abstrak Metronidazole , tetrasiklin HCl dan famotidine biasanya digunakan untuk pengobatan Helicobacter pylori terkait ulkus peptikum

. Dalam tulisan ini , kestabilan obat ini dan kombinasinya dalam padat dan cair dipelajari sebagai bagian dari preformulasi dalam pengembangan kombinasi sistem pengiriman obat . Studi kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl diselidiki , yang menunjukkan bahwa kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl memiliki kelarutan yang tinggi di dalam dan sekitar pH 2.0 . Metronidazole relatif stabil dengan sedikit degradasi dalam fase cair . Tetrasiklin HCl dalam keadaan kering stabil bila disimpan pada suhu kamar terlepas dari paparan cahaya atau kelembaban di kisaran 20-65 %. Peningkatan suhu terkait efek kelembaban bertanggung jawab atas ketidakstabilan tetrasiklin HCl dan famotidine untuk luasan yang berbeda . Suhu tinggi mempercepat degradasi semua obat dalam fase cair tetapi exposurewas cahaya bukan faktor degradasi. Proses degradasi tetrasiklin HCl dan famotidine yang sangat tergantung pada pH larutan , dan profil yang relatif stabil tercapai pada pH 4,0 . Tidak ada potensi ketidakcocokan antara obat-obatan di bawah kondisi penyimpanan diamati dalam pengembangan multi-obat baru . Kata kunci : Stabilitas ; kompatibilitas ; pH - kelarutan ; metronidazol ; Tetrasiklin HCl ; famotidine ; kombinasi obat 1 . Pendahuluan Helicobacter pylori diidentifikasi sebagai dominan faktor penyebab ulkus peptikum . Sekitar 90-100 % pasien dengan ulkus duodenum dan 7090 % pasien dengan ulkus lambung telah terinfeksi oleh H. pylori . Antibiotik telah sangat dianjurkan oleh National Institute of Health ( NIH ) dan kombinasi beberapa antibiotik berbasis regimen untuk pengobatan tukak lambung H. pylori - terkait telah disetujui oleh Food and Drug Administration ( FDA ) karena efektivitas mereka. Metronidazole dan tetrasiklin HCl adalah dua antibiotik yang digunakan bersama dengan bismuth dalam terapi tiga yang diyakini menjadi salah satu rejimen yang paling efektif dalam pemberantasan H. pylori dan digunakan sebagai " standar emas terapi " . Namun, kepatuhan pasien miskin secara signifikan mengurangi tingkat penyembuhan , dan frekuensi dosis , efek samping dan sejumlah besar tablet yang harus diambil setiap hari ( misalnya 16 tablet / hari ) adalah beberapa masalah utama . Untuk mengatasi kekurangan ini , tablet matriks tiga lapis didasarkan pada emas terapi tiga standar dengan suplemen dari anatagonist reseptor H2 telah dikembangkan di laboratorium kami memanfaatkan prinsip modifikasi geometris matriks monolitik bersama dengan strategi pengiriman gastroretentif . Pendekatan formulasi baru ini menyediakan untuk pengiriman simultan dari empat aktif dengan laju pelepasan yang berbeda untuk berpotensi meningkatkan hasil terapi dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengatasi keterbatasan tersebut . Namun, salah satu perhatian utama dalam desain sistem pengiriman tersebut dari sudut pandang preformulation adalah mungkin tidak kompatibel antara metronidazole dan tetrasiklin HCl bila dikombinasikan dalam satu lapisan matriks tiga lapis tablet .

