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DR. PEDRO ARAUCO NAVA Servicio Hematologia Clinica - HNAAA

FISIOLOGIA DE LA SANGRE

Liquido viscoso, alcalino y rojo Volumen: 5 lts 7% del peso corporal Tejido o no ? Funciones: -Transporte ( nutrientes, O2 , electrolitos). - Regulacin Temperatura Corporal. - Equilibrio Acido Bsico. - Homestasis organismo - Defensa inmunolgica. - Coagulacin

Sangre

Eritrocitos
Eosinfilos

Granulares

Basfilos
Neutrfilos

Clulas

Leucocitos Agranulares Plaquetas

Linfocitos Monocitos

Sangre T. C.E.
Plasma

Agua, iones, hormonas

Protenas

Albmina Globulina Fibringeno Complemento

Lipoprotenas

Quilomicrones VLDL LDL

Sangre

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Centrifuga

Plasma

Leucocitos y plaquetas

Eritrocitos

Plasma 55 %

Elementos formes 45% . Eritrocitos

. Agua 92% . Protenas 7% . Otros solutos 1%

. Leucocitos . Plaquetas.

Componentes Bsicos de la Sangre.

Frotis de sangre perifrica

Componentes de la Sangre.

Componentes de la Sangre.

PLASMA
Lquido amarillento: clulas, plaquetas, compuestos orgnicos y electrolitos. Componentes: -- Agua: 90 % -- Protenas: 9 % -- Sales inorgnicas -- Iones -- Compuestos nitrogenados -- Nutrientes y -- Gases

Protenas Plasmticas (9 %)
Pueden ser divididas en varias categoras:
1.

2.

3.

4. 5.

Albminas: 55%. Se producen en el Hgado y determinan la Presin Onctica Globulinas: 38%. Alfa y Beta. Producidas en el hgado (Funcin transporte), Gammas. Sintetizadas por Cel. plasmtica (Funcin Anticuerpo). Protenas de loa Coagulacin: Fibringeno: 7%. Sintetizan Hgado elemento fundamental en la coagulacin. Protenas del Complemento: Lipoprotenas

Plasma Agua Protenas electrolitos

Suero Plasma sin factores de coagulacin

Plasma Vs. Suero

Los eritrocitos, (tambin llamados glbulos rojos o hemates), son los elementos formes cuantitativamente ms numerosos de la sangre. Los eritrocitos humanos carecen de ncleo y de mitocondrias, por lo que deben obtener su energa metablica a travs de la fermentacin lctica. La cantidad considerada normal flucta entre 4.500.000 (en la mujer) y 5.000.000 (en el hombre) por milmetro cbico de sangre, es decir, aproximadamente 1.000 veces ms que los leucocitos.

GLOBULOS ROJOS

ERITROCITOS
Discos bicncavos. Producidos en la MO Anucleados. Dimetro: 7,5 micras 2 micras de espesor Carecen Organelas Contiene Hb. Gran cantidad de enzimas Se remueven de la sangre en el Bazo, medula sea e hgado.

ERITROCITOS

ERITROCITOS

Contiene Hb.34% Vida media: 120 das Citoesqueleto Protenas: Glicoforina, Banda 3. y canales inicos Membrana plasmtica. Bicapa lipdica (50, 40, 10) espectrina, actina y protena banda 4.1 Protena enlazadora: anquirina Flexibilidad membrana Grupos sanguneos Transporte Oxigeno y CO2

Protena banda 3 Residuos de carbohidratos Protena banda 4.2 Bicapa lipdica Anquirina

Glicoforina C

Protena Banda 4.1

Cadena a

Cadena b

Protena banda 4.9 Tropomiosina

Espectrina
Aducina

Actina
Tropomodulina

Antgenos Rh
Complejo formado por 45 mltiples pptidos Permite clasificar diferentes tipos de Grupos Sanguneos Grupo Rh de mayor importancia clnica: D o Rho Especficos de los eritrocitos

Granulares GRANULOCITOS
Neutrfilos: 60-70% Eosinfilos: 2-4% Basfilos: - 1%

Agranulares AGRANULOCITOS Linfocitos: 20-25% Monocitos: 3- 8%

LEUCOCITOS

METABOLISMO DEL HIERRO:

Componente celular esencial:

Cofactor enzimtico

Acumulacin Intracelular: Muy txica Cataliza formacin de radicales oxhidrilos altamente txicos

