot parcursul vielii acestora. Nivelul folalilor din eritrocite reflecta nivelul folatilor din intregul organism. Acesta scade in anemie, ciroza alcoolica, cancere. Eliminarea se face in cea mai mare parte prin fecale ~i in procept foarte mic prin urina. Mecanismul dc actiune biochimica al folatilor. La micro-organisme, acizii folici sunt facton dc crctere. La organismele superioare, acizii folici sub forma de acizi tetrahidrofolici (FH4) reprezintl'i coenzimele unor sisteme de activare i transport
103

de la unmetabolit la altul al gruparilor cu un atom de carbon: metil (-CH3), hidroximetil (-CHzOH), Cormil (-CHO), formimino (-CH=NH), metilen (-CHd, grupari interconvertibiJe, importante in: biosintezanucleotidelor (acid timidilic), transformarea glicinei in serina, biosinteza proteinelor (in etapa formiHirii ARN I IMel_Met), ca factor antianemic, impreuna cu vitamina B12, etc. De exemplu: -transformarea serinei in glicina:
H 9 10

ICH2

I-IC-NH2 I G~ COOH Serina

I'
):~yCH2NHN H

serin hidroximelil transferaza.

'-' Glicina

):Ny~'N
H

N5 N'O -melilen FH

-formarea

gruparilor metil:
N5~metil-FH4 + NAD+

W,N10-metilen-FH4 + (NADH + H1-

-metilarea

homocisteinei la metionina
CH3

metiltransferaza . H2T ):~yCH2Nh~mOCistein_ H2T-S-CH3 N metilcobalamina Hy-NH2 H COOH Metionina N5-metil FH.

I
):NyCH2NH. N H FH.

-metilarea etanolaminei (colamina) la trimetil-colamina (colina) adenozilmetionina (SAM) care se transforma in S-adenozil homoeisteina (SAH):
NH2

eu S-

(x)
ATP + Metionina ---. NH2 CH3 HOOC-CH-CHr-CHr-S~H2C.~,

0 ,N,' N OH OH S-Adenozilmetionina

+ pp.

HO-CHr-CHr-NH/ Etanolamina

+ 3 SAM -

HO-CHr-CHr-N+(CH3) Colina

+ 3 SAH

-transformarea
ADN):

deoxiuridilatului

in deoxitimidilat

(folosit in sinteza de

104

Deficitul de acizi folici deterrnina: anemie, tulburAri intestinale. Deficitul de vitamina BIZ determifia un deficit de acldfolic.tnabsenta vitaminei BI2se constatA acumularea in ser a acidului NS -metil-FH4 inactiv metabolic deoarece convertirea acestuia la NS -formil-FH4 necesita coenzima B12 Vitamina BI2 are rol in transferul f(Hatilor ~i retinerea lor in celule, ceea ce explica scaderea .folatilor din ficat ~i eritrocite, concomitent cu cresterea lor in ser, la pacientii ~i animalele cu deficit de vitamina B\2. 4.2.6;Vitamina BIZ Structura. Vitamina B\2 are un nucleu de baza,corina similar cu porfirinele, dar cu 0 legatura -CH= mai putin ~i cu partea "periferica" asemanatoare unui nuc1eotid cu riboza (Fig.4.5). Sistemul tetrapirolic central difera <:Ie hem prin urmatoarelecaracteristici: -in centru se afla ionul de Co2+: -doua nuclee pirolice sunt unite direct; -este mult mai saturat; -are un numar mai mare de substituenti, multi dintre ei cu grupari amidice.

FigA.5. Structura vitamineiBl2

Compusul asemanator nucleotidelor purinice se nume~te 5,6-dimetil benzimidazol. El este unit prin doua legaturi cu nucleul corinic: -0 legatura se realizeaza prin atomul de azot al benzimidazolului ~i Co2+ -a doua legatura se realizeaza prin restul de acid fosforic al ribozei ~i 0 catena ata~ata la unul din cele patru nuclee pirolice.
105