Stabilitas dan kompatibilitas bahan aktif yang menjadi perhatian penting dalam studi preformulation yang dilakukan selama tahap awal pengembangan bentuk dosis . Zat obat dapat menjalani proses dekomposisi melalui hidrolisis , oksidasi , fotolisis , dll Selain itu, isomerisasi termasuk epimerization , juga dikelompokkan ke dalam kategori ini dari dekomposisi dalam hal ketidakstabilan farmasi . Misalnya , pembentukan epitetracycline HCl adalah indikasi dekomposisi obat induknya tetrasiklin HCl . Karakteristik fisikokimia , serta parameter farmakologi dan farmakokinetik obat yang menarik , yaitu metronidazol , tetrasiklin HCl , telah diselidiki dengan baik . Selain itu, karena ketersediaan komersial dari bentuk sediaan ini sebagai tablet tunggal atau kapsul mereka muncul relatif aman dan dapat diberikan sebagai produk kombinasi . Namun, ketika kombinasi obat yang digunakan dalam satu formulasi , masalah ketidakcocokan kimia menjadi salah satu faktor yang paling penting yang mempengaruhi stabilitas obat . Interaksi dapat terjadi baik di antara bahan yang berbeda aktif atau bahan aktif dan eksipien dalam formulasi , dan dapat diklasifikasikan sebagai ketidakcocokan fisik atau kimia sesuai dengan mekanisme interaksi . Mantan selalu ditampilkan sebagai curah hujan , kompleksasi , perubahan warna , dan lain-lain , sedangkan yang kedua adalah reaksi kimia , termasuk dekomposisi . Mengingat stabilitas zat farmasi , studi stabilitas yang memadai sangat diperlukan dan persyaratan sebelum diajukan ke Food and Drug Administration ( FDA ) . Selain itu, United State Pharmacopoeia ( USP ) persyaratan dan Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) pedoman semua menyediakan berbagai teknik yang banyak digunakan untuk memantau kemungkinan jalur dekomposisi dan produk degradasi . Pemahaman tentang sifat dari senyawa aktif dalam formulasi kombinasi adalah komponen penting dari pengembangan produk yang sukses . Lebih penting lagi stabilitas , kompatibilitas fisik dan kimia adalah perhatian utama ketika menghadapi kombinasi rumit dari obat dalam desain tablet matriks tiga lapis . Oleh karena itu, stabilitas obat yang berbeda dan kombinasi mereka di negara-negara padat dan cair , kondisi normal dan dipercepat dipelajari dalam pekerjaan ini . Studi kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl awalnya diselidiki , karena ini mendorong studi perumusan dan pembubaran diusulkan tablet matriks tiga lapis . Selain itu , evaluasi stabilitas gabungan granulasi metronidazol dan tetrasiklin HCl , dan granulasi koloid bismut subcitrate ( CBS ) dan famotidine dilakukan dengan metode HPLC dikembangkan dan divalidasi . 2 . Bahan dan metode 2.1 . Bahan dan alat Metronidazole ( Farchemia , Italia ) , tetrasiklin HCl ( Sichuan Pharmaceutical Co , Ltd , Cina ) , famotidine ( Spectrum , NJ ) dan CBS ( MCP , CT ) adalah agen aktif . Sampel standar metronidazole dan tetrasiklin HCl ( USP ) yang dibeli dari Spectrum , NJ . Polivinil K - 25 ( PVP , Plasdone , ISP , NJ ) dan natrium karboksi metilselulosa ( Na -