Cadena respiratoria mitocondrial; Ciclo de Krebs; Sntesis del DNA;

Transporte de O2 (Hb y mioglobina)

METABOLISMO DEL HIERRO:

HIERRO DE LA DIETA

HEMNICO

NO HEMNICO

CARNES, VSCERAS

Huevo, cereales, legumbres

ABSORCIN TOTAL

ABSORCIN EN VALORES BAJOS

METABOLISMO DEL HIERRO:

Biodisponibilidad del hierro en presencia de componentes de la dieta: Alta (2.1 mg/da): Carne de res, pescado, pollo, broccoli; coliflor, calabaza; guayaba, limn, naranja, tomate;

Mediana (1.4 mg/da): harina de maz o de trigo, meln, zanahoria, papa Baja (0.7 mg/da): maz, avena, arroz, manzana, lentejas, espinaca, huevo, nueces, protena de soja, uva.

METABOLISMO DEL HIERRO:

El hombre ingiere entre 10 y 20 mg/da de hierro, del cual se absorbe slo el 10%. Normalmente, un varn adulto debe absorber diariamente 1 mg. de hierro elemental para satisfacer sus necesidades y las mujeres en edad frtil 1.4 mg.

Absorcin del hierro

La absorcin del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte superior del yeyuno.
La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la clula, debido a la existencia de un receptor especfico en la membrana protena transportadora de metales divalentes (DMT 1)

Absorcin del hierro

La absorcin de hierro es afectada por : la edad y el nivel de Fe en el cuerpo, las condiciones del tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno, la cantidad y forma qumica del hierro ingerido la cantidad y proporcin en la dieta de otros metales y compuestos con los que el hierro interacta

Absorcin del hierro

Dentro de stos factores, es de gran importancia el tipo de compuesto qumico de hierro presente en la dieta, en dependencia de lo cual van a existir 2 formas diferentes de absorcin:
1. 2.

la del hierro hemnico y la del hierro no-hemnico.

Absorcin del hierro

El hemnico : sta forma qumica de hierro est presente en la carne ,vsceras, yema de huevo, pescado. Es soluble y se absorbe muy fcilmente entrando en la clula intestinal sin alterarse

El hierro no-hemnico lo encontramos en vegetales, productos lcteos ,legumbres, cereales, frutos secos; se absorbe en forma ferrosa (Fe++), ya que en forma frrica interacciona con otros componentes disminuyendo su absorcin.

Absorcin del hierro

Dentro de los potenciadores de la absorcin, tenemos el cido ascrbico, el cido ctrico, los cuales forman quelatos de hierro de bajo peso molecular, facilitando as la absorcin del metal en el duodeno. Inversamente, la absorcin de hierro es inhibida por fitatos y taninos. Los fitatos estn presentes principalmente en el trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el t.

Absorcin del hierro

La absorcin del hierro comporta tres etapas:

1.

El paso del hierro a travs de la membrana del enterocito

El paso del hierro desde el enterocito al plasma

2.

3.

Regulacin global de estos procesos

Absorcin del hierro

Paso del hierro a travs de la membrana del enterocito

1 Interviene el citocromo b duodenal, que reduce el hierro de la forma frrica (oxidada) a ferrosa (reducida) para poder ser absorbido. 2 interviene una protena transportadora denominada DMT1 que internaliza el hierro,almacenandolo en forma de ferritina o transportandolo hacia el plasma a travs de la membrana basal del enterocito (esta proteina tambien est en los eritroblastos)

Paso del hierro a travs de la membrana al plasma

Intervienen dos protenas: 1 la hefaestina : transforma el hierro ferroso (fe2+)a frrico (fe3+) 2 el frrico se une a la ferroportina que transporta el hierro hacia el plasma donde se une a la transferrina

Absorcin del hierro

Transporte del hierro

El hierro es transportado por la transferrina, que es una glicoprotena sintetizada en el hgado y transporta el hierro en estado frrico (Fe+3). Esta protena toma el hierro liberado por los macrfagos producto de la degradacin de los glbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal proveniente de la dieta. Se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a los tejidos que lo requieren.

