GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides son potentes antiinflamatorios Siguen siendo parte integral del manejo farmacolgico de pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunes a pesar de sus numerosos efectos secundarios.
Mabel Valsecia

GLUCOCORTICOIDES

ASPECTOS MORFOLGICOS CORTEZA SUPRARRENAL: Las glndulas suprarrenales estn ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los riones. Tienen dos rganos endcrinos separados: a) La mdula suprarrenal: que segrega catecolaminas(adrenalina) y b) La corteza suprarrenal: produce corticoides.

GLUCOCORTICOIDES
ZONA FASCICULADA

CORTEZA SUPRARRENAL

ZONA RETICULAR

ZONA GLOMERULAR

Cortisol Corticosterona
Cortisol: segregado en la zona fasciculada, aldosterona en zona glomerular y androcorticoides en la zona reticular

Dehidroepiandrosterona

Androstenodiona Testosterona

Desoxicorticosterona

Aldosterona

ESTRUCTURA QUIMICA
CICLO PENTANO PERHIDROFENANTRENO A partir del colesterol la corteza sintetiza 2 clases de corticosteroides: Corticosteroides de 21C: Son las hormonas ms importantes y responsables de las funciones endcrinas de corteza SR: los glucocorticoides: cortisol o hidrocortisona y los mineralocorticoides: aldosterona.

Corticoides de 19C: andro y estrocorticoides: dihidroepiandrosterona, dbil accin andrognica y pequeas cantidades de testosterona y estradiol

Cascada metablica esteroidognesis corteza suprarrenal

COLESTEROL (desmolasa mitocondrial) C 21-OH Progesterona OH-C 11 y 12 Corticosterona C 18-Ald. ALDOSTERONA

Pregnenolona

Dihidroepiandrosterona C 17-OH 17-alfa-hidroxiAndrostenediona pregnenolona 11-Desoxicortisol Testosterona Estradiol CORTISOL

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA: Cortisona: primer corticoide utilizado por sus acciones antiinflamatorias. Sin embargo los efectos colaterales de retencin de sodio, efectos metablicos, indujeron a tratar de sintetizar nuevos esteroides con > propiedades antiinflamatorias < efectos adversos

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

Se han realizado modificaciones teniendo en cuenta los cuatro anillos del ncleo corticoide:

ANILLO A; el grupo cetnico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la actividad farmacolgica. La introduccin de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin) produce un marcado en actividad antiinflamatoria, originndose la Prednisona y Prednisolona.
Deshidrogenacin: Doble enlace C1 y C2 Prednisona y Prednisolona, deshidrogenacin de cortisona e hidrocortisona respectivam.

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

ANILLO B: La metilacin en C6, propiedades antiinflamatorias y GCC, y la accin sobre el metabolismo hidrosalino (Metil-prednisolona). La fluoracin en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacolgicas. Si la fluoracin se produce en la molcula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y GCC aumenta, desapareciendo prcticamente la actividad mineralocorticoide (Triamcinolona, F en C9).

Metilacin C6 metilprednisolona, C9 Meprednisona Cloracin: beclometasona, posee un slo halgeno, el Cl- en C9.

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

ANILLO C: La presencia de OH en C11 es indispensable para las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no para las funciones mineralocorticoides, como por ej. la Desoxicorticosterona.

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA:

ANILLO D; La metilacin en C16 o la hidroxilacin aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona). El grupo hidroxilo en C17, en posicin alfa, es indispensable para las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides. Fluoracin: C6: Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona, estos dos tambin metilados en C16. Fluoracin en C19: Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, stos dos tambin metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 , siendo el ltimo metilado en C16.

GLUCOCORTICOIDES
VIA SISTEMICA
o

Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Prednisona Prednisolona Metilprednisolo na Deflazacort

Betametasona Clobetasol Fluocortolona Hidrocortisona Mometasona Diflucortolona Fluocinolona Flumetasona

VIA TOPICA

AEROSOL

Beclometasona Budesonide Fluticasona

Mecanismo de accin

GCC: difusin pasivareceptor intracelular complejo E-R R=polipptido 777 aa, 90.000 d P.M. 3 dominios 1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molcula, homlogo al dominio de todas las hormonas esteroideas y tiroideas y del onco-gene erbA 3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inmunognico, cuya funcin es desconocida.

