BAB I PENDAHULUAN Dari pengalaman dapat dijumpai peristiwa dimana seorang penderita asma mengalami serangan asma hanya

karena melihat lukisan setangkai bunga di dinding, padahal tidak ada alergen, misalnya serbuk sari bunga, yang berperan langsung dalam peristiwa ini. Bagaimana mekanisme serangan asma pada peristiwa tersebut? Adakah peranan dari sistem imun? 1 Sebuah kelompok yang dipimpin Robert Ader, seorang psikiater, dan Ni holas !ohen, seorang imunolog, melakukan penelitian untuk mengungkap kejadian di atas. "asil penelitian mereka mampu menggoyahkan teori dualisme kedokteran yang diusulkan oleh Rene Des artes pada abad ke#1$. Dalam teori dualisme dinyatakan bahwa pada dasarnya jasmani seseorang terpisah dari rohaninya, sehingga penyakit#penyakit yang diderita harus diobati sebagai masalah jasmani semata.1 %eori dualisme ini bertahan ukup lama hingga akhir abad ke#1& disaat Robert 'o h menemukan bahwa penyebab penyakit adalah kuman ( germ) lewat per obaanya menginjeksikan basil anthra* ke domba. %eori inilah yang membuat perbedaan semakin nyata antara pandangan kesehatan di Barat dan %imur. Di !ina misalnya, praktek pengobatan masih dikerjakan dengan menggunakan acupressure dan tenaga dalam.+ ,stilah psikoneuroimunologi (-N,) sendiri pertama kali diperkenalkan oleh Robert Ader pada tahun 1&$..+,/,0 -N, melibatkan berbagai segi keilmuan, di antaranya neurology, psikiatri, patobiologi dan imunologi.. Sesuai dengan asal katanya, -N, men akup aspek psikologis (psycho) yang berarti pikiran atau proses dan akti1itas mental, sistem sara2 pusat (neuro), sistem endokrin dan mekanisme pertahanan tubuh (immune).3 Dengan demikian psychoneuroimmunology dide2inisikan sebagai bidang ilmu kedokteran yang mempelajari dampak perilaku (stres) terhadap interaksi antara sistem sara2 pusat, sistem endokrin dan sistem imun, serta implikasinya terhadap kesehatan (Ronald 4laser).0 Belakangan dikatakan bahwa interaksi ini terjadi se ara dua arah. +,0 Sebenarnya praktek untuk mengobati penderita#penderita dengan ara placebo, yang berarti bukan pengobatan sebenarnya misalnya dengan jampi#jampi dan air putih, masih dilakukan hingga sekarang. %erlebih lagi jika pengobatan dengan ara demikian membawa keberhasilan, sering disimpulkan bahwa antara jasmani dan rohani terdapat suatu hubungan yang erat. Dilatarbelakangi anggapan dasar yang lemah tentang praktek#praktek pengobatan psikosomatik ini lahirlah psikoneuroimunologi.1,$

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Hubung n Sis!em Imun " n Emosi Sejak perang dunia , sejumlah bukti tentang adanya hubungan antara jasmani dan rohani (jiwa) semakin bertambah. -ada tahun 1&1& seorang peneliti 5epang melaporkan bahwa penderita tuberkulosis yang berada dalam kondisi kegusaran mental akan mengalami kemunduran sistem pertahanan tubuh. %ahun 1&+3 seorang sarjana Amerika melaporkan adanya penurunan jumlah lim2osit pada indi1idu yang mengalami kegon angan emosional. 1 -ada tahun 1&+6 7alter !annon melihat diperlukannya suatu keseimbangan mental dan 2isik organisme, serta mempelajari e2ek dari emosi terhadap persepsi yang terjadi di sistim sara2 otonom berupa respons simpatis dan parasimpatis. !annon jugalah yang pertama kali menggunakan istilah homeostasis dari bahasa 8unani homois untuk mende2inisikan suatu keadaan yang sama dan seimbang. + Analisis lengkap pertama tentang kaitan rangsangan lingkungan dan keadaan kesehatan dilaporkan oleh "ans Selye pada tahun 1&/3. 1 Selye lewat per obaannya pada binatang yang ditempatkan dalam situasi mental dan 2isik yang berbeda menemukan bahwa dalam situasi yang berbeda ini tubuh tetap mengadakan adaptasi. Selye juga menemukan bahwa selama adaptasi tersebut, timus dan organ utama lainnya dalam sistim imun mengalami atropi. 5ika stres berlanjut terus dapat mengakibatkan binatang tersebut mati. + -enelitian Selye inilah yang mendasari lahirnya neuroen"okrinologi, ilmu yang mempelajari hubungan antara sistem sara2 dan hormonal.1 -enelitian Ader#!ohen tahun 1&$0 berkaitan sangat erat dengan lahirnya psikoneuroimunologi. ,nti per obaan mereka terletak pada teknik penyesuaian perilaku (behavioral conditioning). "asil per obaan mereka pada tikus (rat) menunjukkan bahwa tikus akan belajar mengadakan respons terhadap rangsangan netral apabila mendapat rangsangan wajar pada awal per obaan.1 -er obaan mereka yang menunjukkan bahwa dengan pengkondisian dimana pada akhirnya tikus#tikus ini hanya dengan larutan sakarin sendiri saja sudah mengalami penekanan imunitas menunjukkan adanya kaitan yang erat antara mental (stres) dan 2isik (penekanan imunitas).+ -enelitian ini semula dipelopori oleh ,1an -a1lo1 (190&#1&/3) yang melatih anjing sehingga dengan bunyi lon eng saja sudah dapat merangsang sekresi kelenjar pen ernaannya, termasuk