La ionul de Co2+ este ata~am gruparea -R care poate fi cian (-CN), de la care deriva numele de cianeo~alaminit inlocuirea grupani cian cu grupari nitro, hidroxil, metil nu mic~oreaza activitatea vitaminica. Surse. Vegetalele nu contin vitamina BI2' Pentru om aportul este asigurat de produse animale: ficat, rinichi, came ~i lapte. Biosinteza este asigurata de bacterii. Absorbtia se face la nivelul intestinului subtire in forma unui complex cu factorul intrinsee, 0 glicoproteina secretata de celulele parietale din mucoasa gastrica. Transportul vitaminei BI2 la ficat, celulele maduvei osoase ~i reticulocite prin ser presupune legarea de 0 proteina plasmatic a numita transcobalamina II. in tesuturile respective este transformata in formele metabolic active 5-deoxi-adenozin-eobalamina ~i metil-eobalamina. Vitamina BI2 (singura dintre vitaminele hidrosolubile) este depozitata in fieat, legam de 0 proteina, transcobalamina I. Eliminarea vitaminei BI2 se face prin bila, iar cum cea mai mare parte se reabsoarbe intestinal deficitul se instaleaza greu. Meeanismul de aetiune bioehimiea. Transportata in citoplasma eelulelor, cobalamina libera este transformata in metileobalamina iar in mitoeondrie in 5deoxiadenozil eobalamina, compu~i cu rol de coenzime: Metilcobalamina este implicata in transformarea homocisteinei in metionina, proces care are loc in citoplasma (vezi pag. 151). Prin aceasta reactie are loc sinteza de metionina, iar FH4 devine disponibil pentru a participa la sinteza de pirimidine ~i acizi nucleici. Dezoxiadenozil-cobalamina este ~i eoenzima unor mutaze Deficienta vitaminei BIZ este determinatli --de aportul alimentar insuficient (apare la vegetarieni, alcoolici ~i persoane in varsta)~i de absorbtia deficitara (atrofia mucoasei gastrice duce la deficit de factor intrinsec). Consecinta deficientei de vitamina BI2este "anemia pernicioasa " sau boala Biermer (anemie macrocitara, hipercroma). 4.2.7.Acidul pantotenic Struetura. Acidul pantotenic poate fi considerat un produs de condensar,e al acidului 2,4-dihidroxi-3,3-dimetil butiric (acid pantoic) cu 13- alanina. CH30H

HQ-CH-C-CH-C-NH-CH-CH-COOH
2

I
I

CH3

II

2
---'

11.

Acid pantoic Acid pantotenic

~-alanina

Surse. Acidul pantotenic se afla in urme in aproape toate alimentele (pantothen=peste tot). Acidul pantotenic este sintetizat de ciitre flora intestinala. Mecanismul de aetiune bioehimiea. Acidul pantotenic este precursor in biosinteza Coenzimei A (CoA-SH). in CoA-SH acidul pantotenic este legat de un rest de ADP fosforilat la C3' ~i de un rest de tioetanolaminii (Fig.4.6). CoA-SH prin functia tiol se condenseaza cu gruparile carboxilice din substraturi formand 0 legiitura tioesterica cu potential energetic ridicat. Activarea acizilor gra~i se face cu consum de ATP, reactia fiind catalizata de aeil-CoA sintetaza:
106

R-

(C~)nAcd gras

COOH + CoA-SH ( ATP .

R- (C~)n - CO-;S-CoA . Acil-CoA (acid gras activat) AMP + 2Pj

0. ,importanta deosebita in cadrul metabolismuluiglucidic ~i lipidic 0 are AcetilCoA care se obtine in principal prin: degradarea aeroba a glucozei ~i13-oxidareaacizilor gra~l; Prin condensarea Acetil-CoA cu acidul oxaloacetic debuteaza cilul acizilor tricarboxilici, ultima etapa in degradarea ghicozei, acizilor gra~i ~i a unor aminoacizi. Deficienta de acid pantotenic. La om nu s-a semnalat un sindrom al carentei in aceasta vitamin a, fapt explicat prin existenta sa, in urme, aproape in toate alimentele, cat ~iprin sinteza sa de catre flora intestinaHi.
Acid pantotenic

Fig. 4.6. Structura coenzimei A (CoA-SH).

4.2.8.Biotina Structnra sa contine un heterociclu imidazolic saturat condensat cu tiofenul, un alt heterociclu sa~at. in functie de catena laterala se deosebesc 2 biotine ( separata din albu~ul de ou ~i izolatii din ficat).