CMC , Mengubah , NJ ) di lowviscosity ( 31 cps of2 larutan air % ) digunakan sebagai pengikat dalam granulasi basah . Metanol ( MeOH ) dan monobasa kalium fosfat ( KH2PO4 ) yang dibeli dari Spectrum , NJ , asam fosfor ( H3PO4 ) , asam klorida ( HCl ) dan asam nitrat ( 70 % ) dari JK Backer , NJ , natrium hidroksida ( NaOH ) dari Mengubah , NJ . Semua pelarut dan bahan kimia digunakan untuk HPLC grade HPLC dan agen kelas analitis yang tersisa . Air deionisasi digunakan dalam penelitian ini . Sebuah HP -1050 series HPLC ( Hewlett -Packard , DE ) dengan detektor UV dan SupelcosilTM LC - 18 kolom ( 4.0mm 150 mm , 5 ? M , Supelco , USA ) digunakan untuk melakukan pekerjaan analitis . Sebuah Accumet 25 pH meter ( Fisher Scientific , USA ) digunakan untuk menguji pH larutan . Sebuah mesin saringan berosilasi ( Erweka , AR400 , Jerman ) , dan oven udara ( Thelco , GCA , USA ) digunakan untuk granulasi tersebut . Sistem filter Sterifil dan membrane filter Millex AH juga digunakan dalam studi ( Millipore , Bedford , MA ) . 2.2 . Studi kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl Pada suhu kamar ( 22 C ) , solusi jenuh dibuat dengan melarutkan jumlah kelebihan metronidazole atau tetrasiklin HCl ke dalam larutan buffer dengan pH berkisar 1,2-8,0 , yang mencakup rentang pH normal pencernaan manusia saluran . PH larutan yang telah disesuaikan oleh asam klorida dan natrium hidroksida . Volume kecil solusi ini disaring dan diencerkan seperlunya . Tersebut disuntikkan ke dalam kolom C18 dan dielusi dengan fase gerak yang terdiri dari metanol - 50mm KH2PO4 , pH 2,5 ( 40:60 , v / v ) dengan laju alir 1,0 ml / menit . Metronidazole dan tetrasiklin HCl ditentukan secara simultan pada 280 nm . Profil kelarutan untuk kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl pada pH yang berbeda dihitung dan dibangun sesuai dengan data ( n = 2 ) dari analisis HPLC . 2.3 . Stabilitas dan kompatibilitas obat di solid state Butiran metronidazol dan tetrasiklin HCl dibuat dengan menggunakan metode granulasi basah dengan menambahkan 5 % polivinilpirolidon ( PVP ) ke dalam campuran serbuk metronidazol dan tetrasiklin HCl ( 1:1 , w / w ) , dan pengayakan dengan granulator berosilasi . Butiran dikeringkan pada suhu 60 C. Butiran kering itu kembali disaring , dibagi menjadi beberapa bagian , tepatnya ditimbang , didistribusikan ke dalam botol penyimpanan kecil ( terbuka, tertutup , coklat dan transparan wadah kaca ) dan disimpan di bawah kondisi yang berbeda ( suhu ruang dan didinginkan ) masing-masing seperti yang dijelaskan pada Tabel 1 . Sampel rangkap tiga ditarik pada interval waktu yang telah ditentukan , akurat ditimbang dan dilarutkan dalam air dengan volume yang diketahui . Larutan sampel disaring melalui 0,45 ? M filter, dan dianalisis dengan HPLC pada 280 nm menggunakan fase gerak yang terdiri dari metanol - 50mm KH2PO4 , pH 2,5 ( 40:60 , v / v ) pada laju 1,0 ml / menit mengalir.

Batch tambahan butiran metronidazol dan tetrasiklin HCl dibuat untuk tes stabilitas di bawah kondisi yang dipercepat , dengan 3 % ( w / v ) natrium karboksi metilselulosa digunakan sebagai pengikat . Prosedur yang sama diterapkan pada granulasi dari famotidine dan CBS (1:20 , w / w ) , dengan konsentrasi pengikat natrium karboksi metilselulosa pada 1 % (b / v). Butiran kering yang disaring , dibagi menjadi jumlah kecil dan akurat ditimbang . Sampel ditempatkan dalam wadah kaca tertutup yang berisi larutan natrium klorida jenuh untuk membuat 75 % kelembaban relatif lingkungan ( Nyqvist , 1983 ) , dan kemudian disimpan dalam bak air suhu konstan pada 40 C. Sampel ( rangkap tiga ) telah dihapus pada interval waktu yang telah ditentukan . Metronidazole dan tetrasiklin HCl butiran dilarutkan dalam 10 ml 0,1 N HCl dan langsung diencerkan dengan 500 ml air . Larutan sampel disaring melalui 0,45 ? M filter. Butiran dari famotidine dan CBS dilarutkan dalam 50 ml HCl penyangga ( USP , pH 2.0 ) dan disaring dengan sistem filter Sterifil untuk menghapus garam bismut