Organica Ressumen

Sntesis orgnica Capitulo 1. El mtodo de la desconexin. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. Introduccin. El mtodo de la desconexin.
Sintn y equivalente sinttico. El orden de los eventos. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Sntesis de steres y de amidas. 1.5.2. Sntesis de teres. 1.5.3. Sntesis de sulfuros. Problemas.
Gustavo A. Escobar P_
1.6.
1.1. Introduccin. La qumica es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgnica tiene como meta sintetizar molculas. Los qumicos producimos farmacuticos, polmeros (plsticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos molculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reaccin o posibles intermedios en procesos qumicos y biolgicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en sntesis orgnica. Los qumicos orgnicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por otros mtodos (extraccin, cultivo de tejidos, reacciones enzimticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a travs de la sntesis orgnica. El PVC que recubre los cables elctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drsticamente en los ltimos 50 aos, gracias a las molculas hechas por los qumicos orgnicos. Antes de comenzar una sntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo cual se requiere escribir varias rutas sintticas, que sobre el papel permitan la obtencin de la molcula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lgica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es comn obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtencin de la molcula objetivo, por lo que la experiencia del qumico es fundamental para garantizar el xito final de la sntesis.
Sntesis orgnica
1.2. El mtodo de la desconexin. Este curso busca ensearle como se debe planificar una ruta sinttica mediante la estrategia de la desconexin. Se comienza por la molcula objetivo y se van haciendo desconexiones (rompimientos de enlaces) hasta llegar a molculas estructuralmente mas simples que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a posibles materiales de partida que sean comerciales o fcilmente accesibles. Este mtodo se conoce como mtodo de la desconexin o retrosntesis y esta basado en rompimientos de enlaces cuya sntesis ha sido reportada como eficiente y fcil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la sntesis de un ester se realiza mediante la reaccin, a reflujo, entre un alcohol y un cido carboxlico en medio cido:
OH + O OH H+ O O
As que si la molcula objetivo contiene un ester dentro de su estructura, la retrosntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un cido carboxlico:
C-O ester
O OH
HO O
La sntesis partira del fenol y del cido isopropanoico en medio cido (pTsOH = cido ptoluensulfonico, CH3C6H4SO3H)
OH HO + O pTsOH
O T.M
Note que la retrosntesis se representa con una flecha de doble trazo, mientras que la sntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar la retrosntesis de la sntesis. En el caso de molculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o tomos quirales, la retrosntesis y la sntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reaccin generalmente
Sntesis orgnica
pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se har cada vez ms evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la sntesis total o parcial de cualquier molcula orgnica. 1.3. Sintn y equivalente sinttico Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin qumica y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nuclefilo y el electrfilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quien debera ser el electrfilo y quien el nuclefilo. En el anterior ejemplo, el ester se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintn catinico (el carbocatin del cido isopropanoico) y un sintn aninico (el ion fenoxido).
C-O ester O
O + O
En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de ellos existe como tal. Sin embargo estos son fcilmente generados a partir del fenol y del cido isopropanoico o mejor aun del anhdrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fcilmente, los cuales se denominan equivalentes sintticos, es decir los reactivos que harn el papel de los sintones en la reaccin. La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintticos. Para la sntesis de nuestro ester, existen sobre el papel varias alternativas sintticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se represent en la pgina anterior, la segunda puede ser la reaccin entre el fenol y el anhdrido de isopropanoilo:
OH + O O
O + O O T.M
HO O
La tercera es la reaccin entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:
Sntesis orgnica
OH +
Cl O
O + HCl O T.M
La cuarta es la reaccin entre el fenol y el ester de etilo o metilo del cido isopropanoico:
OH + O OH O
O + O T.M CH3OH
La quinta posibilidad empleara el carbonato del cido isopropanoico y cloro o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay inversin en la polaridad de los sintones, puesto que se tendra el catin bencilo y el anin del cido isopropanoico:
X + O O
O T.M
La sexta posibilidad seria de nuevo la reaccin entre el anin del cido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan fcilmente por la reaccin entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio bsico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formacin de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este mtodo se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir el carbono que contiene el OTs o OMs se convierte en un buen electrfilo.
Sntesis orgnica
Cl O CH3 O O O S O CH3 +
amina-HCl
amina OH CH3 Cl O S O amina
CH3 O O + S O amina-HCl
La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente impedidos. El mecanismo de formacin del mesilato (el mismo para el tosilato) es el siguiente (note que las flechas van siempre del nuclefilo al electrfilo):
OH + N
O + N H
O +
Cl S O O
CH3 - Cl
O S O O
CH3 + N H Cl
MsCl
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reaccin de sustitucin SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin mesilato. Estos aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos salientes:
O S O O
CH3 + O O
X
T.M
O + O O S O
CH3
Sntesis orgnica
La sptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reaccin de Mitsunobu, la cual es un mtodo bastante eficiente para sustituir un alcohol va un mecanismo SN2, empleando para ello la qumica del fsforo.
R OH + HNu PPh3 DEAD R N Nu CO2Et
DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C 2
En esta reaccin el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el carbono que lo contiene es atacado por el nuclefilo (HNu). El mecanismo de esta reaccin no es tan simple, ya que los primeros pasos no implican ni el alcohol ni el nuclefilo. La fosfina se adiciona al dbil enlace del diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anin estabilizado por uno de los grupo ester. Mecanismo de la reaccin: 1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formacin de anin del nitrgeno estabilizado por el grupo ester:
Ph3P N EtO2C N CO2Et EtO2C PPh3 N N OEt EtO2C O PPh3 N N OEt O
2.
El anin bsico de la DEAD, ataca el protn del alcohol:

PPh3 N O PPh3 OEt N EtO2C N H OEt O + R O
EtO2C
ion alcxido
3.
El alcxido ataca inmediatamente el catin del fsforo, formando un segundo anin del DEAD:
Sntesis orgnica
R O PPh3 N EtO2C N H OEt O R PPh3 O + EtO2C N
O N H OEt
4.
El anin de la DEAD ataca el protn del nuclefilo, generando el verdadero nuclefilo:

O N H N H OEt Nu EtO2C H N N H OEt O + Nu
EtO2C
5.
Finalmente el nuclefilo ataca el derivado de fsforo del alcohol, en un mecanismo tpico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente:
Nu PPh3 R O Nu R + O PPh3
Todo el proceso se da en una sola operacin. Los cuatro reactivos se adicionan al mismo tiempo al frasco de reaccin y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reaccin SN2 del alcohol. La sntesis seria la siguiente:
OH + HO O PPh3 DEAD O O + Ph3P=O
La reaccin de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitucin nucleoflica bimolecular (SN2) lo que implica una inversin de la configuracin, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo:
Sntesis orgnica
O OH + HO PPh3 DEAD O O
Ph3P=O
Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen muchas mas) posibles rutas sintticas para la obtencin de nuestro ester (fenoato de isopropilo). La molcula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participar en el proceso de sntesis. Ahora analizaremos con ms cuidado cada una de ellas. Las tres primeras propuestas, es decir la reaccin del fenol con el cido, el cloruro o el anhdrido de isopropilo seguramente producirn el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhdrido son notablemente mas costosos, lo que generara un ester mucho mas caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensara en algo el costo; todo depender de que tan valiosa es el la molcula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales. La cuarta propuesta seria la sntesis de un ester sacrificando otro ester, lo que se conoce como reaccin de transesterificacin, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos. La quinta propuesta, empleara el carbonato de isopropilo, el cual es fcilmente preparado a partir del cido mas una base de sodio o potasio (hidrxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexin hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estara enlazado a un carbono con hibridacin sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nuclefilo no tiene ngulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromtico se lo impide).
O
Br
NO HAY REACCION
Las restantes propuestas (sexta y sptima) no son viables por la misma razn, sin embargo las reacciones de tosilacin, mesilacin y Mitsunobu son muy tiles a la hora de hacer una sustitucin sobre un carbono que contiene el alcohol y sern empleadas con frecuencia a lo largo del curso. Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.
Sntesis orgnica
1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una sntesis que implica varias reacciones es importantsimo saber cual es el orden de las mismas, dado que el xito depende de ello. Por ejemplo, la benzocana (anestsico local) requiere varias etapas sintticas para su obtencin, miremos ahora una posible ruta retrosinttica:
O O H2N C-O ester H2N O OH + EtOH
Como ya sabemos, el ester se desconecta al cido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efecta retrosntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La funcin amina y cido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvencin de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el cido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas (nitro a la amina (H2, Pd/C) y el cido a un metilo con KMnO4).
O OH H2N IGF O OH IGF O2N CH3
O2 N
Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de bajo costo y que tiene la ventaja de poseer un grupo metilo es electrn dador y por lo tanto orienta la sustitucin electroflica aromtica a posiciones orto y para preferentemente.
CH3 C-N nitracin O2N CH3
Mediante el anlisis retrosinttico se ha establecido que la sntesis debe comenzar a partir del tolueno. La sntesis seria:
Sntesis orgnica
O
CH3
HNO3 H2SO4 O2N
CH3
i. separacin de isomeros ii. KMnO4 O2N
OH
O H2, Pd/C H2N OH EtOH, H+ H2N
O O
T.M
Como se puede apreciar la sntesis de la benzocana requiere de varias etapas, y el orden en que se realizaron fue clave para la obtencin del anestsico. Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el grupo nitro (H2, Pd/C) a la amina antes de oxidar el metilo al cido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos el metilo es que tambin se oxide la amina, lo que implicara una nueva reduccin afectando el costo y rendimiento del producto.
O CH3 KMnO4 H2N OH O2N
Suponga ahora que se parte del cido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reaccin de oxidacin del metilo, lo que en principio redundara en un mayor rendimiento del anestsico (menos reacciones), sin embargo la sntesis estara completamente errada, ya que el grupo cido orienta la nitracin a posicin meta, adems de desactivar el anillo aromtico.
O HNO3 OH H2SO4 O2N O OH
Miremos ahora la retrosntesis del siguiente fenol:
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Sntesis orgnica
OH IGF Me Br Me NH2
C-Br bromacin
NH2
Br
Me
IGF Me
NO2
C-N nitracin Me
La primera interconversin se refiere a la reaccin de Sandmeyer, til para sustituir una amina por un hidroxilo o un halgeno o eliminarla completamente, segn el reactivo que se emplee. La sntesis seria:
X
CH3 HNO3 H2SO4
CH3 i. separacin de isomeros ii. Sn, HCl NO2
CH3 Ac2O
CH3 i. Br2, AcOH ii. NaOH
NH2 97% CH3 CuX, KX
NHAc
X = Cl, Br, CN
CH3 i. NaNO2, HCl Br NH2
CH3 X EtOH Br N2H2O CH3
Br
CH3
Br
Br OH T.M
Otra reaccin muy til sobre el anillo aromtico es la Friedel-Crafts la cual adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la
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Sntesis orgnica
sntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy comn en Europa y empleado como fijador de perfumes.
O
Anlisis retrosinttico:
O Br a +
b +
O Cl
La ruta a presenta una mala desconexin ya que cuando se intente hacer la reaccin de Friedel-Crafts, la cetona que es electrn atrayente, adems de desactivar el anillo como nuclefilo, orienta la sustitucin a posicin meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrn-dador) y orienta a posicin para preferentemente. La sntesis seria la siguiente:
O Br Cl AlBr3 AlCl3 O
86%
La propoxicaina, anestsico local, presenta la siguiente retrosntesis:
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Sntesis orgnica
H2N OPr C-O O O propoxicaina N ester O H2N OPr
O2N IGF OH O OH OPr
Primero se desconecta el ester, luego por intercambio de grupo funcional sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el cido (orienta m) ubicaran la posicin del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adicin de grupo funcional (AGF), necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posicin orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrn-dador y electrn-atrayente unidos al anillo aromtico, la orientacin que predomina es la del grupo electrn-dador (alcoholes y aminas). Anlisis retrosinttico:
O2N AGF H2N O OH H2N O OPr OPr OH O2N O IGF OPr OH
OPr C-N nitracin O ter del cido saliclico OH
La sntesis seria la siguiente:

OPr OH O HNO3 H2SO4 O2N O OPr OH i. H2, Pd/C ii. Ac2O AcHN O OPr OH i. HNO3, H2SO4 ii. OH-, H2O
O2N H2N
OPr OH O i. NaNO2, H+ ii. EtOH
O2N
OPr OH O
i. H2, Pd/C ii. esterificacin
H2N
OPr OR O T.M
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Sntesis orgnica
En esta sntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario acetilar la amina ya que cuando se intente la nitracin se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina acta como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideracin es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.
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Sntesis orgnica 1.5. Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Sntesis de steres y amidas Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La desconexin se efecta en el enlace entre el grupo carbonilo y el heterotomo.
O R OR1 O R OR1
O R NR1R2
O NR1R2 R
R = R2 = R3 = H, alquil, aril
Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico, denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico es el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.
SINTON
O R R
EQUIVALENTE SINTTICO
O o Cl R O R O O
De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhdridos en los procesos de esterificacin o amidacin, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reaccin con los correspondientes alcoholes o aminas.
Sinton OHR1 Equivalente sintetico R1OH (alcohol)
NR1R2
NHR1R2 (amina)
Por ejemplo, la sntesis del potente matamalezas propanil (pestanal , 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:
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Sntesis orgnica Anlisis retrosinttico:

O O + HN C-N amida Cl Cl Cl Cl NH2 IGF Cl Cl X NO2
nitracin Cl Cl
Sntesis:
O NO2
HN
HNO3 Cl Cl H2SO4 Cl Cl
i. H2, Pd/C ii. X O Cl Cl T.M
La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el 1,2-diclorobenceno y el cido ntrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obtenindose el propanil. La esterificacin o amidacin sigue el mismo mecanismo: la amina (nuclefilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrfilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protn de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando el clorhidrato de la amina que es fcilmente eliminado del medio de reaccin (soluble en agua).
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Sntesis orgnica
MECANISMO DE FORMACIN DE AMIDAS
O Cl NH2 O N Cl H Cl H N HN O
HCl NR3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Cl NHR3
Los cloruros de cido se pueden obtener mediante la reaccin del cido carboxlico con cloruro de tinilo (SOCl2), mtodo antiguo aunque eficiente, no esta exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxlilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades catalticas de DMF para formar los respectivos cloruros de cido con la ventaja de que es una reaccin mucho mas limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia del SO2 que se genera con cloruro de tinilo. A continuacin se presenta el mecanismo con fosgeno
O R OH Cl O Cl R O H O Cl O R Cl O H O Cl
O Cl
O + R Cl O H
O Cl HCl + CO2
cloruro de cido
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Sntesis orgnica Mecanismo con cloruro de oxlilo:

Mecanismo de formacin de cloruros de cido con (COCl)2
O Cl Cl O H DMF O Me N Me O H Cl O Cl Me O Cl O H N Me Me
Cl O N Me
O Cl O O H N Me Me
Cl
Cl H N Me
CO + CO2 Me R
O OH H Cl N Me Me O R O H Cl N Me Me
intermedio reactivo
O R Cl H O N Me Me
O H DMF N Me Me + R
O Cl
cloruro de cido
Sin embargo, la obtencin de cloruros de cido estn limitados a cidos carboxlicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxlilo. Por ejemplo cuando esta presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxlilo y generara un dister en lugar del cloruro de cido.
mejor Nu O HO OH (COCl)2, DMF HO O O O O OH O O
Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la obtencin de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con cidos carboxlicos y genera una especie 18
Sntesis orgnica
susceptible de ser atacada por un nueclofilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea. Mecanismo de formacin de esteres o amidas con DCC.
R2 BocHN O R OP R1 NH2 R2 BocHN O O NR H
+
R2 O H N C N R BocHN O O H N R C N R BocHN
R2 O O NR H N R
O R2 H N BocHN O amida R1 NH
OP O + R O diciclohexilurea R = ciclohexil H N H N R
Por ejemplo en la sntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleo DCC para la esterificacin, debido a que presento problemas de transesterificaciones: Anlisis retrosinttico:
O O O O OH + O HO O cido fumrico OH HO +
Sntesis:
O HO O OH EtOH, H
+
O EtO O i. DCC, Et3N OH ii. tBuOH O EtO
O OtBu
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Sntesis orgnica
1.5.2. Sntesis de teres. La desconexin de los teres se efecta en cualquiera (con algunas restricciones) de los dos enlaces C-O:
Desconexion de un ter
a a
O R ter R O R1
b
R1
b
R O
R1
Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, que a diferencia de la sntesis de esteres, debe ser el anin alcxido y un sintn catinico. El equivalente sinttico del anin alcxido es el propio anin, que se genera por reaccin del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifticos y KOH para fenoles). El equivalente sinttico del carbocatin es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).
sintn
R1 O
equivalente sinttico
R1 OH + base
R = R1
R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I
Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuacin:
TsCl py MsCl Et3N PX3, SOCl2 CX4, PPh3 R OTs
OH
OMs
Br
En donde: TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N). 20
Sntesis orgnica MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl). Et3N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P)
Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el pentil isopropil ter, la retrosntesis sera:
a X a b O pentil isopropil ter b OH + X
+ HO
Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partira del isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendra de la reaccin entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendra a partir de la reaccin entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reaccin genera productos de eliminacin. Siguiendo la ruta a, la sntesis se efectuara a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reaccin de formacin del ter tendra lugar bajo un proceso SN2. Sntesis del pentil isopropil ter: 1 etapa: ionizacin del alcohol
NaH, THF HO Na O + H2
2 etapa: formacin del 1-cloropentano:

OH PCl3, SOCl2 Cl
3 etapa: reaccin SN2

O + O THF Cl pentil isopropil ter + NaCl
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Sntesis orgnica
La sntesis de teres aromticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).
CO2H Br + OH CsCO3, Cu(OTf)2 Ph, AcOEt CO2H O
1.5.3. Sntesis de sulfuros. La sntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodologa que la de los teres, con la ventaja que el protn del tiol (R1-SH) ioniza mas fcilmente que el del alcohol (pKa mas bajos que los respectivos alcoholesmas cidos!!) por lo tanto se requiere de bases ms dbiles (NaOH, KOH) para abstraerlo. En la sntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexin C-S. Anlisis retrosinttico:
Cl S C-S sulfuro HS + Cl Br IGF Cl OH
Sntesis:
Cl OH CBr4 Ph3P Cl Br
SH KOH
S- K+
Cl
Br
Cl
T.M
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Sntesis orgnica
Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente ter (isopentil bencil ter):
a b O b X + a OH OH X +
De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogi para la sntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatin relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminacin. Sntesis:
Cl OH NaH THF TM 85% O O
23
Sntesis orgnica
Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanin. En este caso no se necesit del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatin primario relativamente estable): Anlisis retrosinttico:
C-O Ph O eter Ph OH
+ HO
Sntesis:
i. cido Ph OH ii.
HO
Ph
Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alqulica en lugar de la arlica. Anlisis retrosinttico:
Cl S C-S sulfuro Cl Cl Cl S + Cl
Sntesis:
Cl SH + Cl Cl Cl TM Cl EtONa EtOH
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Sntesis orgnica
Problema No 4. La ciclometicaina (anestsico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el ms reactivo. Anlisis retrosinttico:
Cl O O NH2 + O OH O OH I NH2
C-O O ester O
C-O ter OH
Sntesis:
H2N O O OH base O O OH O O O I O O O
Cl
NH2
TM
En este caso cuando se trata el cido p-hidroxibenzoico con la base, se obtiene el dianin, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anin del carbonato estar menos disponible por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.
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Sntesis orgnica Capitulo 2. Desconexiones de dos grupos C-X 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. Selectividad Agentes reductores. Hidrogenolisis. Desconexiones de dos grupos C-X 2.4.1. Acetales y cetales 2.4.2. Cianohidrinas 2.4.3. -hidroxicidos 2.4.4. -amino nitrilos.
2.1. Selectividad. La mayora de las molculas orgnicas contienen ms de un grupo funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo que el qumico orgnico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde y como lo har, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este trmino se establecen otros tres: 1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara. 2. Regioselectividad: en donde lo har. 3. Estereoselectividad: como lo har (referente a la estereoqumica de los productos) Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos trminos: Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitucin electroflica aromtica, los grupos electrn dador presentes en el anillo aromtico (alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitucin hacia posiciones orto y para, es decir que una vez hecha la reaccin es de esperarse una mezcla de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporcin, por lo tanto una reaccin es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los productos sobre el otro. Por ejemplo en la sntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en posicin orto:
O OH O Na OH Na CO2 NaOH CO2 H3O OH CO2H Ac2O Py Ac. salicilico O CH3 CO2H
Aspirina
26
Sntesis orgnica
El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinacin entre el ion sodio y el oxigeno del fenxido y uno de los oxgenos del CO2:
Na O O C O O H O Na O OH Na CO2
Ahora veamos la siguiente reaccin:

O NH2 Ac2O Py HN Me HN O Me Br + O HN Me
Br2 / AcOH rt
Br
84%
8%
Note que la inversin en la regioselectividad, comparada con el anterior ejemplo, se debe bsicamente a efectos estricos y no a efectos inductivos del par de electrones sobre el tomo de nitrgeno. Es importante resaltar que en ausencia de efectos estricos la posicin mas favorecida para la sustitucin es la orto y esto obedece simplemente a que en el anillo aromtico hay dos carbonos en posicin orto por uno para. La reaccin de p-aminofenol con 1 equivalente de anhdrido actico en presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a que las aminas generalmente son mejores nuclefilos que los alcoholes (el tomo de nitrgeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas fcilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con carcter nucleoflico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice que la reaccin es quimioselectiva, y es clave en el diseo y sntesis de molculas complejas.
NH2 Ac2O Py HO HO NHAc
27
Sntesis orgnica
Otro ejemplo, relacionado con una reaccin quimioselectiva es la sntesis del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:
O O Li O OMe H3O+ HO OMe
En este caso el nuclefilo competira con dos electrfilos (cetona y ester). Si se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electroflica ya que no tiene posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas electroflica y la reaccin se dar de forma quimioselectiva:
O
O OMe
OMe O
En trminos de reactividad frente a nuclefilos, se cumple la siguiente secuencia:

O R Cl R O H R O R R O OR1 ester R O NR2 amida R O O-
cloruro de cido
aldehdo
cetona
carboxilato
2.2. Agentes reductores Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos (alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL, BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio cido o bsico. El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy tiles para la reduccin de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo por lo que se le suele emplear con carbonilos difciles de reducir, como los cidos y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza 28
Sntesis orgnica
para obtener alcoholes a partir de aldehdos y cetonas. El DIBAL (hidruro de isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehdos a partir de esteres o nitrilos. El borano (BH3) es muy til para reducir cidos carboxlicos en presencia de esteres, cetona pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador metlico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromticos y grupos nitro. Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note que en general todas las reacciones son quimioselectivas. El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el salbutamol) emplea en su sntesis tres agentes reductores:
Ph N Ph
NaBH4, MeOH
O MeO HO
O MeO HO
OH N
Ph
H2, Pd/C, H+ O
Ph
OMe
O MeO HO
OH
H N
LiAlH4 THF
OH HO HO
H N
OMe
OMe Salmefamol
Como se ve, cada paso implica una reaccin quimioselectiva, inicialmente el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto, mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que ser visto en el capitulo 4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reduccin de carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo as:
Na O R R NaBH4 EtOH H OEt H3B H R R O H OEt R OH + R EtOBH3- Na+
En la sntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamnico, alergias) se emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el cido carboxlico:
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Sntesis orgnica
COOH N O HO
NaBH4, NaOH H2O, EtOH, rt, 3h
COOH N OH HO
El mecanismo de reduccin de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el siguiente:

Li R H3Al H Li Li OR R O H OR R H3Al H O H R Li O H AlH3 H R O H AlH3 H+ H R OH H H
Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H , nuclefilo) que ataca el carbonilo del ester (electrfilo) formndose un aldehdo, que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reaccin contina hasta la formacin del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir), que no es mas que la etapa en donde se detiene la reaccin, usualmente con la adicin de un cido o base diluidos. El mecanismo para la reduccin de una amida es el siguiente:
Li R H3Al H
O NR2
Li R
O H
AlH3 NR2 R
AlH3 NR2 NR2
NR2
R H3Al H
Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo para reducir carbonilos poco electroflicos como los cidos carboxlicos y las amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS (dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimrico (B2H6) de apariencia liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este ltimo es inico y reacciona mejor con carbonilos mas electroflicos, mientras que el BH3 no es inico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vaco p lo cual significa que reduce mas rpidamente carbonilos ricos en electrones (cidos
30
Sntesis orgnica
carboxlicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de cidos (carbonilo muy deficiente en electrones) ni con esteres.
CO2Me O
BH3.THF
CO2Me
N Ph
N Ph
El mecanismo de la reduccin con borano es el siguiente:
H H O
H H
H B H O N Me Me
H B H R O N Me Me
N Me
Me
H H R N Me
B H Me
H R
BH2 Me N Me
H2O
N Me
Me
Veamos ms ejemplos:
HO2C CO2Me HO CO2Me
BH3.THF
O OH O
BH3.DMS
O OH
En el siguiente ejemplo se observa la sntesis de dos enantiomros aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 : 31
Sntesis orgnica
Me H
Me LiBH4 CO2H
Me BH3 CO2Et CO2H
Me H CO2Et
Me
OH
OH
enantiomero R
enantiomero S
Es posible obtener aldehdos directamente a partir de esteres o nitrilos con DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas. El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahdrico estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso (proceso de extraccin y/o purificacin del producto de la sntesis) destruye el exceso de DIBAL dejando el aldehdo y evitando su posterior reduccin.
AliBu2 H3O R H intermedio tetrahdrico estable a -70 oC OR
+
O R OR
DIBAL Hex. -70 oC
O R H
El intermedio tetrahdrico es ms estable en el caso de las lactonas (esteres cclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cclico) como en la sntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nbel de qumica 1990) de prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de la estabilidad del intermedio tetrahdrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de compuestos:
O O H H R RO RO DIBAL Hex. -70 oC H H R RO O OH OH H H R CHO
32
Sntesis orgnica
H CN i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+ H

o
H CHO
El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy til para reducir iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epxido. Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares aprticos (hexametilfosforamida, C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H). Por ejemplo en la sntesis de una preproteina presente en la scherichia coli, se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997) 323 (661669)):
O O HO HO2C N N H NaCNBH3 HO HO2C R O NH O N H R
En la preparacin de -amino cidos derivados del alcanfor, necesarios para la sntesis de pptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 248260):
H R1
N
NaCNBH3
MeOH, pH
4 H
H N
CO2R2 R1 H
CO2R2
La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la reduccin de carbonilos y otros grupos funcionales:
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Sntesis orgnica
reduce reduce lentamente usualmente no reduce

O R H
DIBAL
NHR R H R
O H R
O R R
O OR1 ester R
O NR2 amida R
O OH
imina
aldehdo
cetona
Ac carboxilico
NaCNBH3 NaBH4 LiBH4 LiAlH4 BH3

OH R NHR amina R OH R R R OH R NR2 R OH
alcohol
alcohol
alcohol
amina
alcohol
2.3. Hidrogenolisis. Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comnmente acompaado por un catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbn activado al 5, 10 o 20%), platino, nquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las condiciones de reaccin (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reaccin etc etc). Formalmente al oxido de platino (PtO2) se le conoce como catalizador de adams y tcnicamente no es el quien realiza la reduccin sino el Pt que se obtiene in situ por la reaccin entre el oxido de platino con el hidrogeno.
34
Sntesis orgnica
Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se aprovecho en la sntesis del compuesto conocido como cetona de frambuesa de gran consumo en la industria alimenticia.
O H2, Pd/C O
HO
HO
Inicialmente se presenta adsorcin por parte del hidrogeno sobre la superficie del catalizador lo que obliga a la molcula a coordinarse sobre el mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:
Me Me Me Me Me H H Me H
hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador
Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas heterogneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de tomos de hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molcula lo que comnmente se conoce como una adicin sin-selectiva.
H2, PtO2, AcOH
H H
82% cis
18% trans
La estereoqumica del producto depender de la cara del alqueno que tenga menor impedimento estrico para coordinarse con la superficie del catalizador y por lo tanto tendr ms favorabilidad para ser reducida.
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Sntesis orgnica
H O
H2, Pd/C 10% rt, 1h
O H
O H H
70 %
Note que hay dos protones (en azul) cuya orientacin espacial implica que la forma tridimensional de la molcula se asemeja a un techo () donde las caras externas de los dos alquenos sern las que se coordinen con la superficie del catalizador y por lo tanto la molcula tendr una estereoqumica que refleja ese hecho. Para el caso que se tenga un carbonilo ,-insaturado (capitulo 9) en donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de un hidruro no suele ser una buena eleccin ya que estos generalmente tambin reducen el alqueno, por lo que se desarroll un mtodo que utiliza tricloruro de cerio (CeCl3) que activa el carbonilo hacia la reduccin, sin afectar el alqueno:
OH NaBH4 CeCl3 97 % carbonilo ,-insaturado 100 % O NaBH4 O OH
Esta reaccin se utilizo en la sntesis de un entremedio de la tetrodoxina (Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399406, 1987):
Hasta el momento se han presentado varios mtodos para efectuar reacciones de reduccin de manera quimioselectiva, en las que se emplean hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son muy tiles a la hora de pensar en una retrosntesis y por ende, su mtodo sinttico. 36
Sntesis orgnica
Por ejemplo en la sntesis del octano, se podra obtener este a partir de la reduccin con H2 de cualquier ismero del octeno, sin embargo estos no son comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo SN2 sustituirlo por un hidrogeno:
C7H15 OH TsCl, Py C7H15 OTs LiBH4, THF C8H18 99%
Remover un carbonilo y reducirlo a un grupo CH2, es bastante difcil, sin embargo se han desarrollado varios mtodos en los cuales esto es posible: El primer mtodo emplea el catalizador de Raney-nquel (RaNi o Raney Ni), el cual es fcilmente preparado a partir de una aleacin de nquel-aluminio a la que se le adiciona una solucin concentrada de hidrxido de sodio que disuelve el aluminio y precipita el nquel (finamente dividido) sobre el cual se adsorbe el hidrogeno que tambin es producido con la adicin de la base. Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S.
S S
RaNi
Inicialmente se requiere formar el tioacetal empleando como reactivo etanotiol, el cual es eliminado con Raney ni. El siguiente ejemplo empleo el mtodo descrito en la sntesis de un intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129, 11781-11790):
HS
SH
H+ O MeO S OMe MeO S OMe
Raney ni MeOH OMe MeO 83 %
37
Sntesis orgnica
La segunda estrategia es la que se conoce como la reaccin de WolffKishner la cual emplea hidracina en medio bsico:
H O R R NH2 NH2 NaOH R N R N H OH
-
H N N R H R OH N
H N H R H R OH
OH-
H R
H R + N2
Esta reaccin (Wolff-Kishner) se empleo en la sntesis da la saponina OSW-1 (potente citotxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae, planta decorativa en frica y cuya actividad es entre 10-100 veces mas potentes que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)
OH O
HO
i. NH2NH2.xH2O ii. t-BuOK, DMSO HO
OH
OCH3
Aunque en principio no se observa la presencia de ningn carbonilo, la molcula tiene un hemiacetal (en rojo) que esta en equilibrio con el alcohol y el aldehdo quien finalmente sufre la reduccin Wolf-Kishner.
OH HO O HO
CHO OH
El tercer mtodo emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en medio cido y se le conoce como la reduccin de clemmensen, aunque es fcil de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El
38
Sntesis orgnica
mecanismo implica la generacin de 2 electrones por parte del metal, lo cuales reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno. Por ejemplo, en la sntesis de varios derivados con actividad contra el parkinson y el alzheimer. (J. Med. Chem, 2007, Vol. 50, No. 3):
H N H N H N
O ZnHg, HCl,
N H X = S, O
EtOH, reflujo N H X
+ N H X
Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco lquido y un alcohol (EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se solvatan en la mezcla de solventes formando una solucin intensamente azul, que lentamente desaparece generando el anin NH2 y H2. Se suele emplear para reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromticos, en presencia de alquenos. Se le conoce como reduccin de Birch si se utiliza para reducir anillos aromticos.
Li, NH3 EtOH, Et2O
El mecanismo de reaccin es el siguiente:

rapida lenta NH3
Li + NH3
Li
e azul
NH3 n
Li NH2 + 1/2 H2 incolora
39
Sntesis orgnica
H Li e NH3 n H EtOH H
Li
EtOLi
H Li
H EtOH Li
EtOLi
La reduccin del NH3 a NH2- y H2 es lenta por lo que el anillo aromtico, mejor electrfilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anin radical, base fuerte que captura el protn del alcohol, formando el radical que de nuevo acepta otro electrn generando otro anin que tiene la posibilidad de resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protn del alcohol generando el dieno como lo establece la figura. Para el caso de anillos aromticos sustituidos, la regioselectividad de la reaccin esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el cido benzoico (electrn atrayente) el anin de manera favorable se ubicara sobre el carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:
CO2H
Na, NH3 EtOH
CO2Na
CO2H
89-95%
El mecanismo implica un anin estabilizado sobre el grupo electrn atrayente:
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Sntesis orgnica
CO2H Na CO2Na e
CO2Na
CO2Na
CO2Na EtOH
CO2Na
Caso contrario, si el sustituyente es electrn dador (ter, aminas, alcoholes y radicales alquilo) el anin que se forma estar alejado del carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto no ser reducido:
OMe
Na, NH3 EtOH
OMe
Mecanismo:
OMe e H OMe H OMe EtOH H H H H H H H H OMe OMe H
Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a reflujo en medio cido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del dieno conjugado (termodinmicamente ms estable) cuando se efecta la reduccin de Birch:
41
Sntesis orgnica
OMe OMe
En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:

NMe2
Na, NH3 EtOH
NMe2
La reduccin de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos:

Na, NH3 80-90%
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anin vinlico lo suficientemente bsico como para abstraer el protn del amoniaco sin necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinlicos son geomtricamente inestables y producen alquenos de configuracin E.
H R R e R R NH3 R R + NH2 e R R H H NH3 R R H
La inestabilidad del anin vinlico justifica el porque los compuestos aromticos son reducidos fcilmente mientras que los alquenos no, hecho aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencnico frente al alqueno.
42
Sntesis orgnica
2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, hidroxicidos y -aminonitrilos). 2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fcilmente porque dos tomos de oxigeno, tipo ter, estn unidos sobre el mismo carbono:
O O O O O O O O O O
Su sntesis implica la reaccin de dos alcoholes con un carbonilo (aldehdo o cetona) en presencia de un catalizador cido (p-TsOH). Esta reaccin es reversible y es hidrolizada con tratamiento cido. Para obtener buenos rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que se forma a medida que se da la reaccin, lo que se logra con destilacin azeotrpica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa DeanStark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).
H2O
H2O
reaccion
Trampa Dean-Stark
43
Sntesis orgnica
Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica como grupo protector ya que resiste medios bsicos pero no cidos (capitulo 4). Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehdo y cetal si pertenece a una cetona.
O HO pTsOH OH O O O 2 CH3OH tamiz molecular
2.4.2. Cianohidrinas. Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).
CN OH
Su desconexin se efecta sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y al anin cianuro:
CN R OH R R OH C R N
El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo o cetona.
44
Sntesis orgnica
sinton
OH R R
O R R
La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin embargo son importantes intermedios sintticos, por ejemplo la cianohidrina que se obtuvo a partir de la amino cetona cclica en la sntesis de varios agonistas 5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo tratamiento quimioteraputico.
O NaCN, H+ N N OH CN 95% 5HT3 agonistas
En la sntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la cianohidrina del m-fenoxibenzaldehdo:

Cl CN otros reactivos H O NaCN, H
+
O O
H N
CF3 Fluvalinato
CN
OH
OPh
OPh
OPh
CN otros reactivos
O O
Cl Cl
OPh
cipermetrina
La sntesis implica la generacin in situ de HCN, mediante la adicin diluida de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico.
45
Sntesis orgnica
NaCN + HCl NaCl + HCN
O R R
H CN R CN-
OH R
CN
OH R
Las cianohidrinas revierten fcilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una base acuosa (NaOH):
CN R OH R NaOH, H2O R O R
OHCN R OH R CN R O R
Al igual que en los acetales, la sntesis de cianohidrinas es reversible y el equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehdos y cetonas alifticas poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, tercbutil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991).
O Me3SiCN pTsOH Me3SiO CN HO CN
R1O
OTBS O TBSCN CH3CN, rt R2 O sin R1O H CN N R2 O anti