HNANH I I
HC---CH

CH3 CH3 ~-biotina

H2C,

CH-CH-HC, COOH a-biotina

Surse. Se gase~te in natura in stare libera sau legata de proteine prin intermediul lizinei. La om se sintetizeaza de catre bacteriile intestinale. Mecanismul biochimic de actiune. Biotina este coenzima in transportul ~i activarea CO2 Reactiile de carboxilare necesita bioxid de carbon "activat", legat de biotina. Carboxilarea acetil-CoA cu formare de malonil-CoA:
107

HCO)' + Biotin - Enz ~ ATP Biotin - Enzima + CH) - CO - SCoA ~ .

ADP+Pj
CO2'
-

Biotin - Enziml

'OOC - CH2

CO - SCoA + Biotin- Enzima

CO2'

Acetil-CoA

Malonil-CoA

ca ~i carboxilarea acidului piruvic cu formarea acidului oxaloacetic sunt dintre cele mai importante (vezi metabolismul). Deficienta de biotina la om poate apare prin consumarea de albu~ de ou crud care contine avidina, 0 proteina care se combina cu biotina ~i ii impiedica absorbtia sau in cazul hranirii artificiale Indelungate. Semnele carentei: tulburari digestive, instal area unei acido-cetoze metabolice cu acumularea de acizi orgat)ici in urina. 4.2.9.Vitamina C Structura. Acidul endiolica.

ascorbic

(vitamina

C) sau 2-ceto-L-gulonolactona

in forma

o
II

o
II -2 H +2H

o
II C-OH

Ho-bl II 0
HO-y H-C--.J I
HO-C-H
I H2C-OH

o=bl I 0
0=9 H-C~
HO-C-H
I H2C-OH

I I

O=C O=C

I I I

H-C-OH HO-C-H
H2C-OH

Acid ascorbic

Acid dehidroascorbic

Acid diceto L-gulonic

Surse. Vitamina C se sintetizeaza in toate organismele cu exceptia omului plecand de la glucoza. La om vitamina C se asigura prin ratia alimentara, necesar zilnic, 60 mg. Rol biochimic. Vitamina C functioneaza ca un cofactor in procesele metabolice. Participa in forma redusa la reactii de hidroxilare in care este implicat O2 R-H + acid ascorbic + 02 ~ R-OH + acid dehidroascorbic + H20

Vitamin a C este necesara in: hidroxilarea prolinei ~i lizinei in vederea biosintezei colagenului, in sinteza unor hormoni (adrenalina ~i noradrenalina), cat ~i in protectia celulelor impotriva radicalilor liberi ai oxigenului (ca antioxidant). Deficitul de vitamina C conduce la scorbut, afectarea procesului de vindecare a ranilor, de sinteza a tesutului osos ~i integritatii vaselor sanguine.

4.3.Vitamine liposolubile; compu~icu structura poliizoprenici

4.3.1.Vitamina A (retinolul, retinalul, acidul retinoic) Carotenoizii sunt reprezentati de hidrocarburile nesaturate cu schelet izoprenic ~i derivatii oxigenati ai acestora. Carotenii a, /3, y sunt hidrocarburi raspanditein morcovi, tomate ~i alte plante, colorate in ro~u-portocaliu. Carotenii sunt provitamine A. 108

Sinteza vitaminelor A. In ficat ~i peretele intestinal din j3--carotense formeaza 2 molecule de vitamina A (retinal) (FigA.7). Absorbtia vitaminelor A. Retinolul existent in alimente in forma de esteri se absoarbe direct in epiteliul intestinal dupa hidroliza acestora in lumenul intestinal. (3carotenul din alimente se poate absorbi ca atare dar cea mai mare parte este transformat in mucoasa intestinala in retinal din care 0 parte se transforma in retinol iar 0 proportie foarte mica in acid retinoic. Cea mai mare parte din retinol se esterifica cu acizii gra~i saturap ~i se incorporeaza in chilomicroni care tree in sange pe cale limfatica. Resturiie ehilomicroniee se degradeaza in fieat, unde retinolul se depoziteaza ea esteri. Dupa hidroliza esterilor, retinolul trece in sange ~i este transportat de 0 proteina specifica la tesuturile extrahepatice unde se leaga de 0 proteina specifica celulara. Cand capacitatea proteinelor specifice celulare de a lega vitamina A este depa~ita se manifesta toxicitatea acesteia. Acidul retinoic este transportat de catre albuminele serice.
H3C