diendapkan . Filtrat diencerkan bila diperlukan dan dianalisis dengan HPLC pada 280 nm . Fase gerak terdiri 2.4 . Stabilitas dan kompatibilitas studi obat dalam keadaan cair Larutan obat disiapkan pada konsentrasi yang sama dengan jumlah dalam formulasi yang diusulkan dengan asumsi pembubaran lengkap . Sekitar 250 mg metronidazol , 250 mg tetrasiklin HCl , dan 10 mg famotidine dilarutkan dalam 1000 ml larutan buffer dari USP , masing-masing. Campuran obat dengan konsentrasi yang sama serta campuran dengan suplemen 200 mg CBS juga siap untuk mengetahui pengaruh kombinasi obat pada stabilitas berair dengan membandingkan dengan perawatan yang mengandung obat tunggal . Solusi Disiapkan disimpan pada kondisi yang berbeda termasuk nilai-nilai yang berbeda pH , suhu , cahaya dan gelap ( lihat Tabel 2 ) . Larutan buffer disiapkan pada pH 2.0 , 4.0, dan 6.0 ( USP ) , dan mandi air yang ditetapkan pada 37 dan 25 C , masing-masing. Sebuah lampu kemekaran dimanfaatkan untuk memberikan kondisi cahaya , dan aluminium foil , kertas cokelat dan ruang penutup digunakan untuk menyediakan lingkungan yang gelap. 3 . Hasil dan Pembahasan 3.1. Studi kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl Profil kelarutan pH untuk metronidazole dan tetrasiklin HCl ditunjukkan pada Gambar. 1. Secara keseluruhan, kelarutan metronidazol secara signifikan lebih tinggi daripada tetrasiklin HCl pada semua nilai pH ditentukan. Kedua metronidazole dan tetrasiklin HCl dipamerkan kelarutan tinggi pada pH <2,0. Sebagai contoh, pada suhu kamar, pH 1.2, kelarutan metronidazole dan tetrasiklin HCl adalah 64.80 dan 57.96 mg / ml, masing-masing. Nilainilai kelarutan tinggi pada pH 1,2 bertopeng pengaruh suhu pada kelarutan. Namun, kelarutan tetrasiklin HCl, menjadi obat amfoterik, menunjukkan hubungan parabolik yang menunjukkan kelarutan minimum sekitar pH 3,0-6,0 dan kelarutan yang tinggi di kedua asam rendah dan berbagai basa. Ini mungkin hasil dari beberapa nilai pKa yang tetrasiklin HCl memiliki

Metronidazole, menjadi basa lemah, muncul untuk membubarkan maksimal sekitar pH 2,0. 3.2 . Stabilitas dan kompatibilitas obat dalam bentuk padat 3.2.1 . Stabilitas dan kompatibilitas metronidzole dan tetrasiklin HCl dalam keadaan padat dalam kondisi ringan Setelah evaluasi 8 minggu , hasil eksperimen menunjukkan bahwa dalam keadaan padat , metronidazole dan tetrasiklin yang kompatibel dalam bentuk granular dalam semua kondisi penyimpanan yang dipilih . Bila dibandingkan dengan jumlah awal analit , tidak ada

penurunan yang jelas selama periode waktu penyimpanan dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam stabilitas obat ketika butiran disimpan dalam coklat atau wadah yang jelas pada suhu lemari es ( 4 C ) atau suhu kamar ( 25 C kondisi) , dan terbuka atau tertutup (Gambar 2 ) . Kromatogram juga memberikan bukti bahwa tidak ada degradasi analit untuk sampel baik awal atau akhir selama waktu penyimpanan yang lama karena tidak ada tambahan Gambar . 2 . Jumlah relatif metronidazole ( atas) dan tetrasiklin HCl ( lebih rendah ) dalam butiran metronidazol dan tetrasiklin HCl di bawah kondisi penyimpanan yang berbeda lebih dari 8 minggu ( n = 3 ) . Legends A- E adalah nomor sampel yang berbeda disebut Tabel 1 . puncak kromatografi terdeteksi dan tidak ada significantvariation di daerah puncak diamati . Sedikit penurunan jumlah relatif tetrasiklin HCl mungkin karena ekstraksi lengkap obat dari butiran mungkin karena efek pengikat . Menurunkan pH larutan selalu meningkat jumlah relatif tetrasiklin HCl karena kelarutan yang lebih besar dari obat pada pH rendah . 