PARTICIPACIN DE LA TESTOSTERONA Y EL ESTRADIOL EN EL EFECTO DE

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS EN UN MODELO ANIMAL DE DEPRESIN

L. Martnez-Mota L a, J.J. Cruz-Martnez a, A. Fernndez-Guasti b.
a Direccin de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn
de la Fuente Muiz, Calz. Mxico Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco,
Delegacin Tlalpan, Mxico D.F., CP 14370, Mxico, lucy_mota322@yahoo.com.mx;
jjcm99@prodigy.net.mx
b Departamento de Farmacobiologa, Centro de Investigacin y Estudios Avanzados del
I.P.N., Sede Sur, Calz. de los Tenorios 235, Col. Granjas Coapa, Delegacin Tlalpan,
Mxico D.F., 14330, Mxico, jfernand@cinvestav.mx.
RESUMEN
El objetivo de este estudio fue analizar la posible participacin de la testosterona y de su metabolito
estrognico, 17-estradiol, en el efecto de dos frmacos antidepresivos. Todo el estudio fue conducido usando
un modelo animal sensible a drogas antidepresivas (prueba de nado forzado, PNF), utilizando ratas macho de
la cepa Wistar. En machos gonadalmente intactos, los frmacos desipramina (DMI) y fluoxetina (FLX),
produjeron reduccin de la inmovilidad y aumento de las conductas activas, que en la PNF se interpreta como
un efecto antidepresivo. En contraste, en ratas orquidectomizadas hubo disminucin del efecto antidepresivo
de DMI, y bloqueo de las acciones antidepresivas de FLX. La restitucin hormonal con testosterona recuper
el efecto antidepresivo de ambas drogas, en una magnitud similar a la observada en machos gonadalmente
intactos. El tratamiento con 17-estradiol tambin restaur el efecto antidepresivo de DMI y FLX en ratas
macho castradas. Con estos resultados concluimos que, de forma semejante a lo que ocurre en las hembras, el
efecto de los frmacos antidepresivos en individuos del sexo masculino tambin es modulado por las
hormonas gonadales. En esta modulacin participan tanto el principal andrgeno gonadal, testosterona, como
su metabolito estrognico 17-estradiol.

INTRODUCCIN
El decline de las hormonas gonadales circulantes en el hombre ha sido asociado con alteraciones somticas y
psiquitricas como prdida de la energa, de la fuerza, debilidad muscular, disfuncin sexual, irritabilidad y
depresin (Margolese, 2000). Varios autores han reportado una correlacin negativa entre los puntajes de
depresin y la concentracin plasmtica de testosterona (T), por ejemplo, en pacientes de edad avanzada, o en
aquellos que padecen hipogonadismo (Schweiger et al., 1999). En estos ltimos, el tratamiento con T
disminuye la depresin y revierte los sntomas somticos (OConnor et al., 2002; Wagner et al., 1996). De
forma interesante, algunos pacientes hipogonadales deprimidos muestran resistencia al tratamiento con
frmacos antidepresivos clsicos, tales como los inhibidores de la recaptura de serotonina (5-HT) (SSRIs). La

restitucin hormonal con T recupera el efecto de estos antidepresivos, pero con la suspensin del tratamiento
hormonal los pacientes sufren recada (Seidman y Rabkin, 1998). Estos datos y aquellos de pacientes
hipogonadales tratados con andrgenos sugieren que las hormonas gonadales juegan un papel importante en
la regulacin del estado de nimo en el hombre, as como en el efecto de los frmacos antidepresivos.
Existen reportes que demuestran que las hormonas gonadales en las hembras modulan el estado de nimo y el
efecto de frmacos psicoactivos. Por ejemplo, el estradiol en ratas hembra produce efectos conductuales
semejantes a los de fluoxetina, un SSRI (Estrada-Camarena et al., 2004). Adems, el estradiol en hembras
interacta con frmacos antidepresivos que inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina (NA),
provocando facilitacin de las acciones antidepresivas (Estrada-Camarena et al.,. 2004).
Tomando en cuenta que se desconoce la regulacin que ejerce la T en el efecto de frmacos antidepresivos, el
primer objetivo de este trabajo fue analizar la posible participacin de la T en el efecto de desipramina (DMI)
y fluoxetina (FLX), dos frmacos inhiben la recaptura de NA o 5-HT, respectivamente. Dado que T es
catabolizada a 17-estradiol por la enzima aromatasa, y que este metabolito es participa en mltiples
funciones en el macho ((Sharpe, 1998), el segundo objetivo fue analizar la participacin de 17-estradiol en
las acciones antidepresivas de DMI y FLX en ratas macho.