kelenjar ludah.1,/,$ -engikut -a1lo1, S. :etal Niko1 dan ;. !horine juga berhasil melatih marmut agar hanya dengan garukan ringan di kulitnya saja sudah timbul produksi antibodi. <ebih jauh lagi mereka berhasil mempersiapkan hewan untuk tahan terhadap pemberian kuman kolera dalam dosis yang mematikan, dengan melatih mereka memperoleh rangsangan netral. 1,$ Dari penelitian# penelitian ini menunjukkan bahwa respons imun juga dapat dirangsang dengan rangsangan netral. :ereka telah mengembangkan teknik baru dalam pendekatan pengungkapan masalah hubungan antara jiwa dan sistem imun melalui teknik keengganan ita rasa (taste aversion technique).1 2.2 Per#ob n A"er$%o&en' Keengg n n Ter& " p S k rin Semula Ader dalam melaksanakan teknik keengganan ita rasa menggunakan sakarin yang manis sebagai stimulus netral yang disukai oleh tikus. ,a melatih tikus per obaan agar tidak suka minum sakarin dengan ara menyuntikkan cyclophosphamide/ cytoxan/cytotaxan (!8) setiap kali minum sakarin. 'eengganan timbul karena setiap minum sakarin perut terasa kembung. Rasa kembung ini disebabkan oleh !8 yang memberikan e2ek menggembungnya lambung tikus. 'eengganan terhadap sakarin ini terus berlangsung hingga beberapa hari walaupun suntikan !8 telah dihentikan.1,/,$ Se ara tidak diduga setelah 06 hari kemudian beberapa ekor tikus mati. 'ematian tikus#tikus ini akibat menurunnya sistim imun sehingga mudah terkena in2eksi. Diketahui bahwa !8 sendiri merupakan obat imunosupresi2 dengan e2ek menurunkan jumlah lim2osit %. Dengan kematian yang tidak terduga ini Ader berhipotesis bahwa di samping adanya latihan agar tikus#tikus enggan minum sakarin, sekaligus juga melatih mereka bahwa dengan sakarin saja sudah dapat menurunkan respons imun. 1,/,0,$ "ipotesis ini sangat menarik perhatian !ohen, seorang imunolog. Ader#!ohen kemudian meran ang per obaan dengan menggunakan / kelompok tikus (gambar 1). 'elompok , merupakan kelompok tikus yang dikondisikan dengan rangsangan netral (minum sakarin dan disuntik !8). 'elompok ,, merupakan kelompok tikus yang tidak dikondisikan (minum air dan disuntik !8). 'elompok ,,, merupakan kelompok kontrol (minum air dan disuntik garam 2isiologis). Sebelum per obaan dimulai, tikus#tikus tersebut dilatih agar terbiasa meminum jatahnya dalam waktu 1. menit.1 -ada hari dimulainya per obaan, kelompok , diberi minum sakarin lalu disuntik !8 /6 menit kemudian. Suntikan !8 menyebabkan kesakitan sementara. Setelah / hari kemudian, dimulai

pengujian terhadap respons imun tikus#tikus tersebut. -ada saat itu, kepada tikus#tikus dari kelompok , dan ,, tidak lagi disuntik !8 melainkan diganti dengan suntikan garam 2isiologis, sedangkan untuk kelompok ,,, perlakuannya tetap. 1 =ntuk menguji respons imun, kepada ketiga kelompok ini disuntikkan eritrosit domba (SRB!) sebagai antigennya. SRB! akan menimbulkan respons imun humoral dengan produksi antibodi anti#SRB!. "asilnya dilihat setelah & hari dimana pada tikus#tikus kelompok , yang telah dikondisikan bahwa sakarin itu menyakitkan dan imunosupresi2, maka walaupun pada saat ini sudah tidak disuntik !8 lagi tikus#tikus tersebut tetap mengalami penekanan pada sistem imunnya (terlihat pada titer anti#SRB! yang rendah). 1,0 Sebaliknya pada tikus#tikus kelompok ,, yang tidak dikondisikan bahwa sakarin itu menyakitkan dan imunosupresi2, tidak menunjukkan penekanan pada sistem imunnya. 5ika dibandingkan dengan kelompok kontrol terlihat jelas perbedaannya dengan kelompok ,. -ada kelompok kontrol yang diberi minum air dan suntikan garam 2isiologis, menunjukkan respons imun yang baik terhadap penyuntikan SRB!. 1 4ambar 1> -er obaan Ader#!ohen