in prezenta siirurilor biliare

~~~~CH=O
. I Idehidii)

Reducer

Rdi 1<".on.

~dare

Retinol (Vitamina AI) FigA.7 Structura vitaminelor A

Acid retinoic

Funetiile biologiee Acidul retinoie, intervine in controlul exprimarii genelor (asemanator hormonilor steroizi). Favorizeaza cre~terea ~i diferentierea tesuturilor. Intervine in sinteza glicoproteinelor, functionand ca un transportor al oligozaharidului prin membrana lipidica celulara. Retinolul ea ~i acidul retinoie actioneaza prin receptori specifici intracelulari influentand sinteza unor proteine implicate in reglarea cre~erii ~i diferenperii celulare. In organism retinolul se transforma in retinil fosfat care serve~te la fel ca dolicol fosfatul ca donor de resturi glicozil pentru sinteza glicoproteinelor ~i a
109

mucopolizaharidelor. Retinil fosfatul este esential pentru sinteza unor glicoproteine cu rol in reglarea cre~terii celulare ~i a secretiei de mucus. Retinalul este implicat in procesul vederii. EI este un componental pigmentului vizual numit rodopsina prezent in celulele cu bastona~e din retinaii care este responsabil de vederea la lumina slaba. In tesutul epitelial retinian alltransretinolul este izomerizat la cis-retinol care este oxidat la I I-cis-retinaldehida.

II
~12

AU-trans-retinal
t111

CH3 -cis-retinal

o/; "H
ll-cis-retinalul reacfioneaza cu Un rest de lizini din proteina numitli opsini din celulele cu conuri ~ibastona~e formand rodopsina (FigA.8).
AU-trans-retinal ~ t111-cis-retinal

Opsina impuls nervos

Rodopsina

FigA.8. Rolul vitaminei A in procesul vederii Absorbtia de lumina este insotita de modificarea conformationaJa a opsinei ~i schimbarea izomerului II-cis in all-trans retinal cu afinitate mica pentru opsina. Aceasta reactie este insotita de 0 modificare a canalelor de calciu din membrana celulelor cu conuri. Influxul ionilor de ca1ciu, transmite un impuls nervos, permitand perceperea Iuminii de catre creier. j3-carotenul este antioxidant, avand rol in protejarea tesuturilor de actiunea radicalilor Iiberi peroxidici (R-OO"). l3-carotenul actioneaza ca antioxidant la presiuni mici ale oxigenului, actiunea sa fiind completata de vitamina E care este antioxidant la concentratii mari ale O2 Lipsa vitaminei A determina deficiente in vederea noctuma, keratinizarea tesuturilor epiteliale, scaderea secretiei mucoaselor, xeroftalmia, (uscarea conjunctivei ~i comeei). 4.3.2.Vitaminele K Vitaminele K se afla in vegetale. Se sintetizeaza in intestin. Structura. Sunt derivati substituiti ai naftochinonei. Vitaminele K difera dupa natura lui R. Menadiona (vitamina K3) (R=H). Nu este compus natural.

no

~
~OCH3

o
CH3

Vitamin a K (structura generalii) Menachinona (vitamina

K1):

R=
FiIochinona

I -fCH2CH=C-CH2)n

H n = 6,7sau 9

(vitamina

Kt) este forma prezenta in plante:

R=

CH3 CH3 I I -CH-CH=C-CH--'-CH-CH-CH-cH---L-H 1 2\ 22 213

biliare, in forma de

Absorbtia vitaminei K, are loc in prezenta sarurilor chilomicroni. Menadiona fiind solubila in apa se absoarbe direct. Functiile vitaminei K

Functiile vitaminei K sunt strict corelate cu coagularea sangelui: vitamina K este implicata in mentinerea la valori normale a factorilor de coagulare inactivi: II, VII, IX ~i X. Mai mult vitamina K este cofactor in procesul de carboxilare in pozitia y a resturilor de acid glutamic din unele proteine tisulare (FigA.9). _ Protrombina contine 10 rezidii de Glu care dupa y-carboxilare permit chelarea Ca2+ formand complexe protetna _Ca1+ -fosfolipide membranare din plachetele sanguine care activeaza transformarea protrombinei in trombina. Lipsa vitaminei K poate fi determinata de malabsorbtie, sterilizarea intestinului prin tratament prelungit cu antibiotice ~i duce la hemoragii prin insuficienta sintezei factorilor plasmatici ai coaguliirii.

COO