+
OTBS R1O H CN N R2
N O
46
Sntesis orgnica
2.4.3. -hidroxicidos. Son tambin otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados (un alcohol y un cido carboxlico unidos al mismo carbono). Se desconectan a travs del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintn catinico anterior y a un sintn nucleoflico (-CO2H), cuyo equivalente sinttico es el in cianuro. En trminos generales, las cianohidrinas son intermedios en la sntesis de -hidroxicidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmtica, entre otras.
O HO R R OH R OH R COOH
sinton
OH R R
O R R
COOH
CN
Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sinttico porque se puede oxidar eficientemente al respectivo cido carboxlico en medio cido (recuerde que en medio bsico revierte fcilmente al respectivo carbonilo y CN-) aunque es posible emplear brax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la hidrlisis bsica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563).
H
Por ejemplo, el anlisis retrosinttico del cido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)actico lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintticos son el 4-isopropil benzaldehdo y el in cianuro:
OH OH O IGF OH CN O H
-hidroxiacido
47
Sntesis orgnica
La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reaccin con cido sulfrico diluido. Sntesis:
O H NaCN, HCl OH CN H2SO4, H2O O OH OH
El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos
H-A
+ A-
R O H H
H N H R O H H
H NH R O H O H
H NH R O H H OH
H NH R O H H OH
H NH2 R O H OH O R
NH3 O + NH4
OH
OH
cido carboxilico
2.4.4. -amino nitrilos. Otro interesante desconexiones 1,1 son los -amino nitrilos:
CN NH2
grupo
que
pertenece
las
48
Sntesis orgnica
Al igual que en las cianohidrinas, la desconexin conlleva a un carbonilo (aldehdo o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de amonio:
O + NaCN R R + NH4Cl R CN NH2 R
La principal utilidad de los -amino nitrilos es la sntesis de -aminocidos, sntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al cido carboxlico:
CN R NH2 R H+, H2O HO2C R NH2 R
El mecanismo es el siguiente:
NH4Cl + NaCN NH3 + HCN + NaCl
O R R
+ H+ R NH3
H R H
N H
R H
NH2 R CNR
CN R
NH2 R
N H
R H
-amino nitrilo
Por ejemplo en la sntesis de varios derivados de -amino nitrilos (Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):
1.2 eq, TMSCN 1 g montmorillonita KSF CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h R NHR1 CN
RCHO + R1NH2
49
Sntesis orgnica
Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por alumino silicatos gran rea superficial que normalmente se emplean en sntesis como agentes deshidratantes. El siguiente aminocido es un anlogo del metabolito dopa necesario para el tratamiento del Parkinson. La desconexin implica la sntesis de strecker:
Retrosntesis:
HO H2N CO2H 1,1 diX Strecker HO O
HO
HO
Sntesis:
HO O
i. NH 4Cl, KCN ii. HCl (conc)
HO H2N 94% CO2H
HO
HO
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Sntesis orgnica Capitulo 3 Sntesis de aminas 3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Aspectos generales en la sntesis de aminas. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estrico. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrnico. 3.1.3. Quimioselectividad en una reaccin intramolecular Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos 3.2.1. Sntesis de aminas por reduccin de amidas. 3.2.2. Sntesis de aminas por reduccin de iminas. Aminas primarias. 3.3.1. Mediante reduccin de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reduccin de nitrilos. 3.3.3. Mediante reduccin de azidas. Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos 3.4.1. Sntesis de Gabriel de aminas primarias. 3.4.2. Sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter.
3.1. Aspectos generales en la sntesis de aminas. La sntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna propiedad biolgica y/o qumica importante y la segunda es que la desconexin del grupo C-X como los teres y sulfuros, no es la adecuada. A continuacin, se indica la retrosntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintn nitrogenado aninico y a un sintn carbonado catinico (el carbocatin metilo).
Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen en la desconexin podran ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La sntesis se debera efectuar por reaccin SN2 entre el nuclefilo (la amina) y la especie electroflica (el yoduro de metilo). El problema de esta sntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formar una amina secundaria, que es ms nucleoflica que la amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrn dador, por lo tanto la amina secundaria formada, competir con la amina primaria en el ataque al
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Sntesis orgnica
yoduro de metilo y formar una amina terciaria, que a su vez atacar a otra molcula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la reaccin ser una mezcla de aminas sin inters preparativo. Sntesis:
CH3 CH3 CH3 N I CH3 amina 4ria
NH2
CH3I
NH CH3
CH3I
CH3I
CH3 amina 3a
amina 1a
amina 2a
La reaccin de N-alquilacin de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reaccin sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estricos, electrnicos, o porque la reaccin es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuacin son ejemplos en los que la sntesis de la amina transcurre con xito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estrico, la disminucin de la densidad electrnica o la reaccin intramolecular.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estrico. La reaccin entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno es quimioselectiva debida al efecto estrico que se acumula sobre el tomo de nitrgeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo con el compuesto bromado.
CH3 Br + H3C N H CH3 H3C N
Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega un papel preponderante es la sntesis del cetaben, medicamento empleado para bajar los niveles de lpidos en la sangre. En este caso, difcilmente un segundo grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.
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Sntesis orgnica
O OEt R N H
R = n-C15H31
Retrosntesis:
O OEt R N H C-N + H2N O OEt
Br
O C-O OEt ester H2N H2N
O OH + EtOH
Sntesis:
O OH H2N R Br R N H O OH EtOH, H+ R N H cetaben O OEt
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrnico. La reaccin de N-alquilacin de la 2-metil-propilamina con el 2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrn-atrayente que ejerce el carbonilo del ster. En el producto de la reaccin el tomo de nitrgeno experimenta una disminucin de su densidad electrnica debido al efecto inductivo electrn-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta
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Sntesis orgnica
retirada de densidad electrnica provoca una disminucin de la nucleofilia del tomo de nitrgeno, lo cual imposibilita una segunda reaccin de N-alquilacin.
O EtO Br + H2N O EtO HN
3.1.3. Quimioselectividad en una reaccin intramolecular. La reaccin que se indica a continuacin es un ejemplo tpico de sntesis de anillos heterocclicos y se dan por una reaccin de N-alquilacin intramolecular. Por ejemplo en sntesis de piperidina:
SN2 MsO H2N intramolecular N H
+ MsOH
Otra posible ruta sinttica es una reduccin de la piridina catalizada por rodio, aunque los costos del catalizador la haran muy poco competitiva:
H2, Rh/C 10 % AcOEt N N H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son ms rpidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electroflico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reaccin anterior (MsO-), resulta atacado rpidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molcula externa tenga tiempo de producirse. Los anteriores casos son la excepcin en la sntesis de aminas, por lo que se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuacin:
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Sntesis orgnica 3.2. Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos
3.2.1. Sntesis de aminas por reduccin de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la sntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electroflicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrfilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehdos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de cido se obtiene una amida. Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).
H R2 N H amina Cl R1 O base R2 H N O R1
amida
Al contrario que una amina, una amida no es nucleoflica en el tomo de nitrgeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
H R2 N amida O R1 R2 H N O R1
Por tanto, la reaccin de N-acilacin no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilacin, la N-acilacin origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilacin se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:
El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30). Otro mtodo para la reduccin de amidas es el que emplea hidruro de dimetil fenil silano (PhMe2SiH):
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Sntesis orgnica
O NMe2 PhMe2SiH rt, 75 min
H NMe2
3.2.2. Sntesis de aminas por reduccin de iminas. Las iminas son el producto de condensacin entre un carbonilo de un aldehdo o cetona con una amina.
H R2 N H amina + R1 H R1 H R1 H H N
R2
H O
R2 N
H OH H+
aldehdo o cetona
R2 N R1
H OH2 H R2 R1 N
R2 R1
N H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reaccin con dadores de hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este ltimo reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio cido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el tomo de nitrgeno en forma de sal de imonio. La adicin de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho ms rpida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarizacin del enlace.
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Sntesis orgnica
mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4
R2 R1
N H
H H+ R2 R1 H NC B H H N H R2 R1 N
H H
imina
amina
El doble enlace C=N de las iminas tambin se puede reducir mediante un proceso de hidrogenacin anlogo al de la hidrogenacin de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversin se efecta mezclando la amina y el compuesto carbonlico en una atmsfera de hidrgeno y en presencia de un catalizador de hidrogenacin, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reaccin, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.
mecanismo de reduccion de iminas con H2
H R2 N H amina + R1
O H
R2 R1
N H
H
H2, Pd/C AcOEt R2 R1 N H H
aldehdo o cetona
imina
amina
A continuacin se indican ejemplos de sntesis de aminas mediante la aplicacin de los mtodos acabados de comentar. El primero de ellos es la sntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosntesis se indica a continuacin:
Retrosntesis de una amina secundaria
O N H IGF C-N N imina NH2 + H
La retrosntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversin de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
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Sntesis orgnica
C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la sntesis se convierte en una imina y sta se desconecta a una amina primaria y a un aldehdo. Sntesis
O + NH2 H N H2, Pd/C N H
La amina secundaria anterior tambin se podra haber analizado del siguiente modo:
Retrosintesis de una amina secundaria
O O
IGF
N H N H
C-N
+
amida
Cl
NH2
Segn el anlisis anterior la sntesis sera:
En el siguiente esquema se renen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la sntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metilbutan-1-amina.
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Sntesis orgnica
La ruta a seleccionarse depender de la disposicin y el costo de los reactivos.
3.3. Sntesis de aminas primarias 3.3.1. Mediante reduccin de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los mtodos que se acaban de explicar, el de la reduccin de iminas, tambin se puede aplicar en la sntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amonaco (NH3). Como las iminas de amonaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el mtodo de reduccin in situ de las correspondientes iminas:
Obtencin de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco
O + R1 R2 aldehdo o cetona NH3 R1
NH R2
H2, Pd/C o NaBH3CN R1
NH2 R2
amina primaria
Las aminas primarias ramificadas tambin se pueden obtener mediante la reduccin de oximas.
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Sntesis orgnica
Obtencin de aminas primarias por reduccion de oximas OH N + NH2OH R1 hidroxilamina R2
O R1 R2 aldehdo o cetona
H2, Pd/C o NaBH3CN R1
NH2 R2
amina primaria
Por ejemplo en la sntesis del intermedio del producto natural bayereno (J. Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio bsico (piridina):
OH O NH2OH pyr, 92% N
Por otra parte, el mtodo de reduccin de amidas, que permite la sntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparacin de aminas primarias porque la reduccin da bajos rendimientos:
3.3.2. Mediante reduccin de nitrilos. La hidrogenacin del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un mtodo muy empleado en sntesis orgnica porque los nitrilos se pueden obtener fcilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. Note que este mtodo presenta elongacin de la cadena en un carbono.
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Sntesis orgnica
3.3.3. Mediante reduccin de azidas. Las aminas primarias tambin se pueden obtener por reduccin de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reaccin SN2 entre haluros de alquilo y azida sdica (NaN3). Al contrario del mtodo anterior, no hay elongacin de la cadena.
Sntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo
Na
SN 2 R Br
N R
H2, Pd/C + NaBr o LiAlH4 R NH2
azida de sodio
azida de alquilo
amina 1aria
3.4. Sntesis de aminas mediante mtodos no reductivos 3.4.1. Sntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintn NH2La desconexin de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anin amiduro (NH2 -).
Desconexin directa de una amina primaria H R N C-N H R + H H amiduro N
amina 1a
El anin amiduro tiene existencia real en forma de sales metlicas, como en el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anin amiduro no se emplea como equivalente sinttico en la sntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anin amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminacin y no en reacciones de sustitucin. La sntesis de Gabriel es una metodologa empleada en la sntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente sinttico del anin amiduro. Este anin se genera fcilmente por reaccin de la ftalimida con hidrxido sdico o potsico. El anin ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reaccin SN2. El producto de la reaccin es una Nalquilftalimida. La reaccin se detiene en el proceso de monoalquilacin porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleoflica y no puede atacar a un
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Sntesis orgnica
segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con hidrazina generndose la amina primaria. Sntesis de Gabriel de aminas primarias
3.4.2. Sntesis de aminas primarias mediante la reaccin de Ritter. Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los mtodos descritos anteriormente. El anlisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reaccin de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad cataltica de cido.
El mecanismo de la reaccin de Ritter se inicia con la protonacin del alcohol y la subsiguiente deshidratacin, lo que genera un carbocatin terciario. El carbocatin reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenlica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonlica ms estable.
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Sntesis orgnica
Mecanismo de la reaccion de Ritter
R1 R2 R3 OH
H+
R1 R2 R3 CH3 OH2 R2
R1 + R3 H2O
C N
R1 R2 R3 H2O N C CH3 R2
R1 N R3 C CH3 R2
R1 H N R3 amida
CH3 O
O H azaenol
La amina se obtiene finalmente por hidrlisis de la amida formada en la reaccin de Ritter:

R1 R2 R3 amida H N CH3 LiOH O R2 R3 amina 1aria R1 NH2 + CH3COOLi
Por ejemplo en la sntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921930):
OH CH3CN, H2SO4 R1 R2 CF2H reflujo R1 R2 CF2H NHAc
OH CH3CN, H2SO4 R1 R2 CF2SO2Ph reflujo R1 R2
NHAc
CF2SO2Ph
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Sntesis orgnica
La reaccin de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo (Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):
OH
O NHPI (N-HidroxiPhtalimida)
O PINO (Phtalimida N-Oxido)
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Sntesis orgnica Capitulo 4. Grupos protectores. 4.1. 4.2. 4.3. Reacciones cinticas vs. reacciones termodinmicas. Concepto de grupo ortogonal Grupos protectores. 4.3.1. Proteccin de aldehdos y cetonas 4.3.2. Proteccin de cidos carboxlicos 4.3.3. Proteccin de alcoholes 4.3.4. Proteccin de 1,2 y 1,3-dioles 4.3.5. Proteccin de aminas Tabla resumen grupos protectores
4.4.
4.1. Reacciones cinticas vs. reacciones termodinmicas. En el capitulo 2 se trataron los diferentes mtodos reductivos frente a carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones presentan una quimioselectividad cintica, es decir, un grupo funcional reacciona mas rpidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (sntesis del analgsico isobucaina). En ambos casos se emplea el mismo electrfilo: cloruro de benzoilo, sin embargo en medio cido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio bsico la amina para generar la amida:
O HO Ph O amino alcohol N PhCOCl, Et3N HO HN PhCOCl, H+ Ph O HN
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratndolos en medio bsico o cido:
O base Ph O HN acido O HO Ph N
Este ejemplo es tpico de una quimioselectividad termodinmica, en donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la amida o el ester) y no necesariamente el mas rpido. En medio bsico predomina la amida mientras que en medio cido, se protona la amina, que deja de competir como nuclefilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester. 65
Sntesis orgnica
En muchos textos se habla de producto cintico y termodinmico haciendo referencia a la quimioselectividad cintica y termodinmica respectivamente. Frecuentemente cuando se efecta una reaccin qumica es normal notar la formacin de un producto (producto cintico) el cual se va transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto termodinmico). En la siguiente placa cromatogrfica se observa a tiempo 0 el reactivo de partida, a los 30 minutos hay formacin del producto cintico (azul) y algo del reactivo. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y cintico y se observa la formacin del producto termodinmico (rojo)
reactivo
0'
30' 150'
Por lo tanto cuando se realizan reacciones qumicas es importante monitorear la reaccin (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones ptimas de formacin del producto deseado. 4.2. Concepto de grupo ortogonal Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminacin se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reaccin que no afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores. Cuando se intenta la transformacin del siguiente ceto-aldehdo con un agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinticas el respectivo ceto-alcohol:
O O H NaBH4 MeOH O OH
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un aldehdo y una cetona. Ahora bien, como se hara para reducir la cetona sin afectar el aldehdo?
O O ??? H H OH O
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Sntesis orgnica
Esta claro que la reduccin directa no es posible, por lo tanto hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habr que: 1. Proteger quimioselectivamente el aldehdo (mas reactivo). 2. Reducir el carbonilo cetnico. 3. Desproteger el carbonilo del aldehdo.
O O
HO OH
pTsOH
NaBH4 MeOH
OH
pTsOH, H2O O
OH
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformacin no puede atacar al grupo funcional que est protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:
4.3. Grupos protectores La proteccin de grupos funcionales es una estrategia sinttica que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reaccin de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales ms reactivos. Sin embargo esta estrategia implica dos reacciones de ms por cada grupo protector que se emplee: la proteccin y la desproteccin, que si bien en trminos generales son reacciones eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo tanto esta estrategia solo es til si y solo si, no hay otra posibilidad sinttica. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1. Proteger el grupo o los grupos funcionales ms reactivos. 2. Efectuar la reaccin sobre el grupo funcional libre. 3. Desproteger los grupos funcionales.
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Sntesis orgnica
Una reaccin de proteccin no es ms que una reaccin quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un buen grupo protector son: 1. Barato. 2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva y de manera fcil y eficiente. 3. Fcil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generacin de nuevos centros estereognicos. 4. Estable en el mayor rango posible de tcnicas de separacin y purificacin por ej. cromatografa. 5. Debe ser estable a las condiciones de reaccin que va a sufrir el grupo funcional libre. 6. Fcil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente especificas. 7. Los subproductos de la desproteccin deben ser fcilmente
separados del sustrato. 4.3.1. Proteccin de aldehdos y cetonas Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehdos y cetonas se suelen proteger en forma de acetales. La ecuacin muestra un equilibrio qumico entre el aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para favorecer la formacin del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a medida que esta se forma.
O + R1 R2 2 ROH H+ RO R1 acetal OR R2 + H2O
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reaccin (tamices moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41, cap. 2). Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrlisis cida. En la siguiente reduccin de un cetoster a cetoalcohol:
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Sntesis orgnica
O O O
????
OH O
La proteccin de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearn en la conversin del grupo ster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sntesis completa que permite conseguir la reduccin del ster sin afectar a la cetona:
O O O
HO OH
O O O O
pTsOH, Dean-Stark
LiAlH4, THF
OH O
pTsOH, H2O
OH O O
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reaccin con etilenglicol en presencia de un catalizador cido (pTsOH). En la segunda etapa se reduce el ster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio cido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerndose el grupo carbonilo cetnico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reaccin preferente de un grupo funcional en presencia de otro. Los estudios cinticos de formacin de cetales y acetales de ciclohexanona e hidrlisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad. Formacin:
HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura:
R1 R O R1 R O R1 H O R1 H O
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Sntesis orgnica
Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehdos y cetonas) preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones tpicas de su formacin:
HO HO HO HO OH OH OH OH TsOH, PhH, reflujo BF3.Et2O, AcOH TsOH, (EtO)3.CH Al2O3, PhCH3 o CCl4 75-85% 90% 65% 100% trietilortoformiato permite proteger aldehidos en presencia de cetonas
Selectividad:
O
HO OH
H menos impedido O
no conjugado
O O
HO OH
H+ O
Ruptura:
MOMO O O MOMO O O O PPTS, acetona H2O, calor O O 100% O HCl 1.0 M THF, 60oC O O
O O SiO2, H2O CH2Cl2, Ac. oxalico O O O
O O
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Sntesis orgnica 4.3.2. Proteccin de cidos carboxlicos
Los cidos carboxlicos presentan generalmente problemas de reacciones cido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrfilo, eventualmente pudiera reaccionar con nuclefilos fuertes. Por lo tanto, una de las estrategias de proteccin son su conversin a esteres, lo que soluciona el problema de acidez y proporciona un impedimento estrico importante sobre el carbonilo, cuyo efecto depender del tipo de ester que se forme. a). steres de etilo y metilo. Aunque es una forma de proteccin bastante corriente, su desproteccin bajo condiciones drsticas de acidez o basicidad (saponificacin), genera problemas en molculas de polifuncionalizadas. Estos steres se pueden obtener fcilmente mediante la reaccin de esterificacin de Fischer:
O + R1OH R OH cido carboxlico H+ R O ster O R1 + H O 2
b). steres de t-Butilo (pivaloilo) Este grupo protector es estable al ataque de nuclefilos y puede ser hecho con isobuteno en cido sulfrico:
O R OH H2SO4 R O O
cido carboxlico
ster de terbutilo
Estos steres presentan un fuerte impedimento estrico sobre el carbonilo lo que los hace resistente a la hidrlisis bsica, pero hidrolizan al respectivo cido carboxlico, con relativa facilidad, debido a la formacin del carbocatin t-butilo.
O R O + H2O R OH cido carboxlico H+ O + HO t-Butanol
ster de terbutilo
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Sntesis orgnica
El mecanismo de la hidrlisis cida de los steres de t-butilo se inicia con la protonacin del ster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heteroltica que genera un carbocatin t-butilo, relativamente estable, que se transforma en t-butanol.
O H+ R O ster de terbutilo R H O OH + O R O H2O cido carboxlico
+ H+ HO terbutanol
c). steres de bencilo Los steres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.
O R O + H2 Pd/C R ster de bencilo O + OH tolueno
H3C
cido carboxlico
4.3.3. Proteccin de alcoholes a). Como acetales Los alcoholes son quizs uno de los grupos funcionales que mas diversidad de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta funcin esta presente en la mayora de las molculas orgnicas, la cual esta asociada a un sinnmero de actividades biolgicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de proteccin de hidroxilos, ya que ocupara demasiado espacio, solo deseo mostrar las principales, incluyendo los teres de silicio, los de mayor aplicabilidad.
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Sntesis orgnica
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversin de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desproteccin se efecta mediante hidrlisis cida.
OH alcohol
+ O
H+ R O O RO-THP
dihidropirano (DHP)
El mecanismo de la formacin de los tetrahidropiranil teres se inicia con la protonacin regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reaccin genera una especie carbocatinica que deslocaliza la carga positiva sobre el tomo de oxgeno. La reaccin de este intermedio catinico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneracin del catalizador cido.
H+ H + H+ O dihidropirano (DHP) R O OH O R O O RO-THP
Ejemplo:
OAc DHP, PPTS CH2Cl2 OH O O O O OAc
DHP = dihidro pirano PPTS = piridinium p-toluensulfonato
Ruptura: Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrlisis: AcOH-THF-H2O. Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza metanol o etanol como disolvente.
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Sntesis orgnica
AcOH, MeOH THPO CO2CH3 r.t, 1h HO
+ CO2CH3 O
b). Proteccin como metoximetil ter (MOMO). Otra forma habitual de proteger un alcohol como acetal es el metoximetil ter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil ter (CH3OCH2Cl) en medio bsico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:
Me i. Na2CO3, THF ii. CH3OCH2Cl HO OH MOMO OMOM Me
La desproteccin se logra bajo condiciones drsticas de acidez (HCl 6 N) por lo que se debe tener en cuenta esta situacin cuando se quiera aplicar como grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de reaccin:
MOMO
HCl 6 N, THF/H2O 55 oC
HO
OMOM
OH
HCl, MeOH, 70 oC 45 min, 98% MeO2C BnO MeO2C BnO
OH
OH
74
Sntesis orgnica
c). Como tritil teres Los tritil teres, o teres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la proteccin quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estricamente ms impedidos que los primarios, no forman teres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar entre hidroxilos en la misma molcula. Los teres de trifenilmetano (teres de tritilo) se obtienen mediante la reaccin de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleoflica, como la piridina. La misin de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reaccin.
Cl
R O R alcohol 1 OH
o
Pyr
+ Piridina-HCl
ter de tritilo
La desproteccin de este tipo de teres se consigue mediante una hidrlisis cida suave.
R O H+, H2O R OH alcohol 1o + OH
El mecanismo que explica esta reaccin se inicia con la protonacin del ter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuacin, una fcil ruptura heteroltica que genera el alcohol y un carbocatin trifenilmetilo muy estable (elevada deslocalizacin de la carga positiva), que se convierte en trifenilmetanol por reaccin con el H2O.
75
Sntesis orgnica
R O H+, H2O H O R
OH H+ + H2O + ROH
Desproteccin: Con cidos prticos: a) cido frmico en ter, condiciones bastante suaves como para que no se alteren ni acetales de isopropiliden, ni teres de TBS. b) cido actico 80% a reflujo. c) HCl 1M en dioxano
OBn O OTBS O O H OTr HCO2H, H2O O OTBS O O H 88% OBn OH
d). Como slil teres. La O-sililacin se introdujo en lo aos 50 para aumentar la volatilidad de los compuestos polares, facilitando as, su anlisis mediante la espectroscopia de masas y la cromatografa de gases. El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los aos 70, en la actualidad es uno de los GP ms utilizado. Se sintetizan a partir de la reaccin de un alcohol (que se va a proteger) y el cloruro de trialquil silicio en presencia de una base dbil, usualmente imidazol o trietilamina los cuales tambin actan como catalizadores nucleoflicos.
76
Sntesis orgnica
O base O
+ R'3Si-X
SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol iPr2NEt Et3N, DMP si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O, F y el Cl, por lo tanto los trialquil teres de silicio son atacados por el grupo OH, agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas o a la mayora de nuclefilos. Usualmente son removidos con cidos acuosos o sales de fluoruro, especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes orgnicos. Se forman y se rompen muy fcilmente en condiciones suaves, y su estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el tomo de Si. La estabilidad depende bsicamente del tamao del sustituyente y de efectos electrnicos. La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamao del silil eter, as por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fcilmente (tratamiento con MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son ms resistentes (tratamiento con HF).
H ROH R O Me Si t-Bu Me F F R O Me Si t-Bu Me H3 O + R O Me Si t-Bu Me H 2O ROH
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera: TMS: TES: TBDMS O TBS: TBDPS: TIPS: TMS El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas temperaturas y se trabajan as para evitar su descomposicin. Existe una variacin de los trimetilslil teres, ampliamente usada, como son los complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2) el TMSI (N-trimetilsililimidazol), el TMSCl (ms barato) o el TMSOTf (triflato, ms reactivo). trimetilsililter trietilsililter terbutildimetilsililter terbutildifenilsililter triisopropilsililter
77
Sntesis orgnica
La sililacin tiene lugar en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) y en medio acuoso que permita la eliminacin del clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) correspondiente.
SiMe3 N N 2,6-Lutidina N H triazol N CF3SO3H N TMSI Ac.Triflico N DMAP (DiMetilAmino Piridina) N
Si la sal es insoluble, puede eliminarse por filtracin y no se requiere un work-up acuoso y por tanto se pueden utilizar otros disolventes como CH2Cl2, CH3CN, THF DMF (dimetilformamida). Se desprotegen en condiciones muy suaves: AcOH o K2CO3 en MeOH. Su menor tamao los hace atractivos por que seleccionan los hidroxilos menos impedidos:
HO CO2Me Me3Si-NEt2 -45oC HO OH Me3SiO OH HO CO2Me
TES (Trietisilileteres) Solo recientemente han sido valorados como GP de valor sinttico. Son lo suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatogrficas, igualmente frente a las reacciones de oxidacin, reduccin y con organometlicos. El TES es ms estable que el TMS a la hidrlisis o al ataque por Nu-, pero mucho ms lbil que el TBS. Se forman por la reaccin entre el alcohol y el cloruro de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleoflica (DMAP o Imidazol) empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
O OH Et3SiCl Imidazol, DMF 88% IMIDAZOL DMF OSiEt3 HN N H N
78
Sntesis orgnica
La proteccin de -hidroxialdehdos, -hidroxicetonas, -hidroxiesteres se efecta con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.
OH O Et3SiOTf, Py H MeCN H 79% OTES O
OH COOEt Et3SiOTf
OTES COOEt
2,6-Lutidina, CH2Cl2 100%
Se desprotegen en medios cidos acuosos: AcOH-H2O-THF. TBDMS TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES) Son estables en cromatografa. Resisten por debajo de 0 C frente a bases no prticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable frente a bases suaves, pero reaccionan en medio cido suave en ausencia de un cido de Lewis. Estable a hidruros metlicos como el LiAlH4, pero el DIBAL (iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente. Su caracterizacin por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilizacin. Se preparan fcilmente por reaccin entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con buenos rendimientos. Ms estables que los TMS a la hidrlisis. Son compatibles con muchos reactivos sintticos. Son selectivos a la proteccin y desproteccin debido a sus efectos estricos. Se obtienen por la reaccin entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales para alcoholes con poco impedimento estrico.
OH COOMe OH TBSCl imidazol DMF OH OTBS COOMe
En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y luego se protegeran los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf se prepara fcilmente a partir de cido triflico (CF3SO3H) y TBSCl. 79
Sntesis orgnica
HO OH i. TBSCl, Et3N, CH2Cl2 O ii. TBSOTf, 2,6-lutidina TBSO
OTBS
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se convierten en enolsilileteres en las mismas condiciones en las que se protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehdos y cetonas) presentes en la molcula. La desproteccin se logra en medio cido acuoso, al igual que los TES, condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS permanecen inertes.
OSiPh2But OH OH OMe OSiMe2But AcOH-THF-H2O 3:1:1 OMe 87% OSiPh2But OH OH OH
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin desproteger el TMS
O
PPTS
O O
MeOH
OSiMe3 Me3Si O O OH
OSiMe3
Me3Si
OSiMe2But
Selectividad Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP, simplemente con la seleccin del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
NH2 N TBSO N N N CF3CO2H-H2O HO N N N NH2 N
OSiMe2But
OSiMe2But
80
Sntesis orgnica
HF/MeCN: compatible con teres, tiocacetales, bueno para TBS de alcoholes allicos primarios
TBSO
O O OPv O O OTBS H HF, MeCN -20oC
TBSO
O O OPv O O OH H
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de tetrabutilamoniun), el cual es consigue como un hidrato, higroscpico, costoso y muy bsico por lo que a veces genera reacciones de eliminacin. Se le suele emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en una especie mas reactiva.
HO TBSO HF/CH3CN TBSO TBAF, THF, 0oC
92%
OTBS
OTBS
OH
83%
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES). Ms estable que el TBS frente a la hidrlis en medio cido. Ms estable frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los teres de Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se desprotegen los acetales de bencilideno.
BnO OH BnO TBDPSCl imidazol, DMF o CH2Cl2 OH OH OH OH
OTBDPS
81
Sntesis orgnica
OH HO OPv O TBDPSCl, DMAP, Py-CH2Cl2 TBDPSO
OH O
OPv
Los teres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, HF-Py-THF. En general se requieren mayores tiempos de reaccin, por lo que la eliminacin del grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante comn. TIPS (TRIISOPROPILSILILETER) Su gran tamao permite proteger alcoholes primarios en presencia de secundarios en un amplio rango de condiciones. Son ms estables que los TBS y los TBDPS frente a la hidrlisis bsica y a nuclefilos fuertes, pero menos estables que los TBDPS frente a la hidrlisis cida. Igualmente son inertes frente a bases fuertes como el t-BuLi.
OH COOMe TIPSCl, imidazol DMF OTIPS COOMe
Generalmente se emplean como reactivos TIPSCl, imidazol DMAP y DMF cloruro de metileno TIPSOTf, 2,6-lutidina y cloruro de metileno (ms reactivo). La desproteccin se efecta como con los TBS pero con tiempos de reaccin ms largos. e). Como teres de bencilo Puesto que los teres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extraar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia qumica de los teres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desproteccin obliga, en muchos casos, a la utilizacin de condiciones de reaccin muy drsticas. Es por ello que, en la prctica, el nmero de tipos de ter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los teres ms empleados en el proceso de proteccin de alcoholes es el bencil ter (ROBn). La etapa de proteccin se consigue por ionizacin previa del alcohol, por ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2 del alcxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
82
Sntesis orgnica
Br
NaH, THF R OH R O- Na+
O + NaBr ROBn
Ejemplo:
O OH O
BnBr, NaH, KI (cat) THF OBn O
88%
Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epxidos fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de bencilo (BnBr) en medio ligeramente cido.
OH C11H23 O OMe Cl3 OBn C NH TfOH (cat) OBn C11H23 O OMe 79%
ciclohexano, CH2Cl2
Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios

Br BnBr, NaH, DMF -70oC, 40' OH H OH OH H OBn Br
Los bencilteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de introduccin, una gran inercia qumica, y una gran quimioselectividad en la etapa de desproteccin. La desproteccin se efecta en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reaccin de hidrogenolisis cataltica con Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
83
Sntesis orgnica
OMe OBn
BnO BnO NHMe
Pd-C, EtOH H2 OH OMe
OMe
OMe
HO
NMe BnO COCl BnO O Br
HBr AcOH HO
NMe O Br
MeO
Br
MeO
MeO
f). Como metil teres Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones drsticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.
OTBS OPMB OBn NaH, MeI, THF OH OH OMe OMe 98% OTBS OPMB OBn
Me HO O N OMe
CF3SO2OMe 2,6-terbutilpiridina CH2Cl2 MeO O
Me N OMe
OH
OH
COOMe
CH2N2, Et2O silicagel
OMe
OMe
COOMe
La desproteccin se logra con: a) TMSI (imidazol), en CHCl3, CH2Cl2 CH3CN b) BBr3/CH2Cl2 (ms comn) c) cido de Lewis/nuclefilo blando (BBr3/Me2S)
84
Sntesis orgnica
MeO
OAc BBr3, CH2Cl2 O CO2CH3 OAc CO2CH3
OAc
H OAc
CO2CH3
g). Proteccin como steres Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un mtodo barato y eficaz para la proteccin del grupo hidroxilo en reacciones de oxidacin, formacin de pptidos y formacin de glicsidos (azucares). La desproteccin se realiza mediante solvolsis bsica. Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP (acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc). Limitaciones por su reactividad frente: 1. a la sustitucin por nuclefilos fuertes (ej. reactivos de Grignard) 2. a la reduccin (hidruros metlicos) y similares 3. reacciones de hidrlisis. Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintticas, especialmente los acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 NH3 en MeOH. Los pivaloatos pueden requerir para su hidrlisis condiciones bsicas muy fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc, en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
OSiMe2But ButMe2SiO O O iBu2AlH CH2Cl2 OH 95% ButMe2SiO OSiMe2But
85
Sntesis orgnica
4.3.4. Proteccin de dioles. Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o dioles 1,3) se protegen generalmente en forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La reaccin de un diol 1,2 con una cetona conduce a la formacin de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano. En algunos casos la formacin de dioxolanos o dioxanos conlleva la formacin de un nuevo centro estereognico, bien con selectividad total o bien formndose los dos diasteremeros posibles. Puesto que este nuevo centro desaparece en la desproteccin, el uso de estos grupos protectores no debera constituir un problema. Otros GP de dioles de inters son: carbonatos cclicos y boronatos cclicos.
R3 OH OH R1 R2 R3 R4 cat. H+ R1 R2 1,3-dioxolano O O O R4
a). Isopropiliden acetales (reaccin entre el diol y acetona). Se emplean para la proteccin de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fcilmente y son estables en la mayora de condiciones de reaccin, excepto en medio cido o en presencia de un cido de Lewis. Formacin: Diol + acetona seca + catalizador cido cidos tpicos: PTSA y CSA (cido camforsulfonico)
O SO3H
O OH OH OH PTSA, CuSO4 OH O O
+
OH O O
95 : 5
Las condiciones de reaccin requieren un sistema de deshidratacin para eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una trampa Dean-stark. Los acetonidos, se hidrolizan fcilmente mediante cualquiera de las siguientes opciones:
86
Sntesis orgnica a) actico-agua b) trifluoroactico-agua c) HCl-THF d) Resina intercambiadora Dowex.
OH OH HO O O Dowex H2O, 80oC HO
OH OH
HO2C HO2C OMe
OMe 44%
Los 1,3-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.

1,3-dioxano OH O O O O AcOH-H2O O O OH
OMe 1,3-dioxolano OMe
Mecanismo de ruptura en medio cido:

XO HX O O XH H OH + OH 1,2-diol O HX O OH O H OH O O H H XOH O O
H2O
hemiacetal
87
Sntesis orgnica
b). Como benciliden acetales. Reaccin entre el benzaldehdo y el diol. GP tpicos en la qumica de carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros
metlicos (en ausencia de un cido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (Nbromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd Pt. Pueden romperse reductivamente para dar un ROH y un ter benclico. Formacin: a) El diol reacciona con benzaldehdo en presencia de un cido de lewis por ejemplo ZnCl2
Ph OH HO O OMe OMe OH O PhCHO ZnCl2 O HO O
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehdo en presencia de un catalizador cido.