'elompok peneliti yang terdiri dari psikiater, :ar1in Stein dan Ste1en S hlei2er, serta imunolog, Ste1en 'eller di awal penelitian mereka pada tahun 1&$6 telah menghasilkan kesimpulan bahwa kerusakan ke il di hipotalamus anterior akan membawa perubahan di dalam sistem imun berupa penurunan respons imun dari lim2osit. 'elompok ini kemudian bekerja sama dengan Neal :iller dan 5ay 7eiss mengadakan per obaan pada dengan memberikan kejutan pada ekor tikus yang akan mengakibatkan stres. Stres yang timbul dapat diukur dengan mengamati kenaikan kadar hormon kortikosteroid dan bermani2estasi timbulnya tukak lambung. Selain perubahan tersebut, tikus#tikus per obaan yang mengalami stres ini juga mengalami penurunan akti1itas lim2osit.1 Ader#!ohen kemudian melanjutkan penelitiannya dengan menggunakan men it dari galur New ?ealand yang telah diketahui bahwa galur ini selalu menderita S<@ dan mati karena penyakit ginjal pada umur 9#10 bulan. Diketahui bahwa S<@ merupakan penyakit autoimun sehingga pengobatannya diberikan imunosupresan. Dengan teknik pengkondisian yang sama dengan penelitian sebelumnya, Ader#!ohen mengkondisikan men it#men it dengan diberi minum sakarin bersama y lophosphamide (!8), sehingga pada waktunya dapat menekan respons imun hanya dengan diberi minum sakarin saja.1 2.( Si!okin' Peng&ubung n! r Sis!im S r ) " n Sis!im Imun -ada tahun 1&91 Da1id Aelten menemukan jaringan sara2 yang berjalan menuju ke pembuluh darah sebagaimana sel#sel sistem imun. 5uga ditemukan sara2#sara2 di ujung akhir timus dan limpa yang lokasinya dekat dengan gerombolan lim2osit, makro2ag dan sel mast, yang mana semua ini ber2ungsi dalam mengontrol 2ungsi imun. -enemuan ini membuktikan adanya interaksi antara neuro dan imun./ Sistim sara2 dan sistim imun yang memberikan respons terhadap berbagai rangsangan, berperan dalam regulasi homeostasis tubuh. Neuromediator yang terdiri dari neurotransmitor dan neuropeptida (tabel 1) serta sitokin yang diproduksi sistim sara2 pusat (SS-) dapat meningkatkan atau menghambat respons imun, sebaliknya neuropeptida dan sitokin yang diproduksi sistim imun juga dapat mempengaruhi sistim sara2. ,nteraksi terjadi terutama melalui si!okin yang diproduksi oleh kedua sistim tersebut (tabel +).9 SS- mempengaruhi 2ungsi sistim imun baik se ara langsung maupun tidak langsung melalui kontrol sistim neuroendokrin. <im2osit dan makro2ag memiliki reseptor untuk neurotransmitor

seperti asetilkolin, norepine2rin, endor2in dan hormon seperti insulin, tiroksin, 4A dan somatostatin. "ormon#hormon tersebut beserta enke2alin dan endor2in dilepas selama stres dan dapat memodulasi 2ungsi sel % dan sel B. Di samping itu, neuron di hipotalamus juga mempunyai reseptor untuk interleukin (,<), inter2eron (,AN), histamin, serotonin dan prostaglandin yang merupakan mediator pada in2lamasi. 9 %abel 1> Neuromediator dan e2eknya terhadap imunitas humoral dan selular 9
Neuromediator Neurotransmitor @pine2rin Norepine2rin Dopamin Serotonin Asetilkolin "istamin Neuropeptida @nke2alin Adreno orti otrophin "ormone (A!%") 4rowth "ormone (4") -rolaktin Somatostatin -eptida ;asoakti2 ,ntestinal (;,-) Substansi - (S-) !al itonin 4ene#Related -eptide Ner1e 4rowth Aa tor @2ek terhadap imunitas humoral B B B B C B B B C C C C C C C @2ek terhadap imunitas seluler B B B B C B C B C C B B B B C

%abel +> Sitokin yang berperan pada sistem sara2 dan sistem imun 9
Sitokin Sistem Sara2 Sumber @2ek Sumber Sistem ,mun @2ek

,<#1

:ikroglia, astrosit, -ertumbuhan sel glia, di2erensiasi dan sel hipo2ise anterior, stimulasi somatostatin dan produksi neuron Corticotrophin Releasing Factor (!RA) -roli2erasi oligodendroblas, stimulasi D# endor2in dan sekresi A!%"

:akro2ag, 2ibroblas

Akti1asi sel %, kemotaksis leukosit

,<#+

:ikroglia

Sel %

4A sel %

,<#3 %NA#E ,AN#E#D#F %4A#E#D

:ikroglia, astrosit, -ertumbuhan astrosit, produksi Nerve ro!th Sel %, sel B, makro2ag, -ertumbuhan sel % dan sel B, di2erensiasi, sel hipo2ise anterior Factor, produksi A!%" dan 4" sel endotel induksi produksi A-- di hati :ikroglia, astrosit :ikroglia, astrosit, neuron Sel glia, neuron -roli2erasi astrosit, stimulasi produksi !RA :en egah proli2erasi astrosit, upregulasi ekspresi gen :"! -roli2erasi sel glia, masa hidup neuron dan neurotropisme <im2osit, makro2ag Sel %, 2ibroblas, makro2ag :akro2ag, sel % -erantara reaksi in2lamasi, kemotaksis leukosit -ematangan sel B, akti1asi makro2ag -erantara reaksi in2lamasi, mengontrol di2erensiasi sel