Mecanismo de accin
se une el GCC-Rtransformacin o activacin: prdida de protena del receptor llamada protena 90 de shock trmico (HSP 90), y se pierden otras protenas intracelulares, se produce dimerizacin del complejo y la traslocacin al ncleo. la liberacin de esta protena es importante para la transformacin del receptor y que el complejo ER llegue al ncleo y reaccione con la cromatina. El complejo modula su transcripcin. La secuencia de DNA en la regin regulatoria de genes que responden a los GCC se llama elementos que responden a GCC Los efectos especficos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un o en la sntesis proteica.

Acciones farmacolgicas
Metabolismo HC y proteico: Estimula gluconeognesis, la glucognesis y eleva glucosa y piruvato en sangre. (balance N y calcio =negativo/consecuencia osteoporosis- miopatias) Metabolismo lipidico: redistribucin, aumento del apetito y de la ingesta calorica Metabolismo agua y electrolitos: retencin de sodio y agua, excreta potasio e hidrgeno, absorcin intestinal de Ca++ Acciones s/CVC: retiene lquidos, edemas, sesibiliza a catecolaminas

Acciones farmacolgicas
Msculo, huesos, piel: Miopata metacorticoidesa, altera metabolismo calcio (osteoporosis), atrofia piel estrias rojizas Acciones hematopoyesis y celulas sangre: GR (indirecto) Epo, Linfocitos linfopenia transitoria Macrfagos , Eosinfilos (redistribucin) Basfilos , Neutrofilos ( adherencia, salida y t 1/2 )

Acciones antiinflamatorias
Macroscpicas: tetrada inflamatoria (rubor, calor, dolor y edema) local Microscpicas: acumulacin lquidos, depsito fibrina, dilatacin capilar, migracin de leucocitos al rea Inhiben movilizacin y reclutamiento de macrfagos: Bloquean los efectos del MIF, inhiben la produccin del PAF, impiden la interaccin entre el factor quimiotctico especfico y neutrfilos La produccin de Ac, no es afectada por los GCC. Solo en dosis altas. GCC pueden inhibir la unin del Ac o el complemento con la clula blanco y al receptor Fc para IGGs Inhiben PGs y Leucotrienes y liberacin de histamina

TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOLGICAS

Utilizados en inmunosupresin, ayudan a evitar el rechazo de injertos. No tienen efecto sobre la produccin de Ac que juegan un rol importante en los procesos inmunolgicos y alrgicos (IgG e IgE), ni alteran el ttulo de Ac circulantes. Tampoco inhiben la unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si previenen la reaccin inmunolgica inflamatoria que se desencadena.

TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOLGICAS

El efecto global s/ reacciones inmunolgicas: inhibir las manifestaciones de hipersensibilidad retardada, inmunoreacciones mediadas por clulas. disponibilidad linfocitos y monocitos-macrfagos en las reacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen accin ltica celular, (salvo clulas neoplsicas de leucemias agudas linfoblsticas o linfomas), sino que impiden el reclutamiento de leucocitos hacia la zona de contacto con el antgeno sensibilizante, tampoco impiden el desarrollo de las clulas inmunes o de linfocitos ante la presencia de antgenos, ni la produccin de linfokinas como MIF, MAF, PAF, etc. Se oponen en cambio a los efectos de stos mediadores , interfiriendo en la unin de estas sustancias con sus receptores celulares de superficie especficos.

Acciones antineoplsicas de los GCC

Accin ltica sobre ciertas clulas neoplsicas, principalmente en leucemias agudas linfoblsticas, linfomas y algunos otros tumores linfticos. En leucemias linfoblsticas agudas pueden inducir remisiones prolongadas y en combinacin con otros agentes antineoplsicos han incrementado la posibilidad de que dichas remisiones se mantengan indefinidamente.

Acciones sobre SNC

Elevacin del estado de nimo, euforia, insomnio, inquietud e incremento de la actividad motora. En algunos casos puede observarse depresin psquica o reacciones psicticas. Todas stas alteraciones son reversibles y desaparecen cuando se suspende la administracin de GCC. Alteraciones del EEG, reduccin de amplitud y frecuencia de las ondas alfa principalmente, pueden tambin observarse.

Acciones sobre tejido conectivo y enfermedades del colgeno

Accin supresiva frente a las enfermedades del colgeno, que tienen en comn la degeneracin fibrinoide de las fibras colgenas, de los fibroblastos y sustancia fundamental del mesnquima, de etiologa desconocida y generalmente diseminadas. Las ms comunes: lupus eritematoso diseminado, periarteritis nudosa, dermatomiositis, esclerodermia, artritis reumatoidea inhiben el depsito de colgeno, la rapidez de procesos de granulacin y cicatrizacin de heridas Las acciones s/tejido conjuntivo y colagenopatas, estaran relacionadas con sus acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras.

