Penyebab asidosis metabolik dengan selisih anion yang tinggi adalah peningkatan anion yang tak terukur seperti

asam sulfas, asam fosfat, asam laktat dan asam asam organik lainnya. Apabila asidosis disebabkan oleh hilngnya bikarbonat (seperti pada diare) maka selisih anion akan normal. Sebaliknya jika asidosis metabolik disebabkan oleh peningkatan produksi asam organik (seperti asam laktat pada syok sirkulasi) atau retensi asam sulfas dan asam fosfat (seperti pada gagal ginjal), maka kadar anion tak terukur (selisih anion) akan meningkat.1