2.*

Sumbu Hipo! l mus + Pi!ui! ri + A"ren l ,HPAStres menyebabkan perubahan neurotransmitor melalui beberapa sumbu, seperti sumbu

hipotalamus#pituitari#adrenal ("-A), sumbu hipotalamus#pituitari#tiroid ("-%) dan sumbu hipotalamus#pituitari#o1arium ("-G). "-A, yang sering disebut juga Hsumbu stresI, merupakan sumbu yang paling banyak diteliti. "-A merupakan penghubung utama antara SS- dan sistim imun.. Sumbu "-A meningkat dalam keadaan stres (gambar +). Stres dide2inisikan sebagai suatu keadaan yang mengan am keseimbangan atau mengan am kemampuan adaptasi manusia. 9 ,nput (stresor) yang diterima sumbu "-A akan mempengaruhi neuron bagian medial parvocellular nucleus paraventricular hypothalamus (mp -;N). Neuron ini akan mensintesis corticotropin" releasing hormone (!R") dan arginine vasopressin (A;-), !R" dan A;- akan melewati sistim portal untuk dibawa ke hipo2isis anterior. . !R" merupakan regulator utama sumbu "-A. !R" ber2ungsi mengatur sekresi A!%", kerja sistim sara2 otonom dan sistim imun. +,0 Reseptor !R" dan A;- akan menstimulasi hipo2isis anterior untuk mensintesis A!%" dari prekursornya, propiomelano ortin (-G:!), serta mengsekresikannya. A!%" akan mengakti2kan proses biosintesis dan melepaskan glukokortikoid dari korteks adrenal. 4lukokortikoid ini disebut HkortisonI pada roden dan HkortisolI pada primata. . Se ara in vitro A%!" menghambat pematangan sel B. Akti1asi reseptor A!%" pada sel % in vitro menghambat produksi sitokin, khususnya ,<#0 dan ,<#., yang dibutuhkan untuk di2erensiasi sel B. Selain itu di peredaran darah juga terjadi penekanan akti1itas sel N' saat stres.$ @2ek glukokortikoid sebagai hasil sekresi A!%" sangat kompleks. -ada stres akut (dalam beberapa jam), glukokortikoid se ara langsung akan menghambat akti1itas sumbu "-A yang mana akan menstimulasi imunitas untuk meningkatkan jumlah sel % dalam sirkulasi. Sedangkan pada stres kronis (setelah beberapa hari) sebaliknya akan mema u produksi steroid di otak se ara langsung yang akan menyebabkan penekanan terhadap imunitas. /,.,9 Akibat stres yang lama, berat badan menurun karena kurang makan atau tidak ada na2su makan yang berakibat buruk pada sistim imun. Sistim imun memerlukan kadar leptin yang ukup untuk dapat ber2ungsi baik. 5adi, kekurangan simpanan lemak dapat menimbulkan de2isiensi imun. 9

4ambar +> Sumbu "-A

-eningkatan glukokortikoid umumnya disertai penurunan kadar androgen dan estrogen. 'arena rasio androgen#estrogen berubah maka stres akan menyebabkan e2ek yang berbeda pada wanita dan pria. -enelitian pada binatang ditemukan bahwa stres menstimulasi respons imun pada betina dan menghambat respons imun pada jantan. Sedangkan penelitian pada tikus ditemukan kadar testosteron serum meningkat bermakna, sebaliknya berahi betina terhadap pejantan menurun.. 2.. Hubung n Ji/ " n Sis!im Imun Adanya hubungan antara jiwa dan sistem imun banyak didukung oleh bukti#bukti hasil per obaan, misalnya suara kerasJgaduh dapat menurunkan jumlah leukosit pada men it, men it yang senang berkelahi lebih peka terhadap in2eksi a ing pita. -ada per obaan lain, binatang mengerat yang mendapatkan rangsangan ahaya, suara atau kejutan setiap . menit, lebih sering menderita in2eksi 1irus o*sa kie B, herpes simpleks, poliomyelitis dan polyoma. "al ini menunjukkan bahwa gangguan yang menyebabkan stres dapat mempengaruhi respons imun terhadap penyakit in2eksi. Bahkan ara menangkap binatang yang mengejutkan akan menurunkan jumlah lim2osit.1 Namun tidak semua stimuli bersyarat selalu merugikan, sebaliknya dapat pula meningkatkan respons imun. Sebagai ontoh pada tikus yang mendapat stres karena melihat ku ing lebih tahan terhadap timbulnya arthritis yang sengaja dibangkitkan. Demikian pula men it yang selalu disoroti ahaya disusul dengan kejutan akan mengalami penurunan ketahanan terhadap in2eksi 1irus o*sa kie B, namun sebaliknya lebih tahan terhadap in2eksi plasmodia. 1