Transporte del hierro

Se le denomina apotransferrina a la protena que no contiene hierro, transferrina monofrrica cuando contiene un tomo de Fe y difrrica cuando contiene dos tomos. Cuando todos los sitios de transporte estn ocupados se habla de transferrina saturada En el caso de que toda la transferrina este saturada, el hierro que se absorbe no es fijado y se deposita en el hgado.

Transporte del hierro

Del total de hierro transportado por la transferrina, entre el 70 y 80% es captado por las clulas eritropoyticas y el resto es captado por lo tejidos para la sntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas, y otras enzimas y protenas

Transporte del hierro

diaforasa

Fe+++

FE ++

Fe++/apoferritina

Depsitos del hierro

Hierro hemnico: el que est unido al grupo hemo; se utiliza para la

formacin de Hemoglobina

Depsitos de reserva:

Ferritina: se acumula sobre todo en clulas del hgado y del msculo y macrfagos de MO y bazo

Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metablico mucho ms lento.

Fe plasmtico o sideremia

Depsitos del hierro

La hemosiderina en el microscopio se puede observar mediante una tincin especial (tincin de Perls),apareciendo como agregados alrededor del ncleo en los eritroblastos (sideroblastos) o en el centro del hematie (siderocitos).Estos acmulos se les denomina (cuerpos de Pappenheimer)

Distribucin del hierro

Los compartimentos con mayor contenido de hierro son :

El funcional: eritrocitos (Hb) y msculo (mioglobina) El de reserva: apoferritina (ferritina) y hemosiderina (macrfagos de mdula,bazo e hgado y hepatocitos)

El de transporte : transferrina , es el que tiene un menor contenido en hierro

Metabolismo del hierro

METABOLISMO DEL HIERRO:

El hierro incorporado a la hemoglobina entra ms tarde en la circulacin cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la mdula sea; Ese hierro forma parte de la masa eritrocitaria y no vuelve a estar disponible para su reutilizacin hasta que muere el eritrocito.

METABOLISMO DEL HIERRO:

Se recambia por da el 0.8 al 1% de los eritrocitos;

El eritrocito envejecido es reconocido por las clulas del RE que lo fagocitan; Se devuelve el Fe a la superficie de la clula RE donde se presenta a la transferrina circulante;

El hierro para la eritropoyesis proviene de 2 fuentes:

absorcin intestinal del hierro de la dieta reciclaje del hierro de los eritrocitos senescentes

En ambos casos, participan gran nmero de molculas transportadoras y reguladoras para su distribucin a los tejidos

METABOLISMO DEL HIERRO:

Transferrina Ferritina Receptor de transferrina

IRE: elementos de respuesta al hierro IRP: protenas regulatorias del hierro

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Protenas involucradas

Necesidades

Aporte limitado

Perdidas

DEFICIENCIA DE HIERRO

La eritropoyesis es el proceso que corresponde a la generacin de los glbulos rojos Durante las primeras semanas de la vida intrauterina la eritropoyesis se da en el saco vitelino. Posteriormente, en el segundo trimestre de gestacin la eritropoyesis se traslada al hgado y en la vida extrauterina, este proceso ocurre en la mdula sea, principalmente de los huesos largos. Hacia los 20 aos los huesos largos se llenan de grasa y la eritropoyesis se llevar a cabo en huesos membranosos como las vrtebras, el esternn, las costillas y los ilacos. El proceso se inicia con una clula madre que genera una clula diferenciada para producir eritrocitos que mediante diferentes mecanismos enzimticos llega a la formacin de reticulocitos, los cuales tres das despus se transforman en hemates maduros. La vida media de un eritrocito es de 120 das.

ERITROPOYESIS

SINTESIS DE HEMOGLOBINA

HEMOGLOBINA

Es el principal componente de los eritrocitos.

Es la protena responsable del transporte eficaz de los gases O2 y CO2 La concentracin de Hemoglobina se define como la cantidad del pigmento presente en 100 ml de sangre. Valor de referencia es: - en el hombre: 15.4gr% - en la mujer: 13.8gr%

A concentraciones normales de Hb, el total del volumen sanguneo transporta 210 ml de O2, es decir que cada gramo de Hb es capaz de transportar 1.34 ml de O2.

Sus variaciones fisiolgicas concuerdan ms o menos con las descritas para el nmero de eritocitos.

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Estructura comn a todos los mamferos. Lugar de sntesis: eritrocitos. Es una protena conjugada oligomrica constituida por 4 subunidades. PM aproximado: 68.000.