MATERIAL Y MTODOS
Utilizamos ratas macho de la cepa Wistar, adultas, intactas u orquidectomizadas (bajo anestesia con 2,2,2,
tribromoetanol, 200 mg/kg, i.p.). El manejo de los animales se hizo de acuerdo a los principios generales para
el cuidado de animales de laboratorio (NIH publication 85-23, 1985).
Prueba de nado forzado. Para la sesin de nado forzado se utilizaron cilindros de vidrio (46 cm de altura x 20
cm de dimetro) con agua (23 2 OC) a una altura de 30 cm. En estas condiciones las ratas son forzadas a
nadar durante 15 min. (pre-prueba), as como en una segunda sesin de 5 min. (prueba) que se lleva a cabo 24
horas mas tarde. La prueba videograbada fue posteriormente revisada por dos observadores. Las conductas
registradas fueron: 1) inmovilidad, que es definida como los movimientos mnimos que realiza el animal para
mantenerse a flote y poder respirar, 2) nado, definido como movimientos suaves, con desplazamiento circular,
o buceo, y 3) escalamiento, que consiste en movimientos vigorosos de las patas delanteras sobre las paredes
del cilindro. Los resultados fueron expresados como el promedio del nmero de cuentas (frecuencia en 5
min) error estndar de la media (S.E.M.). La reduccin de la inmovilidad es interpretada como un efecto
antidepresivo, mientras que el aumento de las conductas activas indica el sistema de neurotransmisin
implicado en el efecto antidepresivo del frmaco, por ejemplo, el nado es promovido por 5-HT, en tanto que
el escalamiento es mediado por NA..
Series experimentales. En el primer experimento analizamos el efecto de DMI y FLX en animales
gonadalmente intactos u orquidectomizados. Ambos frmacos fueron administrados en diferentes dosis, en
tres inyecciones 23.5, 5 y 1 hora antes de la prueba. El segundo experimento fue conducido con el propsito
de analizar el papel de las hormonas gonadales per se en la depresin, as como en el efecto de los frmacos
antidepresivos. Para ello, grupos independientes de ratas orquidectomizadas fueron tratadas a) crnicamente
con propionato de testosterona (0.5, 1.0 2 mg/rata, 10 inyecciones, s.c.), o b) con una sola inyeccin de 17estradiol (5.0, 10.0 20.0 g/rata, s.c.). Los animales para el experimento de interaccin fueron tratados con
una dosis sub-efectiva de la hormona y despus con dosis sub-efectivas de DMI o FLX.
Estadstica. Los datos fueron analizados con ANOVA de una va para grupos independientes, y
posteriormente con una prueba post-hoc Dunnet.

RESULTADOS
Desipramina

40
30

* *

20
10
0
inmovilidad
50

nado

Machos Orx

40

30

20
10
0

inmovilidad

nado

40

30

20

10

D)

inmovilidad

nado

escalamiento

Machos Orx

50
40
30
20
10
0

escalamiento

Machos intactos

50

escalamiento

# de cuentas/ 5 min

# de cuentas/ 5 min

B)

Fluoxetina

C)

Machos intactos
# de cuentas/5 min

50

**

# de cuentas/ 5 min

A)

inmovilidad

nado

escalamiento

Figura 1. Efecto de DMI y FLX en machos gonadalmente intactos o castrados (Orx). En animales castrados,
se observ una reduccin en la sensibilidad para responder a DMI as como un bloqueo de las acciones
antidepresivas de FLX. Prueba Dunnet * p< 0.05, ** p< 0.01 versus el grupo control.
A)
# de cuentas/5 min

50

Propionato de Testosterona
control
0.5 mg/rata
1.0 mg/rata
2.0 mg/rata

40
30
20
10
0

inmovilidad

nado

escalamiento

# de cuentas/5 min

B)
17-Estradiol

50

control
0.5 g/rata
10 g/rata
20 g/rata

40
30

**

*
*

20
10
0

inmovilidad

nado

escalamiento

Figura 2. Efecto del tratamiento con propionato de testosterona o 17-estradiol en ratas orquidectomizadas. T
(panel A) no produjo cambios estadsticamente significativos; en contraste su metabolito 17-estradiol (panel
B) disminuy la inmovilidad y aument las conductas activas. Prueba Dunnet * p< 0.05, **p< 0.01.