-erbedaan respons terhadap stimulus yang sama seperti ontoh di atas, memberikan alasan bagi para peneliti untuk menghindari pemakaian kata HstresI jika menga u pada stimulus yang bersi2at perilaku. Ader sendiri lebih senang mengatakan bahwa stimulus tertentu dapat HmengubahI atau HmempengaruhiI respons imun. Alasan lain yakni bahwa belum jelasnya bagaimana dan mengapa stres tersebut bertindak terhadap sistem imun. 1 2.0 Peril ku S ki! (Sickness Behaviour) @2ek 2isiologis dan psikologis dari akti1asi imun, disebut sebagai Hperilaku sakitI, diperantarai oleh sitokin yang dilepaskan oleh sel imun yang terakti1asi dan dibawa melalui sumbu "-A. Reseptor sitokin ini ditemukan pada sel#sel dalam sistim sara2 pusat termasuk sel sara2. Namun peran sitokin di otak (sitokin neuronal) berbeda dengan sitokin yang ada di sisitim imun (sitokin peri2eral). Sitokin di otak perannya terpusat pada kelangsungan hidup dan kematian sel sara2. Sebaliknya sitokin peri2eral bekerja menyerupai hormon. 0 5ika ada rangsangan berupa antigen atau in2lamasi di peri2er, sitokin peri2eral akan dimobilisasi dan akan menstimulasi jalur persara2an, yang kemudian akan mengakti1asi perilaku sakit yang terjadi pada kondisi sakit. Se ara lebih spesi2ik dijelaskan bahwa in2ormasi adanya rangsangan ini akan menstimulasi beberapa area di otak dan menyebabkan sel glia dan neuron mengsekresikan sitokin berupa ,<#1, ,<#+, ,<#3, ,AN#F dan tumor necrosis #actor (%NA). Sitokin# sitokin ini diatur oleh keberadaan glukokortikoid. 4lukokortikoid menghambat produksi sitokin dan dengan demikian meminimalisasikan e2ek sitokin, sehingga perilaku sakit tidak terjadi. !ontohnya dalam suatu eksperimen pada tikus dimana in2eksi bakteri mengakti1asi sumbu "-A, berakibat pada peningkatan sekresi glukokortikoid yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal sehingga perilaku sakit tidak terjadi. Sebaliknya pada tikus yang kelenjar adrenalnya telah diangkat, in2eksi bakteri menyebabkan timbulnya perilaku sakitK dan bila glukokortikoid dari luar diberikan kepada tikus#tikus ini maka perilaku sakit bisa di egah.0 -engetahuan tentang hubungan ini masih sering disalahgunakan dalam praktek kedokteran. :asih banyak dokter yang menggunakan antagonis !R" dengan tujuan untuk menga aukan jalur hormonal yang ber2ungsi menerjemahkan stres dari otak ke sistim imun. -ada saat yang sama, ada pula yang menerapkan pemberian antagonis sitokin spesi2ik untuk penderita ataupun dengan memberikan agonis kortikosteroid misalnya glukokortikoid yang akan menghambat produksi sitokin. -enelitian tentang keamanan dan e2ikasi pengobatan sema am ini masih belum memadai. 0

10

2.1

Positive & Negative States " n E)ekn2 Ter& " p Sis!im Imun -enelitian lebih lanjut menyatakan bahwa bahkan hanya dengan persepsi tentang stresor

saja sudah ukup untuk menimbulkan perubahan sistim imun. 4laser (1&&+) melaporkan bahwa pada mahasiswa kedokteran yang sedang menjalani ujian menunjukkan adanya penurunan jumlah jam tidur dan tegang yang mengakibatkan lebih banyak mahasiswa yang menjadi sakit selama masa ujian ini. -ada periode ujian tahun berikutnya juga ditemukan gambaran yang sama dengan sebelumnya, bahkan dengan tanpa stresor 2isik. "al ini menunjukkan bahwa persepsi stres telah mendatangkan stimulus terkondisi untuk imunosupresi. /,. Sel imun yang dinamakan lim)osi! (sel darah putih) merupakan sel kun i dalam sistim imun. -roduksi lim2osit dimulai di dalam sumsum tulang panjang. Beberapa dari sel ini yang disebut sebagai stem cell bermigrasi ke timus dimana mereka akan mengadakan multiplikasi dan dikenal sebagai sel T. Sementara itu, sel#sel yang tetap tinggal di sumsum tulang mengalami maturasi dan menjadi sel B. 'edua ma am sel ini bekerja se ara berbeda di dalam sistim imun. 5ika ada in1asi antigen, akan direspons dengan pembentukan antibodi. Sel natural $iller (NK) akan menghan urkan sel#sel yang mengalami mutasi atau abnormal. + -engaruh stres terhadap sistim imun adalah akibat pelepasan neuropeptida dan adanya reseptor neuropeptida pada lim2osit B dan lim2osit %. 'e o okan neuropeptida dengan reseptornya ini yang menyebabkan stres dapat mempengaruhi kualitas sistim imun seseorang. . -ada seorang sehat yang terpapar stres terjadi pengurangan 2ungsi imun yang konsisten. "erbert#!ohen (1&&/) dan ?orilla (+661) menemukan bahwa stres meningkatkan jumlah total sel darah putih, dan penurunan jumlah sel % helper, % supresor dan % sitotoksik, sel B dan sel natural $iller (N'). Stres juga menurunkan 2ungsi sel % dan N'./ Stres menurunkan kemampuan sel N' untuk menghan urkan sel#sel ganas serta mengurangi kemampuan sel N' dalam mengenal sel#sel penyerang. "al ini akan memi u terjadinya sakit dan penyakit. Stres juga berkaitan dengan terjadinya desensitisasi reseptor beta adrenergik di permukaan lim2osit. "al ini diduga sebagai akibat dari pelepasan 2aktor hormonal, seperti epine2rin dan norepine2rin, selama stres. 0 Stres juga meningkatkan ekspresi !R" dalam merangsang pelepasan hormon glukokortikoid. /,0 Berikut disajikan da2tar positive % negative states dan e2eknya terhadap sistim imun./,&