COMPONENTES DE LA HEMOGLOBINA

1. GRUPO HEMO: es un derivado porfirnico que contiene un tomo de Fe (elemento clave en el transporte de O2). Este grupo constituye el ncleo prosttico (porcin no proteica sin la cual la protena no tendra actividad)
2. GLOBINA: protena conjugada oligomrica constituida por 4 subunidades, cada subunidad contiene un grupo HEMO unida a la cadena polipeptdica.

CARACTERSTICAS DEL GRUPO HEMO:

Constituye el 4% de la molcula de Hemoglobina. Es una estructura heterocclica llamada protoporfirina IX (por ser la 9 de una serie de estructuras isomricas) Contiene un tomo de Fe ligado por uniones covalentes a sus tomos de N centrales, es decir que es una metalo-porfirina o ferro-porfirina. Cada molcula de Hb contiene 4 grupos HEMO unidos cada uno a una diferente cadena polipeptdica de la globina.

GRUPO HEMO: es una ferro-porfirina (combinacin del Fe con la PORFIRINA)

PORFIRINA:
Compuesto

cclico tetrapirrlico con 4 ncleos pirrlicos unidos entre s por puentes de meteno ( =CH -) que se designan como a, b, d,g.
Los ncleos pirrlicos se denominan I, II, III y IV. Los H de sustitucin en los ncleos se numeran del 1 al 8. Si los H 1 al 8 de los ncleos se reemplazan: - 4 metilos (CH3) en 1,2,5,8. - 2 vinilos (-CH=CH2-) en 3,4 - 2 ac. Propinicos (CH2-CH2-COOH) en 6,7
M
IV II

M
I

V M

P
III

CARACTERISTICAS DE LA PORCIN GLOBINA

Es una protena conjugada oligomrica. Representa el 96% de la molcula de Hb. Est formada por 4 subunidades de PM cercano a 17.000. Cada subunidad est constituida por un grupo HEMO y una cadena polipeptdica.

En todas las especies las cadenas polipeptdicas aparecen como dos pares idnticos, dos alfa y dos no-alfa (, o ). - En el hombre adulto normal predomina la Hb A que tiene 2 cadenas polipeptdicas alfa y dos beta (a2,b2). - Existen normalmente otras Hb en menor cantidad como la HbA2 con dos cadenas alfa y dos delta (a2,d2). - La Hb fetal presenta dos alfa y dos gama (a2,2).

EFECTO COOPERATIVO DE LA MOLCULA DE Hb

Cuando el O2 se une a un grupo Hemo se produce en la molcula de Hb un cambio conformacional que facilitar la unin del O2 a los 3 grupos hemo restantes o a la inversa: en los tejidos, la liberacin de una molcula de O2 de uno de los grupos hemo facilita la liberacin de los restantes. La molcula de Hb pasa por dos conformaciones espaciales diferentes con distinta afinidad por el O2:

- Conformacin tensa (T): la Hb desoxigenada presenta una unin electrosttica firme entre las cadenas de la globina, - Conformacin relajada (R): la unin de una molcula de O2 a uno de los hemo rompe esas uniones electrostticas aumentando la afinidad por el O2 unas 500 veces.

La mioglobina siempre presenta gran afinidad por el O2 lo que determina su avidez por el mismo cuando est presente.

REACCIONES DE LA HEMOGLOBINA:

Con O2 (oxgeno): oxihemoglobina Oxidacin de la Hemoglobina: metahemoglobina Con CO (monxido de carbono): Carboxihemoglobina Con CO2 (dixido de carbono): carbo hemoglobina

REACCIN CON O2 Oxihemoglobina

El Fe de la molcula de Hb se encuentra en estado Fe+2 (ferroso) y no cambia por unin al O2. Se produce oxigenacin pero no oxidacin de la Hb. Si se produjera oxidacin el Fe+2 (ferroso) pasara al estado Fe+3 (frrico),en esas condiciones la molcula de Hb es incapaz de transportar O2. En condiciones normales cada tomo de Fe puede fijar una molcula de O2: cada molcula de Hb. puede transportar 4 molculas de O2. La formacin de oxihemoglobina es una reaccin reversible lo que permite la captacin y liberacin de O2 segn la presin parcial de O2 . Esta reaccin depende de: el pH, la temperatura y la concentracin de 2,3difosfoglicerato.