3.2.2 . Studi Stabilitas metronidazol , tetrasiklin HCl , dan famotidine dalam bentuk padat di bawah kondisi dipercepat Dalam studi ini , studi stabilitas didasarkan pada kombinasi obat mana kompatibilitas obat obat bukan obat tunggal dilakukan dengan menggunakan metode HPLC menunjukkan . Obat dipisahkan menjadi dua set sebagai penampilan mereka di lapisan rilis yang berbeda dari yang diusulkan tablet tiga lapis . Ini termasuk campuran metronidazole dan tetrasiklin HCl dalam satu lapisan dalam bentuk tablet monolitik , dan famotidine dan CBS di lapisan lain . Uji stabilitas solid-state dari empat aktif dilakukan pada butiran daripada tablet . Tes dilakukan selama 3 bulan di bawah kondisi dipercepat ( 40 C , 75 % RH ) . Profil stabilitas metronidazol , tetrasiklin HCl , dan famotidine disajikan pada Gambar . 3 . Dari hasil terlihat bahwa metronidazole ditampilkan kestabilan yang baik dalam keadaan padat di bawah kondisi ( 40 C , 75 % RH ) dipercepat lebih dari 3 bulan . Tetrasiklin HCl adalah cukup stabil dalam kondisi penyimpanan normal tetapi di bawah studi dipercepat mengalami degradasi lambat selama periode 3 bulan studi . Hasil lebih lanjut menunjukkan bahwa suhu tinggi dan kelembaban keduanya memfasilitasi tetrasiklin HCl degradasi . Granul yang mengandung tetracycline HCl secara bertahap berubah warna dari lampu kuning ke coklat dan coklat gelap setelah terpapar kelembaban dan panas selama 20-30 hari . Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa cahaya , yang merupakan faktor terkenal yang bertanggung jawab untuk transformasi warna tetrasiklin HCl , bukan satu-satunya faktor untuk menyebabkan perubahan warna . Dalam kondisi dipercepat diberikan , degradasi relatif cepat juga diamati pada sampel yang mengandung famotidine . Tingkat profil degradasi untuk famotidine menunjukkan bahwa

famotidine adalah obat paling stabil di antara bahan-bahan aktif yang diuji ketika mengalami kondisi penyimpanan dipercepat . Hal ini diterima secara luas bahwa sebagian besar degradasi obat zat obat mengikuti kinetika orde pertama . Namun, penentuan kinetika degradasi yang tepat dalam sifat kompleks formulasi ini menjadi sulit untuk memperkirakan meskipun tidak mustahil ( Martin , 1993) . Dengan menganalisis kinetika degradasi , tetrasiklin HCl dan metronidazol muncul untuk mengikuti degradasi pseudo- first-order . Metronidazole , seperti yang ditunjukkan pada Gambar . 3 , menunjukkan degradasi diabaikan dan sesuai dengan nol -order atau pseudokinetika orde pertama dengan sangat lambat konstanta laju degradasi ( lihat Tabel 3 ) . Dengan demikian , konstanta laju degradasi untuk setiap obat dihitung dan degradasi paruh dihitung sesuai dengan pseudo- first-order kinetika . 3.3 . Stabilitas keadaan cair dan kompatibilitas studi metronidazol , tetrasiklin HCl , dan famotidine 3.3.1 . Stabilitas metronidazol , tetrasiklin HCl , dan famotidine dalam larutan air Dalam fase cair dan kondisi asam , metronidazol menunjukkan relatif stabil , meskipun avery sedikit penurunan metronidazol diamati . Namun, tidak ada puncak baru disajikan dalam kromatogram untuk menunjukkan kemungkinan degradasi oleh produk . Temuan ini konsisten dengan HPLC diterbitkan lain dan studi MS yang menunjukkan sedikit penguraian senyawa dengan berat molekul rendah dengan adanya asam ( Bakshi dan Singh , 2003). Profil stabilitas sebagai fungsi waktu ditunjukkan pada Gambar . 