11

%abel /> &ositive % negative states dan e2eknya

-ositi1e States 'epuasan dalam hubungan personal dan dukungan sosial @2ek Negati1e States :eningkatkan 2ungsi lim2osit 'ematian :eningkatkan akti1itas sel N' -esimis :eningkatkan imunitas lewat tes mitogen :eningkatkan respons imunitas Stres akademis terhadap 1aksin "epatitis B 'haring pengalaman :eningkatkan respons lim2osit traumatik "umor dan tertawa :eningkatkan ,g A :eningkatkan jumlah dan akti1itas lim2osit "ipnosis dan :eningkatkan e2ekti1itas sel % relaksasi :eningkatkan akti1itas sel N' Depresi :enurunkan le1el hormon stres dalam darah :enurunkan jumlah 1irus herpes dalam darah 'erja 2isik dan aerobik :eningkatkan jumlah sel darah putih 'esepian :eningkatkan endor2in Stres kronis @2ek :enurunkan proli2erasi lim2osit :enurunkan reakti1itas lim2osit :enurunkan e2ekti1itas sel % :enurunkan akti1itas sel N' :enurunkan jumlah sel % :enurunkan ,gA :eningkatkan suseptibilitas terhadap 1irus herpes :eningkatkan jumlah 1irus @pstein# Barr dalam darah :enurunkan jumlah sel % :enurunkan jumlah dan 2ungsi lim2osit :enurunkan jumlah sel N' :enurunkan akti1itas sel N' :enurunkan jumlah sel %, sel B, sel N' :eningkatkan jumlah 1irus @pstein# Barr dalam darah :enurunkan 2ungsi lim2osit :enurunkan e2ekti1itas sel % :eningkatkan jumlah 1irus @pstein# Barr dalam darah :enurunkan akti1itas sel N' :enurunkan lim2osit

:eningkatkan jumlah dan akti1itas sel N' :eningkatkan jumlah sel % -er eraianJkualitas perkawinan yang buruk

"aus kekuasaan

2.3

E)ek Placebo Sejak per obaannya yang pertama, Ader#!ohen telah menguji ulang hasil per obaannya

se ara berkali#kali. Bahkan dengan mengubah ran angan per obaannya, yakni dengan mengubah inter1al waktu antara hari pengkondisian dan hari pengujian, menggunakan berbagai jenis minuman untuk pengkondisian yang diperlukan, mengubah jumlah suntikan !8 dan SRB!, menggunakan jenis hewan per obaan yang berbeda, serta pengukuran lain dari respons imunnya. Namun semuanya tetap memberikan hasil yang konsisten, yaitu diperoleh penekanan respons imun. -er obaan Ader#!ohen telah memberikan harapan bahwa di kemudian hari ara# ara tersebut dapat pula diterapkan pada manusia. Artinya, apabila seorang penderita dapat

12

dikondisikan dengan syarat#syarat yang o ok, maka dapat diharapkan adanya pengurangan dosis obat yang diberikan semula sehingga dapat mengurangi e2ek samping obat yang merugikan. Bahkan se ara ekstrim, Ader ingin men obakan placebo yang semula dianggap tidak mempunyai e2ek apa#apa sebagai pengganti obat#obatan yang diperlukan. 1 @2ek placebo telah lama mengganggu dalam pengujian e2ek 2armakologi obat yang menggunakan placebo sebagai kontrol. !ontohnya dalam pengujian obat pil tidur baru yang diper aya e2ekti2. %ernyata ditemukan bahwa subyek yang diberikan placebo dapat tidur lebih baik dibandingkan yang mendapat pil tidur ini. @2ek placebo ini diperhitungkan sedikitnya /6L dari semua e2ek yang diobser1asi dalam berbagai penelitian. $ :eskipun mekanisme bagaimana respon placebo terjadi belum diketahui jelas, namun ada pengaruh banyak 2aktor di dalamnya. Di antaranya adalah relasi antara dokter dan pasien, keper ayaan indi1idu, lingkungan dan budaya setempat. 'eberadaan respon placebo se ara tidak langsung menyatakan bahwa keper ayaan tentang kemampuan menyembuhkan yang dimiliki sesuatu dapat menstimulasi 2aktor 2isiologis yang penting untuk penyembuhan, misalnya harapan dan keper ayaan akan sembuh, hilangnya ke emasan dan keinginan untuk terus hidup. 5on <e1ine melaporkan bahwa pacebo dapat mengurangi nyeri melalui pelepasan endor2in, suatu opiat yang disintesis otak yang mirip dengan substansi analgesik. $ 2.4 Psikoneuroimunologi " n K nker Ader, dalam bukunya H&sychoneuroimmunology (1&91) se ara hati#hati menyimpulkan bahwa hubungan kejiwaan dan kanker berkaitan dengan mundurnya 2ungsi sistim imun akibat stres, sehingga mengurangi kemampuan sistim imun dalam memerangi kanker. 'esimpulan Ader ini didukung oleh hasil per obaan Riley pada men it. :en it#men it yang dibagi dalam + kelompok kemudian diberikan rangsangan stres yang berbeda intensitasnya. 'elompok , ditempatkan dalam ruang pemeliharaan standar yang terpapar oleh kegaduhan manusia, berbagai aroma dan suara M suara ber2rekuensi tinggi. 'elompok ,, ditempatkan dalam ruangan yang kurang mendapatkan paparan stres. 'emudian kepada air susu induknya dijangkiti 1irus yang berpotensi menimbulkan kanker. Gbser1asi setelah 066 hari didapatkan bahwa &+L men it dari kelompok , menderita kanker, sedangkan men it dari kelompok ,, hanya $L yang menderita kanker. 'eadaan sampai 066 hari ini dapat dijelaskan karena stres mengurangi kemampuan sistim imun dalam memerangi