I

OOC
"

CH2 I CH2 I
Protrombinii-NH-CH-CO/

COO' / CH I
CH2 I

O' CO 2' 2

,\protrombma-NH-CH-CO-

cc:
~ I

OH

CH,

~ I I 0).0
0

CH,

FigA.9. Rolul vitaminei Kin carboxilarea

resturilor de acid glutamic din protrombina.

4.3.3.Vitaminele E (tocoferoli) Vitaminele E (tocoferoIii) se afla in cantitati mari in alimente. Structura. Exista mai multi compu~i inruditi care difera prin numarul ~i pozitia gruparilor metil fixate pe compusul de baza numita tocol. Compusul cel mai activ biologic este a-tocoferolul (5, 7, 8 trimetil-tocol).

III

Absorbtia. Este transportat in sange de ditre chilomicroni. Este depozitat in tesutul adipos. Rolul biochimic. Functioneaza ca antioxidant prevenind formarea radicalilor liberi in membrane Ie celulare ale tesuturilor expuse la presiuni mari ale O2 cum sunt eritrocitele ~i membranele aparatului respirator. Vitamina E este consideratii prima linie de apiirare impotriva peroxidiirii acizilor grai polinesaturati. Mecanismul de actiune:
-CH=CH-CH2-CH-:CHacid gras polinesaturat ~ -CH=CH-~H-CH=CHradical al acidului gras ~+02

-CH=CH-yH3-CH=CHO-OH peroxid lipidic

. ~adlc~1 al

f~

acid gras

-CH=CH-yH3-:H=CH0-0 radical peroxil

aCldululgras -CH=CH-CH3-CH=CHI O-OH peroxid lipidic

Jc:'

(forma fenolica) Tocofierol-OH Tocoferol-O'

Actiunea vitaminei E este sinergicii cu actiunea seleniului (Se). Seleniu se aflii in centrul activ al glutation peroxidazei care fumizeazii a 2-a linie de apiirare impotriva peroxidiirii.
R-OOH + 2 G-SH peroxid lipidic glutation reclus glutation peroxidaza (Se) . G-S-S-G + ~O glutation oxidat

+ R-OH

Seleniul este necesar pentru functionarea normalii a pancreasului, deci pentru 0 digestie normalii ~i 0 absorbtie normalii de lipide ~i de vit. E. Vitamina E reduce Se favorizand mentinerea Iui intr-o formii activii.

Metabolizare. Timpul de injumatatire al PTH circulant este scurt. Degradarea se face in tesuturi periferice, in special in ficat. Roluri fiziologice ale PTH. Prin interactia cu un receptor membranar PTH cre~te concentratia AMPc intracelular. Are actiune hipercalcemianta stimuland eliberarea calciului ~i a ionilor fosfat din oase. La nivel renal cre~te reabsorbtia calciului pana aproape de 100% ~i inhibii reabsorbtia ionilor fosfat (actiune fosfaturica). Efectele osoase ~i renale cresc calcemia lara 0 cre~tere echivalenta a concentratiei fosfatului. La nivel intestinal, PTH favorizeaza absorbtia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizeaza transformarea 25-hidroxi-D3 inactiva in 1,25-dihidroxi-03 activa prin activarea la.-hidroxilazei renale. 2.Calcitonina tiroidei. Structura ~i biosinteza Calcitonina este produsa sub forma de pre-pro-hormon, peptid cu 32 aminoacizi. Intre resturile aminoacidice I ~i 7 prezinta 0 punte disulfurica. Reglarea secretiei Secretia de calcitonina depinde de concentratia plasmatica a calciului ionizat. Concentratia tisulara a calcitoninei sufera variatii circadiene. Secretia de calcitonina este stimulata de calciu sau gastrina. Nu este supusa unui control hipotalamic. Roluri fiziologice Calcitonina este hormon hipocalcemiant ~i hipofosfatemiant. a.La nivelul tesutului osos, inhiba resorbtia osoasa. b.La nivel renal, mare~te secretia urinara de calciu, fosfati, sodiu ~ipotasiu. 