Ph OH HO O HO O OH PhCH(OMe)2, PTSA DMF HO HO O O
HO
CO2Me
H PhCH(OMe)2, PTSA PhH, calor Ph O H O
CO2Me
HO
CO2Me
CO2Me
Hidrlisis: a) La hidrogenolisis cataltica los rompe dando el diol y tolueno. Se hidrogenan ms lentamente que los benzilteres y las olefinas.
88
Sntesis orgnica
Ph OH O O H2, Pd(OH)2 EtOH O OCH3 OCH3 92% O + Ph CH3 OH
b) Hidrlisis catalizada por cidos:

Ph OH O O OH
H2SO4 0.005M 100oC, 3h

O O OH O O OH
c) Ozonolisis:
HO HO CO2CH3 O O O O O3 CH2Cl2 O O O O CO2CH3
O O
89
Sntesis orgnica
4.3.5. Proteccin de aminas El par electrnico libre situado sobre el tomo de nitrgeno de las aminas es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas propiedades es su conversin en compuestos en el que el par electrnico del nitrgeno est conjugado con un grupo electrn-atrayente. La conversin de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori, ser una buena solucin, sin embargo la hidrlisis de las mismas hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podran afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan uretanos en lugar de amidas. Los ms empleados son el benciloxicarbonilo (CBz) y el t-butiloxicarbonilo (Boc BOC).
O O OH NH2 leucina + O cloruro de carboxibencilo Cbz Cl O Ph HN O OH O Ph NHCbz O OH
O t-Bu O O
H3CS H2N metionina
O OH
t-Bu O
H3CS HN t-Bu O O
O OH
H3CS BocHN
O OH
= Boc2O
Los Boc son muy resistentes a medios bsicos gracias al enorme impedimento estrico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhdrido del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable. La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.
HIDROLISIS ACIDA E HIDROGENOLISIS DE LOS CBz
cido carbmico H N O R OH
H N O
Ph
H N OH
Ph
Br
Ph
Br
H N O
Ph
H2, Pd/C
H N OH
+ PhCH3 O
H R N
H O O R-NH2 + CO2
cido carbmico
90
Sntesis orgnica
HIDROLISIS ACIDA DE LOS Boc
R H R HN O R HN O H R-NHBoc R O + H OH cido carbmico N H
HN
O O
R-NH2 + CO2
OH
En ambos casos se genera un cido carbmico inestable que se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del medio de reaccin, aumentando drsticamente el rendimiento. Ejemplo: En la sntesis de un tetrapptido, the american pharmaceutical company, encontr casualmente que el dipptido entre el cido aspartico y el metil ester de la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet . Inicialmente se protege la amina del cido aspartico como Cbz y se forman los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El cido libre se esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la fenilalanina, que a pH bsico genera la amida (quimiselectividad termodinmica) (pagina 65). Finalmente la reaccin de hidrogenolisis produce el aspartame.
91
Sntesis orgnica
SINTESIS DEL ASPARTAME O H2N H OH OH
BnOCOCl base
O CbzHN H OH BnOH, TsOH OH tolueno, reflujo O CbzHN H
O CbzHN OBn OBn O LiOH H
O OH OBn O
O cido aspartico
Cl HO Cl Cl
O CbzHN H
Cl
Cl
Ph Ph H3N O metil ester fenil-alanina O OMe base CbzHN H O N H OBn OMe O
O OBn O Cl
TsOH tolueno, reflujo
Ph O H2N H2, Pd/C H N H OH O aspartame OMe O
Fmoc Un tercer grupo protector que se desarroll bajo esta misma idea (resonancia del par electrnico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es decir, resisten medios cidos y se hidrolizan en medios bsicos (Et3N). La razn de este comportamiento radica en el alto impedimento estrico que ejerce la porcin del fluorenil y a la elevada acidez del protn de esta (pKa ~ 25)
C no suceptible a reacciones SN1 ni SN2 O O H N H R
H cido
fluorenil
92
Sntesis orgnica Desproteccin:

O O H N H R O O N H H R
R NH2 + CO2
Et3N Et3N
La proteccin de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con BrBn en medio bsico generando una amina terciaria altamente impedida que resiste bases fuertes que la eventualmente la podran desprotonar obligndola actuar como un nuclefilo fuerte. La desproteccin se logra mediante hidrogenolisis. En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo protector en la sntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se observa, existe en la molcula 3 protones cidos (rojo) que presentaran reaccin cido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos no deseados. Por lo que se protegi al menos dos de ellos y el tercero, por fortuna, no reacciono con el organometlico. La sntesis es una disciplina netamente experimental, nada esta escrito
OH MeO2C HO
H N
OH BnBr, Et3N MeO2C O N
OH CH3MgBr THF HO O N H2 Pd/C HO HO
OH
H N
93
Sntesis orgnica Resumen grupos protectores

GRUPO PROTECTOR Acetal (dioxolano) ESTRUCTURA
O R O R
PROTEGE Aldehdos y cetonas Alcoholes en general Alcoholes en general
RESISTE Nuclefilos y bases Nuclefilos bases C o N Bases fuertes Bases fuertes Casi todo
REACTIVO
OH
, H+ R3SiCl, base H+, H2O, FH+, H2O

Cl O
HO
DESPROTEC. H2O, H+, cat
Trialquilsilil Tetrahidropiranil (THP)
RO RO
SiMe3 SiMe2But
RO
Metoximetil ter (MOMO) Bencil ter (OBn)
R
RO
CH3
Alcoholes en general Alcoholes en general fenoles
CH3
H+, MeOH H2, Pd/C o HBr BBr3, HBr, HI, Me3SiI H2, Pd/C HBr, AcOH o H2,Pd/C H+, H2O
NaH, BnBr
Metil ter (ArOMe)

MeO
Bases
NaH, MeI o (MeO)2SO2 BnBr, K2CO3 BnOCOCl
Bencil amina (NBn)
RHN
aminas
Bases fuertes Electrfilos
Cbz (OCOBn)
RHN
Ph
aminas
Boc (OCOBu-t)
RHN
aminas
O
O H O N H R
Electrfilos
(t-BuOCO)2O, base Fmoc-Cl
Fmoc
aminas
Electrfilos
Base (amina)
t-Butil ester (CO2Bu-t))

R
cidos carboxlicos
O
Nuclefilos y bases Nuclefilos y bases
Isobuteno, H+
H3O+
Bencil ester (CO2Bn)

R
cidos carboxlicos
O
BnBr, base
H2, Pd/C
94
Sntesis orgnica Capitulo 5. Estereoqumica. 5.1. Selectividad 5.1.1. Reacciones estereoespecficas. 5.1.2. Reacciones estereoselectivas. 5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
Como se observo en el capitulo 2, la reaccin entre benzaldehdo con el ion CN- generara un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habamos presupuestado.
O H HO + CN (R) H CN + (S) H OH CN
Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de estereoismeros donde un 50% del total producido ser para el ismero R y el otro 50% para el ismero S, generando lo que se conoce como una mezcla racmica (), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad ptica. Los estereoismeros son compuestos que presentan la misma secuencia de tomos, pero con orientacin espacial diferente, por ejemplo dos molculas que se diferencian por la configuracin del doble enlace Z/E. Como el ismero R es la imagen especular del ismero S se dice que son un par de enantiomros, los cuales son muy difciles de resolver (separar), ya que generalmente presentan iguales propiedades fsicas y qumicas (puntos de ebullicin, solubilidad, puntos de fusin, densidad etc.) mas no biolgicas. Una vez separados el par de enantiomros, cada uno de ellos desviara el plano de luz polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al enantimero que rota la luz polarizada a la derecha (rotacin positiva) como el (+)enantimero (o el enantimero dextrorotatorio) y el enantimero que rota la luz polarizada a la izquierda (rotacin negativa) como el (-)-enantimero (o levorotatorio). La direccin de rotacin de la luz polarizada no depende si la configuracin es R o S, por lo tanto un compuesto de configuracin R puede rotar a la derecha mientras que otro compuesto con igual configuracin lo puede hacer hacia la izquierda, por supuesto, su enantimero lo har en sentido contrario.
95
Sntesis orgnica
Este tipo de descripcin fue muy empleada antes de la aparicin de la cristalografa de rayosx debido a que los qumicos aun no conocan la actual configuracin de las molculas y solo podan distinguir el par de enantiomros por su signo de rotacin especfica. Ahora tomemos como ejemplo la reaccin del ion nitrilo con la (R)-2fenilpropanal.
CH3 H + CN O (R)-2-fenilpropanal OH (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo CH3 CN + OH (2R,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo CH3 CN
Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoismeros, pero en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que se conocen como diasteroismeros o diasteromros (estereoismeros que no son enantiomros), los cuales presentan propiedades fsicas, qumicas y biolgicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente ms fciles de separar, usualmente por cromatografa. Para determinar si un par de compuestos son enantiomros o diasteromeros se suele asignar las respectivas configuraciones, en donde los enantiomros presentan configuraciones opuestas mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas) tengan la misma configuracin, por ejemplo, el compuesto (2R,3R,6R) es enantimero del compuesto cuya configuracin es (2S,3S,6S) y diasteromro del (2S,3R,6R) o del (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y as sucesivamente. Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuracin del carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion prefiera atacar el carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el diasteromro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo. Determinar a simple vista cual diasteromro se obtendr de manera mayoritaria resulta difcil, por lo que se emplea el mtodo de Felkin-anh que se aplica a carbonilos quirales, en este caso se efecta una proyeccin de Newman, en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a ste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3 como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la configuracin del carbono quiral.
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Sntesis orgnica
CH3 H H O (R) CH3 (R)
O Ph
O CH3
H (R)
Una vez establecida la proyeccin de Newman se gira el carbono adyacente al carbonilo 60o y se dibuja la molcula resultante y se repite el procedimiento hasta obtener los seis confrmeros posibles.
O Ph H
CH3
Ph
O CH3 H
Ph
O Ph
H3C
O H
CH3
H3C
Ph
Se puede observar a partir de los 6 confrmeros que solo dos de ellos (encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energa, dado que contienen el grupo ms voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del carbonilo (perpendicular), y por lo tanto sern los que participaran de la reaccin qumica. Cuando un nuclefilo ataca un carbonilo, lo hace en un ngulo de 107o conocido como Brgui-Dunitz y fue determinado mediante clculos computacionales.
ngulo 107o (Burgi-Dunitz) O Ph H H H3C H CH3 H O Ph CN
CN
CN
CN
De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la ms favorable es la que se seala con la flecha roja, debido a que el nuclefilo (CN-) pasa cerca del tomo ms pequeo (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a 30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el nuclefilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera tal, que la cadena mas larga de tomos de carbono quede en el plano y los otros grupos entren o salgan del mismo segn su configuracin.
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Sntesis orgnica
CH3 CH3
OH Ph redibujado
CN
H H (S)
CN
OH (S)
Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona. Una reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:
H O + Ph H H H Ph3P CHPh Ph Ph + Ph H Ph
trans (70%)
cis (30%)
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico:
O H + O H O H O HH O O O O O
endo (mayoritario)
exo (minoritario)
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es
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Sntesis orgnica
energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin de una interaccin orbitlica secundaria.
interaccin orbitlica secundaria

O O O H H O O H O O H H
estado de transicin ENDO
producto ENDO
Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer la interaccin orbitlica secundaria y su energa es mayor que la del estado de transicin endo. En condiciones de control cintico la reaccin forma mayoritariamente el producto endo.
O H H O O O H O H H O O O O H
estado de transicin EXO
producto EXO
En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energa que tienen que superar las dos vas de reaccin alternativas. Se observa cmo la barrera de energa que debe superar la va endo es menor que la barrera de energa que tiene que superar la va exo. Por tanto, en condiciones de control cintico se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama tambin se puede observar que el producto ms estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la reaccin en condiciones de control termodinmico el producto mayoritario sera el exo.
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Sntesis orgnica
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adicin de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehdo O-bencilado. La reaccin proporciona una mezcla, en relacin 85:15, de los dos posibles diastereoismeros. Como en este caso la reaccin selecciona diastereoismeros el proceso es diastereoselectivo.
O H3C OBn (R)-lactaldehdo o-bencilado H + MgBr H3C
THF
OH OH
H3C OBn anti (15%)
OBn sin (85%)
La formacin preferente del diastereoismero sin se explica mediante el modelo de Felkin-Anh, pero en trminos generales es claro que el Grignard atacara al aldehdo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el compuesto sin. Ahora quiero mostrarles la representacin tridimensional de la molcula:
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Sntesis orgnica
Esta imagen nos muestra que quien realmente esta ejerciendo el impedimento estrico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dar por la cara interna del aldehdo, generando el producto sin:
BrMg O H3C OBn (R)-lactaldehdo o-bencilado H BnO CH3 (R)-lactaldehdo o-bencilado O H atras H3O
+
HO BnO CH3 BnO H
OH H3C CH3
OH
OBn sin (85%)
Con esto quiero sealar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se habla de estereoisomeria, la representacin de las molculas en dos planos puede llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lgica. Queda claro en el anterior esquema, y en la reaccin de Diels-Alder, que el mecanismo de una reaccin estereoselectiva tiene al menos dos vas alternativas aunque una de ellas est claramente favorecida. Al contrario que una reaccin estereoselectiva, una reaccin estereoespecfica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un nico estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el
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Sntesis orgnica
otro diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.

O OTs + NaN3 (2R,4S)-2-metoxi-4-tosil-heptano (2R,4R)-2-metoxi-4-azido-heptano
N3
A continuacin se indica una lista de reacciones estereoespecficas.
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Sntesis orgnica
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Sntesis orgnica
Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reaccin es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.
H H3C H trans-2-buteno CH3 mCPBA CH2Cl2 H H3C O CH3 H +
H3C H O
H CH3
(2R,3R)-2,3-epoxibutano
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque del percido a las dos caras del doble enlace:
Ar O O H H3C O O O Ar O H H CH3 H H3C O CH3 H + H3C H O (2S,3S)-2,3-epoxibutano H CH3
(2R,3R)-2,3-epoxibutano H
Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehdo O-bencilado, la reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a travs de dos estados de transicin que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantimeros.
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Sntesis orgnica
La reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno con cido m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantimeros (no es enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecfica porque no hay una va de reaccin alternativa que lleve a la formacin del otro diastereoismero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano. Un ejemplo de reaccin enantioselectiva lo constituye la epoxidacin de alcoholes allicos mediante la reaccin con hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantimero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidacin fueron descritas por primera vez por el qumico norteamericano K. B. Sharpless en el ao 1981. El impacto de esta reaccin en la sntesis orgnica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nbel de Qumica del ao 2001. La epoxidacin asimtrica de Sharpless es una de las reacciones orgnicas ms importantes de los ltimos 30 aos. Esta reaccin presenta generalmente una enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomrico (95 % ee). Esta poderosa reaccin puede ser aplicada a la mayora de los alcoholes vinlicos. La epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el mtodo de Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantimero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
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Sntesis orgnica
H Ph
CH2OH Ph
O H Ph 2% CH2OH Ph +
H Ph O 98%
CH2OH Ph
a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo
La reaccin anterior origina una mezcla de dos epxidos enantiomricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reaccin no es una mezcla racmica sino una mezcla que tendr actividad ptica. Hay que tener presente que la epoxidacin de trans-2-buteno (compuesto pticamente inactivo) se efecta con cido m-cloroperoxibenzoico (compuesto pticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reaccin carece, globalmente, de actividad ptica, puesto que se genera una mezcla racmica. Por el contrario, la epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efecta con t-butilhidroperxido (pticamente inactivo), con tetraisopropxido de titanio (pticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto pticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetra al producto de reaccin.
O R OH L-(+) DET CH2Cl2, -10oC Tamis molecular Ti(O-iPr)4, TBHP R OH Ti(O-iPr)4, TBHP D-(-) DET CH2Cl2, -10oC Tamis molecular O R OH
TBHP = terc-butilhidroperoxido
OH
El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transicin participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.
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Sntesis orgnica
El estado de transicin propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidacin.
Los estados de transicin en el ataque a una cara y a otra no son enantiomricos sino diastereoisomricos y tienen por tanto diferentes energas. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transicin que implica un menor consumo energtico es el que resulta seleccionado por la reaccin. La siguiente figura predice la orientacin del epxido a formarse:
HO D-(-)DET EtO2C
CO2Et
OH
R2
R1 OH
R3
HO L-(+)DET EtO2C
CO2Et
OH
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Sntesis orgnica Capitulo 6 Sntesis de alcoholes. 6.1.
6.2.
Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Sntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Sntesis de organolitiados 6.1.3. Organometlicos por desprotonacin de alquinos 6.1.4. Organometlicos por desprotonacin de anillos aromticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halgeno-metal 6.1.6. Transmetalacin. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,2
Una de las cosas que hacemos los qumicos orgnicos, por muchas razones, es hacer molculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizs, una de las mejores formas de lograrlo: los organometlicos. Especficamente nos concentraremos en la sntesis de alcoholes.
5.1. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtencin de alcoholes a partir de cidos, esteres, aldehdos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicara un paso de mas en la sntesis, con la concebida disminucin en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (mas reactivos, solventes, tiempo, equipos etc etc). Si bien el empleo de agentes reductores es una estrategia potente, tambin lo es los mtodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente. La desconexin de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuacin:
OH R1 R2 R1 OH + R2
El equivalente sinttico del sintn catinico es un aldehdo (o cetona) mientras que para el sintn carbaninico el equivalente sinttico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es ms electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizar de forma que la parte negativa del dipolo recaer sobre el carbono.
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Sntesis orgnica
SINTON OH R1 EQUIVALENTE SINTETICO O R1 H
R2
Metal R2
Por tanto, la sntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un aldehdo (o cetona) con un compuesto organometlico. Lo primero es preguntarnos porque un organometlico es un nuclefilo? como se puede obtener el compuesto organometlico? y con que tipo de electrfilos reaccionan? A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electroflica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarizacin del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleoflico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometlicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtindolo en nuclefilo. Reactivos organometlicos empleados en la sntesis de alcoholes En el siguiente segmento de tabla peridica se observa la electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halgenos (verde).
Li Be 1.0 1.6 Na Mg 0.9 1.3 K Ca 0.8 1.0 C F B N O 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Al Si Cl P S 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2 Cu Zn Se Br 2.6 3.0 1.9 1.7 Pd Cd I 2.2 1.7 2.5
Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nuclefilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nuclefilo que el organocuprato, sin embargo esto tambin supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la prctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto intermedio entre nucleofilia y basicidad, adems de ser abundantes, fciles de manipular y preparar.
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Sntesis orgnica
A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnsicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleoflicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayora de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sinttico. El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad
5.1.1. Reactivos de Grignard. Se obtienen de hacer reaccionar virutas de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en ter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometlico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:
Br
Mg, THF
MgBr I
Mg, THF MgI
Cl Mg, THF
MgCl Mg, Et2O Cl MgCl
O O Cl
Mg, THF O
O MgCl Cl
Mg, Et2O MgCl
El mecanismo de la formacin del grignard no esta completamente entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidacin de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halgeno, lo que se conoce como insercin oxidativa o adicin oxidativa. La reaccin se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar finamente dividida y limpia, ya que sobre la misma se forma una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro, y puede ser eliminada con una solucin diluida de HCl. Usualmente se suele adicionar al medio de reaccin un cristal de yodo o 1,2-diyodoetano como iniciador. El ter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un complejo como el que se ilustra a continuacin:
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Sntesis orgnica
O Mg R
5.1.2. Sntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera anloga a los Grignard, mediante una insercin oxidativa entre el litio metlico y el haluro de alquilo. Cada insercin requiere de dos tomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometlico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado.
Br CH3I Li, Et2O CH3Li + LiI Li, hexano Li + LiBr
Li, THF Cl Li
+ LiCl
Li, Et2O Br Li
+ LiBr
OMe Li, THF I
OMe + LiI Li
Cl Li, pentano
Li + LiCl
La sntesis de los reactivos organometlicos requiere condiciones rigurosas de exclusin de aire y humedad. El disolvente en el que se efecta la reaccin debe estar seco y la atmsfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmsfera constituida por nitrgeno o argn gaseosos secos. En la siguiente tabla se da la composicin de la atmsfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrgeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxgeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhdrido carbnico.
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Sntesis orgnica
Tanto el oxgeno, como el vapor de agua y el anhdrido carbnico reaccionan con los reactivos organometlicos de litio y magnesio, de ah la necesidad de preparar estos compuestos en atmsfera inerte. El oxgeno destruye a los reactivos organolticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.
R R Li + O O R O O Li Li 2R O Li
alcxido
El agua destruye a los reactivos organolticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso cido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometlicos.
O
Li
H + hidrocarburo
LiOH
En general, los grupos funcionales relativamente cidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometlicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destruccin del reactivo una vez formado. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard tambin reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electroflico. Los compuestos organolticos y organomagnsicos se adicionan nucleoflicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.
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Sntesis orgnica
O R Li C O R O Li
carboxilato de litio
Esta reaccin se puede aprovechar, como se ver mas adelante (capitulo 7), en la sntesis de cidos carboxlicos. A continuacin se indica la retrosntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol mediante una desconexin 1,1 C-C.
Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol
OH 1,1 C-C OH
MeO
MeO
Los equivalentes sintticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio tambin sera igualmente vlido).
Sinton equivalente sinttico
Br
MeO
MeO
OH H
La sntesis del alcohol se iniciara con la preparacin del compuesto organometlico por reaccin entre el bromuro de p-anisol y magnesio metlico. Para efectos acadmicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:
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Sntesis orgnica
Br C-Br Me MeO O C-O eter
HO
Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reaccin de adicin del reactivo de Grignard al propanal dara, despus de la hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sinttico se esquematizan a continuacin: 1. Preparacin del reactivo de Grignard
Br Mg, THF N2 MeO MeO MgBr
2. Adicin del reactivo de Grignard al compuesto carbonlico

O MgBr
MgBr
H
MeO
THF, -78 oC MeO
El producto de adicin de un reactivo organometlico a un compuesto carbonlico (aldehdo o cetona) es un alcxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reaccin a fin de neutralizar todas las bases presentes. Como el alcxido es bsico se protona en el oxgeno para dar lugar al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrlisis se indican a continuacin: 3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin
O MgBr H3O+ OH + MeO HBr + Mg2+
MeO
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Sntesis orgnica
Una retrosntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexin 1,1 C-C, seria la siguiente:
OH 1,1 C-C O H MeO
+
Br
MeO
En este caso, los equivalentes sintticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La sntesis se efectuara del siguiente modo:
O H
OH
Br
Li, THF N2
MeO
Li
THF, -60 oC MeO
En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrlisis cida de la mezcla de reaccin entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso de hidrlisis. Para la sntesis de alcoholes terciarios, se empleara cetonas en lugar de aldehdos. Veamos el siguiente ejemplo para la obtencin de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol mediante una desconexin 1,1 C-C:
OH
Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:
1,1 C-C OH Br
+ O
115
Sntesis orgnica
1,1 C-C OH
O + Br
1,1 C-C OH
CH3Br
Aunque existen 3 alternativas sintticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, adems de tener tamaos moleculares similares. Un caso particular en la sntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el tomo de carbono alcohlico. La retrosntesis de este tipo de compuestos se indica a continuacin:
H3C CH3 OH 1,1 C-C CH3 O + CH3Br
En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo grupo R sea el mismo que el del organometlico que se va a adicionar: La sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la cetona y el reactivo organometlico RLi o RMgBr. Sin embargo, la sntesis tambin se podra llevar a cabo mediante la reaccin entre un ster RCOOR y un exceso del reactivo organometlico RLi o RMgBr:
H3C CH3 OH 1,1 C-C OEt O + 2 CH3Br
116
Sntesis orgnica
Desconexin de un alcohol terciario
R R1 OH R 1,1 C-C R1 O + OEt
2 R
Br
ester
En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.
sintesis de un alcohol terciario
O R1 cetona R R MgBr THF, N2 -78 oC R R1 OH R THF, N2 refujo 2R MgBr + R1 O OEt ester
alcohol 3o
Cuando el reactivo organometlico se adiciona al ster se va generando una cetona, ms reactiva que el ster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometlico. Si hay un mnimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el ster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario:
Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de steres
O R1 BrMg R OEt ster R1 OMgBr OEt BrMg R1 R O H3O+ R cetona R R1 R OH
alcohol 3o
5.1.3. Organometlicos por desprotonacin de alquinos. Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrgeno, lo que provoca una distribucin casi igual de la densidad electrnica. Sin embargo, no todos los tomos de carbono de un compuesto orgnico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridacin sp es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp2, que a su vez es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp3, el cual es ligeramente ms electronegativo que un hidrgeno.
117
Sntesis orgnica
Esta diferencia de electronegatividad en funcin del tipo de hibridacin del tomo de carbono se explica del siguiente modo: La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un tomo de mantener a los electrones cerca de su ncleo. Cuanto ms cerca estn los electrones del ncleo ms electronegativo es el tomo. La distancia media entre un electrn 2s y el ncleo atmico es menor que la distancia media entre un electrn 2p y el ncleo. Por tanto, los electrones en un orbital hbrido sp, que contiene un 50% de carcter s, estn ms cercanos, en trminos de promedio, al ncleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carcter s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 estn ms cerca del ncleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cunto mayor sea el carcter s de los orbtales hbridos de un tomo de carbono mayor ser la electronegatividad de ste, de manera que el orden de electronegatividad relativa ser:
sp sp2 sp3
disminucin de la electronegatividad
Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas cido que uno unido a un alqueno y a su vez a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, mientras que los alquenos tienen pKa ~ 44 y los alcanos alrededor de 50.
pKa de hidrocarburos
HC CH H2C CH2 H3C CH3
pKa = 25
pKa = 44
pKa = 50
La consecuencia se requieren bases lo suficientemente fuertes como para capturar el protn del acetileno. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente cidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio, que se prepara fcilmente haciendo reaccionar sodio o litio metlico con amoniaco lquido. La formacin del acetiluro es altamente favorable, dado que se esta generando un gas que sale del medio de la reaccin, adems de no ser lo suficientemente cido como para protonar la base formada. Esta reaccin es muy til en la sntesis de alquenos (capitulo 8).
118
Sntesis orgnica
+ nBuLi H
THF -78 oC
+ nBu-H Li butano (pKa = 50)
Me
Et
MgBr
THF 20 oC
Me
MgBr
Et H etano
H acetileno
+ Na NH2
THF -78 oC
Na
+ NH3 (pKa = 35)
acetiluro de sodio
Esta estrategia fue la que se empleo en la sntesis del etiniloestradiol, hormona anti-ovulacin presente en la mayora de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con destrona (hormona sexual femenina).
O Me
Me
OH
i. ii. H3O HO oestrona

+
Li
HO etiniloestrona
Igual estrategia se sigui en la sntesis del farnesol (producto natural)
EtMgBr, Et2O 40 oC H MgBr
i. CH2O ii. H2O OH
5.1.4. Organometlicos por desprotonacin de anillos aromticos: ortolitiacin. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridacin sp2 son ms cidos que los que estn unidos a carbonos sp3. Este principio aplica
119
Sntesis orgnica
tambin para los compuestos aromticos, que si bien contienen protones menos cidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio. Sin embargo esta reaccin esta limitada a compuestos aromticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (teres) y algunas veces nitrgeno (amidas), para que oriente al butillitio a atacar el protn adyacente a estos, formando un complejo con el tomo de litio (cido lewis), por lo tanto solo los protones en posicin orto al grupo funcional pueden ser removidos, reaccin conocida como ortolitiacion.
OMe H + nBuLi 20 oC OMe Li + nBuH
El mecanismo podra implicar el ataque del tomo de oxigeno (o nitrgeno) al litio del nBuLi, generando el anin butilo que captura el protn orto al grupo funcional:
Li OMe H
Bu
OMe Li + nBuH
NMe2
NMe2
O
Me2N
OH Ph
Li + nBuLi
i. Ph ii. H3O+
Ortolitiacion es un mtodo til para obtener arillitio sin necesidad de halgenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi. Veamos una de las primeras sntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibitica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.
120
Sntesis orgnica
O H
O Li Li ortolitiacion
O O
NMe2
ortolitiacion
Li
NMe2 O Li H H
O LDA litiacion O H H
NMe2
NMe2 O Li
O O HN EtO OEt MeO2C OH O O O O OH HO O O OH OH O HO OMe
fredericamicina
En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como para extraer el protn orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto ms bsico que el nBuLi. La razn del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrnica, ya que esta unido a dos grupos electrn dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil. En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi ser el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halgenos. Sin embargo este compuesto es el ms inestable y espontneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulacin se recomienda solo a personal calificado.
Li
C Li sec-BuLi
Li
nBuLi
terc-BuLi
121
Sntesis orgnica
En la sntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifngica, se aplico esta estrategia:
Me Me i. nBuLi, THF, 25 oC ii. H MOMO OMOM
O
MOMO HO
OMOM
5.1.5. Intercambio halgeno-metal. La desprotonacin empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintticas que se tienen a la hora de generar un organometlico ms til. Sin embargo esta no es la nica posibilidad sinttica, ya que los alquillitio tambin se pueden emplear para remover halgenos de alquil o aril haluros en una reaccin conocida como intercambio halgeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:
Br nBuLi Li + nBuBr
Br Bu
Li
Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleoflico del butillitio sobre el carbono halogenado. El equilibrio de la reaccin favorece a los productos y la explicacin esta relacionada con los pKa de las bases all presentes. Por ejemplo, una vez reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas dbil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.
122
Sntesis orgnica
Br nBuLi Li
Br NR2 terc-BuLi
Li NR2
terc-BuLi Li
Aunque la reaccin se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo es mucho mas rpida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reaccin de intercambio halgeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionaran con el nBuLi.
Br nBuLi -100 oC NO2 CO2Me CO2Me Li Br nBuLi -100 oC NO2 Li
5.1.6. Reacciones de transmetalacin. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometlicos por transmetalacin (cambio de metal) simplemente tratndolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio ms electropositivo va a la solucin como una sal inica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza.
LiBr + R MgBr MgBr2 THF R Li CeCl3 Et2O
CeCl2
LiCl
Las reacciones de transmetalacin buscan obtener un organometlico menos bsico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones cidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones cido-base en lugar de sufrir ataques nucleoflicos. En la sntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancergenos) se buscaba el ataque nucleoflico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona all presente, sin embargo est reacciono con un protn particularmente cido (alfa al carbonilo y al anillo aromtico) presente en el
123
Sntesis orgnica
sustrato, por lo tanto fue necesaria la reaccin de transmetalacin para obtener la molcula objetivo.
OMe
OMe H H Li O OMe
nBuLi
THF -78 oC
H CeCl3
OMe
H OMe
CeCl2 OMe O H2O OH
OMe
OMe
85%
124
Sntesis orgnica
5.2. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la sntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometlicos. Sin embargo esta no es la nica alternativa, dado que se han desarrollado mtodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.
Desconexion 1,2 C-C de un alcohol
OH R1
2
OH 1, 2 C-C R2 R1 + R2
Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexin 1,2 C-C. Igual situacin se present en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes. Los fragmentos que surgen de esta desconexin son un sintn aninico, cuyo equivalente sinttico es un reactivo organometlico, y un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es un epxido.
Sinton
R1 OH R2
equivalente sintetico
R1 Met O R2
El empleo de epxidos es una estrategia muy potente en sntesis orgnica, debido a que son fciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rpida. La manera mas comn de obtener un epxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un percido o peroxi-cido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difcil de transportar por lo que se le suele reemplazar con percidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un slido cristalino bastante seguro de manipular.
125
Sntesis orgnica
H O O O Cl
O O + HO Cl
mCPBA
El mecanismo comienza con el ataque nucleoflico del alqueno al oxigeno electroflico del percido (flechas en verde):
H O R H O
O Cl R H O + O H O Ar
Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace del alqueno, la geometra del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoqumica del epxido (reaccin estereoespecfica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epxidos trans y los alquenos cis generan epxidos cis.
O mCPBA CH2Cl2
trans-estilbeno
oxido de trans-estilbeno
mCPBA CH2Cl2 cis-estilbeno oxido de cis-estilbeno
Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendr (efecto inductivo) y las reacciones de epoxidacin sern mas rpidas. 126
Sntesis orgnica
mCPBA
A continuacin, se indica la retrosntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexin 1,2 C-C (la numeracin de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeracin de las desconexiones)
OH
2 1
1, 2 C-C Met CH3 +
O CH3
Met
Br
+ Met
O CH3 CH3
oxidante
El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio metlico. El epxido se podra obtener mediante la reaccin de epoxidacin del propeno con una solucin del cido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epxido est asegurada porque el reactivo organometlico atacar al carbono del anillo oxirnico estricamente menos impedido. La sntesis se formulara del siguiente modo: Sntesis 1. Generacin del reactivo organometlico (reaccin de intercambio halgenometal o reaccin con litio metlico, aunque el Grignard es igualmente viable)
terc-BuLi -78 oC
Br
Li
2. Epoxidacin de la olefina:
mCPBA H3C CH2Cl2 H3C O
127
Sntesis orgnica
3. Apertura nucleoflica del anillo epoxdico (reaccin regioselectiva):