4 . Secara keseluruhan , degradasi metronidazole lambat dan diabaikan dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kondisi yang berbeda selama 15 hari . Hasil , menunjukkan bahwa metronidazol menunjukkan stabilitas yang sangat baik dalam larutan air . Proses degradasi tetrasiklin HCl pada pH 2,0 , 25 C , dan kondisi cahaya dalam 7 hari pertama namun yang jelas . Profil degradasi secara signifikan berbeda dalam sampel dalam kondisi penyimpanan yang berbeda seperti ditunjukkan pada Gambar . 5 dan pembentukan epitetracycline HCl dari tetrasiklin HCl ditunjukkan pada Gambar . 6 . Telah dilaporkan bahwa sejumlah kecil epitetracycline dan anhydrotetracycline dapat ditemukan dalam persiapan tetrasiklin baru dan bahwa pembentukan degradants ini dapat dihambat tetapi tidak dapat dihilangkan bahkan bila disimpan dalam kondisi ideal ( Ali , 1976) . Analisis HPLC awal kami menunjukkan bahwa sampel standar tetrasiklin HCl mengandung lebih dari 98,0 % dari tetrasiklin HCl dan kurang dari 1,64 % dari epitetracycline HCl . Diamati bahwa epitetracycline HCl di T1 , T3 , TMF , dan TMFB dibentuk dan meningkat dengan waktu dengan cara nol -order (Gambar 6 ) . Profil parabola juga diamati untuk perawatan T2 , T4 , T5 , dan T6 , yang dipamerkan peningkatan pesat , diikuti dengan datar (

T2 , T4 , T5 ) atau keturunan lambat ( T6 ) . Hal ini jelas bahwa suhu tinggi dan pH , terlepas dari kondisi terang atau gelap , awalnya meningkatkan pembentukan epitetracycline HCl . Pada saat yang sama adalah mungkin bahwa senyawa degradasi yang terbentuk dapat diubah kembali ke obat induknya atau lebih lanjut dapat menurunkan menjadi senyawa lain yang mengakibatkan keturunan profil . Famotidine adalah senyawa paling stabil dalam sistem kombinasi obat . Kromatogram degradasi famotidine menunjukkan bahwa famotidine disimpan dalam larutan berair pada pH 2,0 , 25 C dan di bawah kondisi cahaya sangat tidak stabil . Profil stabilitas famotidine terhadap waktu dalam larutan air pada berbagai kondisi disajikan pada Gambar . 7 . Angka menunjukkan bahwa stabilitas famotidine sangat tergantung pada perubahan suhu dan pH dalam larutan air dan tampaknya menjadi independen dari paparan cahaya . Kehadiran obat lain dalam penelitian ini tidak berpengaruh pada stabilitas famotidine dan keseluruhan kimia hasil menunjukan kompatibilitas yang baik. 3.3.2 . Efek cahaya dan suhu pada stabilitas Dampak gabungan dari cahaya dan suhu pada stabilitas obat diselidiki pada sampel disimpan dalam buffer pada pH 2.0 . Plot persentase sisa metronidazol , tetrasiklin HCl , dan famotidine sebagai fungsi dari waktu penyimpanan ditunjukkan pada Gambar . 8 . Hal ini melihat bahwa degradasi dalam sampel yang mengandung drugswas berbeda independen cahaya , tapi dipercepat oleh peningkatan suhu . Misalnya, profil serupa diperoleh di T1 ( 25 C , cahaya) dan T3 ( 25 C , gelap ) , dan T2 ( 37 C , cahaya) dan T4 ( 37 C , gelap) , masing-masing bila disimpan pada yang sama suhu terlepas dari paparan cahaya . Namun, suhu penyimpanan yang meningkat pada T2 dan T4 mengakibatkan degradasi lebih cepat dibandingkan dengan sampel T1 dan T3 yang disimpan pada suhu yang lebih rendah . Semua obat yang diuji kecuali metronidazole , menjalani berbagai tingkat degradasi ketika mengalami stres termal . Dalam semua sampel yang diuji , tidak ada bukti cahaya -induced dekomposisi obat . Hasil yang diperoleh untuk metronidazol dalam penelitian ini adalah bertentangan dengan literatur dilaporkan ( Bakshi dan Singh , 2003) , dimana dinyatakan bahwa metronidazole mengalami fotolisis dalam kondisi photolytic . Berdasarkan hasil yang disajikan di sini jelas bahwa tidak ada obat yang diuji sensitivitas terhadap cahaya pertunjukan , bagaimana pun , umumnya adalah bijaksana untuk melindungi obat terhadap paparan sinar yang berlebihan . 