PATOGENESIS METASTASIS NEOPLASIA TRUE (HEMATOGEN)

Metastasis neoplasia (hematogen) Sel-sel ganas mempunyai kemampuan untuk mengadakan invasi baik secara local maupun ke tempat yang jauh (metastasis). Ada dua sifat berbahaya dari tumor ganas yang membedakannya dengan tumor jinak yaitu kemampuannya untuk menginvasi jaringan normal dan kemampuannya untuk bermetastasis. Metastasis merupakan kemempuan sel kanker dari tumor primer untuk menginfiltrasi jaringan normal dan menyebar ke seluruh tubuh. Metastasis merupakan salah satu penyebab terbesar kematian penderita kanker. Hal ini disebabkan karena metastasis sudah terjadi sebelum tumor primer itu sendiri terdeteksi. roses metastasis ini terutama melalui aliran lymphe dan pembuluh darah! namun demikian dapat juga melalui rongga dalam tubuh misalnya rongga abdomeyn dan melalui cairan tubuh misalnya li"uor cerebrospinalis. #emampuan metastasis ini disebabkan karena kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi ke dalam jaringan sekitarnya dan seterusnya ke pembuluh darah atau pembuluh lymphe. roses terjadinya metastasis terutama disebabkan oleh perubahan sifat sel ganas. Sifat sel ganas itu antara lain perubahan biokimia permukaan sel! pertambahan motilitas! kemampuan mengeluarkan $at litik! dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis)! berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya. Patobiologi Metastasis #onsep dasar dari langkah-langkah terjadinya metastasis yang dianut sekarang ini! pertama adalah proses terlepasnya sel-sel tumor dari kelompoknya (detachment) dan kemudian sel-sel ini akan melengket pada membrana basalis pembuluh darah! kemudian sel ini akan mengeluarkan en$im yang menyebabkan lisisnya membrana basalis pembuluh darah. Sel kanker tersebut kemudian masuk ke dalam pembuluh darah melalui defek yang terjadi tadi. %alaupun sel tersebut telah masuk pembuluh darah! dan beredar dalam aliran darah! hal ini belum menjamin terjadinya metastasis yang berhasil! karena tidak jarang banyak sel kanker dalam sirkulasi! namun tidak terjadi metastasis. Agar sel tumor dapat menembus e&tra cellular matri& ('(M) yang berada di sekitar sel tumor! maka sel tumor harus melekat pada '(M. Hal ini dimungkinkan karena sel tumor

mempunyai reseptor terhadap laminin dan fibronektin yang merupakan komponen dari '(M. Sel epithel normal menge&presikan reseptor dengan affinitas tinggi terhadap laminin pada membrana basalis! akan tetapi sel kanker mempunyai reseptor yang lebih banyak lagi yang terdistribusi pada membran sel. #arena itu nampaknya derajat invasi tumor berkorelasi dengan jumlah reseptor laminin pada membran sel. Selain reseptor laminin sel tumor juga menge&presikan integrin yang berfungsi sebagai reseptor untuk komponen lain pada '(M yaitu fibronektin! kollagen dan vitronektin. Sebagaimana halnya dengan reseptor laminin! tampak terdapat juga korelasi antara e&pressi integrin alpha)beta* (+,A-)) dengan kemampuan metastasis sel melanoma! namun demikian nampaknya hal ini tidak bersifat umum! karena ada juga melanoma yang kurang mengandung melanin tetapi mampu mengadakan metastasis! sehingga diduga mungkin terdapat jalur lain sel tumor untuk melekatkan diri dengan '(M. Setelah sel tumor melekat pada '(M! maka sel tumor harus menciptakan jalan untuk migrasi. Sel-sel tumor harus menghancurkan '(M dengan mengeluarkan en$ym proteolitik dan merangsang sel fibroblast dan sel-sel macrophage untuk memproduksi en$ym protease! yang sampai saat ini dikenal tiga en$ym protease yaitu serine! cysteine dan metalloprotease. Salah satu metalloprotease adalah kollagenase tipe -+ yang mampu memotong kollagen tipe -+ pada membran basalis pembuluh darah dan sel epithelial. .eberapa (arcinoma yang sangat invasif ternyata mengandung kollagenase tipe -+ yang sangat tinggi! sedang adenoma atau carcinoma in situ mengandung kolagenase tipe -+ yang rendah. %alaupun sel-sel kanker mengeluarkan en$im untuk menghancurkan '(M! sel stroma juga mengeluarkan antiprotease untuk menghancurkan en$im tersebut. berbagai penelitian juga mengindikasikan bah/a sel kanker berusaha juga untuk menghambatdampak dari anti protease yang dihasilkan sel stroma *.**0apat dibayangkan bah/a metastasis tidak berlangsung dengan mudah! tetapi merupakan resultant dari perang yang dahsyat antara antara sel kanker dan jaringan pertahanan tubuh! masing-masing mengeluarkan senjata pamungkasnya! dan perangkat persentaan tersebut mengalami 1evolusi1 juga artinya masing-masing pihak berusaha mempertahankan eksistensinya sehingga selalu saja terjadi modifikasi dari arsenal dari pihak sel kanker! demikian pula halnya dengan pertahanan tubuh yang senantiasanya memperbaiki sistem pertahanan tubuh untuk mengimbangi kecanggihan sel kanker. ada binatang percobaan nampak bah/a adanya inhibitor terhadap kollagenasi tipe -+ akan sangat menurunkan kejadian metastasis. Saat ini telah diisolasi 2issue -nhibitor