O H3C H3C Li O OH
H3O+
H3C
Veamos la retrosntesis y sntesis del feniramidol (relajante muscular):
OH H N N O 1,2 C-C alcohol
H2N
N epoxido
feniramidol
Sntesis:
OH O mCPBA CH2Cl2 H2N N ii. H3O+ feniramidol H N N
El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para el control de la hipertensin arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atencin debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:
O OH
N H
propranolol
128
+ H2N O OH N H O 1,2 C-C alcohol OH O C-O ter
Cl
propranolol
-naftol
epiclorhidrina
Sntesis:
OH i. Na2CO3 ii.
Cl O
O H2N ii. H3O+
O OH
N H
propranolol
El mecanismo de ataque nucleoflico del -naftoxido a la epiclorhidrina, va SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molcula el carbono primario del epxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro:
O OH i. Na2CO3 O Cl O O
A continuacin, se indican algunos ejemplos de aplicacin de esta metodologa en la sntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2ol:
129
Sntesis orgnica
Retrosntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol
Ph H3C OH CH3 1, 2 C-C H3C Ph
CH3 OH
El equivalente sinttico de sintn Ph- podra ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un epxido.
sinton
Ph CH3 H3C OH CH3 O
Ph H3C Li CH3 CH3
Adems, la estereoqumica del epxido debe de ser la adecuada para que la reaccin de apertura SN2 del anillo oxirnico conduzca al alcohol con la configuracin correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil2,3-epoxipentano como podra suponerse:
H3C CH3 CH3 epox. H3C H3C CH3
(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano CH3 epox. H3C O CH3 CH3 H3C CH3
(2R, 3R)-4-metil-2,3-epoxipentano.
La seleccin del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:
130
Sntesis orgnica
H3C CH3 mCPBA CH2Cl2 CH3 H3C O H3C CH3 Ph Li H3O+ Ph OH CH3 H3C CH3
Ph H3C OH
CH3 CH3
trans
(2R,3S)
(2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
H3C H3C
CH3 mCPBA CH2Cl2 H3C
H3C
CH3 Ph O Li H3O+ H3C
H3C
CH3 H3C
Ph
CH3 CH3 OH
OH Ph
cis
(2S,3R)
(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
Hay que sealar que la reaccin de epoxidacin genera en realidad un mezcla de dos epxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantiomros en la misma proporcin (mezcla racmica) sin activad ptica:
H3C H3C CH3 mCPBA CH2Cl2 H3C O H3C CH3 Ph Li H3O+ H3C Ph H3C CH3 Ph H3C OH (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol CH3 CH3
OH
cis
(2R,3S)
131
Sntesis orgnica Capitulo 7. Sntesis de cetonas. 7.1.
7.2. 7.3.
Agentes oxidantes. 7.1.1. Oxidacin de alcoholes secundarios a cetonas 7.1.1.1. Reactivo de Jones 7.1.2. Oxidacin de alcoholes primarios a aldehdos 7.1.2.1. Oxidacin con PDC y PCC 7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP) 7.1.2.3. Oxidacin de Swern 7.1.2.4. Oxidacin con NMO-TPAP Sntesis de aldehdos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C Sntesis de cidos carboxlicos.
7.1. Agentes oxidantes. La oxidacin de alcoholes proporciona aldehdos o cetonas, dependiendo del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehdos que pueden seguir oxidndose al respectivo cido carboxlico, dependiendo del agente oxidante que se emplee. Alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes terciarios son difciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos C-C para generar productos de descomposicin.
Ox R OH R O R O H Ox OH
alcohol 1o
aldehdo
cido carboxlico
R2 Ox R OH R
R2 O
alcohol 2o
cetona
R3 R
R2 Ox OH
productos de descomposicin
alcohol 3o
Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones, como se vio en el capitulo 2.
132
Sntesis orgnica
Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. los alcoholes primarios son generalmente ms reactivos que los secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente. 2. la oxidacin de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya que hay dos posibles productos: el cido carboxlico y el aldehdo. Los aldehdos son extremadamente importantes en sntesis orgnica, por lo que controlar la oxidacin, evitando la sobre oxidacin es casi una obligacin, salvo que se quiera lo contrario. 3. tanto los aldehdos como las cetonas son buenos electrfilos y reaccionan en presencia de nuclefilos presentes en el medio de reaccin, llevando a la formacin de subproductos. 4. otros grupos funcionales presentes en la molcula pueden ser tambin oxidados. 5. no existe un agente oxidante genrico.
Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores, ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes. En el capitulo se empleo un percido (mCPBA) como agente oxidante para obtener un epxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear en la oxidacin de algunas aminas, sulfuros, tioles, alquenos etc etc), por lo que trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actan sobre alcoholes.
7.2.1. Oxidacin de alcoholes secundarios En el repertorio sinttico de la qumica orgnica se dispone de muchos reactivos con los que se puede conseguir la oxidacin de alcoholes a cetonas. Uno de los ms comunes es el trixido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio (K) en medio cido (reactivo de Jones).
OH Na2Cr2O7 H2SO4 O
3-metil-ciclohexanol
3-metil-ciclohexanona
El mecanismo comienza con la reaccin del ion dicromato con agua para generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio cido genera el trixido de cromo (CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se descomponen por eliminacin del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el alcohol y se descomponen en Cr (III). 133
Sntesis orgnica
OH Cr2O72- + H2O O O Cr O
H H
+
O O Cr OH O HO
O Cr OH O R R1 Cr III
O Cr O OH O R
H R1
cetona
H
R R1
alcohol 2o
El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho que facilita el seguimiento de la reaccin. Este principio es aplicado en las pruebas de alcoholemia a conductores en estado de embriaguez. El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los que presentan varios grupos funcionales (la gran mayora) ya que existe el PCC (Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas suave y ser discutido en la siguiente pagina.
7.2.2. Oxidacin de alcoholes primarios Mtodos acuosos como el reactivo de Jones, no son tiles para oxidar alcoholes primarios a aldehdos, ya que una vez se forma ste, contina oxidndose al correspondiente cido carboxlico:
K2Cr2O7 R OH H2SO4 (dil) R H H2O O R OH R OH OH O
alcohol 1o
aldehdo
hidrato
cido carboxlico
El alcohol benclico es oxidado por el reactivo de Jones al cido benzoico sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehdo.
OH OH K2Cr2O7 H2SO4 (dil) O
alcohol benclico
cido benzoico
134
Sntesis orgnica
Afortunadamente se han reportado varios mtodos que emplean reactivos especficos para la oxidacin de alcoholes primarios a aldehdos sin que ste se siga oxidando al correspondiente cido carboxlico. La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones), por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del anhdrido crmico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para la obtencin de aldehdos:
Cl N O H O Cr O N H
Cr2O72-
PCC
PCC
PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser ms soluble en diclorometano y por tanto requiere de cantidades slo ligeramente superiores a las estequiomtricas en el proceso de oxidacin. Los dos ejemplos que se dan a continuacin ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores.
H OH PCC, CH2Cl2 O 92% H PDC, CH2Cl2 OH C11H15 84% O O
O C11H15
El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden tambin reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:
PCC, CH2Cl2 HO OH HO O
135
Sntesis orgnica
La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la misma funcin, sin ser tan txicos o nocivos para el medio ambiente. Veamos los principales agentes oxidantes para la obtencin de aldehdos a partir de alcoholes primarios: Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se obtiene a partir de la oxidacin con KBrO3 u ozono del cido 2-iodobenzoico y posterior acetilacin con anhdrido actico en cido actico como solvente:
I (I) O I KBrO3 CO2H O O I O Ac2O I (V) OH I (V) OAc AcO I O OAc
Dess-Martin periodinano
El mecanismo implica un ataque nucleoflico del hidroxilo al tomo de yodo con eliminacin de dos molculas de cido actico (V):
R O H O O O O OAc CH3 I O + 2 AcOH H R
AcO
OAc OAc I O HO
O H R AcO I -AcOH
alcohol 1o o 2o DMP O
El DMP siempre se usa y se mantiene en solucin, ya que seco es altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinlico cis, sin afectar la configuracin del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer.
H HO R R O Dess-Martin O + OAc I O + 2 AcOH
Veamos otros ejemplos: 136
Sntesis orgnica
O O O DMP O OH MeO H OH O MeO O HN DMP HN
OTES OTBS H O OH TESO OTBS OTES OBPS MeO O H TESO OTBS OTES O H O
OTES OTBS
DMP
MeO O OBPS
Oxidacin de Swern. Este reactivo tambin evita el uso del Cr y se lleva a cabo bajo condiciones suaves de reaccin. El reactivo consiste en un sulfxido [S (IV)] generado in situ con cloruro de oxlilo, como agente oxidante en medio bsico. El sulfxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al aldehdo:
O O R OH + Me S Me O + Cl Cl R O Et3N H + Me2S + CO + CO2 + HCl
El mecanismo implica inicialmente la formacin del ion del DMSO (dimetil sulfxido) que reacciona con el cloruro de oxlilo para generar un clorodimetil sulfuro altamente electroflico:
O Cl Cl O S Me Me Me O S Me Me Cl Cl S Me R H OH Me R H O S Me H Me Et3N R O S CH2 R O Me H + S Me Me O O S Me O Me O Cl Cl S + CO + CO2 Me
137
Sntesis orgnica
Es claro que la generacin de gases favorece la entropa de la reaccin, sin embargo el dimetil sulfuro tiene por caracterstica un olor insoportable (detectable por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la reaccin debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben burbujear sobre una solucin de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos:
OBn OBn CH2OH i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C ii. Et3N H
o
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oC ii. Et3N CH2OH CHO
Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada da ms importancia ya que puede ser empleado en la obtencin de aldehdos sensibles que seguramente no se obtendran con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reaccin en la que normalmente se le utiliza, adems de ser soluble en agua. Presenta una reactividad caracterstica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizs el ms conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en ingles). El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalticas y la reaccin requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va generando.
O R H OH + N H3C O + RuO4 Pr4N TPAP tamiz molec 4A R H O
NMO
Veamos algunos ejemplos:

CH2OH TPAP (1% mol) NMO 2.4 eq N Boc N Boc TBDMSO CHO THPO OH TPAP (cat) NMO TBDMSO THPO CHO
138
Sntesis orgnica
Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener directamente el cido carboxlico:
10% mol TPAP 3 eq. NMO, 2 eq H2O CH3CN, 22 oC, 5h
OH
CO2H
7.2. Sntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidacin de alcoholes, a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP como agentes oxidantes. Los aldehdos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo una etapa de interconversin de grupo funcional (IGF) seguida de una etapa de desconexin del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo 6):
Desconexion de un aldehdo
O R H IGF R
2 1
O 1,1 C-C R OH Met + H H
aldehdo
alcohol 1o
1,2 C-C
formaldehdo
O R Met +
oxirano
139
Sntesis orgnica
Desconexion de una cetona
O R R2 IGF R
2
OH 1,1 C-C
1
O R R2 Met + H R2
cetona
alcohol 2o
1,2 C-C
O R Met + R2
La secuencia sinttica basada en las anteriores desconexiones exige el empleo de un reactivo de oxidacin que permita la conversin del alcohol primario o secundario en el aldehdo o la cetona. A continuacin se indica la retrosntesis del 2-etilbutanal mediante una estrategia de Interconversin de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:
O H
IGF OH
1,1 C-C H
O + H Met
O H
IGF OH
1,2 C-C
Met
La sntesis segn la desconexin 1,1 C-C seria la siguiente:

O
Mg, THF Br MgBr
i.
H H
ii. H3O+
OH
PCC CH2Cl2 H
140
Sntesis orgnica Y segn la desconexin 1,2 C-C:

O OH
O Swern
mCPBA CH2Cl2
MgBr H3O+
Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razn radica en que el Grignard atacara preferentemente al epxido en el carbono menos impedido, generando el alcohol secundario que una vez oxidado produce la cetona. Al menos para esta molcula no es viable la desconexin 1,2 C-C Para la sntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas sintticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas: Anlisis retrosinttico 1:
O O H
IGF
OH 1,1 C-C Br OH OH
O + H H
IGF Br OH O
epox
La retrosntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxda y se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el organometlico:
mCPBA CH2Cl2 O
Br H3O+ Br OH
Mg THF
NO HAY REACCION
Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol (reaccin cido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de formar el organometlico:
141
Sntesis orgnica
Br OH
TBDMSCl Et3N
Br OTBDMS
Mg THF
MgBr OTBDMS
El Grignard reacciona con formaldehdo y la mezcla de reaccin se somete a hidrlisis acida con HF que tambin desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan ambos hidroxilos con PCC:
O
H
H
i. H
MgBr OTBDMS
OH
OH
ii. HF
PCC CH2Cl2
O
La segunda retrosntesis seria la siguiente:
O O H
IGF
OH 1,1 C-C
+
H Br O
OH
OH
3-ceto-3-fenilpropanal
H O
OH
IGF
OH OH propilenglicol
En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el hidroxi-aldehdo que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser oxidado con PCC:
OH DMP OH propilenglicol
H O
OH
MgBr
OH OH
PCC CH2Cl2
T.M
Al comparar ambas rutas sintticas, es claro que la segunda es mucho mas ventajosa, dado que implica menos pasos sintticos lo que ahorra tiempo y reactivos. 142
Sntesis orgnica
7.3. Sntesis de cidos carboxlicos. Previamente vimos que un cido carboxlico puede ser obtenido a partir de la oxidacin de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se emplea otro reactivo que acta de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII) que puede ser usado en solucin acuosa en medio cido o bsico.
O Mn O R H H2O R OH OH H3O
+
O O
O Mn O R OH H O
O Mn (VII) O + Mn (V) OH HO O Mn O
OH2+ R OH
Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el hidroxilo (o aldehido) resultara oxidado, hecho que no se da en molculas complejas (varios grupos funcionales). Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener cidos carboxlicos, mediante una desconexin 1,1 del enlace C-C como indica a continuacin:
Desconexin de un cido carboxlico

O R OH O 1,1 C-C R + OH
El equivalente sinttico del sintn aninico es el reactivo organometlico RMgBr o RLi y el equivalente sinttico del sintn catinico es el CO2.
Sinton
R O CO2 OH
R Met
La sntesis de cidos carboxlicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organoltico, al cual se le adiciona CO2 en forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 slido dentro de un erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monxido de carbono pasen a la solucin del Grignard u organoltico:
143
Sntesis orgnica
CO2 (s)
Grignard
La sntesis del cido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexin 1,1 C-C y aunque se podra hacer una interconvencin de grupo funcional al alcohol, esta no se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno:
O OH cido 3-metilbut-3-enoico 1,1 C-C Br + CO2
Sntesis:
terc-BuLi Br THF Li i. CO2 ii. H3O+
CO2H
Un anlisis alternativo de los cidos carboxlicos consiste en la desconexin 1,1 del enlace C-C de forma que el sintn que contiene la funcin de cido carboxlico sea aninico y el fragmento hidrocarbonado sea catinico (se invierten las polaridades de los sintones):
Desconexin alternativa de un cido carboxlico
O R OH O 1,1 C-C R + OH
En el capitulo 2 se ha visto cmo la hidrlisis de nitrilos proporciona cidos carboxlicos. Por tanto, el equivalente sinttico del sintn aninico podra ser el in
144
Sntesis orgnica
cianuro que participara en una reaccin SN2 con un haluro de alquilo, que sera el equivalente sinttico del sintn catinico.
Sinton
R O CN OH
R Br
La sntesis del cido 3-metilbut-3-enoico tambin se pudo analizar de la siguiente manera:

O OH cido 3-metilbut-3-enoico 1,1 C-C Br + CN-
Sntesis:
Br
+ CN-
SN2
CN
H3O+
CO2H
Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo siguiente:
Br
NC
CN-
Esta desconexin implica un ataque nucleoflico del ion cianuro al carbono electroflico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de mecanismos, por ejemplo anillos aromticos y terc-butilos:
X X
145
Sntesis orgnica
La reaccin entre el in cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno no es adecuada para la sntesis del cido 2,2-dimetilpropanoico o del cido benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante mecanismos SN2:
CN X
X CN no hay reaccion
Una tercera alternativa seria mediante interconversin de grupo funcional a un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La sntesis requiere de la oxidacin del alcohol al respectivo cido carboxlico:
O OH cido 3-metilbut-3-enoico
IGF OH
1,1 C-C
Br + CH2O
Sntesis:
terc-BuLi THF i. CH2O ii. H3O+ O Jones OH OH
Br
Li
Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo es muy til en ocasiones donde no se puede obtener el organometlico directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de proteccin de grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda reaccionar con otros electrfilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).
146
Sntesis orgnica Capitulo 8. Sntesis de alquenos. 8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.
Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y haluros. Sntesis de dienos Olefinacin de Julia. Reaccin de Wittig. 8.4.1. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig. 8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels-Alder. 8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder. Problemas.
Los alquenos juegan un papel fundamental en la sntesis orgnica, gracias a que son un grupo funcional verstil, sobre el cual se pueden hacerse mltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), adems de que presentan isometra geomtrica, lo que les transfiere diferentes propiedades fsicas, qumicas y biolgicas. Sin embargo, separar ismeros (cromatografa y destilacin) de alquenos es frecuentemente difcil, por lo que se han desarrollado varios mtodos que favorecen la formacin de uno de ellos. Este captulo esta dirigido a las principales reacciones qumicas para su obtencin. 8.1. Sntesis de alquenos (olefinas) por eliminacin de alcoholes o haluros. Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas de cidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos casos un alqueno y agua:
OH H3PO4 OH2+ H + H3PO4 + H2O H2PO4-
OHBr
OH-
Br
Este mtodo es particularmente til para alcoholes cclicos o muy sustituidos (terciarios). Los cidos que se suelen emplear son el KHSO4 (slido de ms fcil manipulacin que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos cido).
147
Sntesis orgnica
Para los alcoholes, la protonacin presenta un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua). Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilacin del alqueno, ms voltil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrgeno), o mediante la adicin de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que sta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilacin. Como el ciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha.
OH H3PO4 + H2O
p. eb. = 161 oC
p. eb. = 83 oC
En general la deshidratacin de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin del carbocatin. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratacin de alcoholes en medio cido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan ms fcilmente que los secundarios y a su vez, que los primarios:
alcohol 1o alcohol 2o alcohol 3o
FACILIDAD DE DESHIDRATACIN
Un alcohol tambin se puede transformar en un alqueno en medio bsico. En este caso hay que convertir el hidroxilo en un buen grupo saliente (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos steres en presencia de una base. En estos casos la reaccin de deshidratacin sigue un mecanismo E2.
Deshidratacion de alcoholes en medio bsico
OH OTs H + pTsCl Et3N tBuOH tBuOK
148
Sntesis orgnica
Una de las estrategias de desconexin de un alqueno implica la interconversin de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario. Veamos la retrosntesis y sntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:
CH3
IGF
CH3 OH O
1,1 C-C +
CH3
Met 1-ciclohexenil-4-metilbenceno alcohol 3o
La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupo funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexin explicada en el capitulo 6, lo que conduce a un sintn aninico pMePh(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivo orgametlico pMePh-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona. La sntesis se formulara del siguiente modo:
Br nBuLi THF H3C H3C Li O
H3 O + H3 C
OH
H+ H3C
La otra estrategia es la eliminacin de haluros de alquilo, el cual es sintetizado a partir de un alcohol. La eliminacin de haluros primarios se realiza de una forma ms eficiente con bases que por medio de una catlisis cida.
IGF
Br
IGF
OH R
1,2 C-C
+ RMgBr
La retrosntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodologa seria as:

IGF Br O
IGF
OH
1,2 C-C
Br
149
Sntesis orgnica Sntesis:

terc-BuLi Br THF
O
Li
OH
PBr3
Br
t-BuO-
T.M
Es claro que esta metodologa implica mas reacciones qumicas, aunque es til para la obtencin de alquenos poco sustituidos a diferencia de la deshidratacin de alcoholes.
8.2. Sntesis de dienos. Los dienos pueden ser hechos con un organometlico vinlico (capitulo 6), debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratacin en un solo sentido y hace la eliminacin E1 mucho ms rpida, (formacin de un catin allico estable). Un interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:
HO O
IGF deshidratacion
1,1 C-C
Sntesis:
HO Br 1. Mg, Et2O 2. O I2 calor
El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reaccin de deshidratacin.
150
Sntesis orgnica
Por ejemplo, supongamos que se dese proponer una secuencia sinttica para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser la siguiente:
IGF OH 1,1 C-C O
Met
La sntesis comenzara con la sntesis del Grignard a partir del 1bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:
Br
Mg THF
MgBr ii. H3O

+
OH
La deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol generara tres productos:
H3PO4 OH OH2+
-H2O H1 H2
+ (E)-3-etil-2-hepteno (Z)-3-etil-2-hepteno
3-etil-3-hepteno
Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin de deshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en respecto al centro catinico: el protn H2 y el protn H4. Si el carbocatin elimina el protn H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la prdida del protn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la sntesis proporciona una mezcla de alquenos isomricos que carece de inters preparativo.
151
Sntesis orgnica Veamos otro ejemplo:

OH H2SO4 50% 100 oC 25%
+ 71%
+ 4%
Br
NaOEt
+ 51% 18%
+ 31%
Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminacin de alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las limitaciones que presenta este mtodo: alcoholes terciarios que no generen mezclas de ismeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sera deseable un mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la formacin de mezclas de olefinas. En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuacin 8.3. Olefinacin de Julia. Esta reaccin elimina un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminacin es promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metlico disuelto en mercurio):
Ph Ph O O Na/Hg MeOH, -20oC
SO2
El reactivo se obtiene fcilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl, comercial y barato) con Zn metlico:
152
Sntesis orgnica
O S O Cl Zn H3C
O Ph S
O Ph S
Br
SULFONA
Una vez formada la sulfona, se abstrae el protn alfa a esta con una base fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez (el anin formado se estabiliza por resonancia con el sulfxido (S=O), comportamiento caracterstico de la mayora de los compuestos azufrados), generando un anin que reacciona nucleofilicamente con el aldehdo:
Ph SO2 H nBuLi THF O S O O S O
Ph
Ph
Ph
SO2
O aldehdo
El alcxido reacciona con anhidro actico (Ac2O) o cloruro de benzoilo (BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:
O H3C Ph SO2 O O O CH3 CH3 SO2 O O R Na/Hg R ismero E
Ph
alqueno
La olefinacin de Julia es altamente estereoselectiva para el ismero E, veamos algunos ejemplos:
153
Sntesis orgnica
SO2Ph SO2Ph 1. nBuLi 2. PhCHO 3. Ac2O OAc Ph Na/Hg
Ph
93%, solo ismero E OBz SO2Ph 1. nBuLi 2. OHC 3. PhCOCl

CO2Me
Na/Hg CO2Me SO2Ph CO2Me 70-80%, 90:10 E/Z
El mecanismo de eliminacin propuesto implica inicialmente la formacin de un anin radical que reacciona con otro electrn del sodio para formar un dianin que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:
O S O R2 O O Me Na R1 O O O Ph S O R2 Na R1 Me O O O Na Ph O Na S R2 Me O PhSO2R2 O Me R1
Ph
R1
R1
R2
De acuerdo al mecanismo, el anin formado determina la configuracin del alqueno (E/Z), por lo tanto esta reaccin es regioselectiva pero no esteroespecifica (la estereoqumica del producto no depende de la estereoqumica del reactivo de partida) Veamos ahora la desconexin del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la olefinacin de Julia:
olef. Julia SO2
OAc + Ph Ph SO2 O
(E)-3-etil-2-hepteno
La cetona se puede seguir desconectando:

IGF O HO 1,1 C-C O H + Met
154
Sntesis orgnica La sntesis seria de la siguiente manera:

Na2Cr2O7 H2SO4 HO O
nBuLi THF O H
O Ph S
O Cl
i. Zn ii. Et-I
O Ph S
O CH2CH3
nBuLi THF
O Ph S
O CHCH3
i. O ii. PhCOCl Ph SO2
OBz
TsCl
Na/Hg
La olefinacin de Julia no es la nica reaccin para la sntesis de alquenos. Existen otras reacciones con el mismo propsito, pero quizs, la ms ampliamente utilizada es la reaccin de Wittig.
8.4. Reaccin de Wittig. La reaccin de Wittig, al igual que la olefinacin de Julia, permite un control total sobre la posicin del doble enlace y un control parcial sobre la estereoqumica del mismo. El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin de iluros de fsforo con aldehdos o cetonas.
O Ph3P CH2 iluro de fosforo 86% CH2 + Ph3P=O
Los iluros de fsforo se obtienen por reaccin de sales de fosfonio con bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rpidamente descompone al alqueno y a la trifenilfosfita:
155
Sntesis orgnica
H Ph3P CH3 I Ph3P CH2
base Ph3P
O CH2
PPh3 CH2
CH2
iluro de fosforo oxafosfetano
La retrosntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reaccin de Wittig se indica a continuacin:

IGF Br O 1,1 C-C H + O H Met HO
Wittig
IGF Ph3P H3C

+
Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la sntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del (E)-3-etil-3hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin: 1. Sntesis del bromuro:
nBuLi THF O H HO
PBr3 SOCl2 Br
2. Sntesis de la sal de fosfonio.
SN2 Br Ph3P Ph3P Br sal de fosfonio
156
Sntesis orgnica
2. Generacin del iluro de fsforo. El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal de fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece el equilibrio hacia la formacin del iluro de fosforo.
Ph3P Br
nBuLi THF H
Ph3P
Bu
H +
LiBr
sal de fosfonio
Ph3P iluro de fosforo
3. Reaccin de Wittig. El iluro normalmente no se asla sino que se aade a la mezcla de reaccin que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar el proceso de formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nos ocupa, el compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3-pentanona.
Ph3P H H3C O
Ph3P O
Ph3P O CH3 betana CH3 oxafosfetano (E)-3-etil-2-hepteno
El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originando una betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con una energa de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina. 8.4.1. Estereocontrol en la reaccin de Wiitig. Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos: 157
Sntesis orgnica
PPh3
nC13H27CHO 91% solo Z
* 11
O H EtO O PPh3 + O H CHO O EtO O O O H H
O O O solo Z
El iluro una vez generado, solo puede resonar con el tomo de fsforo, por lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar olefinas de configuracin Z. Ahora vemos otros ejemplos:
O EtO PPh3 + O OHC O EtO 96% solo E O O
AcO O H PPh3 + OHC O O
AcO OH O O
OH
selectivo ismero E
En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no solo con el fsforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro estabilizado que genera olefinas de configuracin E
O H3C PPh3 H3C O PPh3
Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromtico, y genera olefinas de configuracin E
158
Sntesis orgnica
PPh3
PPh3
PPh3 etc
Veamos el siguiente ejemplo:

H N O H N + OHC H3C O
Wittig
Br
H3C
La amida se puede seguir desconectando:

H2N H N O OH O + IGF HO OH
OHC
C-N amida
OHC
La sntesis seria: 1. Proteccin de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidacin del hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio cido. Sntesis de la amida a partir del cloruro de cido.
OH HO propilenglicol OH
i. 1 eq. TBDMSCl, Et3N ii. Na2Cr2O7, H+
O O
i. (COCl)2, DMF ii. H2N
TBSO
TBSO
N H
2. desproteccin y oxidacin del alcohol a aldehdo:

O TBSO N H i. TBAF ii. Swern OHC O H N
3. formacin del iluro de fsforo y reaccin con el aldehdo:

Br H3C i. Ph3P ii. nBuLi H3C PPh3
OHC O H N
H N O
H3C
159
Sntesis orgnica Una retrosntesis alternativa seria:

H N O CHO + H3C
Wittig
Br O
H N
H3C
C-N amida OH + O H2N
La sntesis seria:
H N O H N O
OH Br2, PBr3 O Br O
Br H N 2
Br
i. Ph3P ii. Et3N
Ph3P
CHO H3C
H N O
H3C
Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehdo. La clave de la desconexin de la reaccin de Wittig es saber asignar quien es el aldehdo y quien el iluro de fsforo. Esto se resuelve fcilmente con solo mirar la configuracin del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuracin E el iluro de fsforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuracin de la olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado. Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la sntesis de ismeros de la capsaicina (principal componente del aj picante) en donde la reaccin de Wittig con iluro estabilizado genera predominantemente la olefina Z (91:9), mientras que por medio de la olefinacin de Julia se obtiene un iluro estabilizado (resuena con el sulfonato, pg 147) el cual forma un alqueno de configuracin predominantemente E:
160
Sntesis orgnica
i. t-BuOK Br Ph3P ii. MeO2C

CHO MeO2C
O 91:9 Z/E
i. nBuLi PhO2S ii. MeO2C iii. PhCOCl iv. Na/Hg

CHO MeO2C
90:10 E/Z
8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons. Una de las principales desventajas que tiene la reaccin de Wittig es que el iluro de fsforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la reaccin de Wittig esta limitada, en la mayora de los casos, a reaccionar con aldehdos y no con cetonas. En la reaccin de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de trifenilfosfina (PPh3), la razn radica en que los iluros de fosfonato son ms reactivos y pueden reaccionar con cetonas tambin. Estos iluros de fosfonato pueden ser fcilmente generados con alcxidos o con hidruro de sodio.
O P EtO EtO O NaH OEt
O P EtO EtO
O OEt
CO2Et
ester de fosfonato
fosfonato estabilizado
Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el respectivo haluro de alquilo, mediante la reaccin de Arbuzov:
161
Sntesis orgnica
reaccin de Arbuzov
O Br Br OEt OEt Et O EtO P OEt trietilfosfita P EtO EtO O OEt
O P EtO EtO
O OEt
ester de fosfonato
El mecanismo de la reaccin es similar a la reaccin de Wittig y muestra una gran preferencia por la formacin de olefinas E. Otra ventaja de la modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons es la generacin de un ion fosfato como subproducto, el cual es soluble en agua. La desconexin de un doble enlace que genere una cetona y un iluro estabilizado sera una mala desconexin y en consecuencia se debera desconectar a cetona y fosfonato. No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces dobles se indicarn, cuando proceda, como desconexiones Wittig, independientemente de que en el proceso de sntesis se emplee la propia reaccin de Wittig o alguna reaccin relacionada (Horner- Wadsworth-Emmons). Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reaccin de Wittig, as como su modificacin. El siguiente ejemplo emplea la reaccin de Horner- Wadsworth-Emmons en la sntesis del blanqueador ptico Palanil (ms blanco que el blanco):
CN
NC
162
Sntesis orgnica
CN CN wittig
OHC + CHO PPh3
NC Palanil
El iluro es estabilizado por el grupo electrn-atrayente (CN), al igual que el anillo aromtico, por lo que la reaccin es fuertemente selectiva en la formacin del doble enlace de configuracin E. Sntesis:
CN (MeO)3P CN O P(OMe)2 Cl 1. base 2. OHC CHO T.M.
Problema 1: Sntesis de la -lactona ,-insaturada.

O
O O O Wittig X Ph3P O O O IGF X X O O O C-O O + X 1,2 di X OR
163
Sntesis orgnica
La desconexin del doble enlace mediante la reaccin de Wittig conduce al compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3. La desconexin del enlace C-O lleva al cido -halogenoacetico y a la halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona. Sntesis:
EtO O a 5 O Br b 6 EtO O P O O O O O
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+, temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo. La reaccin de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la -bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reaccin de este compuesto con cido bromoactico en presencia de Et3N no proporcion el compuesto 3. La sntesis se efectu desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+. Finalmente, el doble enlace C=C se form empleando la reaccin de Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en benceno a reflujo. Problema 2: Sntesis de la -lactona 7. La funcin lactnica aparece en multitud de productos naturales con amplia actividad biolgica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la isoiridomirmecina es un constituyente de la secrecin defensiva de ciertas especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una funcin lactnica estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.
H H CH3 O O H3C H H3C H H3C H H O Ph O O 7 O
iridomirmecina
isoiridomirmecina
164
Sntesis orgnica
X Ph O 7 X C-O ster OH 10 Ph O + X 11 O O 12 OEt O 13 OEt IGF Ph O alquilacion O Wittig Ph O 8 O Ph3 IGF Ph O 9 O X
El doble enlace de la lactona 7 se podra obtener mediante una reaccin de Wittig intramolecular. Siguiendo esta tctica se accede a la sal de fosfonio 8 que seria el precursor del fosforano necesario para la reaccin de Wittig intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halgeno) con Ph3P. La desconexin del enlace C-O del ster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de cido 11. El cetol 10 se puede obtener medante sntesis acetilactica a travs del intermedio 12. Sntesis:
Ph O O OEt 13 a O O OEt 12 b O O 10 OEt Ph O c
Ph O Br d
Ph O
O P OEt OEt e
Ph
O 14
O 15
O 7
Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii. LiAlH4, ter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P, tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.
165
Sntesis orgnica
Problema 3. Sntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparacin del kijanlido. Este compuesto es el aglicn de un antibitico antitumoral denominado kijanamicina.
MeOOC O OH O H 20 OBn OH
OH
H Kijanolido
MeOOC MeOOC PPh3 H O IGF Oxidacion HO
Wittig
21
20
OBn
22
OBn
23
OBn
H GPO GPO GPO Wittig O Wittig O + (RO)2(O)P2 24 OBn 25 OBn 27 26 O + OBn
La desconexin de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al iluro 21 y al aldehdo 22. El aldehdo se puede obtener por oxidacin del alcohol 23 que, a su vez, previa proteccin, se puede desconectar mediante una reaccin de Wittig a la enona 25. Otra desconexin Wittig sobre el compuesto 25 conduce al hidroxiacetaldehdo protegido 26 y al compuesto 27.
166
Sntesis orgnica
Sntesis: La sntesis se efectu utilizando como producto de partida el fosfonato 28. La utilizacin del compuesto 28 permiti controlar la estereoqumica del doble enlace que se gener en la reaccin de Horner-Emmons. En las condiciones de reaccin empleadas se obtuvo la enona 29 con configuracin E en el doble enlace. A continuacin, la reaccin de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano gener exclusivamente el doble enlace de configuracin Z. La desproteccin del dieno 30 seguida de oxidacin de tipo Swern del hidroxilo allico llev al aldehdo 22.
OTBS O MeO P OMe 28 OTBS
a H
b H
OBn 29 OBn
30
OBn
O H c H OBn d
MeOOC
H H
22
20
OBn
Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2. Finalmente, la reaccin de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano (Ph3P)=C(CH3)COOMe gener el trienoato 20. En realidad, la reaccin origin una mezcla de ismeros geomtricos en relacin 94:6 a favor del compuesto 20.
8.5. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis. Esta importantsima reaccin genera alquenos (olefinas) mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos metlicos de transicin. Quizs los ms empleados son los complejos de rutenio (II) con los que se obtienen el complejo o catalizador de Grubb de primera y segunda generacin. Estos complejos catalizan la reaccin conocida como alqueno u olefina mettesis:
167
Sntesis orgnica
PPh3
Ph
Ph
HC Ph carbeno
(Ph3P)nRuCl2
Cl Ru Cl PPh3 catalizador de Grubb
N fenildiazometano
168
Sntesis orgnica
8.6. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. Como se vio en el capitulo 6 (pg 114) el protn unido al carbono acetilnico es relativamente cido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o NaNH2 son capaces de abstraerlo y general un acetiluro que funciona bastante bien como nuclefilo ante carbonilos electrfilos. Veamos la sntesis del antibitico eritronolido A:
O
nBuLi THF
Li
i. ii. H3O+
OH
eritronolido A
En la sntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida) el primer eq. se consume con el protn del acetilnico y el segundo con el que le sigue en acidez (protn alfa a este) que reacciona va SN2 con el carbono clorado (electrfilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reaccin de transmetalacin entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de reactividad dada su alta basicidad:
Cl
2 eq. nBuLi THF
Cl
- LiCl
NH4Cl H
EtMgBr THF MgBr
Ahora bien, lo que nos interesa es la sntesis de olefinas a partir de acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos mtodos para obtenerlas, el primero es la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3, Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuracin Z:
H MeO O O H2 Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 MeO O O H
169
Sntesis orgnica
En el capitulo 2 (pg 33) se vio la reaccin de reduccin de alquenos a alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reaccin para reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un alqueno de configuracin Z. La razn de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:
R1 H H H H R2 R1 R2
Este mtodo se utilizo para mejorar la sntesis de la feromona de un escarabajo japons, ya que la reaccin de Wittig generaba entre un 10-15% del ismero E, mientras que la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar, solo generaba el ismero Z:
R O O + R PPh3 H H O O H2 Lindlar R O O
H OHC
La otra alternativa para obtener alquenos de configuracin E a partir de alquinos, es la reduccin de Birch (sodio o litio metlico en amoniaco lquido y un alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):
H Na, NH3(liq.) t-BuOH H 80-90% solo ismero E
Otra buena manera de obtener alquenos de configuracin E es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay tomos de oxigeno (teres, hidroxilos) cerca del acetileno:
170
Sntesis orgnica
OEt O LiAlH4 THF OH
OEt O OH 85% rendimiento, 98% ismero E
Finalmente la sntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos ventajas si lo comparamos con la reaccin de Julia y Wittig, la primera es que no es una reaccin conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z. esta razn fue la que emplearon qumicos suizos en la sntesis de ismeros de esfingosina (constituyente de la membrana celular):
R H2 Lindlar NH2 OH R NH2 LiAlH4 THF R = C11H23 OH R NH2 OH 85% rendimiento, 98 E OH OH 100% rendimiento, 97:3 Z/E
OH
Problema 4. Sntesis del compuesto 16. Intermedio sinttico en la preparacin de las desoxihexosas olivosa y boivinosa.
HO O CH3 HO O CH3 HO CH3
OH OH OH
OH H O
Olivosa
boivinosa
16
171
Sntesis orgnica
O
HO
CH3 IGF H O
HO
CH3 IGF
HO
CH3 C-C Cl
HO +
CH3
H +
CH3
H 16
19
17
18
La desconexin del anillo oxirnico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol allico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenacin controlada del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede ser el compuesto acetilnico 18. Finalmente, la desconexin del enlace C-C se puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol proparglico 19. Sntesis:
HO CH3 a CH3 OH 18 b HO CH3 c H 17 O 16 HO CH3 H
19
Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120 o C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC. La reaccin del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en MeOH acuoso y en presencia de una cantidad cataltica de CuCl origin el compuesto 18. La hidrogenacin del triple enlace con el catalizador de Lindlar provoc la hidrogenacin parcial del doble enlace terminal. Este problema se evit efectuando la hidrogenacin del triple enlace por calentamiento en MeOH a 120 oC en presencia del par Zn-Cu. Finalmente, la configuracin relativa eritro del epoxialcohol 16 se consigui epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de Ti(O-i-Pr)4. Problema No 5. Sntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la preparacin del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.
172
Sntesis orgnica
OH
OBOM
HO
O OTBDPS Br 31
asperdiol
En la sntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con un carbanin en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonacin del carbanin:
OBOM OBOM
O OTBDPS Br 31
RCHSePh
O OTBDPS PhSe R
173
Sntesis orgnica
OBOM IGF OTBDPS Br 31 OH 32 OBOM epoxidacion OTBDPS
OBOM
OTBDPS OH 33
OBOM IGF OTBDPS 34 35 IGF
OBOM
OH
CO2R
36
CO2R
OH Met C-C 37 + CO2H
38
El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La desconexin del anillo oxirnico conduce al alcohol allico 33, que se puede obtener por oxidacin lilica de la olefina 34. La interconversin de grupo funcional en el compuesto 34 conduce al sistema del ster -alquil-,-insaturado 35 que permite la desconexin del enlace C-C mediante una adicin conjugada tipo Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexin son el compuesto organometlico 37, fcilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el cido hidroxitetrlico 38.
174
Sntesis orgnica
OH a
MgBr
39 OH OH b CO2H CO2H 38 40 34 c OTBDPS OBOM d
OBOM
OBOM
OBOM
e OTBDPS OH 33
O OTBDPS OH 32
O OTBDPS Br 31
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. ter: b) 39, Li2CuCl4, THF, -78C 25C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, ter, 0C, iii. TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona. Como equivalente sinttico del sintn organometlico 37 se emple el bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se prepar a partir del 4-metil-3-penten-1ol por sustitucin del grupo hidroxilo por bromo seguida de reaccin con magnesio. La adicin conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39 al cido tetrlico 38 se efectu en presencia de Li2CuCl4. La reaccin permiti el aislamiento del hidroxicido 40 con configuracin E en el doble enlace. Probablemente la adicin del reactivo organometlico genera las dos olefinas estereoisomricas, pero la olefina Z se elimin durante el proceso de purificacin al formar el butenlido 41.
O O
La reaccin del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegi el hidroxilo primario libre y la reduccin del cido carboxlico con LiAlH4, y la subsiguiente proteccin del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidacin allica del compuesto 34 con SeO2 origin el alcohol allico 33. La epoxidacin selectiva del
175
Sntesis orgnica
doble enlace del sistema de alcohol allico se consigui mediante reaccin con t-BuOOH y VO(acac)2. Por ltimo, el epoxialcohol 32 se convirti en el bromuro 31 por reaccin del correspondiente mesilato con LiBr. El mtodo de epoxidacin empleado en la sntesis de 31 permite la epoxidacin exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol allico sin que tenga lugar la epoxidacin de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la reaccin es el siguiente:
tBu RHO R R 43 H O tBu O V O O R R H
OR O V 42 OR + OR
OH t-BuOOH
O RO O V O O
tBu RHO O O V O R R H O O RHO
tBu O V O 44 R R H 45 O HO R R H O
La transesterificacin de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol allico y t-BuOOH genera el complejo 43. A travs de los intermedios indicados se produce la transferencia intramolecular de oxgeno para formar el compuesto 44, que finalmente conduce al epoxialcohol 45.
176
Sntesis orgnica
8.6. La reaccin de Diels-Alder En 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, que ahora se sabe que es el compuesto 1.
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y el anhdrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prcticamente cuantitativos
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos enlaces (dos y uno ) de la manera que se observa en la figura:
nuevo enlace O nuevo enlace O O O O O O
Esta reaccin se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un estado de transicin que lo pudiramos interpretar del siguiente modo:
177
Sntesis orgnica
O H O
O H
El estado de transicin presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo aromtico, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razn por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien. De igual modo, la reaccin entre el butanodieno y la acrolena en ter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).
O O
butanodieno
acroleina
Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nbel de Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre de reaccin de DielsAlder. Al producto de la reaccin se le denomina tambin producto de cicloadicin [4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones (el dienfilo). El dieno (que acta como nuclefilo) puede ser una cadena abierta o cclica y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La nica limitacin es que debe ser capaz de adquirir la conformacin mostrada en el mecanismo. El butadieno normalmente prefiere la conformacin s-trans en lugar de la s-cis ya que esta conformacin es termodinmicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces alejados uno del otro), esto por motivos estricos, por lo tanto las reacciones con dienos no cclicos son difciles de hacer y los rendimientos, si dan, son normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformacin cclica de seis miembros tipo anillo aromtico.
178
Sntesis orgnica
O
O
OMe
OMe
conformacin s-trans
conformacin s-cis
Por el contrario los ciclodienos con conformacin s-cis, como el ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reaccin Diels-Alder, por ejemplo:
O
conformacin s-cis
Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformacin s-cis y por lo tanto no reaccionan va Diels-alder:
conformacin s-trans
El dienfilo (que acta como electrfilo) debe tener un grupo electrn atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reaccin, por ejemplo el ciclopentadieno slo reacciona con el etileno en un reactor a presin a 200C y a 5800 psi, para dar, despus de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reaccin entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo slo se consigue en un reactor a presin a 190C durante 10 horas y proporciona slo un 25% del aducto 5.
179
Sntesis orgnica
200 oC 5800 psi, 32 h 4 (74%)
OAc + 190 oC presion, 10 h 5 (25%) OAc
Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos electrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona o el anhdrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de los orbtales frontera del dieno y del dienfilo, tema que escapa del objetivo de este curso. El producto formado mediante una reaccin Diels-Alder se reconoce fcilmente dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo conjugante ubicado al lado opuesto del doble enlace:
anillo de seis miembros O
doble enlace
grupo conjugante
8.6.1. Estereoqumica de la reaccin de Diels-Alder. La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica ya que la estereoqumica del dienfilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienfilo son cis, el producto ser cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuacin:
180
Sntesis orgnica
CO2Me
CO2Me
CO2Me dimetil maleato "cis"
CO2Me (1S,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "cis"
CO2Me
CO2Me
MeO2C dimetil fumarato "trans"
CO2Me (1R,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "trans"
De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por debajo o por encima del dienfilo:
CO2Me CO2Me MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me
De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con total fidelidad al producto de la reaccin aunque de una manera un poco mas complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener configuracin cis-cis, cis-trans o trans-trans. Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienfilo ser el acetildicarboxilato (sin estereoqumica) el cual se har reaccionar con diferentes dienos:
H CO2Me H CO2Me H H CO2Me CO2Me
H cis-cis
CO2Me
CO2Me H
181
Sntesis orgnica
Ph CO2Me Ph CO2Me
Ph trans-trans
CO2Me
CO2Me Ph
Ph
CO2Me
Ph CO2Me
Ph cis-trans
CO2Me
CO2Me Ph
La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada: todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos de la reaccin. 8.6.2. La regla endo para la reaccin Diels-Alder (estereoselectividad). Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhdrido malico (compuestos cclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendr los dos hidrgenos en posicin cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento entre el dieno y el dienfilo, dando la posibilidad a la formacin de una mezcla de enantiomros, denominados endo y exo:
O H H O O cis-cis O anhidrido maleico cis O producto endo
O + H H O O
producto exo
Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente, el aducto es el endo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccin se denomina exo. Al menos para esta reaccin el compuesto exo no se forma, hecho sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razn radica en la configuracin del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla
182
Sntesis orgnica
(termodinmicamente ms favorable), mientras que en el aducto endo la forma es de bote (desfavorable termodinmicamente). La formacin del aducto endo se explica por la interaccin orbitlica secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del dienfilo, situacin que no se presenta en la formacin del producto exo:
interaccin orbitlica entre el dieno y el carbonilo O O O O producto endo H H O O
O O O O O H H O
producto exo
Lo anterior significa que el aducto endo se forma ms rpidamente (producto cintico) que el exo (producto termodinmico) siempre y cuando las condiciones de reaccin favorezcan el producto cintico (bajas temperaturas y tiempos cortos de reaccin). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:
Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienfilos, por lo tanto la regla endo establece que el dieno se acerca al dienfilo de manera tal que se establezca la interaccin orbitlica secundaria. 183
Sntesis orgnica
Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:

O O H O
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos establecer acerca de la estereoqumica del aldehdo, solo que seguir la regla endo. Para establecer cual producto se formara, se dibujar el dienfilo por debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo enlace (interaccin orbitlica secundaria):
O
Luego dibuje los hidrgenos pertenecientes al los dobles enlaces que van a formar estereocentros:
O H H H
Establezca la reaccin Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se conserve la estereoqumica de la molcula formada:
O H H H H aducto endo H H H H O O
veamos otro ejemplo:
184
Sntesis orgnica
H2N O O Me H 2O r.t.
NH2 H
N Me H
H O O
H O 98 %
Solo se formo (a estas condiciones) un solo regio y estereoismero con un altsimo rendimiento
8.6.3. Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder Observe el siguiente esquema:

X Z X Z
X = grupos electrn donantes: eteres, aminas, alquilos etc Z = grupos electrn atrayentes: carbonilos, nitrilos, nitros, halogenos, etc.
La reaccin Diels-Alder es una cicloadicin con un estado de transicin aromtico y es orto y para directora. Veamos los siguientes ejemplos:
O O O
71%
29%
185
Sntesis orgnica
OCH3 OCH3 CHO H +
OCH3
CHO 82% 8%
El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puede desconectar, mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienfilo que se indican en el esquema:
El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1) que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alder el rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdrido maleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas de regioselectividad.
186
Sntesis orgnica
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno, se puede analizar del modo que se indica a continuacin:
La sntesis de este compuesto sera:
La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdrido maleico, en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuacin:
187
Sntesis orgnica
La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sinttica de esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoismeros (23). El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccin con LiAlH4, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacin catalizada por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:
188
Sntesis orgnica
Problema 4. Sntesis del -ambrinol 36. El mbar gris es una secrecin generada en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumera. El -ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha comprobado que el -ambrinol posee un olor similar al del mbar gris.
OH OH
36
-ambrinol Anlisis retrosinttico:

OH D-A
-ambrinol
X OH 1,1 C-C 38 39 + O
36
37
El anlisis del anillo ciclohexenico del -ambrinol mediante una reaccin de Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexin de enlace C-C en el compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39. Sntesis:
Cl a
OH b
OSiMe3 c
OH
40
41
42
36
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, ter, 0C, ii. 39, 25C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF, reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp. amb. El equivalente sinttico del fragmento organometlico 38 se prepar por reaccin del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adicin del reactivo organometlico 38 (Met=MgCl) al aldehdo 39 no produje compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la posicin allica del reactivo organometlico: 189
Sntesis orgnica
Cl Mg O R
Cl Mg O R
La transposicin de 41 al sistema trinico necesario para realizar la ciclacin de Diels-Alder se consigui mediante la reaccin de 41 con n-BuLi. Esta reaccin transcurre mediante una transposicin [l,3]-sigmatrpica, cuyo mecanismo se indica a continuacin:
1 2 3
1'
O Li R
1'
O Li
3 R
El alcxido generado en la reaccin de transposicin se O-silil con TMSCl, obtenindose el compuesto 42. Finalmente, el -ambrinol se obtuvo por calentamiento del trieno 42 seguido de hidrlisis del trimetilsilil ter con HCl. Problema 5: Sntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparacin de paeonilactonas, compuestos monoterpnicos aislados de la planta Paeonia albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las peonas se han empleado tradicionalmente en China y Japn para tratar afecciones provocadas por dolores musculares.
HO HO O O R paeonillactona A paeonillactona C R=H R=OCOPh paeonillactona B 53 54 O O O O HO COOMe
190
Sntesis orgnica
X IGF
HO 54
epoxidacion COOMe
HO COOMe 55
O O
56
D-A COOH 57 58 COOMe
+ COOMe 59
La primera desconexin convierte el sistema del epoxialcohol en un sistema de alcohol allico y genera el hidroxister 55. La reconexin de este compuesto conduce a la lactona bicclica 56. El paso clave en la retrosntesis es el de la desconexin del compuesto bicclico 56. La estrategia a seguir para la desconexin de este compuesto es emplear el mtodo de lactonizacin electroflica. En el esquema retrosinttico se indica el proceso de formacin y ruptura de enlaces que conduce al cido insaturado 57, teniendo siempre presente que este proceso se aplica a la retrosntesis. Es decir, en la sntesis el proceso de formacin y ruptura de enlaces es el inverso, como tambin lo es la polaridad de X:
O O H X 60 X O 61
H+
El cido 57 se puede obtener por homologacin del ster 58. Finalmente, la desconexin Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida. Sntesis:
191
Sntesis orgnica
+ COOMe I 59
a COOMe 58
b COOH 57
c O O 62
d O O 56
e HO 55
f COOMe
54
Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii. NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la mezcla de reaccin anterior en vaco; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0C. La sntesis se inici mediante la ciclacin Diels-Alder entre el 2-metil-l,3butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologacin de la cadena lateral para obtener el compuesto 57. La reaccin de lactonizacin se efectu empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electroflico y gener estereoespecficamente el compuesto bicclico 62:
O H O H3C H H3C O O
I 62
La deshidroyodacin en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono regioselectivamente el compuesto 56. La metanlisis de la lactona 56 condujo al hidroxister 55. Finalmente, la epoxidacin dirigida por el grupo hidroxilo genero el sistema de epoxialcohol 54.
192
Sntesis orgnica Capitulo 9. Compuestos 1,3 difuncionalizados 9.1. 9.2. 9.3. 9.4. Formacin de enoles y enolatos Compuestos 1,3-difuncionalizados. Reacciones de autocondensacin. Control en las condensaciones carbonlicas. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas 9.4.2. Slil enol ter en reacciones aldlicas 9.4.3. Reaccin de Knoevenagel 9.4.4. Reaccin de Refortmatsky 9.4.5. Enoles de aldehdos 9.4.6. Enoles de cetonas 9.4.7. Reaccin de Cannizzaro 9.4.8. Reaccin de Manich 9.4.9. Reacciones aldolcas intramoleculares Problemas
9.5.
El carbonilo se comporta como electrfilo frente a diferentes nuclefilos, como se ha visto a lo largo del curso:
carbonilo como electrofilo
Nu R O H Nu R O H3O+ Nu R OH
9.1. Formacin de enoles y enolatos. En este capitulo se invertir este rol y se har reaccionar el carbonilo como nuclefilo, frente a electrfilos. Para lograr esto se deben generar primero los enoles o iones enolatos. Estos son producidos en condiciones cidas (enoles) o bsicas (enolatos) y son la clave para la desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.
formacin del enol en medio cido R O H H X cido X R OH H E electrofilo R OH enol E R O H E R O + H+
191
Sntesis orgnica
formacin del enol en medio bsico R O H B base R O ion enolato E electrofilo R O E
En principio cualquier compuesto orgnico con un grupo electrn atrayente, con al menos un enlace unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un protn a este, pueden enolizar en medio bsico y acido: Compuesto
O H
O H H
Medio bsico (enolato)

O
Medio cido (enol)
Cl
O
Cl
OH
H
H
OH
O H
O H OMe
O OMe
OH OMe
O H N
H C
O
O
O
C N
H
O H
Ph
Ph
OH
OH
OH
Los cidos carboxlicos no forman enolatos en medio bsico, ya que se presenta una reaccin cido-base, generando un ion carboxilato cuyo protn
192
Sntesis orgnica
necesitara una base muy fuerte para formar el enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-diol)
O H base O H O OH OH OH ene-diol
cido
carboxlato
Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados de cido, si bien tienen un protn al carbonilo, este es menos cido que el protn unido al nitrgeno, el cual es atacado por la base. La enolizacin en medio acido genera productos de hidrlisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones aldlicas:
O NH4 + H OH O cido H NH H base H O NH
Bases como los alcxidos (MeO-, EtO-) e hidrxidos, no son lo suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su enolato, de hecho la cantidad de enolato en solucin es muy baja. El pKa de un protn al un carbonilo esta entre 20 y 25 dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehdos el pKa tiene un valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se intenta abstraer un protn a un aldehdo con un alcxido cuyo pKa es 16, la constante de equilibrio para esta reaccin seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que significa que por cada 10000 molculas solo una es del enol y el resto son del carbonilo. Ms dramtica seria la proporcin si se intenta abstraer el protn de un ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con valores de pKa superiores a 25. En ese sentido, quizs la base mas empleada es el LDA (Lithium Diisopropyl Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35. El LDA es fcilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin embargo se consigue comercialmente. Adems tiene la ventaja de que acta solo como base y no como nuclefilo
nBuLi
N H
THF
N Li
LDA
193
Sntesis orgnica
Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo suficientemente reactivos:
Li O
NR2 H
THF -78 oC
Li + HNR2
enol de litio
Despus de los enolatos de litio, los slil enol teres son los que mas se emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos. Se obtienen de la reaccin del carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) en medio bsico, Et3N:
Me3Si O R H R Cl O SiMe3 H NEt3 R enol slil ter OSiMe3
Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro de trimetilsilano (TMSCl):
O R H LDA THF, -78 oC OLi R enol de litio OSiMe3 TMSCl R enol slil ter
El uso de enoles es clave en sntesis orgnica, y los emplearemos frecuentemente en los captulos siguientes, por eso se dedica varias paginas a la qumica de este tipo de compuestos, aunque aun falta mas aspectos, lo cuales retomaremos en su debido momento. Veamos ahora lo que nos atae en este capitulo, cual es las desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.
194
Sntesis orgnica
9.2. Compuestos 1,3-difuncionalizados La sntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente desconexin:
Desconexin de un compuesto 1,3-difuncionalizado
O R O R1 R O O R1
El sintn catinico puede ser un aldehdo, cetona, ester o cloruro de acido dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintn aninico es un enol.
Sintn
O R1 O R R X O
O
X = H, R, OEt, Cl
R1
9.3. Reacciones de autocondensacin. Las reacciones de autocondensacin se dan cuando una molcula reacciona consigo mismo. Esto se logra teniendo en solucin tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base relativamente dbil, como los alcxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido (pg 185): Veamos el siguiente ejemplo: Supongamos que adicionamos una pequea cantidad de hidrxido de sodio acuoso al acetaldehdo, el cual forma su ion enolato:
O H H O H ion enolato
NaOH
Como sabemos, el NaOH no es lo suficientemente fuerte como para enolizar todas las molculas del acetaldehdo, por lo tanto una pequea cantidad del enolato se formara y estar rodeado por molculas de acetaldehdo que no fueron enolizadas:
195
Sntesis orgnica
O H O H H O H H O H H O H O H
H ion enolato H
Por lo tanto, el enolato atacara al acetaldehdo y generara su producto de autocondensacin, el cual finalmente ser protonado por el agua, para producir mas base:
reaccin de autocondensacin de aldehdos
O H O H H H H O O O H H aldol
H OH O + OH H
Formalmente el producto de reaccin entre un enol y un carbonilo se le conoce como aldol y la reaccin que lo produce se le conoce como reaccin aldlica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo requiere de cantidades catalticas. Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en la sntesis orgnica. Las reacciones de autocondensacin se presentan de igual manera con cetonas, aunque se suele utilizar hidrxido de bario (Ba(OH)2) en lugar de hidrxido de sodio o potasio:
reaccin de autocondensacin de cetonas
H O H Ba(OH)2 O O O O O H OH O + OH ion enolato aldol
196
Sntesis orgnica
El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la concentracin de est, produce reacciones de eliminacin, generando el carbonilo ,-insaturado:
deshidratacin del aldol
OH O H aldol OH O base O base O H
aldol
El mecanismo que sigue esta reaccin de eliminacin es el que se conoce como E1cB (eliminacin unimolecular de la base conjugada):
Mecanismo de eliminacin
OH O H H HO OH O E1cB H O + OH H
Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminacin depender fundamentalmente de las condiciones de reaccin. Bases fuertes, altas temperaturas y tiempos prolongados de reaccin favorecen el producto de eliminacin. Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios cidos y el mecanismo implica la protonacin de uno de los carbonilos, aumentando la electrofilia del carbono:
197
Sntesis orgnica
Mecanismo de eliminacin en medio cido
H O H+ H H H O H
H+ OH
enol
O OH2
H+
OH H+
enona
Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fcilmente en medio cido (capitulo 8). Los esteres tambin sufren reacciones de autocondensacin:
O EtO O CH3 1,3 di-CO EtO O + EtO CH3 O
La sntesis comienza con la mezcla de sodio metlico en etanol anhidro para formar hidrogeno y etxido de sodio, compuesto bsico (pKa ~ 16) que reaccionara con una molcula del ester formando su enol, el cual reacciona con otra molcula del mismo ester (autocondensacin) para dar el compuesto 1,3difuncionalizado. La reaccin que genera -cetoesteres se le conoce como condensacin de Claisen.
EtOH O EtO EtONa EtO OEt O + Na(m) EtO Na ONa EtO + H2 O O + EtONa CH3
198
Sntesis orgnica
Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificacin, es decir, se intercambian los alcxidos. Por ejemplo, si la anterior reaccin se hace con metxido de sodio (MeONa) en lugar de etxido de sodio, el producto de autocondensacin seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:
O EtO MeONa EtO OEt O ONa EtO O O + CH3 MeO CH3 O O + MeONa
Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:

O Me Me Me solo enoliza aca
O O
O H enolizacin Me Me Me
Me Me Me
OH Me Me Me
O Me Me Me
O H enolizacin
OH
solo enoliza aca

O
O O H O
O O O
Hasta el momento solo se han considerado reacciones de autocondensacin, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los cuales uno acta como nuclefilo y el otro como electrfilo. Este tipo de reacciones se les conoce como condensaciones aldlicas cruzadas y desde el punto de vista sinttico son ms interesantes que las autocondensaciones, porque implican un mayor anlisis qumico.
199
Sntesis orgnica Veamos el primer ejemplo:

O + H O NaOH H2O/EtOH
99%
De los dos carbonilos, solo la cetona presenta protn en , por lo tanto es el nico compuesto enolizable de la mezcla. Sin embargo una vez se enoliza sta, tendra dos posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o reaccionar con el aldehdo. En este caso la cetona compite desfavorablemente con el aldehdo, que como sabemos es mejor electrfilo y el producto de la reaccin as lo confirma. Ejemplo:
O O + H3C H base H3C O H
En este caso, el nico carbonilo enolizable es el aldehdo, pero una vez se forma reaccionara consigo mismo (autondensacin). La razn sigue siendo la misma, el aldehdo es mejor electrfilo que la cetona, adems de presentar un alto impedimento estrico como para reaccionar con el enol, por lo que en esta reaccin no juega ningn papel.
O O base H CH3 H O CH2 H3C X O no hay reaccin H H3C OH O H H3C O H
El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3 entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rpidamente lleva a materiales de partida fcilmente asequibles.
200
Sntesis orgnica
O O
O Pival
O O
+
O
EtO
b
O
b
O O CO2Et
+
CO2Et CO2Et
Sntesis:
CO2Et + CO2Et O base CO2Et 10 O O base T.M
La sntesis resulto mas fcil de lo esperado, ya que la ciclizacin de 10 se presento bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto, es decir, la misma base fue suficiente para formarlo e impulsar el proceso de ciclizacin que finalmente genero el Pival. En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldlicas cruzadas: 1. De los dos carbonilos, solo uno debe ser enolizable 2. El compuesto no enolizable debe ser mejor electrfilo que el enolizable Veamos una serie de compuestos no enolizables:
201
Sntesis orgnica
carbonilos comerciales no enolizables
O O H H H O OEt EtO O OEt Cl O OEt EtO OEt O oxalato de dietilo formaldehido formiato de etilo carbonato de dietilo cloroformiato de etilo
O Cl Cl O cloruro de oxalilo
O H
O OEt
O H
O OEt
O O butirolactona
benzaldehido
benzoato de etilo
pivalaldehido
pivaloato de etilo
Siguiendo en la misma tnica, los nitroalcanos forman fcilmente su enol (pg 192) el cual reacciona con aldehdos y cetonas y no consigo mismo, ya que no son electrfilos. A los enoles de los nitroalcanos se les denomina nitronatos.
O O N O HO O N O
base
Cuando se mezcla la ciclopentanona y el nitrometano en medio bsico, si bien existen dos protones cidos (el al carbonilo y al nitro), los valores de pKa nos muestran que existe una enorme diferencia en cuanto a la acidez (pKa cetona = 22, pKa nitrometano =10), por lo tanto, la base solo captura el protn del nitrometano, sin que halla posibilidad de formarse el enol de la cetona. Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el producto es predecible. Pero cuando se mezclan dos aldehdos enolizables, lo que se obtiene es una mezcla de productos sin utilidad sinttica, veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):
O O + H O H H + O OH H + H O + OH H O
202
Sntesis orgnica
A se produce como autocondensacin del propanal, mientras que B se obtiene por reaccin aldlica crazada entre el propanal y el 2-metil-butanal. Note que en C y D generan el alcohol y no el alqueno ya que no hay un protn en al carbonilo del aldol:
O O H O base H propanal H O A O H O H H B
9.4. Control en las condensaciones carbonlicas. Previamente (pg 193-4) se discuti la sntesis de enolatos de litio y silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel protagnico en las reacciones aldlicas cruzadas, evitando la formacin de productos no deseados. El xito de la reaccin aldlica cruzada depende de la cuidadosa seleccin del enol. Los slil enol teres se comportan como verdaderos enoles, es decir no son bsicos y tienen una menor reactividad, mientras que los enolatos de litio son iones bsicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado segn las circunstancias. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas. Estos enolatos se obtienen con LDA (reactivo ms comn) a bajas temperaturas, usualmente -78 oC, en la cual es estable, gracias al enlace O-Li fuerte. El mecanismo es el siguiente:
O R H LDA THF R O Li NR2 H R enolato de litio Li
Esta reaccin es tan rpida que no hay oportunidad de que el enolato reaccione con su propio carbonilo, as que una vez formado el enolato se le adiciona el otro carbonilo que actuara como electrfilo, generando la reaccin aldlica: 203
Sntesis orgnica
O R
Li + H
O R
Li
O R
Li
O H2O R
OH
enolato de litio
La reaccin aldlica es favorecida por un estado de transicin cclico de 6 miembros, en donde inicialmente se forma un alcxido de litio que es hidratado en el work-up. Esta reaccin funciona bastante bien, incluso con aldehdos enolizables:
O Ph LDA -78 oC, THF Ph
O
OLi
O Ph
OH PCC CH2Cl2 94% Ph
89%
Como vemos la reaccin aldlica es til para obtener carbonilos 1,3difuncionalizados. 9.4.2. Slil enol teres en reacciones aldlicas. Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) y una base dbil que puede ser una amina terciaria (Et3N):
O R O R SiMe3
Et3N Me3SiCl
Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar, lo que implica una baja reactividad, requiriendo de catalizadores (TiCl4) para poder reaccionar con aldehdos y cetonas.
Me3Si SiMe3 O Ph H2O aldol OH Ph
O PhCHO TiCl4
El catalizador acta como acido lewis y activa el carbono carbonlico del aldehdo:
204
Sntesis orgnica
Cl Ti O Ph H Cl Cl Ph O Cl TiCl3
+ Cl H
Mecanismo de reaccin es el siguiente:

Cl Cl Me3Si Cl3Ti O O Ph Me3Si O O TiCl3 SiMe3 O R O Cl TiCl3 TiCl4 R SiMe3
Ph
Ph
Ph
Esta reaccin se empleo en la sntesis del manicone, compuesto liberado por las hormigas para sealar el camino hacia la comida:
O Et3N Me3SiCl OSiMe3
O H
OH TsOH
TiCl4 92% manicone, 83%
9.4.3. Reaccin de Knoevenagel Esta antigua reaccin (siglo XIX) sigue utilizndose hoy en da de manera habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de compuestos forman fcilmente su enolato, con la ventaja de que no reacciona consigo mismo dada su estabilidad (alta resonancia) y a que sus carbonilos son malos electrfilos:
O O OEt acetoacetato de etilo OH O OEt EtO O O OEt EtO OH O OEt
malonato de dietilo
205
Sntesis orgnica
Si se desea hacer la reaccin aldlica cruzada simplemente se mezclan el malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) con el respectivo aldehdo (o cetona) con una mezcla de base y cidos dbiles:
O O OEt O + H CO2Et 93% R2NH, AcOH O
O EtO
O + OEt
O H
R2NH, AcOH
CO2Et CO2Et 92%
La reaccin ocurre va enolato generado por la amina, mientras que el cido carboxlico acta como buffer, neutralizando el producto y previniendo la enolizacin del aldehdo. La amina es lo suficientemente bsica (pKa = 10) como para reaccionar con el malonato de dietilo (pKa = 13) o con el acetoacetato de etilo (pKa = 11) pero no con el aldehdo (pKa = 20) y generar el enolato del malonato (o acetoacetato) que finalmente reacciona con el aldehdo. En ambos casos se genera un ester, el cual puede ser eliminado simplemente con una secuencia de reacciones que comienzan con la saponificacin (KOH, LiOH) y continua con la hidrlisis en medio acido para generar un -ceto-cido el cual descarboxila espontneamente:
O i. KOH ii. H+ CO2Et CO2H -ceto-cido CO2Et CO2Et CO2 CO2H O CO2 O
i. KOH ii. H+
CO2H CO2H -ceto-cido
En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-dicido en lugar del malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de saponificacin e hidrlisis. Se emplean bases un poco ms fuertes como la piridina (pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el cido ,insaturado:
206
Sntesis orgnica
O HO O OH
RCHO piridina o piperidina
CO2H N H piperidina N piridina
cido malnico
acido ,-insaturado
El mecanismo de reaccin es el siguiente:

OH O O base OH O H B: R O O O cido malnico OH O O H O O dianion R O H O O R OH H O O H B O R OH OH O O H R H2O CO2 CO2H B O O H O O
acido ,-insaturado
Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reaccin es una cetona ,-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido malnico) el producto de reaccin es el cido ,-insaturado.
9.4.4. Reaccin de Refortmatsky. Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un ester con un aldehdo (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensacin del aldehdo (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de deshidratacin:
O OEt LDA OLi OEt MeCHO OH O OEt
O OEt
i. LDA ii. Me3SiCl
OSiMe3 OEt
MeCHO TiCl4
OH
O OEt
207
Sntesis orgnica
Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida como reaccin de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reaccin entre Zn metlico y el bromuro del ester:
Zn: O Br Br OEt OEt Zn BrZn
O
BrZn O O R OEt
OEt
Br O R Zn O OEt H2O R OH O OEt
Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no reaccionar consigo mismo (no auto-condensan), pero reaccionan bastante bien con aldehdos y cetonas, razn por la cual no es posible generar un enolato de zinc sobre aldehdos o cetonas. 9.4.5. Enoles de aldehdos. Como vimos en la pagina 202 cuando se mezclan dos aldehdos que puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de autocondensacin y de reacciones aldlicas cruzadas, obviamente sin inters sinttico. Ahora bien, si lo que se desea es una reaccin aldlica cruzada entre dos aldehdos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehdo para obtener el producto aldlico:
O R1 H O H R1 H R1 O H R1 O H R2
un solo producto
Inicialmente se podra pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos son tan reactivos que generan productos de autocondensacin incluso a -78 oC. La segunda posibilidad son los slil enol ter, lo cuales funcionan bastante bien evitando la autondensacin:
208
Sntesis orgnica
Me Si Cl
Me Me O R H H R O H
OSiMe3 R
+ Et3N-HCl
H
Et3N
slil enol ter
Los slil enol ter son, quizs, la mejor manera de hacer una reaccin aldlica cruzada entre aldehdos:
O H Me3SiCl Et3N
CHO
OH
O H
O H TiCl4 95%
Para este ejemplo, se obtiene primero el slil enol ter del isopropanal, el cual se forma lo suficientemente rpido como para no generar reacciones de autocondensacin, este compuesto se sintetiza en ausencia del otro aldehdo (3fenil-propanal, rojo) para evitar que pueda darse la formacin del slil enol ter del 3-fenil-propanal, lo que generara reacciones aldlicas cruzadas, no deseadas. Finalmente se adiciona el 3-fenil-propanal en presencia de TiCl4 como catalizador. Los slil enol ter de aldehdos no son la nica posibilidad de hacer reacciones aldlicas cruzadas, existe tambin los aza-enolatos con este mismo propsito (pg 192). Estos compuestos se obtiene de hacer reaccionar un aldehdo con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual reacciona con LDA generando el aza-enolato:
H2N O H H H H
cido o acido lewis
R2N H H
Li N H H Li N H
imina
aza-enolato de litio
acetaldehdo
209
Sntesis orgnica
Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehdos y cetonas para dar productos aldolicos:
O H
Li
N H
Li
N H
H3O+
OH
N H
OH H3O+
O H+ H
O H
Resumiendo, para reacciones aldlicas cruzadas en donde es necesario que el enol de un aldehdo reaccione con otro aldehdo o cetona, sin que se formen productos no deseados, hay que emplear los slil enol ter o los azaenolatos de litio.
9.4.6. Enoles de cetonas. Las cetonas, a menos que sean simtricas, presentan una doble posibilidad de enolizacin, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones cidos:
O base H2 H1 H2 O base H1 O
enolato cintico
enolato termodinmico
Como se vio previamente, la mezcla de dos aldehdos genera 4 compuestos aldolicos (autocondensaciones y reacciones aldlicas cruzadas), ahora la mezcla de dos cetonas no simtricas generara una orga de compuestos, sin inters sinttico. El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por el lado del metilo. Este enolato se forma mas rpido que el otro posible enolato, por lo tanto se le conoce como enolato cintico y su formacin se justifica por tres razones: 1. Los protones del metilo (H1) son ms cidos que los protones alquilicos (H2). 2. hay mas protones en el metilo que en el otro lado (3 vs. 2) 3. el grupo alquilo genera impedimento estrico para el ataque del LDA
210
Sntesis orgnica
Li O R Me
LDA THF
O R H
NR2 H R
enolato cintico

O LDA THF, -78 oC OLi n-PrCHO THF, -78 oC O OH TsOH O
aldol, 65%
72%
Los enolato de litio son solo estables a -78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser preservados a temperatura ambiente en forma del slil enol ter:
OLi R Me3SiCl R OSiMe3
Las reacciones aldlicas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio como el slil enol ter. Veamos la sntesis del gingerol, principal componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:
OH O OCH3
gingerol
OH
211
Sntesis orgnica
OH O OCH3 OH 1,3 diCO gingerol
O H +
O OCH3 OH
O H
IGF OH
1,2 C-C nBuLi +
O OCH3 OH O +
Met
OCH3 OH
IGF
Met
OCH3 OGP
Sntesis:
Br OCH3 OH Br Me3SiCl Et3N OCH3 OSiMe3 Cu i. Mg, THF ii. CuI OCH3 OSiMe3 O H3O+ 2
O OCH3 OSiMe3 LDA THF, -78 oC
OLi OCH3 OSiMe3 Me3SiCl Et3N
OSiMe3 OCH3 OSiMe3
i. nBuLi, THF ii. H3O+
OH
PCC Ch2Cl2
O H
OSiMe3 OCH3 TiCl4 OSiMe3
O H
OH
O OCH3
gingerol
OSiMe3
Una base fuerte como el LDA genera el enolato cintico a -78 oC, como previamente se determino, sin embargo para obtener el enolato termodinmico (alqueno ms sustituido, H2) se emplea Me3SiCl en medio bsico y a temperaturas cercanas a los 0 oC. Sin embargo los slil enol ter termodinmicos son poco empleados, dada su baja reactividad si se compara con los slil enol ter cinticos.
212
Sntesis orgnica
Esta baja reactividad es debida al alto impedimento estrico que tiene como nuclefilos. El siguiente ejemplo emplea slil enol ter termodinmico y el xito de la sntesis se debi a la enorme electrofilia que presenta el aldehdo, lo cual compensa la baja nucleofilia del slil enol ter:
O Me3SiCl Et3N O OTMS H O TiCl4 O 83% O OH
9.4.7. Reaccin de Cannizzaro El formaldehdo o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldlicas cruzada por dos motivos: no es enolizable y es un sper aldehdo (el ms reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva a reaccionar ms de una vez, generando productos no deseados. Veamos la siguiente reaccin aldlica entre el acetaldehdo (rojo) y el formaldehdo (azul):
O O
+
O base H H H
HO OH OH
H3C
La reaccin comienza con la enolizacin del acetaldehdo (entre los dos aldehdos es el nico enolizable) el cual reacciona con el formaldehdo (mejor electrfilo que el acetaldehdo) generando un -hidroxi-aldehdo, que esta en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con dos molculas mas de formaldehdo produciendo el aldehdo trihidroxilado, que a su vez puede reaccionar con una cuarta molcula de formaldehdo generando el pentaeritritol, esta ultima reaccin se conoce como reaccin de cannizzaro:
213
Sntesis orgnica
O HO O + OH H H OH H HO OH H O H H2O O HO pentaeritritol H HO OH H O HO
+ OH O
H O
ion formato
La reaccin de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-reduccin, ya que el aldehdo del formaldehdo termina oxidado al ion carboxilato, mientras que el aldehdo del acetaldehdo termina reducido al respectivo alcohol. Esta reaccin se presenta siempre que se trabaja con formaldehdo.
9.4.8. La reaccin de Munich Para evitar la reaccin de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehdo se recurre a la reaccin de Munich, la cual emplea un aldehdo o cetona enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y formaldehdo en medio acido (HCl). La reaccin comienza con la mezcla de formaldehdo, dimetilamina y acido clorhdrico diluido:
O H H H N Me Me O H H Me N H Me HO H Me N H H Me H2O H Me N H Me H2 C Me N imina Me
La imina es un excelente electrfilo que reacciona con el aldehdo o cetona enolizado (nuclefilo) para formar una amina, usualmente conocida como base de Manich:
214
Sntesis orgnica
Me H2C N imina enol
O HCl
OH
O Me -H
Me N Me
base de Manich
Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona ,insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo saliente) con CH3I y en medio bsico se da la eliminacin mediante un mecanismo E1cB, similar a la deshidratacin de aldoles, pero en este caso con un mejor grupo saliente:
H3C N Me H OH enona I
Me
Me N
Me Me I
Me N
Me Me E1cB
Este tipo de enonas, con un metileno exo cclicos, son muy inestables y por ende difciles de sintetizar y almacenar. Por lo tanto se suele generar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) la cual se puede guardar: Una vez se necesite la enona, se cuaterniza y elimina e inmediatamente se hace reaccionar (comnmente mediante adicin Michael 1,4).
9.4.9. Reacciones aldlicas intramoleculares. Las reacciones aldlicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6 miembros fundamentalmente. Por lo tanto en molculas con al menos dos carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinticos y termodinmicos), solo reaccionaran aquellos que impliquen la formacin de anillos de 5 o 6 miembros. Solo se necesita cidos o bases dbiles ya que las reacciones intramoleculares son ms rpidas que las intermoleculares:
215
Sntesis orgnica
O X OH
cido
OH
cido O O OH OH O
anillo de 8 miembros
anillo de 6 miembros
La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos genera un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinmico es quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimtrica, en donde son posibles 4 enolatos:
O KOH O
O 4 posibles enolatos
Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con un 90% de rendimiento:
O KOH -H2O O O O
El enolato en verde tambin tendra la posibilidad de generar un anillo de 6 miembros:
216
Sntesis orgnica
HO O O
Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molcula no puede deshidratarse debido a que se generara una enona no planar (carbonos en negro) demasiada tensionada. El equilibrio favorece la formacin del enolato en rojo:
O O
OH
X
enona imposible
aldol
Veamos otro ejemplo de reacciones aldlicas intramoleculares con cetonas asimtricas:

O KOH CO2H O O O CO2H
4 posibles enolatos
Tericamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion carboxilato no se formara dada la baja acidez del protn a este, comparada con los protones a las cetonas. De los 4 enolatos restantes, los sealados en azul generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde producen anillos de 5 miembros: El enolato cintico (verde) formara el siguiente compuesto:
O CO2H O O
-H2O CO2H
217
Sntesis orgnica
El enolato termodinmico produce el siguiente compuesto:

O CO2H O -H2O O CO2H
97%
Si bien, ambas rutas formaran anillos de 5 miembros, existen dos razones que justifican el porque solo se formo el segundo anillo: la primera tiene que ver con las condiciones de reaccin, las cuales favorecen el enolato termodinmico y no el cintico como podra pensarse inicialmente y la segunda es la formacin de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido). Para resumir acerca de las reacciones aldlicas intramoleculares: se favorecen la formacin de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar generando el alqueno mas sustituido.
Resumen de la reacciones aldlicas:

TIPO DE REACCION CONDICIONES Autocondensacin de NaOH 2%, etanol aldehdos acuoso Autocondensacin de HCl, Al(OR)3, cetonas NaOH o KOH Condensacin cruzada entre una cetona enolizable y un aldehdo no enolizable Condensacin cruzada entre una arilmetil-cetona y un aldehdo no enolizable Reacciones de ciclizacin KOH, Na2CO3, H2SO4 NaOH, HCl o EJEMPLO
R CHO R R CHO
R O
CH3
R O O
ArCHO
Ar
HCl o NaOH diluido

Ar1
O Me
CHO
Ar2CHO Ar1
O Ar2
CHO
NaOH 2% etanol acuoso o HCl o H2SO4
CHO
X = C, N, O, S X X
Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizs la nica diferencia es que se necesitan bases o cidos dbiles, capaces de formar completamente el enol o enolato
218
Sntesis orgnica
1,3-dicarbonilos cido malnico Ester malnico CONDICIONES Piperidina, DMSO AcO-NH4+
EtO2C CO2Et
EJEMPLO
HO2C CO2H ArCHO Ar
Me Me2C=O Me CO2Et CO2Et
CO2H
acetoacetatos
Piperidina, EtOH, rt
O O CO2Et PrCHO CO2Et
Pr
nitrocompuestos
NaOH, H2O
ArCHO
CH3NO2
Ar
NO2
Reacciones aldlicas directas

Enol especifico Enolato de litio CONDICIONES 1. LDA, THF, -78 oC. 2. aldehido 3. NH4Cl, H2O TiCl4, CH2Cl2, -78 C
o
EJEMPLO
O R2CHO R1
O + OSiMe3 O O
OH R2
O R1
OH O
Slil enol ter
enamina
N H
, calor
O O
OH
Aza-enolato
1. RNH2 2. LDA 3. Cetona 4. H2SO4 diluido 1. Zn 2. aldehdo o cetona
EtCHO + RNH2
Enolato de Zinc
O Br O ArCHO Ar
OH
O O
La extensin de este capitulo indica la importancia de las reacciones aldlicas que junto con los organometlicos son quizs unas de las reacciones mas importantes en sntesis orgnica y el completo entendimiento de las mismas ser clave en los captulos siguientes.
219
Sntesis orgnica
Problema 1: Sntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la sntesis de alcaloides indlicos tipo aspidospermina.
N COOEt H N OCH3 H O O 13 ASPIDOSPERMINA
COCH3
COOEt COOEt O O 13 O H 1,5-diCO 16 COOEt + COOEt + H O OEt O acetal O 1,3-diCO O H O COOEt
1,3-diCO
El compuesto 13 se puede obtener por cetalizacin de la enona 14. La desconexin del sistema carbonlico ,insaturado del compuesto 14 conduce al cetoaldehido 15. La desconexin del sistema 1,5-dicarbonilico genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta al butirato de etilo. Sntesis: La condensacin de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensacin aldlica intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente se cetaliz por reaccin con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para dar el compuesto 13. 220
Sntesis orgnica
COOEt a H
COOEt
O b H O 15
COOEt c
COOEt d 13
16
O 14
Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, ter; b) metil vinil cetona, t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol, PPTS, benceno, reflujo. Problema 2: sntesis del compuesto 18, intermedio en la preparacin del olivetol 17. La elucidacin estructural completa de algunos componentes de la marihuana, con una potente actividad biolgica psicomimtica, ha incrementado el inters en la sntesis de los cannabinoides. La sntesis de estos compuestos depende en gran medida de la posibilidad de obtener el intermedio sinttico olivetol (5- n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenacin-desproteccin.
C5H11 C5H11
HO Olivetol 17
OH
O 18
OMe
C5H11 C5H11 1,3-diCO C5H11 1,5-diCO C5H11 C5H11
,
O +
H
22
O
18
OMe
O
19
O
20
OR
O
21
El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilacin de la forma enlica de la dicetona 19. La relacin 1,3-dicarbonilica de este compuesto permite la desconexin al cetoster 20, que a su vez se
221
Sntesis orgnica
desconecta a la cetona ,-insaturada 21, aprovechando su relacin 1,5dicarbonlica. El compuesto 21 es el producto formal de condensacin aldlica entre la acetona y el aldehdo 22. Sntesis:
C5H11 C5H11 O 22 H O 21 O O 23 OMe O 24 O a b C5H11 O OMe C5H11 c COOMe
C5H11 d O 19 O
C5H11 e
C5H11 f
C5H11
O 18
OMe
MeO 25
OMe
HO 17
OH
Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%, reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH, temp. amb.; f) piridina. HClO4. La sntesis de la cetona ,-insaturada 21 se efectu mediante la reaccin de Horner-Emmons entre el anin del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehdo 22. La adicin conjugada del malonato de dimetilo a la cetona insaturada 21 gener la dicetona 24 a travs del intermedio aciclico 23. La saponificacin del compuesto 24 seguida de descarboxilacin del -cetocido generado llev a la dicetona 19. La O-alquilacin de la forma enlica de 19 se efectu por reaccin con MeOH en presencia de HBr. La aromatizacin del compuesto 18 por reaccin con CuBr2 en MeOH provoc tambin la eterificacin del hidroxilo proporcionando el compuesto 25, que finalmente se desmetil por reaccin con HClO4 en piridina proporcionando el olvelol 17.
222
Sntesis orgnica
Problema 3: Sntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen natural cuya estructura se muestra a continuacin.
ar-turmerona 26 Anlisis retrosinttico:

OH O AGF O O 28 26 27 1,3-diO O + 29
La adicin de un grupo hidroxilo en la posicin benclica del compuesto 26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensacin aldlica, a las cetonas 28 y 29. Sntesis: La condensacin aldlica se efectu mediante la enolizacin cintica del xido de mesitilo 28 con LDA y transmetalacin del enolato ltico 30 con CeCl3. El enolato de cerio 31 se adicion a la p-metilacetofenona 29 generando el cetol 27. La eliminacin reductiva del hidroxilo benclico se efectu con TMSCl y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adicin conjugada de yoduro al sistema ennico, proporcionando el yodocompuesto 32. Finalmente, la deshidroyodacin de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF gener la ar-turmerona 26.
223
Sntesis orgnica
OH
+Li-O
Cl2CeO
b O
OH
c O
d O I
Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c) Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb. Problema 4: sntesis del compuesto 33 y del compuesto bicclico 34, intermedios sintticos empleados en la preparacin del alcaloide gelsemina, compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido aislado de Gelsemium sempervirens.
O Me N H O OEt O N H MeOOC 101 Gelsemina Br MeOOC H 102 O OEt
224
Sntesis orgnica
COOR IGF IGF
O acetal OEt MeOOC 101 Br MeOOC 103
OH
MeOOC 104
COOR 1,3-diCO O MeOOC 105 MeOOC 106
COOR ROOC COOR
X + COOMe 107 108
COOR
La desconexin del enlace C-O del sistema acetlico conduce al hidroxister 103. Mediante una IGF el ster 103 se puede convertir en el dister 104. Este compuesto presenta una relacin 1.5-dicarbonilica pero la presencia del doble enlace y la situacin de los grupos ster en el anillo ciclopentnico no permite su desconexin en este punto. Sin embargo, una interconversin del grupo funcional transforma el dister 104 en la ciclopentanona 105, cuya relacin 1,3-dicarbonlica permite su desconexin segn se indica en el esquema retrosinttico. El compuesto resultante de la desconexin es el trister 106 que finalmente, se podra obtener mediante una sntesis malnica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente sinttico. Sntesis:
225
Sntesis orgnica
COOEt EtOOC + COOEt 109 COOEt 110 111 EtOOC a b
COOEt c
COOEt 112
HO
HO H d e O OEt f H O OEt
HO 113
OHC 114
MeOOC
Br 101
MeOOC
H 102
Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. ii. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2; e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil ter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno. La sntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110 como equivalente sinttico del fragmento 108 que surge en el anlisis retrosinttico. El anin del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo ciclopropnico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la ciclacin tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:
O EtOOC OEt COOEt
EtOOC COOEt
OEt
EtOOC
COOEt 111
La reduccin quimioselectiva del carbonilo cetnico con NaBH4 seguida de mesilacin del hidroxilo resultante y eliminacin del mesilato con DBU gener el dister insaturado 112. La reduccin selectiva del grupo ester no conjugado se efectu de un modo indirecto: la reduccin del compuesto 112 con LiAlH4 llev al diol 113 y a continuacin la oxidacin quimioselectiva del hidroxilo allico con MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.
226
Sntesis orgnica
La oxidacin quimioselectiva de la funcin aldehdo se llev a cabo empleando un mtodo desarrollado por E.J. Corey (qumico norteamericano, cuyo trabajo en teora y metodologa de la sntesis orgnica le mereci el premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehdos ,-insaturados en esteres metlicos mediante la reaccin con NaCN y MnO2 en cido actico y MeOH. El hidroxister resultante, mediante la reaccin con etil vinil ter en presencia de NBS proporcion el bromoacetal 101. Finalmente, la conversin del compuesto 101 en el compuesto bicclico 102 se consigui mediante una reaccin de ciclacin radicalaria empleando Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso radicalario. Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los radicales a partir de tomos o especies neutras. La segunda etapa, denominada etapa de propagacin, implica la reaccin en cadena de los radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa, denominada de terminacin, los radicales se destruyen mediante reacciones de acoplamiento radical-radical, desproporcionacin. etc. El mecanismo de la reaccin de ciclacin radicalaria intramolecular es el siguiente: Iniciacin:
N NC AIBN H CN + Bu3SnH + Bu3Sn N CN 115 o hv CN 2 + N2
CN
Propagacin:
227
Sntesis orgnica
O Bu3Sn + OEt COOMe 101 H O OEt COOMe 116 COOMe H 117 H O OEt COOMe H 117 COOMe O OEt Br COOMe Bu3SnBr +
O OEt 116
H + Bu3SnH Bu3Sn +
O OEt H 102
En la reaccin radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie radicalaria 115 por termlisis o fotlisis del azonitrilo y, a continuacin, la reaccin de este radical con el hidruro de estao genera el radical tributilestao y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagacin el radical tributilestao reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a continuacin, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la especie radicalaria bicclica 117. Este radical se reduce por reaccin con Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestao que inicia de nuevo el ciclo radicalario. Problema 5: Sntesis de! compuesto bicclico 129, que se ha preparado en una aproximacin sinttica al sistema cclico de taxanos 128 que aparece representado a continuacin.
O 129
228
Sntesis orgnica
Anlisis retrosinttico: La desconexin del enlace C-O del ester genera el hidroxicido 130 que mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno 132. La cadena de cido butanoico se podra desconectar mediante adicin conjugada a un sistema ennico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintn nucleoflico 134. El compuesto 133 se podra obtener por deshidrogenacin de la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona, al sintn electroflico CH3X y al sintn nucleoflico 137.
C-O O O ster
OH
IGF
COOH oxidacin 130
129
HO
OH COOH
IGF
adicin COOH conjugada 132
131
CH3X + O 133 + COOH 134 O O 135
Met + 137
136
La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenacin catalizada por cido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de esta reaccin al final del problema). La adicin conjugada del bromuro de 3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136, seguida de captura in situ del enolato metlico con Mel proporcion el compuesto 135 que se deshidrogen de nuevo por reaccin con DDQ para generar el compuesto 133. La introduccin de la cadena de cido butanoico se efectu indirectamente por adicin conjugada del reactivo de Grignard derivado del 2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalizacin del doble enlace en el compuesto 139, se consigui mediante epoxidacin con MCPBA seguida de apertura del anillo oxirnico con LiCl y AcOH para generar la clorhidrina 140.
229
Sntesis orgnica
La eleccin de una clorhidrina como funcionalizacin del doble enlace, en vez del glicol, tiene su explicacin en la subsiguiente etapa oxidativa. La clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidacin del hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidacin del hidroxilo secundario en presencia del primario requiere etapas de proteccin y desproteccin que disminuyen la eficiencia de la sntesis. Adems, la oxidacin del hidroxilo secundario con CrO3 y H2SO4 provoc la desproteccin del acetal y la oxidacin del aldehdo generado, proporcionando el cido carboxlico 141. Finalmente, la lactonizacin se consigui calentando el clorocido 141 en DMSO en presencia de NaOH acuosa a 100C. Sntesis:
O 138 a O 136 b O 135 OH Cl O 133 139 O Cl f O COOH 141 129 g O O O O d O O O e O O O c
140
Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i. CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, ter, - 40oC, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH (ac), DMSO, 100oC. El mecanismo de la reaccin de deshidrogenacin de enonas con DDQ implica la transferencia de hidruro desde la forma enlica de la correspondiente enona (en este caso desde la forma enlica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ. Finalmente, la dienona protonada cede un protn al medio generando la dienona neutra.
230
Sntesis orgnica 1. Protonacin de la DDQ:

H O Cl CN Cl OH CN
Cl O
CN
Cl O
CN
2. Transferencia de hidruro a la forma protnica de la DDQ:

OH Cl OH CN + H Cl O CN Cl OH CN OH Cl OH CN
3. Generacin de la dienona neutra:

OH O
Problema 6. Sntesis del compuesto 152, intermedio sinttico empleado en la preparacin de la ptaquilosina. La ptaquilosina es un aglicn de la ptaquilisida, un compuesto carcinognico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones bsicas o neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que acta como agente alquilante de aminocidos, nuclesidos y nucletidos y que causa la escisin de las cadenas de ADN.
231
Sntesis orgnica
OH H
OH
O O H
OH ptaquilosina forma activa 152
OTBDMS
O H O X O OGP
OTBDMS 152 153
OGP 154
OGP
O O
OGP
OGP
OGP 155
OGP 156
O O O 157
d-valerolactona
El compuesto bicclico 152 puede obtenerse mediante alquilacin intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del alcohol protegido 154. La desconexin del sistema de cetona ,-insaturada conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de olefinas terminales por diversos mtodos sintticos: hidratacin-oxidacin, reaccin de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonlico 155 se podra preparar a partir del dieno 156. La reconexin de las cadenas oxigenadas del intermedio 156 conduce a la ,-dialquil lactona 157 que se puede desconectar a la -valerolactona. Sntesis: La dialquilacin de la -valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA como base, proporcion la dialil lactona 157. La reduccin del anillo lactnico con LiAlH4 gener un diol que se protegi como tbutildimetilsililter para proporcionar el compuesto 158. Las metil cetonas pueden obtenerse directamente a partir de olefinas terminales utilizando el mtodo de Wacker. 232
Sntesis orgnica
OTBDMS a O O O O 157 b OTBDMS 156
d-valerolactona
O c O
O OH d Br e
O H
OTBDMS 155 154
OTBDMS 152
OTBDMS
Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75C. ii. CH2=CHCH2Br, 5C; b) i. LiAlH4, THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF, H2O, 50C; d) i. K2CO3 MeOH, 50C; ii. TsCl, piridina. 0C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e) LDA, HMPA. THF. El mecanismo de la reaccin de Wacker muestra la formacin de un complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleoflico del ion hidrxido para dar el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se descompone dando la metilcetona y Pdo que se reoxida a PdCl2 por accin del CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo cataltico.
233
Sntesis orgnica
R R Cl + H2O Pd Cl H2O
I
HO R H2O
PdCl2
Pd
II
Cl
CuCl, O2 PdO HO R Cl Pd Cl H2O O R + HCl CH3 HO R H2O Pd Cl
III
La aplicacin del mtodo de Wacker a la diolefina 158 proporcion la dicetona 159, producindose tambin la desproteccin de uno de los grupos sililter debido al HCl que se genera en el seno de la reaccin. La condensacin aldlica intramolecular del compuesto 159, seguida de conversin del hidroxilo primario libre en bromuro, gener el compuesto 160. Finalmente, el enolato cintico de la cetona 160 provoc el desplazamiento intramolecular del bromuro para proporcionar el compuesto bicclico 152.
234
Sntesis orgnica CAPITULO 10. Compuestos 1,5-difuncionalizados 10.1. Reaccin de adicin de Michael. 10.1.1. La naturaleza del nuclefilo: suaves y duros 10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. 10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) 10.2.2. Nitrilos ,-insaturados 10.3. Sntesis de anillos ciclohexanonicos 10.3.1. Sntesis de anillos 1,3-dicetonicos 10.3.2. Reaccin de anelacin de Robinson. 10.4. Resumen sntesis de anillos ciclohexnicos. 10.5. Problemas
10.1. Reaccin de adicin de Michael. Veamos el siguiente par de reacciones:

O Me CN NaCN, H+ 80 oC O Me but-3-en-2-ona NaCN, H+ 5-10 oC NC Me adicin directa OH
adicin conjugada
El producto depende de las condiciones de reaccin, a bajas temperaturas se da la adicin directa o adicin 1,2, mientras que a temperaturas ms elevadas se da la adicin conjugada o adicin 1,4, conocida como adicin de Michael. Los mecanismos son los siguientes:
Mecanismo de la adicin directa o adicin 1,2
H O Me CN NC Me O NC Me OH
Mecanismo de la adicin conjugada o adicin 1,4

O Me CN Me H O CN Me O CN
235
Sntesis orgnica
La reaccin entre el ion cianuro y el carbonilo es rpida, generando el producto cintico (adicin 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el producto termodinmico (adicin conjugada 1,4 o adicin tipo Michael) tema previamente visto en el capitulo 4. La adicin conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces adyacentes a grupos electrn atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos ,-insaturados y en general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehdo, aunque algunos de ellos tienen nombres triviales:
O H O HO O EtO O
acroleina
metil-vinil-cetona
cido acrlico
etil acrilato
En el capitulo 8 (alquenos) vimos que estos son nuclefilos, sin embargo cuando estn adyacentes de un grupo electrn atrayente como el carbonilo, la reactividad cambia drsticamente y se convierten en electrfilos, que reaccionan con diferentes nuclefilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl):
O H+ KCN + EtO O Et2NH + 100 oC EtO EtO NHEt2 EtO O CN O
O MeOH + H O MeSH + H O HBr + OH
Ca(OH)2
OMe
O H O
NaOH MeS
H O
Br
OH
O HCl + Cl
236
Sntesis orgnica
Bajo las mismas condiciones de reaccin, es decir, igual reactivo, temperatura y tiempo, el sitio de ataque del nuclefilo es determinado por la reactividad del carbonilo. Por ejemplo, los aldehdos y las cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres lo hacen de forma conjugada (1,4):
O H i. nBuLI, -70 oC ii. H2O OH Bu
O NMe2
i. nBuLI, -70 oC ii. H2O Bu
O NMe2
En estos casos se habla de electrfilos duros, es decir aquellos que tiene una muy baja densidad electrnica sobre el carbonilo, como los haluros de cido, aldehdos y cetonas y electrfilos blandos, cuya densidad electrnica es un poco ms alta, como los carbonilos de cidos, esteres, amidas.
10.1.1. La naturaleza del nuclefilo: suaves y duros El concepto de nuclefilo duro y nuclefilo suave, se introdujo como consecuencia de que algunos nuclefilos reaccionan directamente con el carbonilo (adicin 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4. Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con la densidad electrnica sobre el tomo nucleoflico, por ejemplo los nuclefilos duros son los que tiene una alta densidad electrnica y tienden a reaccionar con carbonilos duros (baja densidad electrnica) como los cloruros de cido, aldehdos y cetonas, mientras que los nuclefilos suaves presentan una menor densidad electrnica y tienden a reaccionar con electrfilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nuclefilos ms utilizados en negrita): Nuclefilos duros Nuclefilos intermedios Nuclefilos suaves 2F , OH , RO , SO4 , Cl-, N3 , CN , RNH2, RRNH, I , RS-, RSe-, S2-, RSH, H2O, ROH, ROR, RCOR, BrRSR, R3P, alquenos, anillos aromaticos NH3, RMgBr, RLi Tabla No 1.
-
Por ejemplo, el agua (nuclefilo duro) reacciona con aldehdos (electrfilo duro) para formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion bromuro (nuclefilo suave), pero este si reacciona con alquenos (nuclefilo suave). Reacciones de especies duras son dominadas por cargas y efectos electrostticos. Reacciones de especies suaves son dominadas por efectos orbitlicos. 237
Sntesis orgnica
En cuanto a la adicin conjugada, los nuclefilos duros tienden a reaccionar con el carbonilo (duro), mientras que los nuclefilos suaves lo hacen con el carbono (adicin conjugada). Un interesante ejemplo de adicin conjugada se presenta en algunos de los medicamentos empleados contra el cncer, los cuales contienen dentro de su estructura un carbonilo ,-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto inactiva la DNA polimeraza, enzima usada por las clulas cancerigenas para su proliferacin. El mecanismo implica un ataque nucleoflico de un tiol (nuclefilo blando) presente en la enzima, con el carbonilo ,-insaturado del medicamento:
O O
OH HS H enzima O O O vernoleptina O
OH S H
enzima
O O enzima inactivada
Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometlicos de Mg y Li (nuclefilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos ,insaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de reaccin una pequea cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de manera dramtica y lo que se observa es la formacin del producto de adicin conjugada:
O MeMgBr Et2O Me 43% Me 48% HO Me + Me Me adicin directa y deshidratacin
O MeMgBr CuCl (0.01 eq) Et2O Me
Me
O adicon conjugada
+ Me 7% 83%
Me Me
El cobre reacciona con el grignard mediante una reaccin de transmetalacin para generar un organocuprato. Estos organocupratos son nuclefilos suaves, ya que el cobre es ms electronegativo que el magnesio o el
238
Sntesis orgnica
litio, disminuyendo la densidad electrnica del nuclefilo, favoreciendo la adicin conjugada. Solo se requieren cantidades catalticas de cobre, ya que una vez reacciona el organocuprato con el carbonilo ,-insaturado se libera sal de cobre que nuevamente reacciona con el Grignard.
O Me Me MgBr transmetalacin CuCl Me Cu + BrMg Cl Me Me MgBr H2O O
O + CuCl
Me Me
Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reaccin entre el cobre y el Mg (Grignard) no esta bien establecida, como si lo esta la que se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles de este por mol de cobre.
2 x RLi THF, -78 oC R Cu R Li + LiBr
CuBr
Lo comn es que tambin se adicione Me3SiCl para atrapar el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el rendimiento hacia la adicin conjugada:
R Cu R Li Me O R Me OLi Cl CH3 CH3 R + LiCl Me H2O OSiMe3 R O Me
Si CH3
239
Sntesis orgnica
10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Un compuesto carbonlico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del modo que se indica a continuacin:
Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado
O R1 O R2 1,5-diCO R1 O O R2
Los equivalentes sintticos de los dos sintones son:

Sintn
O R1 O R2 R1 O R2
O
La desconexin se basa en la adicin conjugada de Michael, que es la reaccin de una enona (carbonlicos ,-insaturados) con un anin enolato.
O R1 O R1 O R2 R1 O
1 2 3 4
base
O
5
H+ R2 R1
O R2
nuevo enlace
Los enoles son nuclefilos suaves y por lo tanto generan productos de adicin conjugada. El capitulo 9 dedic buena parte a la sntesis de enoles, enolatos, enaminas y aza-enolatos, los cuales sern indispensables en este capitulo. A continuacin se indica la desconexin de un compuesto 1,5-dicarbonlico:
240
Sntesis orgnica
2 3
EtO2C + EtO2C
EtO2C
CO2Et CO2Et
5
CO2Et CO2Et
EtO2C
La sntesis seria la siguiente:

EtONa H EtO2C O OEt EtOH EtO2C O EtO2C O OEt OEt EtO-H EtO2C O EtO2C CO2Et EtO2C OEt EtO2C + EtO CO2Et CO2Et
Una de las ventajas de emplear ester malnicos (malonato de dietilo) es que una vez adicionados pueden modificarse va hidrlisis y descarboxilacin:
EtO2C
2
CO2Et CO2Et
3
HCl H2 O
HO2C
O O Me
HO2C O O
CO2H CO2H
Me
EtO2C
1
100 oC, 1h
Los -ceto-cidos (1,3), en este caso, el 1,3-dicido descarboxilan espontneamente (pagina 199):
EtO2C EtO2C
1 2
HO2C CO2Et CO2Et

3
CO2H OH - CO2
HO2C
CO2H OH O
HCl H2O
O O O
HO2C
CO2H CO2H
enodiol
El mecanismo de deshidratacin, para generar el anhdrido es el siguiente:
241
Sntesis orgnica
OH HO2C
3 4 2 1
CO2H O O O O O O H
CO2H
O O
CO2H
CO2H CO2H
5
O O
O O
Veamos la retrosntesis de la siguiente tricetona, clave en la sntesis de esteroles:

O O
3 2 1 4 5
O 1,5-diCO
O O
+
O
1 2 3
1,3-diCO O EtO
1,5-diCO O
O OEt
Esta desconexin genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metilciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona, la cual puede desconectar 1,3-diCO generando un ester que desconecta 1,5-diCO. La sntesis seria la siguiente:
O O EtO O OEt EtONa EtOH EtO OEt EtO OEt EtONa EtOH O O O
O EtO
O O OEt O O OEt EtONa EtOH O I CH3 O O OEt
O OEt HCl reflujo O
O HCl reflujo O
242
Sntesis orgnica
Una sntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la reaccin de Refortmasky:

O Br Zn OEt BrZn O OEt O + EtO O O
EtONa EtOH
O H3C O I O
O HCl reflujo O
Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), si bien son mas reactivas que los enoles, siguen siendo nuclefilos suaves. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente calentando los reactivos:
sntesis de enaminas
O H+
OH
N H
OH
OH2
N H
imina
enamina
adicon conjugada de enaminas
O OH
O OH
O OH H H O H
H H O
H N O OH H O N O OH H O NH O OH
O OH
243
Sntesis orgnica
Los slil enol ter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de manera conjugada a los carbonilos ,-insaturados:
O R1 Me3SiCl Et3N OSiMe3 + R1 O R2 TiCl4 R1 O OSiMe3 R2 H3O+ R1 O O R2
Veamos la retrosntesis de la siguiente molcula, mediante el uso de slil enol teres:

O Ph O 1,5-diCO OSiMe3 + Ph O O Ph OH
IGF
1,3-diCO Ph
OSiMe3 +
La sntesis comienza por la formacin del slil enol ter de la acetofenona, la cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio:
O Ph Me3SiCl Et3N Ph OSiMe3 + O TiCl4 Ph O H3PO4 OSiMe3
O + Ph
OSiMe3 i. TiCl4 ii. H3O+ Ph
Recuerde que los esteres tambin generan enoles con Me3SiCl en medio bsico, conocidos como slil cetena acetal, los cuales adicionan de manera conjugada a carbonilos ,-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
OMe + OSiMe3 slil cetena acetal O O TiCl4 MeO O
OMe O
Me3SiCl Et3N
244
Sntesis orgnica Veamos el siguiente ejemplo:
O O MeO OH IGF MeO MeO 1,5-diCO + O
O IGF
OH 1,1 C-C
O + H
Br
La sntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en cuenta que los Grignard son nuclefilos duros que reaccionan con el aldehdo (electrfilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en slil cetena acetal:
Mg, THF Br MgBr O + H OH Swern O
O MeO Me3SiCl Et3N MeO
OSiMe3 MeO
O NaBH4 MeOH T.M
TiCl4
10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) La reaccin de un slil cetena acetal en una adicin conjugada genera otro slil enol ter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reaccin aldlica. Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4-) como catalizador, en lugar de un cido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:
245
Sntesis orgnica
OSiMe3 O O + + Ph H Ph3CClO4 cat CH2Cl2, -78 oC Ph MeO2C
OSiMe3 MeO
El mecanismo comienza con la adicin conjugada del slil cetena acetal a la ciclohexenona, generando un slil enol ter el cual presenta una reaccin aldlica con el benzaldehdo por la cara menos impedida (trans):
O O MeO SiMe3 Ph MeO2C Me3Si O O Me3SiO Ph MeO2C O H3O+ Ph MeO2C O O
Si bien el organocuprato no es til en esta reaccin, existen otros casos en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una adicin conjugada de una molcula no enolizable (compuestos aromticos, cadenas alquilicas, vinlicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde se adiciono un alcohol protegido. De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la slil cetena acetal, sin embargo la sntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo econmico ni en lo intelectual con la anterior propuesta:
O O Ph TBSO BrMgO
HO
Br
i. TBDMSiCl, Et3N ii. Mg, CuCl, THF
TBSO
Cu
OMgBr O Ph TBSO i. H3O+ ii. TBAF iii. Na2Cr2O7, H+ iv. MeOH, H+
O Ph MeO2C
246
Sntesis orgnica
De nuevo, la molcula objetivo selecciona los reactivos y los mtodos de sntesis. 10.2.2. Nitrilos ,-insaturados. Los carbonilos ,-insaturados no son los nicos compuestos adicionan de manera conjugada, ya que los nitrilos ,-insaturados tambin presentan este tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a cidos carboxlicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo 4):
H2, Pd/C o LiAlH4, THF
Nu
NH2
H Nu X C Nu N
Nu C N
H3O+
Nu O
OH
EtOH, H+
Nu O
OEt

O O OEt IGF O C O N 1,5 C-N nitrilo C N + IGF
acrilonitrilo
OH 1,2 C-C O
Br
La sntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de propilo, seguida de la oxidacin (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol formado y generacin del enol termodinmico para que reaccione con el acrilonitrilo y posterior etanolisis:
247
Sntesis orgnica
OH Br i. Mg, THF ii. O iii. H3O+ O
O C i. Dess-Martin P. i. base, 90 oC ii. N
C
EtOH, H+
O OEt
El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:

mecanismo de etanolisis de nitrilos
H H EtO R C N H+ OEt R C R H C NH Et O R H C N EtO O Et
NH2
R H2N
C H
O O
Et Et
R H3N
O O
Et Et
C O
OEt
C O +
Et NH3
EtNH2 + H+
Las fuertes condiciones de reaccin (temperatura y tiempos prolongados) para la esterificacin de nitrilos, limitan su uso en molculas complejas. Los nitros ,-insaturados son mas reactivos frente a la adicin conjugada que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la qumica de los nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta til en sntesis orgnica. Veamos un ejemplo:
248
Sntesis orgnica
O O O2N OEt H3O+ O2N
O OEt O
enamina de la morfolina
Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adicin conjugada de la enamina al grupo nitro o al ester. La reaccin genero un solo producto, indicando el fuerte efecto electrn atrayente que ejerce el grupo nitro, muy superior al que pudiera tener el ester. La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la mariquita (Epilachna varivestris) como defensa contra otros insectos. La desconexin implica la formacin de una amina primaria que proviene de una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simtrica de tal manera que se puede emplear en una desconexin 1,3 diCO (12) a la cual sigue la adicin de un grupo activante CO2Et. Esta estrategia se basa en una autocondensacin del material de partida (13). Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexin 1,5 diCO (14) lo que conducir al malonato de dietilo y a la acrolena como materiales de partida.
O O N CH3 CH3 N
Coccinellina (9)
249

O N IGF N IGF N wittig
(9)
CH3
CH3
CH2
N AGF CO2Et CO2Me CO2Me O 1,3 diO NH2 CHO IGF NH2 CH(OMe)2
CHO
CH(OMe)2 (10)
CO2Et C-N O CH(OMe)2 CH(OMe)2 CO2Et AGF O (12) CH(OMe)2 CH(OMe)2 (13) 1,3 diO CH(OMe)2
C-O (14) acetal
CO2Et CHO
1,5 diCO
CO2Et + CH2 H
Sntesis: Los qumicos orgnicos sintticos decidieron proteger el aldehdo inmediatamente despus de la reaccin de Michael, para evitar reacciones colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por medio de una aminacin reductiva (tema 3) empleando cianoborhidruro de sodio (NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efecta las descarboxilaciones (NaCl, DMF hmeda) cuando el ester es necesario.
250
Sntesis orgnica
OMe O O 1. MeO ,
CHO
+
MeO2C CO2Me
NaCl OMe DMF humeda
OEt
OEt
2. CH(OMe)3, H
CO2Et MeO2C CH(OMe)2 NaH O NaCl CH(OMe)2 DMF humeda CH(OMe)2 O CH(OMe)2 CH(OMe)2
NH4OAc NaCNBH3
NH2
CH(OMe)2 CH(OMe)2
HCl, H2O
NH2
CHO CHO EtO2C
pH = 5.5 CO2Et O
N NaCl CO2Me DMF humeda O CO2Me
N + Ph3P+CH3I base
CH2
O N H2, Pd/C mCPBA N
CH3
CH3 coccinelline (9)
El producto de la adicin conjugada de un enol a un carbonilo ,insaturado es un compuestos 1,5 dicarbonlico. Sin embargo en ocasiones es posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro carbonilo formando un anillo de seis miembros.
251
Sntesis orgnica 10.3. Sntesis de anillos ciclohexnicos:

OH
+
O R
O
1 3 2 4
O
base
5
O R
O R O
H protn + cido
2 3 4 5
O R
El producto de reaccin depende de la naturaleza del grupo R, si es un buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto de reaccin es un anillo cetnico ,-insaturado, es decir se da la deshidratacin:
R= OR, Cl, Br (buen grupo saliente) O O R O R= alquil, aril (mal grupo saliente) R O O 1,3-dicarbonilo
producto de deshidratacin
10.3.1. Sntesis de anillos 1,3-dicetonicos. Como acabamos de observar la sntesis de anillos de seis miembros con 1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reaccin de Claisen) en los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de los grupos ester:
CO2Et EtO2C + O O base EtO2C O O i. KOH, H2O ii. HCl, H2O iii. calor O
252
Sntesis orgnica
El mecanismo comienza con la formacin del enolato estable del malonato de dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona ,-insaturada:
O OEt O OEt O EtO2C EtO2C O EtO2C O O OEt + EtO EtOH O OEt
EtO2C
H EtO
La segunda etapa es el ataque de la base al protn mas acido ( al dister), el cual podra atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4 miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces captura el protn que le sigue en acidez: el protn a la cetona, favoreciendo la formacin del enolato cintico:
O OEt O OEt EtO2C EtO2C EtO H EtO2C O O O CO2Et
OEt
EtO2C
El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):
O EtO2C OEt EtO2C O
OEt
EtO2C
O O
dimedona
Finalmente solo resta hidrolizar el ester para obtener un -ceto-ester que descarboxila fcilmente:
253
Sntesis orgnica
O EtO2C i. KOH, H2O ii. HCl, H2O iii. calor O O O
10.3.2. La reaccin de anelacin de Robinsn Este mtodo de sntesis de anillos ciclohexennicos, consiste en una reaccin de adicin conjugada (Michael 1,4) seguida de la reaccin aldlica intramolecular, se conoce como anelacin de Robinsn. El termino anelacin o anulacin significa formacin de anillos.
O + O O O base O
El mecanismo combina dos importantes reacciones (adicin conjugada y aldlica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables: 1. Formacin del enolato estable y adicin conjugada:
B H Me - BH O O O O O O O O O B H O O
Note que el enolato que se forma de la adicin conjugada puede atacar uno de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el cido conjugado de la base. 2. Formacin del enolato cintico y reaccin intramolecular:
O O O O
O H
O B H
OH
254
Sntesis orgnica 3. reaccin de deshidratacin:

O O E1cB O H B OH O O O
OH
La deshidratacin se da mediante un mecanismo E1cB y es quien finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo ,insaturado es termodinmicamente ms estable que una -hidroxi-cetona. Las enaminas tambin se emplean de manera satisfactoria en la anelacin de Robinsn.
+ O
H+ N O
H3O+
HO
HO
Por ultimo veamos la sntesis de un importante medicamento descrito como un antagonista dopa-minergico:
255
Sntesis orgnica
MeO CN OMe CO2Et Triton B CN
MeO H2, Pd/C OMe CO2Et
MeO
OMe CO2Et NH2
MeO
o OMe i. LDA, THF, -78 C ii. Propil-Br
MeO LiAlH4, THF
MeO
OMe N Pr O
OMe N Pr
N H
10.4. Resumen sntesis de anillos ciclohexnicos El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la sntesis de anillos ciclohexnicos: 1 Reaccin de Diels-Alder
X + X
X = grupo electrn-atrayente
2. Reaccin de anelacin de Robinson
X + O O O X
3. Adicin Michael/condensacin de Claisen

X + O O OR O O X
256
Sntesis orgnica
La reaccin de reduccin de Birch estrictamente no crea el anillo ciclohexnico como los otros tres mtodos anteriores. Sin embargo, puede ser un mtodo muy til para la preparacin de determinados compuestos ciclohexannicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema. 4 Reduccin de Birch
MeO Na, NH3 EtOH R R MeO
Problema 10.1: Sntesis del compuesto bicclico 33. El compuesto 33 se ha empleado en una aproximacin sinttica al precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor biogentico de las estructuras tricclicas de capnellenos y capnellenoles. Los cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata. Presentan una estructura de cicloocteno poco comn en productos naturales, que tambin se ha observado en otros productos sesquiterpnicos como el dactilol.
H O
HO 33
precapnelladieno
dactilol
O Wittig
O C-O ster
OH
COOMe
33
34
35
O 1,1 C-C COOMe 1,5 diCO
O +
COOMe
36
257
Sntesis orgnica
La desconexin del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la lactona 34, que por desconexin del enlace lactnico proporciona el hidroxister 35. La desconexin de la cadena vinlica lleva al cetoster 36, que presenta una relacin 1,5-dicarbonlica que permite su desconexin a la ciclopentanona y al acrilato de metilo. Sntesis:
O +
COOMe a
O COOMe b
O c
36
34
33
Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78C; c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15C a temperatura ambiente. La adicin de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo proporcion el cetoster 36. La adicin quimioselectiva de bromuro de vinil magnesio al carbonilo cetnico gener el correspondiente alcxido, que ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la lactona 34. La reaccin de metilenacin empleando el reactivo de Tebbe6 permiti la obtencin del compuesto 33. Problema 10.2: sntesis del tricetoster 42.
O O O OtBu O 42
Anlisis retrosinttico: El compuesto 42 se podra obtener por oxidacin del sistema de -hidroxister presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reaccin de tipo aldlico, al aldehdo 44. La desconexin del doble enlace en el aldehdo ,-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonlico 45 cuya relacin 1,5dicarbonlica permite su desconexin a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la acrolena.
258
Sntesis orgnica
O IGF OtBu O O CHO Wittig 42 O 43
OH
O 1,3 diCO OtBu
O CHO 1,5 diCO
O +
O H
44
45
Sntesis:
O O O CHO
b 44
O
CHO
45
OH
O OtBu
O OtBu
d 42
O
43
O
Reactivos y condiciones: a) acrolena, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO, benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb. La adicin de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acrolena proporcion el compuesto tricarbonlico 45. El aldehdo ,-insaturado presente en el compuesto 44 se consigui mediante reaccin Wittig entre el compuesto 45 y el fosforano Ph3P=CHCHO. La adicin nucleoflica del acetato de t-butilo al aldehdo 44 se efectu mediante la reaccin de Reformatsky. Para ello se trat el bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehdo 44 se aadi a la disolucin que contena el reactivo organometlico generando el p-hidroxister 43. Finalmente, la oxidacin del hidroxilo allico del compuesto 43 con MnO2 produjo el tricetoster 42.
259
Sntesis orgnica
Problema 10.3. Sntesis del compuesto bicclico 56. El compuesto 56 es un intermedio en la preparacin de la ptilocaulina, guanidina cclica con potente actividad antimicrobiana y citotxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P. spiculifer
NH2 HN NO3 O H NH
H H ptilocaulina 56
O aldlica O H O H Met 54 O
+ 58
H 56 O aldlica O 59 H
H 57
O 1,5 diCO 60 + H
61
La desconexin del sistema ennico del compuesto 56 conduce al cetoaldehdo 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma estrategia de desconexin se accede a la enona 58 y al sintn organometlico 54. La desconexin del sistema ennico del compuesto 58 proporciona el cetoaldehdo 59, que mediante su relacin 1,5-dicarbonlica se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehdo 61. Sntesis: El equivalente sinttico de la cetona 60 se obtuvo mediante la sntesis acetilactica, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de nbutilo como agente alquilante. El (3-cetoster 62 resultante de la reaccin anterior se adicion de forma conjugada al crotonaldehdo para proporcionar el compuesto tricarbonlico 63. La condensacin aldlica intramolecular, la hidrlisis y la descarboxilacin del compuesto 63 se 260
Sntesis orgnica
consigui en una sola etapa sinttica mediante la reaccin de este compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epimricas 58. Como equivalente sinttico del fragmento organometlico 54 se emple el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La adicin conjugada del reactivo organometlico al sistema ennico de 58 se consigui en presencia de CuBr-SMe2 y proporcion el compuesto 64. Finalmente, la reaccin del compuesto 64 con HCl acuoso provoc la desproteccin del acetal y la condensacin aldlica intramolecular proporcionando la enona bicclica 56 como mezcla de epmeros, fcilmente separables por cromatografa.
O a OtBu COOtBu b O H O c
COOtBu
O d
O O
O e
Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0C, temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78C; HCl 5N, DME, 45C. Problema 10.5. Sntesis del epoxicompuesto 75. Este compuesto intermedio en la preparacin de los merosesquiterpenos zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante actividad antifngica.
HO HO O OH OH
H H zonarol H isozonarol 75
261

O Epox. deshidratacin
OH
H 75
H 76
H 77
O 1,1 C-C H 78 IGF AGF O 79
O Robinson O O +
La desconexin del anillo oxirnico del compuesto 75, conduce compuesto olefnico 76. El doble enlace se podra generar mediante deshidratacin del alcohol terciario 77, que a su vez se podra obtener mediante la adicin de un reactivo de tipo metil-metlico a la cetona 78. Este compuesto se podra obtener a partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelacin de Robinson a la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona. Sntesis:
262
Sntesis orgnica
O + O O O 79 O a O b
OAc c
80
OH d O 81 O
OH e
OH f O 83
H 82
H 78
OH g H 77 h H 76 i 75
Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4, EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C, EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefaccin; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona; g) CH3Li, ter, 0C; h) DMSO, 155C; i) MCPBA, Na2HPO4, CHCl3. La anelacin de Robinson entre la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y la metil vinil cetona proporcion el compuesto 79. En este punto de la sntesis se protegi el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reduccin quimioselectiva con NaBH4 y esterificacin subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La enolizacin termodinmica del compuesto 80 con t-BuOK gener un dienolato potsico que por alquilacin con exceso de Mel y saponificacin del acetato proporcion el compuesto 81. La fusin trans de los anillos se consigui mediante la hidrogenacin estereoselectiva del compuesto 81. El hidrgeno se aproxima al doble enlace desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gemdimetlico. La reduccin de Wolff-Kishner transform la hidroxicetona 82 en el compuesto 83, que se oxid con CrO3 a la octalona 78. La adicin de MeLi al carbonilo cetnico genero el alcohol terciario 77, que se deshidrat regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la olefina trisustituida 76. El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratacin, provoc, en
263
Sntesis orgnica
todos los casos, la generacin de la olefina tetrasustituida resultante del proceso de transposicin catinica:
Finalmente, la epoxidacin del doble enlace con mCPBA proporcion el compuesto 75.
264
Sntesis orgnica Capitulo 11. Grupo Nitro en sntesis orgnica 11.1. Introduccin. 11.2. Nitracin de compuestos aromticos 11.3. El empleo de nitrocompuestos en sntesis. 11.3.1. Reaccin de Henry 11.3.2. Reaccin de Nef 11.3.3. Reaccin Diels-alder con nitrocompuestos 11.4 Problemas
11.1. Introduccin. Desde principios de la dcada de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo nitro se empleo fundamentalmente el la exploracin de nuevos explosivos y colorantes. Recientemente, la bsqueda de este tipo de compuestos se ha enfocado en la obtencin de intermedios sintticos, dada la fcil transformacin a otros grupos funcionales, por lo que hoy en da es comn encontrar en la sntesis de molculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparacin y reaccin de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.
R-H Ar-H R-NH2 Ar-NH2 R-NO2 Ar-NO2 R R-CHO CH3NO2 R-X X = Br, I, OTs RN3 R-CH=NOH
NO2
Tabla No 1. Preparacin de nitrocompuestos.
265
Sntesis orgnica
adicin Michael ciclo adicin R-NH2 Ar-NH2
R-NO2 reaccion nitro-aldlica Ar-NO2
R-H
R-Nu, alquenos R'CHO
R'CNO R'CO2H
Tabla No 2. Reaccin de nitrocompuestos. Aunque histricamente, la sntesis de nitrocompuestos se ha visto como un proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado mtodos que la convierten en una sntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua como solvente o incluso sin solventes generando reacciones altamente selectivas y con un mnimo de desechos, hacindola en una herramienta sinttica sumamente atractiva 2,3.
11.2. Compuestos aromticos. La nitracin de compuestos aromticos es un proceso de enorme importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacuticos, perfumes y plsticos, por lo tanto es una de las reacciones orgnicas mas estudiadas4. El mtodo clsico emplea un exceso de acido ntrico mezclado con un acido fuerte como el acido sulfrico concentrado. Sin embargo este mtodo, aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se generan xidos de nitrgeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de cidos, por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevos y mejores mtodos de nitracin de compuestos aromaticos4, algunos de ellos son los siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, cido polifosfrico, HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador cido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador cido (AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador cido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f) NO2+BF4-, NO2+PF6-; g) sales de N-nitropiridina. El empleo de catalizadores slidos (zeolita , K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha ganado notaria importancia, debido a que son fciles de remover, reciclar y presentan altas selectividades. Los captulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la formacin de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protn al carbonilo.
266
Sntesis orgnica
Estos enoles y enolatos actan como nuclefilos en reacciones aldlicas y adicin conjugada (Michael 1,4). Los nitro-compuestos se caracterizan por ser particularmente cidos, por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es ms cido que el agua y que los alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es ms cido que el malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, bases como los hidrxidos (Na, K) y los alcxidos son capaces de abstraer completamente el protn al grupo nitro. Es claro que la alta acidez de estos protones se debe al fuerte efecto inductivo que tiene el grupo nitro, es incluso ms fuerte que dos carbonilos juntos (compare los valores de pKa del malonato de dietilo y el nitrometano). La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalizacin de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrn-atrayente que ejerce el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolucin acuosa de NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.
O N O H :B O
N O
N O
11.3.1. Reaccin de Henry. Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adicin directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reaccin de Henry:
NO2 R NO2 + R1CHO base R OH R1
O R1 N O O R N O H O R N O B H O R1 O HO R1 + B: R NO2
:B H R
El producto de reaccin depende del tipo y la cantidad de base que se emplee. Bases como los alcxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8267
Sntesis orgnica
Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como los hidrxidos generan productos de deshidratacion para dar el nitroestireno. Veamos los siguientes ejemplos:
O H + CH3NO2 DBU (1 eq) CH3CN, rt, 24 h OH NO2 N N DBU O O NO2 TBDMSiCl Et3N N OTBS H Bu4NF, THF -78 oC
NO2
OTBS
HO
CHO CH3NO2 NH4OAc-AcOH
HO
NO2
HO
HO
CHO
+ EtNO2
Al2O3 40 oC, 44 h O
O2N Me
Los nitroalquenos (producto de deshidratacin) tiene la posibilidad de reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nuclefilos:
O N Me O HS CO2Me O S CO2Me O2N Me
Ph HO
ONa NO2 HO
Ph
O NO2
HO
HO
268
Sntesis orgnica
Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anin del nitroalcano reaccione de manera conjugada a un carbonilo ,-insaturado:
O
N O
base
O N O + O N O O N O O2N O2 N
En este caso, el enolato formado de la adicin conjugada es capaz de capturar el protn de otro nitroalcano, por lo tanto se requieren cantidades catalticas de base. Veamos otro ejemplo:
Ph + O2N O Al2O3 0-25 oC O2N Ph O
92%
La retrosntesis del siguiente compuesto implica la adicin conjugada del anin del nitrometano, y una sustitucin nucleoflica para generar un anillo de seis miembros:
NO2 OMe O adicin conjugada NO2 NO2 OMe O SN2 I CH3 OMe O
Sntesis:
NO2 I CH3 O OMe Cs2CO3, DMF 20 oC I O NO2 OMe O NO2 OMe
269
Sntesis orgnica
11.3.2. Reaccin de Nef. Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reaccin de Nef.
O O + NO2 iPr2NH CHCl3, 8 h 60 oC O MeONa N O H2, Pd/C O N H O N O O O3, MeOH -78 oC O
NH2
Este es un buen mtodo para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos en el capitulo 13. A continuacin, se indica la retrosntesis de una lactama empleando, entre otras, una desconexin basada en la adicin conjugada de aniones de nitroalcano.
O NH C-N lactama O OEt NH2 IGF O OEt NO2 C-C O OEt NO2 +
La retrosntesis se inicia con la desconexin del enlace C-N de la funcin lactama. Esto lleva a una aminoster acclico que mediante una interconversin de grupo funcional proporciona un nitroster. Este compuesto se puede desconectar a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es el acrilato de etilo y a un sintn aninico cuyo equivalente sinttico se obtiene por reaccin del propio nitrocompuesto con una base adecuada. La sntesis se podra plantear del siguiente modo:
O NO2 i. Et3N ii. O OEt OEt NO2 H2, Pd/C O OEt NH2 O NH + EtOH
270
Sntesis orgnica
La retrosntesis de la siguiente molcula, se basa, entre otras, en dos adiciones conjugadas y una reaccin de Nef:
O O O S O C-O ester OH MeO S O O OH IGF S NO2 C-S SH + NO2 OH IGF SH C-C CH3NO2 + CH2O OEt C-S + H2S O IGF OH MeO S NO2 O OEt O C-C S NO2 OH MeO +
Sntesis:
CH3NO2 + CH2O O OEt EtONa SH Al2O3 NO2 O OEt i. LiAlH4, THF ii. H3O+ SH OH OH S NO2 O MeO OH MeO S NO2 S NO2 O O O i. NaMeO ii. O3, MeOH S O O O
+ H2S
i. NaOH ii. NO2
11.3.3. Reacciones de Diels-Alder con nitrocompuestos. Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reaccin Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se tienen una vez se ha efectuado la reaccin:
271
Sntesis orgnica
R Nef X O
R + NO2 X X
R H2, Pd/C NO2 X
NH2
R Bu3SnH AIBN X
Veamos la siguiente retrosntesis:
Ph AGF
Ph retro D-A + H2N
Ph
NH2
NH2
La retrosntesis se puede iniciar mediante la adicin de un grupo funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexnico del sistema bicclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una reaccin retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada (el dienfilo). El problema de esta retrosntesis es que conduce a un mal dienfilo, que seguramente no funcionar en la reaccin de Diles-Alder. Para que estas reacciones generen buenos rendimientos hay que utilizar dienfilos que contengan grupos electrn-atrayentes unidos al doble enlace. El grupo amino no es un grupo electrn-.atrayente sino todo lo contrario, un grupo electrn-dador por efecto resonante. Este problema se resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrn-atrayente proporcionar un excelente dienfilo para la reaccin de Diels-Alder. Adems el nitrocompuesto ,-insaturado se podr obtener fcilmente mediante una reaccin de tipo nitroaldlico:
272
Sntesis orgnica Retrosntesis del dienfilo:

Ph IGF Ph
H + O
Ph
H2N
O2N
CH3-NO2
La reaccin nitroaldlica entre el benzaldehdo y el anin del nitrometano proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuracin E. Esta configuracin es necesaria ya que la reaccin Diels-Alder es estereoespecfica y la molcula objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posicin relativa trans. La reaccin de hidrogenacin cataltica de este compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el producto deseado.
O Ph Ph + CH3NO2 O2N NO2 trans NH2 H Al2O3 Ph H2, Pd/C Ph
Ahora bien, existen otras dos posibilidades sintticas, la primera es obtener la cetona a partir del nitrocompuesto mediante la reaccin de Nef y la segunda es la eliminacin del grupo nitro con hidruro de tributil estao (Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN). En ambos casos, un cuidadoso manejo de la cantidad de hidrogeno permite la reduccin del doble enlace sin afectar el grupo nitro, el cual ser transformado posteriormente:
Ph i. H2, Pd/C ii. Bu3SnH, AIBN NO2
Ph i. H2, Pd/C ii. NaOMe iii. O3, MeOH O
Ph
273
Sntesis orgnica
Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del nitro compuesto (8). La mejor desconexin es a travs de un haluro de bencilo (9) y 2-nitropropano (10). Anlisis retrosinttico:
Br NH2 IGF reduccion Cl (7) Ar (8) (10) NO2 Ar + (9) NO2
Sntesis:
NO2 + Cl Br NO2 Et3N Cl H2, Pd/C Cl clorfentermina NH2
Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria como monmero, para la sntesis de poliamida (nylon). La desconexin comienza con la cadena mas corta, como un amino-aldehdo (14). El otro grupo -NH2 puede venir de un NO2 o CN, para que genere una desconexin 1,5, la cual producir una reaccin de tipo Michael. Anlisis retrosinttico:
IGF NH2 (13) reduccion , H2N NO2
H2N
H2N (14)
IGF CHO + NO2 reduccion NC (15) CHO
1,5-dICO NC + CHO
274
Sntesis orgnica Sntesis:

NC CHO NaOH NC (15) 67% CHO
MeNO2 Et3N NC OH 80% NO2
P2O5 NC NO2
H2 Co, Ni
H2N (13) T.M
NH2
Bibliografa.
1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b).
ibid, ,107, 2169-2173 (2007).

2. Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and
George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992).
3. Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986). 4. Olah, G. A., R. Malhotra, and S. C. Narang. Nitration: Methods and
mechanism, VCH, New York, 1989.

5. Olah, G. A., P. Ramaish, C. B. Rao, G. Sandfold, R. Golam, N.J. trivedi, and
A. Olah. J. Am. Chem. Soc., 115, 7246 (1993).

6. Millar, R. W. and Philbin, S. P., Tetrahedron, Vol 53, 4371-4386 (1997). 7. Ischia, M. Tetrahedron Lett., 37, 5773 (1996). 8. McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org.
Synth. Coll. 6, 799 (1988).
275
Sntesis orgnica Tema 12. Compuestos 1,2-difuncionalizados.
12.1. Compuestos -hidroxi-carbonilos. Mtodos que emplean equivalentes de anin acilo. 12.2. Condensacin benzonica. 12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos. 12.4. -Funcionalizacin de compuestos carbonlicos. 12.5. Adicin de grupo funcional. La sntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea ms problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso particular. 12.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos. Mtodos que emplean equivalentes de anin acilo. Los compuestos del tipo -hidroxi-metilcetonas se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operacin conduce a un sintn natural o lgico (el sintn catinico) y a un sintn no natural o ilgico (el sintn aninico).
O R CH3 OH -hidroxi-metilcetona R CH3 OH O
El equivalente sinttico del sintn catinico es un compuesto carbonlico, un aldehdo o una cetona. El equivalente sinttico del sintn aninico puede ser el ion acetiluro.
Sintn R OH O CH3 H3C equivalente sinttico R O H
Sntesis
276
Sntesis orgnica
La sntesis se lleva a cabo mediante la ionizacin del acetileno (capitulo 6) y reaccin subsiguiente del anin acetiluro con el aldehdo, lo que proporciona un alcohol acetilnico que por hidratacin del triple enlace conduce a la -hidroximetilcetona.
O H H H nBuLi, THF H Li H OH R H Hg(AcO)2 H2O H3C O -hidroxi-metilcetona R O Li R H3O+
OH R
La reaccin de hidratacin de los enlaces triples est catalizada por sales mercricas. El mecanismo de este proceso se da a continuacin:
OH H R H Hg AcO OAc AcO Hg R AcO ion mercuronio Hg OH H OH R
El ataque nucleoflico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de Markovnikov: el electrfilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma el carbocatin ms estable. La adicin alternativa no tiene lugar porque conducira a un carbocatin primario, mucho menos estable que el secundario:
OH H R H Hg Hg AcO OAc AcO carbocatin 1o inestable R OH
277
Sntesis orgnica
El mecanismo contina con el ataque del agua al carbocatin secundario, formando un enol que reacciona con H+. Finalmente el anin acetato, ataca al mercurio generando un nuevo enol que reacciona con otro protn H+:
H+ H AcO Hg R -H
+
OH AcO Hg
OH AcO R OH AcO
H Hg
OH R
OH
O H H H+ H H OH enol + Hg AcO OAc OH
enol
OH H3C R O -hidroxi-metilcetona R
Veamos la retrosntesis para la antraciclinona, compuesto antitumoral:

H O OH OH IGF O OH 1,1 C-C alcohol + O H
OCH3 O
OH
antraciclinona
Sntesis:
O nBuLi THF
OH HgO H2SO4 antraciclinona
Li
278
Sntesis orgnica
La metodologa anterior, que basa la sntesis de -hidroxi-metilcetonas en la hidratacin de enlaces triples, est restringida a alquinos terminales o a alquinos simtricos porque en estos casos la hidratacin del triple enlace proporciona una nica cetona:
O H3CO OCH3 alquino simtrico OH OCH3 H3CO IGF C-O eter HO
1,1C-C alcohol H H
O + H H
Sntesis:
O O H H i. NaNH2, NH3 ii. O H H OCH3 2 eq, CH3I H O H H OCH3 H HgO, H2SO4 H3CO cetona simetrica H H O i. NaNH2, NH3 H H H
OCH3
En la segunda desprotonacin del alquino, se forman dos nuclefilos, el anin acetiluro y el alcxido. Si bien es posible una reaccin competitiva entre ambos por la otra molcula de metanal, esto realmente no ocurre, ya que el acetiluro es mejor nuclefilo dado que el carbono es menos electronegativo que el oxigeno. Note que no hay necesidad de protonar los dos alcxidos, pues se pueden aprovechar para crear la funcin metil-ter in situ por adicin de yoduro de metilo a la mezcla de reaccin. Si se aplica esta metodologa sobre alquinos no terminales, se genera una mezcla de cetonas sin utilidad sinttica:
279
Sntesis orgnica
OH H3C H ii.
i. NaNH2, NH3
O
HgO, H2SO4
OH + O
OH
H3C
H O
12.2. Condensacin benzonica. Un caso especial de -hidroxi-cetonas son las benzonas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son anillos aromticos o heterociclos:
O
OH
Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado condensacin benzonica, en el que un aldehdo aromtico (ArCHO) auto condensa en un proceso catalizado por el anin cianuro. El mecanismo de la reaccin de condensacin benzonica para el benzaldehdo se inicia con el ataque nucleoflico del in cianuro al carbonilo. El alcxido resultante se transforma en un carbanin mediante un proceso de transferencia intramolecular de protn.
O H O Na CN H OH CN
+ NaCN
Este proceso es posible porque el protn que se transfiere al oxgeno alcxdico es anormalmente cido. De hecho, el carbanin resultante est relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo ciano y sobre el anillo aromtico, como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:
OH C N OH C N OH C N
etc
280
Sntesis orgnica
A continuacin, el carbanin ataca a una nueva molcula de benzaldehdo y el alcxido generado en este proceso, mediante transferencia de protn y expulsin del ion cianuro, se transforma en la benzona:
OH CN CN O Na O O CN OH O
OH
+ OH benzona
NaCN
Las benzoinas no necesariamente son simtricas, ya que una vez se genera la sal de la cianidrina, es posible hacerla reaccionar con otro aldehdo diferente:
O N CN + OH O Cl Cl benzona H N
OH
12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2difuncionalizados. Por ejemplo, la reaccin de halogenacin de olefinas proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilacin con tetrxido de osmio (OsO4) conduce a 1,2-dioles, Otro mtodo que permite obtener compuestos 1,2difuncionalizados es la reaccin de epoxidacin seguida de apertura nucleoflica del anillo oxirnico. En el siguiente esquema se resumen estos tres mtodos:
281
Sntesis orgnica
OH
Br
R2NH
NR2 OH
O
mCPBA Br2
Br
Br
Br Br
RO
OsO4
RO
OH OR OR
OH
La reaccin de dihidroxilacion con tetroxido de osmio es estereoespecfica (capitulo 5), ya que el OsO4 se adiciona por la misma cara del doble enlace (adicin sin), generando un diol cis a diferencia de lo que ocurre cuando el hidroxilo ataca un epxido (va SN2). La reaccin entre el OsO4 y el alqueno trans o cis sigue siendo estereoespecfica, as el producto de reaccin con el alqueno cis sea engaoso:
O Os O R R trans R R R O R O Os (VIII) O Os O O H2O HO R OH R R OH redibujado cadena en el plano O Os O R R R R R O O O Os O O R H2O HO R OH R R OH redibujado cadena en el plano O O Os HO OH OH R O O HO O Os OH O Os (VI) OH R
Ahora compare el diol que se obtiene cuando se trabaja va epxido:
282
Sntesis orgnica
OH R R R R OH OH
R R trans R
O mCPBA CH2Cl2 R R OH
HO H2O
O R R R cis OH mCPBA R CH2Cl2 R H2O R
HO R
OH R R OH OH R
La reaccin de dihidroxilacion se puede hacer empleando cantidades catalticas de tetroxido de osmio (costoso, toxico y de alto impacto ambiental) introduciendo un agente que oxide el Os (VI) a Os (VIII) para que de nuevo reaccione con otro alqueno. Usualmente se emplea NMO (N-metil-morfolina-Noxido, capitulo 6) o Fe (III):
O OH OsO4 (cat), NMO tBuOH, H2O OH OsO4 (cat), FeCl3 tBuOH, H2O OH O OH
Por ejemplo, en la retrosntesis del siguiente 1,2 di-tosilo:

OTs S-O tosilo Ar OTs OH OH IGF Ar Wittig
+ Br
IGF
HO
1,1 C-C alcohol H
O + H
Br
Sntesis:
283
Sntesis orgnica
Br
i. Mg, THF ii. HCHO iii. H3O+
HO
Swern
Br
i. Ph3P ii. nBuLi, THF
O PPh3 + Ar H iluro estabilizado
OH OsO4, NMO tBuOH, H2O Ar OH TsCl Et3N
OTs
Ar OTs
12.4. -Funcionalizacin de compuestos carbonlicos La reaccin de halogenacin de cetonas permite la obtencin de compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el tomo de halgeno es un buen grupo saliente se puede aprovechar para su sustitucin mediante la reaccin con especies nucleoflicas.
O R R cetona Nu + Br2 AcOH R R Br R Nu O R + Br
El mecanismo de reaccin implica la formacin de un enol termodinmico, el cual reacciona con el bromo:
Br O R R R H AcO H O R R Br Br OH R R Br OH R R Br O R
AcOH
284
Sntesis orgnica
La -halogenacin de cidos carboxlicos y esteres se hace va cloruro de acido:

O O R OH cido carboxlico (COCl)2 DMF R Cl cloruro de cido O Br2 Br a-bromoalcanoil cloruro R Cl MeOH R OMe O
Br a-bromoalcanoato de metilo
Si en lugar de metanol se adiciona agua se genera el -bromo acido, aunque en trminos generales se prefiere trabajar con esteres y no con cidos para evitar problemas asociados a la acidez.
O R Cl Br H2O R OH Br O
Este mtodo no es apto para halgenar en posicin a un aldehdo, ya que una vez se forma el enol este tiende a autocondensar antes de que haya oportunidad de reaccionar con el bromo. Sin embargo existe un mtodo que emplea el derivado di bromado del acido de Meldrum:
O O
O Br2 NaOH O O
O + O R
O ter H Br R
O H
cido de Meldrum
Br
Br
En trminos generales los carbonilos son mejores electrfilos que los carbonos halogenados, sin embargo cuando se presenta la reaccin con nuclefilos blandos como aminas y alcoholes, la posicin que resulta atacada es la del carbono halogenado. La sntesis del difefanol (antiespasmdico) aplica esta estrategia:
285
Sntesis orgnica
+ PhMgBr O OMe N H3C 1,2 diCX + Br H N
Ph Ph H3C OH N C-C alcohol 3o H3C
O OMe 1,2 diCX H C 3 OH
difefanol
Sntesis:
O i. (COCl)2, DMF H3C ii. Br2 Br Ph H3C PhMgBr (exc) N Ph OH MeOH Cl H N Br H3C O OMe SN2 Py H3C N O OMe
O H3C OH
difefanol
En esta reaccin es importantsimo el orden de los eventos, ya que si se forma primero el alcohol 3 antes del ataque de la piperidina, cuando se intente el ataque de esta al carbono bromado, posiblemente los rendimientos sean muy bajos por el enorme impedimento estrico y una fuerte disminucin de la electrofilia del C-Br:
N H O H3C Br PhMgBr (exc) OMe Br alto impedimento esterico H3C Ph Ph OH ??????
Varios medicamentos emplean esta estrategia para su sntesis, ya que los compuestos 1,2-difuncionalizados muchos de ellos han demostrado tener importantes actividades biolgicas:
286
Sntesis orgnica
NO2 O CHO
O N
tromboxano antagonista
nafimidona (anticonvulsionante)
Sntesis de ambos compuestos:

NO2 OH
NO2 O CHO
O + O Br Br O O O
O base Br
O
HN
O N
Br2 AcOH
Br
12.5. Adicin de grupo funcional (AGF) La adicin de un grupo funcional (AGF) es una operacin retrosinttica que en algunos sustratos facilita su desconexin, por ejemplo en molculas carentes de grupos funcionales. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de funciones, son los candidatos ms obvios a ser analizados mediante la adicin de un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace. La molcula objetivo es el siguiente hidrocarburo (4-etil-2,3-dimetilheptano):
287
Sntesis orgnica
4-etil-2,3-dimetil-heptano
Es claro que la retrosntesis requiere de la adicin de un grupo funcional (AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las siguientes desconexiones:
OH AGF IGF 1,1 C-C alcohol O + Br
La retrosntesis de este compuesto comienza con la adicin de un doble enlace en una de las zonas de mayor ramificacin. La olefina resultante de la operacin AGF se obtiene de la deshidratacin de un alcohol. El alcohol se podra desconectar a un reactivo organometlico, preparado a partir del 2-bromo-3metilbutano que reacciona con la 3-hexanona. Estos compuestos pueden seguir desconectndose, como se indica a continuacin:
O IGF OH 1,2 C-C alcohol Br + O epox
IGF Br HO
1,1 C-C alcohol
O + H
Br
Sntesis:
288
Sntesis orgnica
O
mCPBA CH2Cl2
OH Br Mg, THF MgBr + O ii. H3O+ PCC CH2Cl2
O Br i. Mg, THF ii. CH3CHO iii. H3O+ HO i. PBr3, SOCl2 ii. Mg, THF BrMg +
ii. H3O+
OH H3PO4 80 oC
mayoritario
H2, Pd/C
un solo producto
La sntesis se iniciara con la formacin del epxido a partir del buteno con mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el epxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 tambin cumplira con este propsito. En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que reacciona con acetaldehdo, produciendo un alcohol, el cual se halgena con PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard. Este organometlico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol respectivo, que se deshidrata en cido fosfrico o sulfrico, generando posiblemente tres compuestos, donde la molcula con el alqueno mas sustituido seguramente ser el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de los tres alquenos ser sometida a una reduccin con hidrogeno producindose un solo compuesto: nuestra molcula objetivo.
289
Sntesis orgnica
La estrategia de adicin de grupo funcional (AGF) no se emplea solo con alquenos, igualmente puede ser aplicada con alcoholes (mediante tosilos o mesilos), carbonilos etc. Veamos el siguiente ejemplo:
O friedel crafts + HO O
AGF
HO
IGF
O RO
1
O
5
1,5 C-C OR RO
O +
O OR
Sntesis:
O EtO EtONa EtOH EtO OR EtO O Na O O O OEt i. LiOH ii. H3O+ iii. (COCl)2, DMF
O O Cl O + Cl O AlCl3 Zn, Hg HCl (conc) clemmensen
La sntesis comienza con la reaccin de adicin conjugada del enolato del acetato de etilo y el etil acrilato (capitulo 10) formando el dister, que se saponifica e hidroliza para generar el dicido. A partir de este compuesto se obtiene el correspondiente cloruro de cido con (COCl)2 en DMF el cual, mediante la reaccion de Friel-Crafts forma la dicetona que finalmente es reducida con una amalgama de Zn/Hg en HCl concentrado, reaccin de Clemmensen (capitulo 2, pag 38).
290
Sntesis orgnica Capitulo 13. Compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electroflicos no naturales. 13.2. Empleo de sintones nucleoflicos no naturales. 13.3. Sntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la AGF. 13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. 13.5. Problemas. Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintn lgico y a un sintn ilgico. A continuacin, se estudiarn cuatro metodologas para el anlisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electroflicos no naturales La desconexin de este tipo de sustratos conduce a un sintn lgico, el sintn aninico, y a un sintn ilgico, el sintn catinico.
Desconexin de un compuesto 1,4-dicarbonlico
O R1
1 4
O R2 1,4-diCO R1 O O
R2
El equivalente sinttico del sintn aninico es enol o enolato del compuesto carbonlico (capitulo 9) y el equivalente sinttico del sintn catinico es -bromocarbonilo (capitulo 12)
Sintn
O R1
OH o R1 enol R1 enolato O O
O R2 Br
R2
291
Sntesis orgnica
Por ejemplo, el siguiente cetoster es un compuesto 1,4-dicarbonlico que se puede presentar dos desconexiones:
O OEt 1,4-diCO + O
1 4
Br O
-halog
H3C O
OEt
OEt O O Br + O -halog
O 1,4-diCO
H3C
OEt
Sntesis No1:
O OH i. (COCl)2, DMF ii. Br2 Br Cl O EtOH Br OEt O
O Et3N Me3SiCl
OSiMe3 O + Br OEt TiCl4
O OEt O
Sntesis No2:
O O Br Br2 ACOH O O OEt i. LDA ii. Me3SiCl OSiMe3 + OEt Br TiCl4 O O OEt
Ambas sntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos.
292
Sntesis orgnica
Esta estrategia se aplic en la sntesis de la metilenomicina (antibitico):