3.3.3 . Pengaruh pH terhadap stabilitas obat dalam keadaan cair Sisa dari metronidaozle , tetrasiklin HCl , dan famotidine versus waktu penyimpanan persentase diplot dan ditampilkan pada Gambar . 9 . Hal ini jelas bahwa nilai pH dari larutan berair adalah faktor kritis pada stabilitas dari ketiga obat . Secara keseluruhan , metronidazol relatif stabil di bawah semua kondisi pH . Hanya

variasi kecil menjadi- tween profil yang diamati . Secara khusus , pH 4,0 memberikan kondisi yang paling stabil , sementara sedikit percepatan degradasi tersebut sudah diketahui baik pH 2.0 atau 6.0 kondisi , yang dalam perjanjian dengan diterbitkan Laporan ( erah et al . , 1997) . Hasil penelitian ini memberikan jaminan bahwa metronidazol akan tetap stabil selama studi pembubaran dalam semua kondisi . Profil degradasi tetrasiklin HCl menunjukkan bahwa stabilitas tetrasiklin HCl adalah sangat tergantung pada pH larutan . Degradasi dari profil pH yang berbeda dipamerkan perbedaan yang signifikan dalam kinetika degradasi mereka . Dalam semua sampel , degradasi paling cepat terjadi pada pH 2.0 , dan diikuti oleh sampel disimpan pada pH 6,0 . Sampel yang menghambat proses degradasi dicapai pada pH 4,0 . Pengamatan ini konsisten dengan profil kelarutan pH tetrasiklin HCl yang berperilaku mirip dengan zat amfoter . Oleh karena itu , baik metronidazole dan tetrasiklin HCl menunjukkan stabilitas terbesar mereka di sekitar pH 4.0. Perlu dicatat bahwa dalam situasi in vivo mengurangi keasaman lingkungan yang diciptakan oleh famotidinewould meningkatkan stabilitas tetrasiklin dan efikasi terhadap H.pylori . Oleh karena itu , penyerapan famotidine dapat meningkatkan pH lambung dengan atau lebih besar dari 4,0 yang bisa kondusif untuk keberhasilan yang lebih besar obat dikirim secara lokal . 3.3.4 . Pengaruh kombinasi obat pada stabilitas dalam cairan Pengaruh kombinasi obat pada stabilitas obat diselidiki pada sampel yang disimpan pada 25 C dan di bawah kondisi cahaya . Plot persentase sisa metronidaozle , tetrasiklin HCl , dan kombinasi famotidine selama waktu penyimpanan yang diberikan pada Gambar . 10 . Hasil penelitian menunjukkan bahwa campuran metronidazole dan tetrasiklin HCl tidak akan menyebabkan ketidakcocokan . Tetrasiklin cenderung membentuk kompleks ( chelate ) dengan banyak ion logam dan formasi ini akan mengganggu penyerapan obat . Oleh karena itu , perhatian utama adalah kemungkinan kompleksasi antara bismuth garam dan tetrasiklin , yang dapat mengakibatkan penurunan ketersediaan tetrasiklin gratis untuk kedua efek lokal maupun penyerapan . Laporan baru-baru ini ( Healy et al . , 1997) menyelidiki kemungkinan interaksi antara tetrasiklin dan bismut subsalicylate bersama dengan metronidazol digunakan untuk pengobatan infeksi Helicobacter pylori memberikan informasi berharga . Keduanya in vitro dan in vivo data yang menunjukkan bahwa garam bismut tidak bertanggung jawab atas penurunan diamati tetrasiklin bioavailabilitas dengan membentuk kompleks dengan tetrasiklin seperti didalilkan sebelumnya . Dalam studi stabilitas negara cair , penurunan jelas tetrasiklin HCl dalam kombinasi dengan obat lain, termasuk CBS ( TMFB ) diamati bila dibandingkan dengan sampel obat saja ( T1 ) atau bila dikombinasikan dengan obat tanpa garam bismut ( TMB ) .