Testosterona + desipramina

# de cuentas/ 5 min

A)

control
PT0.5 mg/rata
DMI 2.5 mg/kg
PT0.5 mg/rata +
DMI 2.5 mg/kg

50
40

**

30
20
10
0

inmovilidad

# de cuentas/5 min

B)

nado

escalamiento

Testosterona + fluoxetina
50
control
PT 2.0 mg/rata
FLX 10 mg/kg
PT 2.0 mg/rata +
FLX 10 mg/kg

40

30

**

20
10
0

inmovilidad

nado

escalamiento

Figura 3. Efecto de DMI y FLX en ratas tratadas con propionato de testosterona (PT). La restitucin hormonal
con el andrgeno recuper el efecto antidepresivo de DMI y FLX en animales orquidectomizados. Prueba
Dunnet * p< 0.05, **p< 0.01.

Estradiol + desipramina

A)

control
DMI 2.5 mg/kg
17-estradiol 5 g/rat
17-estradiol 5 g/rata +
DMI 2.5 mg/kg

# de cuentas/5 min

50
40
30

**

20
10
0

B)

inmovilidad

nado

Estradiol + fluoxetina
50

# de cuentas/5 min

escalamiento

control
FLX 10 mg/kg
17-estradiol 20 g/rat
17-estradiol 20 g/rata +
FLX 10 mg/kg

40
30

**

20
10
0

inmovilidad

nado

escalamiento

Figura 4. Efecto de DMI y FLX en ratas tratadas con el metabolito estrognico de T, 17-estradiol. El
estrgeno recuper el efecto antidepresivo de ambos compuestos en machos castrados. Prueba Dunnet * p<
0.05, ** p< 0.01.

DISCUSIN
La orquidectoma induce disminucin de la concentracin plasmtica de T, as como de sus metabolitos, los
andrgenos 3-5-reducidos y los estrgenos. En un trabajo previo no encontramos cambios conductuales en
la PNF asociados a la orquidectoma, es decir, no observamos conducta de depresin (Martnez-Mota y
Fernndez-Guasti, 2004). La restitucin hormonal con T tampoco modific la conducta en la PNF, sin
embargo, el metabolito de T, 17-estradiol, administrado en dosis que produce concentraciones fisiolgicas
del esteroide, indujo efecto antidepresivo en ratas macho. Este resultado podra sugerir que la conversin de T
a estradiol por la enzima aromatasa es un paso crucial en la modulacin que ejercen las hormonas gonadales
en las emociones en individuos del sexo masculino.
Nuestros resultados del efecto de antidepresivos en machos castrados son similares a los encontrados en
humanos hipogonadales quienes no responden al tratamiento con SSRIs (Seidman y Rabkin, 1998). Estos
resultados podran ser explicados tomando en cuenta la interaccin que existe entre las hormonas gonadales y
los sistemas de neurotransmisin. Los estrgenos y la testosterona intervienen en la sntesis y degradacin de
los neurotransmisores 5-HT y NA, as como regulacin de sus receptores especficos. Por ejemplo, los
estrgenos participan en la activacin de la triptofano hidroxilasa, enzima limitante de la sntesis de 5-HT, y
en la disminucin de la actividad de la monoamino-oxidasa, que degrada a las monoaminas. Por lo tanto, se
espera que bajos niveles de T o estrgenos conlleven disminucin del tono serotonrgico. La restitucin
hormonal con T y de su metabolito estrognico 17-estradiol produjo la recuperacin del efecto de los
antidepresivo, confirmando la regulacin hormonal en las acciones de estos frmacos psicoactivos. Fueron
necesarias dosis mas altas de T y del estrgeno para restablecer el efecto de FLX en los machos. Estas
diferencias en los sistemas de neurotransmisin de 5-HT (para FLX) y NA (para DMI) despus de la
castracin podran explicarse por cambios en receptores especficos, por ejemplo en los 5-HT2, los cuales son
insensibles a las acciones de la imipramina despus de la castracin, no as los -adrenrgicos (Kendall et al.,
1982).
La participacin del 17-estradiol en el efecto de antidepresivos en machos, as como sus acciones tipo
antidepresivo per se, amplia el espectro de accin de los estrgenos en individuos del sexo masculino. Sin
embargo, aun debemos investigar el papel que juegan otras hormonas derivadas de la T, como la
dihidrotestosterona, tanto en la regulacin del estado de nimo como en el efecto de los frmacos
antidepresivos.
BIBLIOGRAFA

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compounds and the antidepressants desipramine or fluoxetine in forced swimming test (FST).
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