3.Calcitriolul (1,25-dihidroxi-D3 sau 1,25-dihidroxi-colecalciferol) Structura ~i biosinteza. Termenul de calciferoli se refera la doi steroli: Colecalciferol (vitamina D3), forma vitaminei D care se afla in tesuturi animale, ulei de pe~te, lapte; Ergocalciferol (vitamin a D2), forma vitaminei D care se aflain plante, cereale, drojdii. Activitatea biologica a vitaminei D provenita din alimente, in organismul uman, este rezultatul combinarii efecte10r derivatilor hidroxilati ai vitaminei O2 ~i 03 Vitamina D3 (colecalciferolul) se pro cur din alimente sau se sintetizeaza in piele din 7-dehidrocolesterol, sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Principalele etape ale obtinerii colecalciferolului ~i ale transformarii acestuia in derivatii sai biologic activi, sunt prezentate in Fig.I7 .22. Transformarea 7-dehidrocolesterolului in colecalciferol se face in piele printr-o reactie neenzimatica, sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Are loc deschiderea ciclului B prin ruperea legaturii dintre atomii de carbon 9 ~il o. Transformarea colecalciferolul in 25-hidroxi-colecalciferol cu activitate biologica slaba se face la nivelul ficatului sub influenta 25-hidroxilazei, 0 enzima mitocondriala care necesita prezenta O2 ~iNAD(P)H + H+. este produsa de ce1ulele C adiacente celulelor foliculare ale

511

Transportul coleca1ciferolului la ficat, ca ~i transportul 25-hidroxicoleca1ciferolului (forma circulanta sanguina a vitaminei D3) de la ficat la rinichi, este realizat de 0 proteina transportoare specificli.
CH,

Alimente (untura de peste, ticat, lapte, gilbenus de ou)

HO'

HO'

7-0ehidrocolesterol (Provitamina
03)

CH,

hv ~ In

piele
CH,

HO' CH,

HO'

Colecalciferol (Vitamina 03) Ficat

Cft,

1(01, NADH + H) CH,

.

HO-

......-

'OH

1,25-0ihidroxicolecalciferol

Fig.17.22 Biosinteza vitaminei DJ ~i a derivatilor slii biologic activi.

Transformarea 25-hidroxi-colecalciferolului, sub actiunea catalitica a I-ahidroxilazei in 1,25- dihidroxi-colecalciferol, forma cu cea mai mare activitate biologica, considerata ca un adevarat hormon cu rol in reglarea metabolismului calciului are loc la nivel renal. Transformarea 25-hidroxi-colecalciferoluh,li, in 24, 25- dihidroxi-colecalciferol, forma biologic inactivli, care nu influenteaza metabolismul calciului, are loc la nivel renal.
512

Metabolizarea. Timpul de injumaHitire all, 2S-dihidroxi-colecalciferolului este de 3 ore. Este inactivat in rinichi prin hidroxilari suplimentare in pozitiile 23, 24, 26 la metaboliti inactivi. Se elimina prin bila. Reglarea secretiei. Prin mecanism feed-back, produsul final 1, 2S-dihidroxicolecalciferol, inhiba propria sa formare. Scaderea concentratiei sanguine a Ca2+ determina cre~terea secretiei de parathormon care prin activarea l-a-hidroxilazei favorizeaza sinteza de calcitriol (1,25-dihidroxi-colecalciferol). PTH scade activitatea 24-hidroxilazei. Roluri fiziologice. La nivel intestinal, cre~te absorbtia calciului ~i a fosfatului. Actioneaza asemanator hormonilor steroizi la nivel nuclear, prin stimularea biosintezei unei proteine activatoare a pompei transportoare de calciu. La nivel osos, favorizeaza mobilizarea calciului, actiune opusa calcitoninei care inhiba eliberarea calciului probabil prin cre~terea glicoziIarii diferitelor glicoproteine din tesuturile calcifiate.

17.7.Hormoni produ~i de glandele suprarenale

Glandele suprarenale (adrenale) sunt alcatuite din doua regiuni: regiunea corticaIa (90%) care produce corticosteroizi ~i regiunea medulara (10%) care elaboreaza catecolamine.

J
Androgeni Cortizol

Cortex 80-90 %

Medulara 10-20 %

17.7.1.Hormonii medulosuprarenalieni Medulara care este de origina nervoasa elaboreaza: adrenalina, noradrenalina, dopamina. Biosinteza ~i structura Catecolaminele se obtin din tirozina rezultata din degradarea proteinelor endosau exogenesau obtinuta prin hidroxilarea fenilalaninei (aminoacid esential). Transformarea tirozinei in adrenalina are loc in patru etape (Fig. I? .23). Tirozin hidroxilaza, ce catalizeaza transformarea tirozinei in dihidroxi fenilalanina (DOPA), este enzima reglatoare a sintezei catecolaminelor. Transformarea noradrenalinei in adrenalina are loe numai iil celulele cromafine din medulara ~i este catalizata de 0 metil-transferaza specifici controlata pozitiv de cortizol.
513