Acciones sobre aparato digestivo

estimulan la secrecin gstrica, produccin de cido clorhdrico y pepsina. La produccin de UGD, es una de las reacciones indeseables que pueden ocurrir. El sndrome ulceroso puede llegar a ser una contraindicacin o determinar la instalacin de un tratamiento antiulceroso mucho ms severo en pacientes que deben adems recibir GCC.

Acciones sobre el crecimiento

Los GCC, sobre todo en administraciones prolongadas y con dosis altas, son capaces de retardar o interrumpir el crecimiento corporal. Su mecanismo no es bien conocido, presumindose una influencia importante, relacionada con el incremento de la catabolia proteica, de la interferencia con el metabolismo clcico, la catabolia de la matriz sea proteica, y sobre el cartlago epifisario.

1- bloquean accion de estimulos s/ liberacin de hormona del crecimiento 2- accion inhibidora directa sobre los cartilagos de crecimiento

Acciones sobre sistema endcrino

produce por retroalimentacin negativa una supresin de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que estn bajo el control de ACTH. El grado de atrofia puede ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por ms de 2-3 semanas. La secrecin de hormona melanocito estimulante es tambin inhibida, por los GCC, y la funcin tiroidea, puede ser ligeramente disminuda, por una accin directa a nivel tiroideo. La funcin de la glndula paratiroidea, puede ser afectada secundariamente. La gonadotrofina puede tambin ser inhibida, y en la mujer puede haber prdida de la libido, alteraciones menstruales, amenorrea, e incluso virilizacin.

FARMACOCINTICA
Se absorben por todas las vas : sistmica, local, tpica, conjuntival, intraarticular, iontoforesis

Las sales solubles succinato sdico, fosfato sdico se absorben rpidamente por va intramuscular, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, La va intravenosa: tambin se utiliza. Los steres insolubles: acetatos y acetonida, se utilizan en suspensin acuosa, para retardar la absorcin y prolongar su accin teraputica. La aplicacin local en los espacios sinoviales es tambin factible

FARMACOCINTICA Circulan unidos a protena 90 % y ms , y en forma libre. Mayor afinidad por alfa globulina, llamada transcortina. Cuando la transcortina se satura , se unen a albmina, y alfa 1 glucoprotena cida

FARMACOCINTICA La Beclometasona, es un GCC de accin local, se lo utiliza en aerosol , va inhalatoria , para el tratamiento crnico del asma bronquial; o en la mucosa nasal para el tratamiento de la rinitis alrgica. Su absorcin a travs de las mucosas respiratorias es muy escasa o nula y por lo tanto carece prcticamente de acciones sistmicas.

FARMACOCINTICA ABSORCIN VA TPICA

Cremas , unguentos: escasa absorcin en piel normal, la penetracin aumenta en piel inflamada. La oclusin prolongada con una pelcula impermeable como una cinta plstica constituye un mtodo eficaz para potenciar la penetracin y 10 veces la absorcin . -Se absorbe: - 1% de una dosis de hidrocortisona en el antebrazo ventral - 0.14 veces en el arco plantar - 0.83 en las palmas - 3, 5 cuero cabelludo - 6 veces a travs de la frente - 9 veces piel vulvar - 42 veces piel escrotal

VARIACION ANATOMICA REGIONAL EN LA ABSORCION

METABOLISMO - EXCRECION

El metabolismo heptico de todos los preparados en muy abundante, originando numerosos derivados esteroideos inactivos que sufren procesos de conjugacin, con cido glucurnico, y sulfatos, formando glucuronoconjugacin y sulfoconjugacin. La reduccin del doble enlace (C4y5) y la reduccin del grupo cetnico por hidroxilacin da origen a los tetrahidroderivados (Tetrahidrocortisol y Tetrahidrocortisona). En hgado y rin, se combinan a travs del grupo hidroxilo de C3, con cido glucurnico o sulfatos, formndose steres solubles que se excretan fcilmente por la orina.