Metallopreteinase (2-M ). Hasil penelitian menunjukkan bah/a penyuntikkan 2-M

dapat

menurunkan dengan mencolok kejadian metastasis. 3! *4-*)'n$im dalam serum misalnya (athepsin-0 dan plasminogen aktivator tipe urokinase juga berperan penting dalam degradasi '(M! sehingga penderita dengan kadar tersebut yang tinggi dapat memberi probabilitas kejadian metastasis yang lebih tinggi dari pada penderita dengan kadar rendah. Setelah sel tumor menghancurkan '(M dan membran basal pembuluh darah! maka tahap selanjutnya adalah bagaimana sel tumor masuk kedalam pembuluh darah! untuk maksud ini diperlukan adanya proses gerakan (motilitas). 2ampaknya sel tumor ini mengeluarkan suatu $at yang disebut autocrine motility factor oleh karena memberi dampak balik pada sel yang mengeluarkannya untuk mengadakan pergerakan. Setelah sel kanker memasuki aliran darah! maka tidak serta merta sel-sel tersebut dapat mengadakan metastasis! oleh karena begitu masuk aliran darah akan dihadapi sel sel pembunuh (5atural #iller (ell) dan sistem kekebalan humoral dan selluler yang akan berusaha menghancurkan sel tersebut. 6ntuk menghadapi serangan tersebut dalam sirkulasi! maka sel kanker berusaha untuk saling berikatan! dengan mengadakan adhesi antara sesama sel kanker atau dengan platet. Agregasi akan meningkatkan kemampuan hidup sel kanker! hal ini bisa dipahami karena sel kanker berada di bagian sentral akan sulit dijangkau oleh sel immunokompetent. latelet yang melekat pada sel-sel kanker akan berfungsi sebagai pelindung dari serangan immunokomptent sel. 0i samping menghadapi serangan sel-sel immunokompetent sel! sel kanker juga bisa juga hancur karena tekanan mekanik dari sel-sel darah merah yang mengalir dalam sirkulasi. Sel kanker yang masih dapat bertahap hidup dalam sirkulasi akhirnya akan memilih suatu tempat untuk pertumbuhannya. Hal ini dimungkinkan karena adanya interaksi antara molekul endothel pembuluh darah dari jaringan yang akan merupakan tempat metastasis. Sel kanker akan mengeluarkan molekul adhesi! yang mempunyai reseptor pada endothel pembuluh darah. Salah satu molekul adhesi yang banyak dikenal adalah molekul (0)). 0alam keadaan normal molekul ini diekspresikan sel limfosit 2 yang berguna untuk menghancurkan en$im tersebut dan untuk migrasi limfosit 2 menuju tempat selektif dalam jaringan limfoid. .erbagai penelitian menunjukkan bah/a sel kanker dengan kadar (0)) yang tinggi mempunyai kemampuan penyebaran yang tinggi. Setelah sel kanker melekat pada sel endothel! maka terjadi lagi proses seperti pada /aktu sel kanker memasuki aliran darah.

Skema Metastasis 2umor 7anas 2umor ganas sebagai serangkaian penyakit dimana sel berhasil meloloskan diri dari mekanisme control yang pada keadaan normal akan menghalangi pertumbuhannya. #erusakan genetic nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. #erusakan (atau mutasi) genetic semacam ini mungkin didapat akibat pengaruh lingkungan! seperti $at kimia! radiasi! atau virus! atau di/ariskan dalam sel germinativum. Hipotesis genetic pada tumor ganas mengisyaratkan bah/a massa tumor terjadi akibat ekspansi klonal satu sel progenitor yang telah mengalami kerusakan genetic (yaitu tumor bersifat monoklonal). 2iga kelas gen regulatorik normal antara lain8 *. 4. 9. rotoonkogen! yang mendorong pertumbuhan. Suppressor gen (gen penekan tumor)! yang menghambat pertumbuhan. 7en yang mengatur kematian sel: aspoptosis! gen ini merupakan sasaran utama pada Selain ketiga kelas gen tersebut! kategori keempat yaitu gen yang mengatur perbaikan 05A ynag rusak! berkaitan dengan karsinogenesis. 7en yang memperbaiki 05A mempengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsung dengan mempengaruhi

kerusakan genetic.

kemampuan organisme memperbaiki kerusakan nonletal dig en lain! termasuk protoonkogen! suppressor gen! dang en yang mengendalikan apoptosis.