Penurunan ini signifikan pada awalnya , bagaimanapun, meningkat secara signifikan dengan berlalunya waktu . Hal ini diasumsikan bahwa tetrasiklin HCl mungkin secara fisik terserap ke CBS sebagai luas permukaan yang sangat besar dengan keseimbangan tertunda , karena tidak ada penurunan yang jelas dari tetrasiklin HCl selama hari pertama , semacam ini pembentukan kompleks tidak akan mempengaruhi pelepasan obat selama pembubaran studi dari yang diusulkan tablet tiga lapis . Kromatogram sampel yang mengandung empat obat ( TMFB ) ditunjukkan pada Gambar . 11 . Gambar jelas menunjukkan bahwa metronidazol stabil , bagaimanapun , famotidine dan tetrasiklin HCl showchanges dalam bentuk dan ukuran dari kromatogram . Kedua tetrasiklin dan epitetracycline puncak berubah saat puncak famotidine menghilang setelah 7 hari dengan pembentukan puncak baru dekat dengan metronidazol ( lihat Gambar . 11 , data untuk hari 3 dan 7 ) . Profil degradasi untuk sampel yang mengandung kombinasi obat tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dengan yang mengandung obat saja . Tetrasiklin HCl dipamerkan penurunan kecil setelah kontak dengan CBS setelah 1 hari yang bukan merupakan masalah besar dalam pekerjaan ini . Dengan demikian berdasarkan ketidakcocokan obat di atas dan profil degradasi , jelas bahwa selama dosis pengembangan bentuk dan evaluasi rilis obat tetap stabil dan kompatibel dalam desain formulasi aktual dan sistem pengiriman . 3.3.5 . The kinetik dari degradasi obat Dengan membandingkan nilai koefisien regresi ( R ) profil degradasi diplot dalam skala logaritmik ( pseudo- kinetika orde pertama ) dengan orang-orang dalam skala normal ( kinetika orde-nol ) profil degradasi dan membandingkan nilai koefisien regresi ( R ) antara semu - orde pertama dan kinetika orde-nol , jelas bahwa hampir semua profil degradasi mengikuti kinetika pseudo- first-order . Akibatnya , konstanta laju degradasi , persentase obat yang tersisa setelah 1 hari , dan waktu paruh obat dalam sampel yang berbeda dihitung seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4 . 4 . Kesimpulan Hasil dari studi kelarutan menunjukkan bahwa baik metronidazole dan tetrasiklin HCl menunjukkan kelarutan yang baik pada pH rendah . Oleh karena itu harus cukup mudah untuk menggabungkan obat ini bersama-sama ke lapisan inti dari tablet tiga lapis yang akan merilis dua antibiotik ini secara bersamaan dalam lingkungan asam lambung . Hasil studi stabilitas di solid state menunjukkan bahwa metronidazol dan tetrasiklin HCl yang stabil dalam keadaan kering bila disimpan pada suhu kamar terlepas dari paparan cahaya atau kelembaban di kisaran 20-65 % . Dalam kondisi dipercepat , suhu tinggi dan kelembaban hanya bertanggung jawab atas ketidakstabilan tetrasiklin HCl dan famotidine untuk luasan yang berbeda . Tidak ada potensi ketidakcocokan antara obat-obatan di formswas granular mencatat di bawah berbagai kondisi penyimpanan .

Laju degradasi obat yang tersimpan dalam fasa cair terutama oleh hidrolisis . Metronidazole adalah bahan yang relatif stabil , dengan perbedaan signifikan yang diamati antara profil degradasi berbagai sampel yang diuji . Suhu tinggi mempercepat degradasi semua obat , namun, paparan cahaya bukan faktor degradasi. Proses degradasi tetrasiklin HCl dan famotidine yang sangat tergantung pada pH larutan , meskipun profil yang relatif stabil untuk obat dicapai pada pH 4,0 . Secara umum dalam keadaan padat dan dilindungi dengan baik kondisi penyimpanan kombinasi metronidazole dan tetrasiklin HCl , famotidine bersama dengan subcitrate bismuth tidak menghadirkan masalah besar dalam pengembangan sistem pengiriman multi- obat baru . Referensi