METABOLISMO - EXCRECION

Los tetrahidroderivados pueden sufrir reduccin en C20, (transfomndose el cortisol en cortol y la cortisona en cortolona), formando los 17-hidrocorticosteroides, que son metabolitos sin actividad corticoidea. La oxidacin de los corticoides a nivel del hidroxilo del C17, origina los 17-cetoesteroides, metabolitos de nula actividad corticoidea y muy dbil actividad andrognica. La va de excrecin ms importante es la urinaria. Los GCC sintticos son metabolizados y excretados en forma similar. La vida media oscila entre 90 y 190 minutos

USOS TERAPEUTICOS VIA SISTEMICA

1-TERAPEUTICA DE SUSTITUCION INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA 2- ENFERMEDADES RENALES (S.nefrtico) 3- ENFERMEDADES ALERGICAS : A- Asma bronquial B- Reacciones alrgicas agudas C- dermatosis alergica 4- ENFERMEDAES DE LA PIEL 5 - ENFERMEDADES DEL COLAGENO 7 ENFERMEDADES OCULARES (blefaritis alrgica, uvetis, coroiditis,
iritis, conjuntivitis no infecciosa ni viral)

8- LEUCEMIAS Y NFERMEDADES HEMATOLOGICAS 9- ENFERMEDADES HEPATICAS 10- EDEMA CEREBRAL

USOS TERAPEUTICOS Va Tpica

-Debe conocerse la Farmacocintica y la Farmacodinamia, la polaridad de la droga a utilizar por esta va - Su uso se restringe a pocas patologas por la eficacia que presentan por esta va y por los efectos sistmicos que producen

-1- CAPSULITIS ADHESIVA ( Sndrome del hombro congelado) 2- SINDROME DEL TUNEL CARPIANO 3- TENDINITIS CUNEANA 4- SINDROME DE LA BANDA ILIOTIBIAL

EFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS

1- SUPRESION DEL EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO 2-DEBIDO AL USO CONTINUADO METABOLISMO HIDROELECTROLTICO: Edemas Presin Arterial METABOLISMO HIDROCARBONADO: hiperglucemia- Diabetes METABOLISMO PROTEICO osteoporosis Miopata METABOLISMO LIPIDICO redistribucin de lpidos- Sndrome iatrognico de Cushing 3- AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A LAS INFECCIONES 4- GASTRITIS- ULCERA PEPTICA

EFECTOS ADVERSOS SISTEMICOS

5- SUSCEPTIOBILIDAD INFECCIONES, CICATRIZACION DE HERIDAS 6- SISTEMA NERVIOSO: ALTERACIONES DEL HUMOR PSICOSIS 7- VIA AEROSOLTERAPIA: CANDIDIASIS OROFARINGEA DISFONIA 8- VIA OCULAR: CATARATA SUBCAPSULAR GLAUCOMA QUERATOCONJUNTIVITIS 9- CARDIOVASCULAR: HIPERTENSION EDEMA

EFECTOS ADVERSOS CORTICOIDES TOPICOS

utilizados por largo tiempo, aumentan los efectos sistmicos SUSPENSION DEL EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO inhibe la funcin endgena suprarrenal - RETARDO EN EL CRECIMIENTO -ACNE ESTEROIDE- ROSACEA ESTEROIDE- ERITEMA PERSISTENTE ATROFIA DE PIEL : apariencia de papel de cigarrillo , arrugada, quemada , brillante TELANGIECTASIAS PROMINENTES EQUIMOSIS PUSTULAS- PAPULAS HIPERMINERALOCORTICISMO NECROSIS DE CABEZA DE FEMUR Y HUMERO

Hipertensin endocraneana Cara luna llena giba bfalo

Euforia (o depresin o sntomas psicticos, labilidad emocional) Cataratas

Osteoporosis, tendencia hiperglucemia, balance N negativo, apetito, > sensibilidad infecciones, obesidad

HTA

Grasa abdominal estras

hematomas

Necrosis avascular cabeza fmur

Piernas y brazos delgados (atrofia muscular)

Mala cicatrizacin heridas

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES

Inmunolgicos Musculoesquelticos Gastrointestinales Cardiovasculares Dermatolgicos Neuropsiquitricos Oftalmolgicos Endocrinolgicos y metablicos
Aumento, susceptibilidad infecciones. respuesta inflamatoria

hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopenia

Miopata, osteoporosis, necrosis sea Pancreatitis, lcera pptica Hipertensin Retencin de lquidos Acn, hirsutismo, estras Fragilidad piel, equimosis Alteraciones en el humor, labilidad emocional Euforia, insomnio, depresin, psicosis Cataratas posteriores subcapsulares Glaucoma Intolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso, hiperlipidemia Supresin del crecimiento Amiotrofa Retencin de sodio y agua, hipokalemia Supresin del eje hipotlamo-hipfisisadrenal