13

kanker. Namun setelah 366 hari, jumlah men it yang menderita kanker di kedua kelompok hampir sama, dan hal ini belum diketahui jelas apa penyebabnya, diduga karena proses penuaan. 1 'anker yang diinduksi oleh karsinogen kimiawi, misalnya kanker paru, lebih sedikit dipengaruhi oleh 2aktor psikologis, perilaku dan imunologis dibandingkan dengan kanker yang disebabkan oleh 1irus seperti 1irus @pstein#Barr yang bersi2at imunogenik. Ada + hal penting dalam penemuan -N, terkait e2ek distres psikologis yang berhubungan dengan karsinogenesis, yakni semakin buruknya kemampuan memperbaiki sel yang mengalami kerusakan DNA dan modulasi apoptosis.16 :odulasi apoptosis ini merupakan salah satu e2ek glukokortikoid terhadap sistim imun./ =mumnya karsinogen menginduksi tumor dengan merusak DNA sel sehingga timbul sel#sel abnormal. Respons pertahanan tubuh berupa produksi enNim untuk menghan urkan karsinogen kimiawi, perbaikan DNA sel dan penghan uran sel#sel abnormal oleh sel N'. 16 Dalam kondisi stres kemampuan memperbaiki DNA ini berkurang sehingga jumlah sel abnormal semakin banyak. Selain itu stres psikologis juga menurunkan kemampuan sel N' yang berdampak pada berkurangnya kemampuan sistim imun melawan penyebaran sel tumor. Stres juga berdampak pada modulasi apoptosis, proses kematian sel se ara terprogram. 'ontrol ekspresi apoptosis sangat ditentukan oleh sel#sel sitotoksik, sehingga penghambatan apoptosis berakibat pada penekanan 2ungsi imun./,16 -ada penelitian terhadap wanita penderita kanker payudara diketahui bahwa wanita yang pesimis memiliki kemungkinan lebih besar untuk mengalami tumor baru dalam periode . tahun. "al ini menunjukkan bahwa pengendalian indi1idu terhadap stres sangat berpengaruh terhadap progresi kanker.. ,nter1ensi psikologis, misalnya berupa dukungan sosial, terhadap penderita kanker terbukti dapat meningkatkan 2ungsi imun dan memperpanjang lama hidupnya. Sehingga pada akhirnya implikasi -N, untuk kanker lebih di2okuskan kepada pen egahan progresi dan pengobatan kanker.16