REACCIN CON CO2 Carbo hemoglobina

Esta unin no se lleva a cabo con el grupo HEMO sino con la globina de la molcula de Hemoglobina. Se producen compuestos carbmicos (carbamatos). De esta manera, una vez que la Hb ha liberado el O2 en los tejidos es capaz de captar el CO2 producido por el metabolismo celular y transportarlo a los pulmones para su eliminacin al exterior.

Reaccin:
Hb.NH2 + CO2 Hb.NH.COO- + H+

OXIDACIN DE LA HB Metahemoglobina

El Fe+2 de la Hb sufre normalmente procesos de oxidacin a Fe+3 (metahemoglobina) que no transporta O2 afectando diariamente a un 3% del total de la Hb. El GR precisa de un mecanismo que reconvierta la metaHb en Hb: sistema enzimtico NADH-metalohemoglobina reductasa.
Alteraciones: - falla congnita de este sistema enzimtico metalohemoglobinemia hereditaria. - alteraciones genticas en la molcula de Hb. - drogas vasodilatadorasdel tipo del nitroprusiato de sodio. Cantidades de methemoglobina mayores del 15% producen una coloracin azulada de la piel y mucosas.

REACCIN CON CO

Carboxihemoglobina

La Hb tambin puede combinarse con el monxido de carbono (CO), resultante de procesos de combustin incompleta, ya que tiene por l mayor afinidad que por el mismo O2 de modo que lo desplaza de su unin con el Fe. Peligro de intoxicacin con CO: - Si el porcentaje de carboxihemoglobina es del 30% aparecen cefaleas y vmitos, - Si es de 50% hay peligro de vida, - Si es de 60-70% se produce muerte por asfixia.

SNTESIS DE HEMOGLOBINA

LOCALIZACIN: orgnos eritropoyticos en clulas eritrocticas principalmente y escasamente en reticulocitos circulantes. SNTESIS DEL HEMO: se necesita no solo para Hb sino para citocromos, catalasas y peroxidasas. sustrato: glicina y succinil-CoA. Fe+2 llega desde el plasma (transferrina), atraviesa la membrana del GR en desarrollo y es captado la sideroglobulina. Es incorporado al HEMO ya sintetizado. Los GR nucleados tienen depsitos Fe+2 en grnulos de ferritina. SNTESIS DE GLOBINA:retculo endoplsmico rugoso de clulas de los tejidos eritropoyticos

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA

Los GR envejecidos son destruidos en el SISTEMA RETICULOENDOTELIAL (SER): - la GLOBINA se separa de la molcula de Hemoglobina. - el grupo HEMO es transformado en BILIVERDINA.

La BILIVERDINA es convertida en BILIRRUBINA y se excreta por bilis. El Fe del HEMO es reutilizado en la sntesis de nueva Hemoglobina.

DESTINO DE LA BILIRRUBINA

La Bilirrubina liberada por el SER (BILIRRUBINA NO CONJUGADA) es un pigmento amarillo soluble en solventes orgnicos pero muy poco soluble en solventes acuosos a pH fisiolgico, de modo que podra difundir a travs de membranas y pasar a la clula donde su acumulacin resulta txica. Para prevenirlo circula en plasma unida a la albmina
El hgado posee una capacidad selectiva para remover la Bilirrubina no conjugada del plasma por accin de la enzima glucuroniltransferasa del retculo endoplsmico que transfiere el cido glucurnico a la bilirrubina, formando BILIRRUBINA CONJUGADA que es ms soluble en agua y puede excretarse por bilis y orina. La Bilirrubina Conjugada pasa a sangre y de all a la bilis que la transporta al intestino donde la flora bacteriana la reduce a compuestos que reciben el nombre de UROBILINOGENO.

Una parte de la Bilirrubina Conjugada unida a la albmina puede ser eliminada por orina.
CONCLUSIN: la mayor parte de la Bilirrubina se excreta por heces mientras una pequea fraccin lo hace por orina.

FORMACIN Y DESTRUCCIN DE LOS ERITROCITOS

CIRCULACIN
3 x 1013 eritrocitos 900 g de Hemoglobina 1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora 1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora

MDULA SEA

HIERRO

SISTEMA RETCULO ENDOTELIAL Pigmentos biliares en heces, orina Pequea cantidad de Hierro

DIETA

AMINOCIDOS