O
CO2H metilenomicina
O epox O OH CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et O IGF O O
O O , O 1,4-diCO Br +
CO2Et CO2Et
Sntesis:
O NaH CO2Et O + CO2Et CO2Et CO2Et O Br EtONa EtOH O CO2Et no se forma O
O O
O NaH
O i. HCHO ii. H3O+, refl CO2Et
mCPBA CH2Cl2
CO2Et
CO2Et
CO2Et
293
Sntesis orgnica
13.2. Mediante el empleo de sintones nucleoflicos no naturales Una desconexin alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonlicos es la que se indica a continuacin:
O R1
1 4
O R2 1,4-diCO R1 O O
R2
El sintn catinico es, en este caso, un sintn lgico o natural y su equivalente sinttico es el correspondiente compuesto carbonlico ,-insaturado. El sintn aninico es ilgico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo es positiva en el carbono carbonlico. Un equivalente sinttico para este sintn puede ser un anin de nitroalcano (capitulo 11).
Sintn
O R1
O R1
O R2
NO2 + base R2
Por ejemplo la retrosntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona:

O CH3 1,4-diCO O 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona IGF 1,3-diCO + HCHO O + CH3NO2 O OH O
Sntesis:
294
Sntesis orgnica
O NO2 NaOH H2O N O O O N O + N H H+ + H H H3O+ O N O
Na
O i. MeONa ii. O3, MeOH NO2
H2O NO2
La sntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el formaldehdo y en medio acido se genera el carbonilo ,-insaturado, el cual inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9) con el anin del nitroetano. El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodologa solo aplica para compuestos que tengan una cetona en posicin 1,4 (ceto-esteres, ceto-cetonas o ceto-aldehdos) y no sirve para compuestos con desconexiones 1,4 en donde no este presente una cetona, por ejemplo: 1,4dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-dicidos o sus combinaciones. Estos ltimos se pueden desconectar de una manera anloga, pero en este caso el sintn aninico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido carboxlico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o aldehdo.
O R1 1 4 OR2 O 1,4-diCO R1 O O R2
Los equivalentes sintticos para este par de sintones serian:
295
Sntesis orgnica
O R1
Sintn
O R1
O OR2 CN
Veamos la retrosntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo:

O OEt 1,4-diCO O 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo + CN O
Sntesis:
O O NaCN, H+ 50 oC CN H2SO4 H2O O OH Na2CO3 Et-I O O O OEt
Es necesario tener mucho cuidado con la seleccin del equivalente sinttico aninico, ya que los nitro-alcanos aplican para la sntesis de cetonas, mientras que el CN- para cidos, esteres, aldehdos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior molcula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molcula diferente a la molcula objetivo. Veamos la retrosntesis de la siguiente molcula:
O 1,4-diCO O BuO O O IGF BuO O 1,4-diCO O H + CN O H BuO + CN
296
Sntesis orgnica Sntesis No1:

O + HO nBuOH H+ BuO O NaCN, H+ 50 oC
O BuO CN
O i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+

o
O
OH
H BuO O
HO
TsOH
BuO O
Esta sntesis parte de la esterificacin del acido acrlico con butanol para generar el ester ,insaturado que reacciona con el CN- generando el esternitrilo. Mediante una reduccin con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al aldehdo, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano. Sntesis No2:
O H NaCN, H+ 50 oC O
HO OH
O + O CN HO
CN
TsOH
O H+ O O OBu
La reaccin entre el anin cianuro y el acronal, posiblemente genere el nitrilo, sin embargo el xito de la sntesis depende del tipo de acido que se emplee ya que es posible que tambin se oxide el aldehdo, que una vez protegido, se hace una reaccin de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10, pagina 238).
13.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos La desconexin de un compuesto -hidroxicarbonlico proporciona un sintn aninico y un sintn catinico, que es un sintn ilgico.
297
Sntesis orgnica
Desconexin de un compuesto -hidroxi-carbonlico

O R1
1 4
O R2 1,4-diCO R1 OH OH
R2
Un equivalente sinttico del sintn catinico puede ser un epxido, mientras que para el sintn catinico es el enol o enolato:
Sintn
O R1
OH o R1 enol R1 enolato O
OH
O
R2 R2
El hidroxicido que se indica a continuacin es un ejemplo de compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodologa acaba de explicar. La retrosntesis sera:
O 1,4-diCO + OH 2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone O O epox
La sntesis del compuesto se podra iniciar a partir del ciclohexeno. La reaccin de este compuesto con una base formara el enolato que reaccionaria con el epxido el cual se forma a partir de la oxidacin del propeno:
298
Sntesis orgnica
O
mCPBA CH2Cl2
OSiMe3
Et3N Me3SiCl
O O
+
i. TiCl4 ii. H3O+
OH
Veamos otro ejemplo relacionado con la sntesis de un -hidroxi-carbonilo:

CO2Et 1,4-diCO O OH EtO2C
+
CO2Et
epox
Sntesis:
mCPBA CH2Cl2
EtO2C
CO2Et
EtONa EtOH
EtO2C
CO2Et
H3 O +
CO2Et CO2Et OH
i. LiOH ii. H3O+ iii. 50 oC
CO2Et
OH
13.4. Sntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizacin de la AGF. La adicin de un triple enlace entre dos funciones, en posicin relativa 1,4, puede permitir una desconexin basada en las reacciones de los aniones acetiluro (capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar mediante la estrategia de adicin del grupo funcional con un triple enlace (AGF) entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehdos y el acetileno. 299
Sntesis orgnica
OH AGF
HO
OH 1,1 C-C alcohol O + +
OH 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
La sntesis se iniciara con la ionizacin del acetileno, por reaccin con butillitio. La reaccin entre el anin acetiluro y el isobutiraldehdo, seguida de una nueva adicin de butil-litio mas benzaldehdo e hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, dara lugar al diol acetilnico. Finalmente la reduccin del acetileno produce la molcula objetivo:
O H
O H H i. nBuLi, THF ii. CHO H nBuLi, THF
O H3O+
HO
OH H2, Pd/C
OH
OH
Recuerde que el anin acetilnico es mejor nuclefilo que el alcxido. Las -lactonas pueden ser sintetizadas de manera anloga:
C-O lactona R O -lactona O R OH R HO CO2H R O + + CO2
CO2H
AGF
Sntesis:
300
Sntesis orgnica
O H H i. nBuLi, THF ii. R CHO H R i. nBuLi, THF ii. CO2 iii. H3O+
HO CO2H R
H2, Pd/C EtOH
O -lactona
13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. Un mtodo que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante reacciones de ozonolisis:
O R1 R2 i. O3 ii. Me2S + R1 H O H R2
O R2 R1 i. O3 ii. H2O2 + R1 OH
HO O
R2
R1
R2
i. O3 ii. NaBH4
R1
OH +
HO
R2
El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las condiciones de reaccin. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehdos, el peroxido de hidrogeno (H2O2) cidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes. En trminos retrosinteticos, la estrategia es de reconexin de los carbonos oxigenados (cidos, aldehdos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta metodologa sere de gran utilidad en el capitulo 14. Por ejemplo en la sntesis del benciloxiacetaldehdo, el grupo carbonilo se puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha representado en el esquema retrosinttico permitira una optimizacin del proceso de sntesis porque su ozonolisis proporcionara dos equivalentes de la molcula objetivo. El doble enlace cis se podra obtener en la hidrogenacin del
301
Sntesis orgnica
correspondiente alquino y ste se puede desconectar como se indica en el anlisis retrosinttico:

O O H Ph
C-O ter reconexin aldehdo
H O O H Ph Ph
IGF
O Ph O Ph
Ph
Br
HO
1,1-CC alcohol OH Br Ph
2 HCHO
Sntesis:
H H H i. nBuLi, THF ii. HCHO H O i. nBuLi, THF ii. HCHO O O + 2 PhCH2Br
O Ph O
H H2 Ph Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 lindlar H
O O
Ph Ph
O i. O3 ii. Me2S
2X H
Ph
Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la siguiente molcula:
O O OH H O O reconexin cido H IGF O O
C-O ter
IGF HO OH O O
C-C
O +
302
Sntesis orgnica
De nuevo la sntesis comenzara a partir del acetiluro de litio que adiciona de manera conjugada a la cetona ,-insaturada. Posterior reduccin al alcohol y formacin del ter acetilnico. Reduccion de Birch al triple y oxidacin del alqueno con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos molculas del cido:
H O i. NaBH4, MeOH ii. NaH iii. CH3I H O
i. nBuli, THF ii. O iii. H3O+
i. nBuli, THF ii. O iii. H3O+
i. NaBH4, MeOH ii. NaH iii. CH3I
O O O Na, NH 3 O i. O3 ii. H2O2
O OH
En este caso, el rendimiento claramente ser bajo y por lo tanto es necesario buscar otra estrategia Problema 1: sntesis de la ciclopentanona 11.
O
11
303
Sntesis orgnica
O , CHO 11 12 O
X IGF CHO 13 C-C + CHO
14
La desconexin del sistema carbonlico ,-insaturado de la ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehdo 12. Este compuesto presenta un sistema 1.4-dicarbonlico que se podra generar mediante oxidacin regioselectiva del compuesto olefnico 13. Finalmente, la desconexin del enlace C-C conduce al isobutiraldehdo y al sintn electroflico 14 (X= grupo saliente). Sntesis:
O CHO a CHO 13 b CHO 12 11 c O
Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O; c) KOH ac., THF-ter etlico, reflujo. La reaccin del isobutiraldehdo con el alcohol allico en presencia de TsOH proporcion el compuesto 13, que por oxidacin de tipo Wacker condujo directamente al cetoaldehdo 12 (vase el mecanismo de la oxidacin de Wacker en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensacin aldlica intramolecular del compuesto 12 origin la ciclopentenona 11. Problema No 2. Sntesis de la lactona bicclica 15. El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la sntesis del tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor biogentico del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotxico tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biolgica pues son antifngicos, antitumorales, citotxicos y fitotxicos debido a que son potentes inhibidores de la sntesis de protenas y de ADN en clulas eucariticas.
304
Sntesis orgnica
H O O
H O O
OAc tricodieno tricodermina 15
Anlisis retrosinttico: La desconexin de la funcin lactnica del compuesto 15 conduce al hidroxister 16, que se podra preparar mediante la reduccin estereoselectiva del cetoster 17. La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 17 permite su desconexin a la cetona 18 y al sintn electroflico 19.
H O O ester C-O H OH COOR IGF
15
16
O COOR
1,4-diCO
O + COOR 18 19
17
Sntesis:
O a O b COOEt 20 21 22 O c
H O d COOEt 23 24 COOH O e O O
15
305
Sntesis orgnica
Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O, t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O, ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%. La sntesis del compuesto 15 se inici con la alquilacin regioselectiva de la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del doble enlace del compuesto 21 llev a un cetocido que se esterific con EtI, proporcionando el cetoster 22. El bromuro de alilo es, en esta sntesis, el equivalente sinttico del sintn electroflico 19. En este punto de la secuencia sinttica se efectu la deshidrogenacin del anillo ciclohexannico mediante la secuencia bromacin-deshidrobromacin. La ciclohexenona 23 obtenida se saponific al cetocido 24, cuya reduccin con DIBAL gener el correspondiente hidroxicido que lactoniz en medio cido para proporcionar el compuesto bicclico 15. La diastereoselectividad en la reduccin del cetocido 24 se explica mediante la aproximacin del reductor al carbonilo cetnico desde la cara opuesta a la cadena lateral de cido actico.
Problema 3: Sntesis de la ciclohexenona 25. El compuesto 25 es un intermedio empleado en la sntesis de las lactonas sesquiterpnicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral n vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker en ratas.
OH O O O H O O vernolepina vernomenina O H OH O 25 O O EtOOC OMe
Anlisis retrosinttico: El sistema de enol ter del compuesto 25 se podra generar a partir de la dicetona 26, cuya relacin 1,3-dicarbonlica permite su desconexin al cetodister 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4dicarbonlico. La primera desconexin conduce al cetoster 28 y al sintn electroflico 19. La desconexin 1,4-dicarbonlica del compuesto 28 proporciona el ster 29 y el sintn electroflico 30.
306
Sntesis orgnica
EtOOC
OMe IGF
EtOOC
O 1,3-diCO
EtOOC COOR
25
26
27
1,4-diCO
EtOOC + COOR 1,4-diCO
EtOOC +
29
28
30
Sntesis:
EtOOC a EtOOC 31 32 32 b EtOOC COOEt c
EtOOC COOEt d
EtOOC
O e
EtOOC
OMe
34 O O 26 O 25
Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA, bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de trimetilo, TsOH, MeOH. El primer paso de la secuencia sinttica se llev a cabo empleando el crotonato de etilo 31 como equivalente sinttico del ster 29, y el bromuro de propargilo como equivalente sinttico del sintn electroflico 30. La desprotonacin del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA, gener el correspondiente anin que se alquil con bromuro de propargilo proporcionando el compuesto acetilnico 32. La posterior alquilacin de 32 se efectu por desprotonacin del carbono adyacente al ster con LDA/HMPA, seguida de reaccin con bromoacetato de etilo que es, en esta sntesis, el equivalente sinttico del sintn electroflico 19. La hidratacin del triple enlace terminal gener el cetodister 34
307
Sntesis orgnica
que por condensacin de Claisen intramolecular llev al dicetoster 26. Finalmente, la reaccin de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en presencia de TsOH proporcion el enolter 25. Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el equivalente sinttico del sintn electroflico 30. Dada la importancia de este sintn se han preparado una gran variedad de equivalentes sintticos del mismo. A continuacin, se detallan algunos de los ms importantes equivalentes sintticos del sintn 30 junto con un comentario sobre su reactividad.
O X
Slo es til para compuestos muy cidos
Br
Tiene el inconveniente de la formacin de alenos.
Cl
La conversin al grupo acetonilo requiere ozonlisis o tratamiento con OsO4/NaIO4.
Cl Cl
Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.
Br Me3Si
Requiere condiciones drsticas para convertir el alquino sililado en el grupo acetonilo.

SiMe3 I
Hay que emplear epoxidacin y tratamiento cido fuerte para desenmascarar el grupo acetonilo.
H3CO
OCH3 Br
Agente alquilante muy poco reactivo.
308
Sntesis orgnica
OCH3 Br
Se desenmascara con cido oxlico-THF acuoso.
OCH3 (MeO)2P(O) Br
El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrlisis acida suave.
I (MeO)2P(O)
El grupo acetonilo se desenmascara con hidrlisis en presencia de sales mercricas
Problema 4. Sntesis de la lactona 35. El compuesto 35 es un intermedio sinttico en la preparacin de la dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.
O O dugesialactona 35 O
Anlisis retrosinttico: La desconexin del enlace C-O lactnico del compuesto 35 conduce al hidroxister 36, que se puede obtener mediante la reduccin del cetoster 37. La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 37 permite su desconexin a la octalona 38 y al sintn electroflico 19. La desconexin del sistema ennico ,insaturado del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona 40 y a la metil vinil cetona.
309
Sntesis orgnica
OR C-O O O 35 ester 36 OH 37 O O IGF O
OR
19 COOR 1,4-diCO + O 38 , O 39 O 40 1,5-diCO O + O
Sntesis:
OMe a O 40 38 O 41 b O O 35 c O O
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe, MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF. La anelacin de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil vinil cetona proporcion la octalona 38. La anelacin de Robinson genera una mezcla de octalonas epimricas en la que la relacin octalona 38-octalona epimrica (metilos en posicin relativa trans) es de >9:1. Como equivalente sinttico del sintn 19 se emple el bromoacetato de metilo. La enolizacin cintica del compuesto 38 con LDA y alquilacin con bromoacetato de metilo llev al cetoster 41. La reduccin estereoselectiva del cetoster 41 con Lselectride y lactonizacin in situ del hidroxister formado condujo al compuesto 35. La estereoselectividad en la reduccin del cetoster 41 viene determinada por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor empleado es voluminoso, la adicin de hidruro al carbonilo cetnico tiene lugar desde la cara opuesta a esta cadena lateral.
310
Sntesis orgnica
Problema 5: Sntesis de la dicetona bicclica 42, empleada como intermedio en la preparacin de la pentalenolactona. La pentalenolactona es un antibitico de carcter cido y lipfilo, aislado por fermentacin de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad inhibitoria en la sntesis de cidos nucleicos de clulas bacterianas.
H COOH H
O O O
O COOMe 42
pentalenolactona
H 1,4-diCO 1,3-diCO COOR O 42 O COOMe O 43 COOMe O IGF COOR RO 46 RO 47 O 48 1,5-diCO 44 O O O 45
La relacin 1,4-dicarbonlica del compuesto 42 conduce por desconexin a la dicetona bicclica 43 y al sintn no natural 44. La relacin 1.3-dicarbonlica del compuesto 43 lleva al cetoster 45. Aunque este compuesto presenta una relacin 1.6-dicarbonlica no es posible en este caso aplicar una estrategia de reconexin. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona ,dialquil-,-insaturada. El compuesto 46 presenta una relacin 1,5dicarbonlica que conduce, por desconexin, al compuesto 47, que es fcilmente derivable a la 1,3-dicetona 48.
311
Sntesis orgnica
Sntesis: La reaccin de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequea cantidad de cido sulfrico proporcion el metil enolter 49. La desprotonacin cintica del compuesto 49, con LDA a -78C, gener el enolato ltico 50 que reaccion con acrilato de metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponific al cido 51. El proceso de saponificacin se llev a cabo a fin de separar por cristalizacin el producto 51 de subproductos generados durante el proceso Michael. La reaccin del cido 51 con MeLi gener el sistema de alcohol terciario 52, que por tratamiento cido, seguido de esterificacin con diazometano, llev al ster 53.
O a O b LiO c COOH O 48 MeO 47 OH d COOH MeO 51 O 53 e e COOMe O 43 O f MeO 50 MeO 51 O
42
Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA, THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi, THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF, -78 0C, ii. yodoacetato de metilo. La reaccin de condensacin de Claisen intramolecular del compuesto 53 se efectu con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar una rpida reaccin de condensacin (4 min.) que proporcion la dicetona biclca 43. Finalmente, la alquilacin del enolato potsico derivado de la dicetona 43 con yodoacetato de metilo permiti la obtencin del compuesto 42.
312
Sntesis orgnica Capitulo 14. Compuestos 1,6-difuncionalizados. 14.1. Compuestos 1,6-difuncionalizados 14.2. Empleo de la reaccin de Baeyer-Villiger. 14.3. Rearreglo de Beckmann.
La estrategia ms usual para el anlisis los compuestos 1,6difuncionalizados es la reconexin de los carbonos en posicin relativa 1,6 en forma de un anillo de 6 miembros con un doble enlace:
O
6
R1 R2 reconexin
R1
R2
Esta estrategia de reconexin se basa en las reacciones de ozonolisis (capitulo 13, pagina 301):
O R1 R2 i. O3 ii. Me2S + R1 H O H R2
O R2 R1 i. O3 ii. H2O2 + R1 OH
HO O
R2
R1
R2
i. O3 ii. NaBH4
R1
OH +
HO
R2
Los anillos ciclohexnicos necesarios para ruptura oxidativa son fcilmente sintetizados. Por ejemplo el cido adipico, el cual se obtiene a partir del ciclohexeno:
O3 H2O2 COOH COOH
313
Sntesis orgnica
Ciclohexenos con sustituyentes en la posicin 1, obtenidos a partir de la reaccin entre la ciclohexanona y un reactivo de Grignard, se rompen para dar un ceto-cido o ceto-aldehdo de acuerdo a las condiciones de reaccin:
R O3 NaBH4 OH OH R O CHO R O COOH
O RMgBr
OH H+
R O3 Me2S
O3 H2O2
Por ejemplo, 6-hidroxi-octanoato de metilo es un compuesto 1,6difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexin: Anlisis retrosinttico:
OH
6
C-O ester
OH OH IGF
6-hidroxi-octanoato de metilo O O OH reconexin IGF
O OH
O 1,1C-C alcohol O + Br
Si bien la molcula tiene dos carbonos oxigenados en posiciones relativas 1,6, antes de reconectar es necesario hacer las modificaciones pertinentes.
314
Sntesis orgnica La sntesis se podra formular del siguiente modo:

O
OH H3PO4 80 oC
Mg, THF Br MgBr ii. H3O+
O O3 H2O2 O OH NaBH4 MeOH O O OH i. NaCO 3 ii. CH3I
O O
T.M
La reaccin entre el bromuro de etilmagnesio y la ciclohexanona dara lugar al 1-etilciclohexan-1-ol. La deshidratacin de este compuesto, por reaccin con un cido no nucleoflico, como el H3PO4 (o PPA, acido polifosforico), conducira al 1etilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del oznido con H2O2 permitira la obtencin del cido 6-oxo-octanoico, que mediante un proceso de esterificacin en medio bsico proporcionara el cetoster, el cual finalmente es reducido al alcohol-ester deseado. La reconexin de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos ciclohexnicos. Un mtodo que permite la obtencin de este tipo de sistemas es la reaccin de Diels-Alder (capitulo 8). A continuacin, se propone un esquema retrosinttico para un compuesto lactnico bicclico que presenta en su anlisis una relacin 1,6-difuncionalizada. Anlisis retrosinttico:
MeO2C
6 5
4 3 2 1
H C-O ster O
MeO2C
H OH
6
H H
5 2 3 4
MeO2C H O OR RO2C
1
reconexin
H O
OH
retro Diels-Alder
3
+ OH
IGF H
OH
315
Sntesis orgnica
La desconexin del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidister que, mediante la reconexin 1,6, lleva a un compuesto bicclico que contiene un anillo ciclohexnico. Este sustrato se puede analizar mediante la reaccin de DielsAlder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol allico (CH2=CHCH2OH), que debera ser el dienfilo de la reaccin. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrnatrayente. Un equivalente sinttico para el dienfilo podra ser la acrolena. De acuerdo con estas ideas, el esquema sinttico sera: Sntesis:
+ O
H H O
(CH2OH)2 TsOH O O
CHO
HO2C i. O3 ii. H2O2 HO2C O O i. Na2CO3 ii. MeI
MeO2C MeO2C O O MeO2C TsOH H2O MeO2C CHO
MeO2C NaBH4 MeOH MeO2C MeO2C OH H2O, H+ MeO2C
O O H O
La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la acrolena. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la sntesis se crearan de forma estereocontrolada en la reaccin de DielsAlder merced a la aproximacin endo entre el dieno y el dienfilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sera conveniente proteger la funcin aldehdo para evitar su posible oxidacin. Esta proteccin se podra llevar a cabo mediante la reaccin con etilenglicol, bajo catlisis cida, lo que convertira al aldehdo en un acetal. A continuacin, se sometera el compuesto protegido a la reaccin de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto dara un dicido que se podra convertir en el dister metlico mediante reaccin con carbonato sdico y yoduro de metilo. Este mtodo de esterificacin evitara la desproteccin del acetal puesto que se lleva a 316
Sntesis orgnica
cabo en condiciones bsicas. A continuacin, se procedera a la desproteccin del acetal por hidrlisis acuosa. Por ltimo, la reduccin de aldehdo a alcohol y la reaccin de lactonizacin proporcionaran la lactona bicclica. El mecanismo de la esterificacin con base y haluros de alquilo es muy simple. En primer lugar se produce la reaccin entre el cido carboxlico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleoflica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el ster.
Mecanismo de esterificacion en medio bsico
O + R OH cido carboxilco H3C I Na2CO3 R O R ster OCH3 O O + I
Problema No 1. La sntesis del antibitico pentalenolactona requiere del dister 11, el cual por reconexin de el ciclohexeno simtrico 12, con la sustitucin apropiada para un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidacin sugieren el anhdrido 13 como material de partida en el cual la estereoqumica ser la correcta si se usa anhdrido maleico en la reaccin Diels-Alder.
OMe H MeO2C MeO2C H 11 OMe H 12 OMe reconexin H C-O eter H OH OMe H OH
IGF
retro D-A
13
317
Sntesis orgnica
La reduccin del anhdrido 13 se logra con LiAlH4. La etapa de rompimiento se hace con ozono en medio oxidante y en el mismo paso de reaccin se genera el dister 11 con diazometano: Sntesis:
O O OH OCH3
LiAlH4 THF
i. NaH ii. MeI
13
OH
12
OCH3
OCH3
OCH3
i. O3 ii. H2O2
HO2C HO2C
MeOH, H+
MeO2C MeO2C
OCH3
11
OCH3
Problema No 2. La dilactona bicclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro anillos heterocclicos en la sntesis de la vitamina B12. La desconexin de ambas lactonas produce la cetona 15.
CO2H 2C-O O O 14 O O lactonas HO2C HO CO2H H CO2H OH HO2C O CO2H H CO2H
15
El ceto tricido 15, contiene relaciones 1,4-, 1,5- y 1,6-dicarbonilicas. Reconectando cuidadosamente la 1,6 para evitar la prdida de la estereoqumica encontramos un aducto Diels-Alder 16.
318
Sntesis orgnica
HO2C HO2C 6 1
5 4
H
3
reconexion CO2H
D-A
CO2H
CO2H
trans O 15a 16 O 17 O
El dienfilo desconecta , de dos maneras. La ruta (a) necesita control para que solo reaccione una vez, lo cual puede ser difcil, mientras que la ruta (b) no tiene ese problema.
O (a) O O + CH2CO2H
HO2C (b) 17
O CHO + CO2H
En condiciones cidas se formara el enol mas sustituido (producto termodinmico) dando el isomero E. El reporte proclama que el rompimiento oxidativo del alqueno bajo condiciones cidas llevo a la formacin espontnea de la lactona sin aislamiento de 15. Sntesis:
O CHO + CO2H H3PO4 80 oC O H HO2C SnCl4 17, 82% O CO2H
16, 73%
COO2H CrO3, H+ O O O 14 (TM) O
319
Sntesis orgnica
La reaccin de esterificacin por tratamiento de los correspondientes cidos carboxlicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional mtodo de esterificacin de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a cidos. Otro ejemplo es la sntesis de la cetona 5, la cual fue necesaria para obtener la cetona bicclica 4. La desconexin , produce un compuesto 1,6dicarbonlico 6 y su reconexin da ciclohexeno 7 el cual se obtiene de la reaccin entre el Grignard y la cetona 8.
O O ,
3 2 4 1
O
6 5
CHO
4 O
5 6 1 3 2
reconexion
Grignard
la sntesis del compuesto 5 comienza a partir del compuesto 8, el cual reacciona con metil litio y el alcohol obtenido all se deshidrata en medio cido para generar el alqueno, el cual reacciona con ozono en medio reductivo (Me2S) generando el ceto-aldehdo 6 que se cicla para proporcionar el doble enlace mas sustituido. Sntesis:
O O O
i. MeLi ii. H+
i. O3 ii. Me2S 6 CHO
KOH MeOH 5
320
Sntesis orgnica
14.2. La reaccin de Baeyer-Villiger En 1899 los qumicos alemanes A. Baeyer y V. Villiger encontraron que tratando una cetona con un percido se produca un ester. Tcnicamente un tomo de oxigeno se inserta al lado del carbonilo. Este proceso oxidativo se conoce como reaccin de Baeyer-Villiger.
O R R1 cetona percido ster + R2CO3H R O O R1 + RCO2H
cido carboxlico
El mecanismo de la reaccin de Baeyer-Villiger se inicia con la adicin nucleoflica del percido al compuesto carbonlico. A continuacin, se produce la etapa clave del proceso que es la transposicin que experimenta el intermedio tetradrico para formar el ster y el cido carboxlico que es la forma reducida del percido.
Mecanismo de reaccin
O O O R R1 cetona HO O R2 R R1 HO O O R O ster R2 O R2 + O OH R2
Cuando la reaccin de Baeyer-Villiger se efecta sobre cetonas simtricas slo es posible la formacin de un ster:
O mCPBA CH2Cl2 O O O H2O2 NaOH O O
Sin embargo, si la reaccin se lleva a cabo sobre cetonas asimtricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos steres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:
321
Sntesis orgnica
O mCPBA CH2Cl2 O O +
O O mayoritario
Esta falta de regioselectividad en la migracin de los grupos R puede ser un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 2-metil-3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria:
O O R CF3CO3H O R + R O O
Si R = Me Si R = Et Si R = i-Pr Si R = t-Bu
90% 87% 33% 02%
0% 06% 63% 77%
La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reaccin de Baeyer-Villiger es la siguiente:

terc-alquil > sec-alquil > Ph > Et > Me
El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad de estos grupos a soportar una carga positiva. En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de Baeyer-Villiger regioselectivas:
O CO2H NH2 H2O2 NaOH O HO O CO2H LiOH NH2 HO L-dopa NH2 HO CO2H
HO
Me PhCO3H O
Me O O
322
Sntesis orgnica
Los percidos oxidan los alquenos mas rpidamente que a las cetonas, por tanto las enonas (carbonilos ,-insaturados) no son buenos sustratos para la reaccin Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho ms susceptible a la oxidacin que el alqueno, como en los dos siguientes ejemplos:
BnO mCPBA BnO
O O
El grupo protector Bn oculta el alqueno por lo tanto se da la BaeyerVilleger sobre la cetona.

H O H2O2 AcOH H H H O O
La cetona es mas reactiva que el alqueno por estar en un anillo altamente tensionado. A continuacin, se indica la retrosntesis de un diol mediante la aplicacin, entre otras estrategias, de la reaccin de transposicin de Baeyer-Villiger.
O RO 1,1C-C alcohol 3o
6 5 4 1
HO
3 2
reconexin OH CO2R O O
OH
OH
Baeyer-Villiger
CH2 AGF retro D-A + C O
323
Sntesis orgnica
La retrosntesis se inicia con la desconexin del sistema de alcohol terciario a un ster. El compuesto resultante de este anlisis, un hidroxister, se puede reconectar a una lactona, que se podra obtener mediante la reaccin de BaeyerVilliger de una cetona bicclica. Este compuesto, mediante la adicin de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sinttico puede ser el nitroetileno. La sntesis se formularia del siguiente modo:
NO2
+ NO2
i. NaOMe ii. O3, MeOH O
H2, Pd/C O
HO mCPBA O O CH3MgI exc THF
OH OH OH
La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sinttico de la cetena. La conversin del grupo nitro en cetona, mediante la reaccin de Nef (capitulo 11), seguida de hidrogenacin del doble enlace llevara a una cetona bicclica. La reaccin de Baeyer-Villiger de este compuesto dara lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicclica. La reaccin de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetlico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionara la hidroxicetona. La hidroxi-cetona 22 fue necesaria para la sntesis de una feromona de insectos y es un compuesto 1,6-difuncionalizado, que puede ser hecho por desplazamiento nucleoflico de un reactivo organometlico (R-) sobre la lactona 23 compuesto que se obtiene a travs de una reaccin Baeyer-Villiger de 24, del anillo aromtico 26.
324
Sntesis orgnica
O reconexin nOct O OH 22 23 O
B-V
O 24
IGF oxidacin OH 25
IGF reduccin OH 26
La reduccin cataltica de 26 da una mezcla de ismeros de 25 de los cuales los compuestos de configuracin cis (27) pueden ser separados por cromatografa. La reaccin Baeyer-Villiger implica la migracin del grupo mas sustituido con retencin en la configuracin y el organolitiado fue determinado experimentalmente para convertir 23 a 22. Sntesis:
H2 Cat. OH 26 OH 25
separacin
CrO3 Jones OH 27 O 24
O mCPBA O O 23 n-Oct-Li OH 22 (TM) Oct
La espiro cetona simtrica (28) desconecta a un compuesto 1,6-dicarbonlico (29), el cual podra venir de (30), sin embargo una aproximacin alternativa es la desconexin del anillo para dar la cadena (31) la cual se obtiene fcilmente de la butirolactona (32).
325
reconexin C-C 1,3-diCO O O 1 O (29) 3 4 2 5 CO2Et 6 C-C + O CO2Et (31) (30) Br
(28)
Sntesis:
Br O HBr EtOH O (32) CO2Et (31)
O CO2Et i. EtO-
O HCl (conc) CO2Et ii. (31) CO2Et
(33)
O PPA CO2Et (34) O O
(28)
La sntesis del ceto ester (33) fue discutida en el capitulo 8. La ciclizacion final fue efectuada con el acido (34) y acido polifosforico, PPA, un poderoso agente deshidratante. PPA =
326
Sntesis orgnica
14.3. Rearreglo de Beckmann. Esta reaccin relacionada mecansticamente con la oxidacin BaeyerVilleger se presenta con oximas en medio acido. Por ejemplo en la sntesis industrial del Nylon:
O NH2OH OH N H2SO4 rearreglo de Beckmann oxima H N O O base * nylon H N *
OH N H2SO4 N OH2 N H2O N H O H N O
oxima
La aptitud migratoria es similar a la reaccin de Baeyer-Villiger:

O NH2OH Me Me O 88% Me 12% OH N Al2O3 NH + O Me N H
La retrosntesis de la siguiente molcula implica el rearreglo de Beckmann:

O NH rearreglo de Beckmann OH N C-N oxima O
OH IGF 1,2 C-C Br
O +
327
Sntesis orgnica
Sntesis:
OH + BrMg PCC CH2Cl2
O Br2, OH
O NH2OH
OH N TsCl Py
O NH
328

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Sntesis orgnica Capitulo 1. El mtodo de la desconexin. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. Introduccin. El mtodo de la desconexin.

La tercera es la reaccin entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

amina OH CH3 Cl O S O amina

DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C 2

El anin bsico de la DEAD, ataca el protn del alcohol:

El anin de la DEAD ataca el protn del nuclefilo, generando el verdadero nuclefilo:

HNO3 H2SO4 O2N

i. separacin de isomeros ii. KMnO4 O2N

O H2, Pd/C H2N OH EtOH, H+ H2N

Miremos ahora la retrosntesis del siguiente fenol:

CH3 HNO3 H2SO4

CH3 i. separacin de isomeros ii. Sn, HCl NO2

CH3 i. Br2, AcOH ii. NaOH

NH2 97% CH3 CuX, KX

CH3 i. NaNO2, HCl Br NH2

CH3 X EtOH Br N2H2O CH3

La propoxicaina, anestsico local, presenta la siguiente retrosntesis:

OPr C-N nitracin O ter del cido saliclico OH

La sntesis seria la siguiente:

OPr OH O i. NaNO2, H+ ii. EtOH

i. H2, Pd/C ii. esterificacin

Sntesis orgnica 1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

Sntesis orgnica Anlisis retrosinttico:

i. H2, Pd/C ii. X O Cl Cl T.M

Sntesis orgnica Mecanismo con cloruro de oxlilo:

O EtO O i. DCC, Et3N OH ii. tBuOH O EtO

R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I

En donde: TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N). 20

2 etapa: formacin del 1-cloropentano:

3 etapa: reaccin SN2

Ahora veamos la siguiente reaccin:

En trminos de reactividad frente a nuclefilos, se cumple la siguiente secuencia:

El mecanismo de reduccin de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el siguiente:

AlH3 NR2 NR2

El mecanismo de la reduccin con borano es el siguiente:

Me BH3 CO2Et CO2H

DIBAL Hex. -70 oC

H CN i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+ H

reduce reduce lentamente usualmente no reduce

NaCNBH3 NaBH4 LiBH4 LiAlH4 BH3

hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador

H2, PtO2, AcOH

H2, Pd/C 10% rt, 1h

H+ O MeO S OMe MeO S OMe

Raney ni MeOH OMe MeO 83 %

i. NH2NH2.xH2O ii. t-BuOK, DMSO HO

El mecanismo de reaccin es el siguiente:

Li NH2 + 1/2 H2 incolora

El mecanismo implica un anin estabilizado sobre el grupo electrn atrayente:

En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:

La reduccin de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos:

En la sntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la cianohidrina del m-fenoxibenzaldehdo:

OTBS O TBSCN CH3CN, rt R2 O sin R1O H CN N R2 O anti

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

HO H2N 94% CO2H

Sntesis orgnica Capitulo 3 Sntesis de aminas 3.1.

O C-O OEt ester H2N H2N

SN2 MsO H2N intramolecular N H

H2, Rh/C 10 % AcOEt N N H

Sntesis orgnica 3.2. Sntesis de aminas mediante mtodos reductivos

Segn el anlisis anterior la sntesis sera:

La ruta a seleccionarse depender de la disposicin y el costo de los reactivos.

O + R1 R2 aldehdo o cetona NH3 R1