14

2.15 Psikoneuroimunologi " n HI6 -enelitian 4laser pada mahasiswa kedokteran yang mengalami stres saat ujian menemukan bahwa pada mahasiswa#mahasiswa tersebut terjadi penurunan akti1itas sel N'. Diketahui bahwa sel N' berperan penting untuk melawan sel tumor dan 1irus. Selain itu 4laser juga menemukan bahwa pada masa ujian ini kadar ,AN#F dan kemampuan blastogenesis menurun. ,AN#F ber2ungsi dalam membantu tubuh memproduksi sel#sel untuk melawan in2eksi. Blastogenesis merupakan kemampuan sel memperbesar ukurannya sehingga potensial untuk dapat kontak dengan material asing./,.,11 -ada penelitian di :iami terhadap pengidap ",; positi2 ditemukan bahwa umumnya penderita mengalami ke emasan, depresi dan menyendiri. "al ini memi u akti1asi sistim sara2 otonom dan pelepasan !R" yang akan memi u peningakatan kadar katekolamin danJatau kortisol. Saat kadar keduanya meningkat, terjadi penurunan hormon#hormon yang memperkuat respon imun positi2, peptida dan sel#sel akibat terjadinya mekanisme #eedbac$ negati2, di antaranya adalah ,<#1, ,<#+ dan ,AN#F. Sekali penurunan hormon#hormon positi2 diambil alih, yang ditemukan adalah penurunan kemampuan sel N' menghan urkan material asing, penurunan rasio !D0#!D9 dan penurunan blastogenesis.11 "asil obser1asi pengaruh stres terhadap progresi ",; menunjukkan bahwa dampak depresi terkait dengan lebih epat hilangnya !D0, serta stres juga terkait dengan lebih epatnya progresi penyakit dimana stres kronis memi u lebih epat terhadap progresi penyakit. Namun mekanisme hilangnya !D0 ini belumlah jelas, diduga akibat pengrusakan se ara langsung oleh 1irus.1+ ",; untuk bisa masuk ke dalam sel tubuh membutuhkan o#reseptor, !!R. (gambar /). -ada pengidap ",; positi2 dengan progresi lambat, jumlah reseptor !!R. ini lebih sedikit dibandingkan yang progresinya epat. Norepine2rin mengatur ekspresi !!R.. -enderita yang mengalami stres akan memi u pelepasan norpepine2rin, kelebihan norepine2rin menyebabkan peningkatan ekspresi !!R. sehingga replikasi ",; semakin tinggi dan progresi penyakit semakin epat. Selain itu produksi glukokortikoid menyebabkan akti1asi sel % yang memi u apoptosis. Apoptosis yang terjadi menyebabkan ketidakmampuan penggantian sel %. 4lukokortikoid juga bere2ek pada berkurangnya jumlah dan 2ungsi sel N'. 1+

15

4ambar /> ",; membutuhkan o#reseptor !!R. untuk dapat masuk ke dalam sel 1+

4ambar 0> Sel N' dan ",;> mekanisme sitolitik dan non sitolitik 1+

2.11 Kese& ! n " n Pengob ! n "i 7 s Dep n :enurut SuNannne 'obasa, dalam mempertahankan kesehatan ada / 2aktor penting yang berperan dalam diri indi1idu, dikenal dengan /!, yaitu tantangan ( challenge), kontrol (control) dan komitmen (commitment). %antangan dimaksud adalah setiap masalah harus di ari peme ahannya, kontrol merupakan kemampuan melawan berbagai situasi, dan komitmen menyangkut persepsi bahwa hidup adalah sesuatu yang penting untuk diselesaikan. $,11 -N, se ara berkesinambungan menyajikan data penelitian untuk mengklari2ikasi bagaimana kondisi mental dapat memberikan kerentanan maupun proteksi dari sakit. Aplikasi klinis dari in2ormasi#in2ormasi ini sangat penting untuk pengobatan penderita A,DS, kanker dan penyakit# penyakit autoimun, seperti arthritis rheumatoid, yang sulit disembuhkan. Dalam hal ini pengetahuan -N, dapat digunakan untuk meningkatkan kualitas hidup penderita. $

16

BAB III 8IN9KASAN -sikoneuroimunologi (-N,) dide2inisikan sebagai bidang ilmu kedokteran yang mempelajari dampak perilaku (stres) terhadap interaksi antara sistem sara2 pusat, sistem endokrin dan sistem imun, serta implikasinya terhadap kesehatan. -enelitian Robert Ader dan Ni holas !ohen telah menggoyahkan teori dualisme kedokteran Rene Des artes. ,nti per obaan Ader#!ohen terletak pada teknik penyesuaian perilaku menunjukkan bahwa dengan pengkondisian sistim imun tikus bisa ditekan menunjukkan adanya kaitan yang erat antara mental dan 2isik. "ubungan antara sistim sara2 dan sistim imun diperantarai oleh sitokin (,<#1, ,<#+, ,<#/, ,<#3, %NA#E, ,AN#E#D#F dan %4A#E#D) yang diproduksi oleh kedua sistim tersebut. Selain itu ada neuromediator, yang terdiri dari neurotransmitor dan neuropeptida, yang diproduksi SS- yang dapat meningkatkan atau menghambat respons imun. Sistim imun juga memproduksi neuropeptida yang dapat mempengaruhi sistim sara2. Stres menyebabkan perubahan neurotransmitor melalui beberapa sumbu, salah satunya adalah sumbu "-A. Sumbu "-A meningkat dalam keadaan stres dan glukokortikoid disekresikan. -ada stres akut, glukokortikoid se ara langsung menghambat akti1itas sumbu "-A sehingga terjadi peningkatan jumlah sel % dalam sirkulasi. Namun pada stres kronis, glukokortikoid akan mema u produksi steroid di otak yang akan menyebabkan penekanan imunitas. ,mplikasi -N, untuk kanker lebih di2okuskan kepada pen egahan progresi dan pengobatan kanker. "ubungan -N, dan karsinogenesis dapat dilihat pada penderita kanker yang mengalami stres, dimana terjadi pengurangan kemampuan memperbaiki DNA sel, berkurangnya kemampuan sel N' dan modulasi apoptosis. -engidap ",; positi2 dengan progresi epat menunjukkan jumlah reseptor !!R. yang lebih banyak. Stres merupakan pemi u lepasnya norepine2rin yang ber2ungsi mengatur ekspresi !!R.. Stres juga menghasilkan glukokortikoid yang akan memi u apoptosis dan mengurangi jumlah serta 2ungsi sel N'. -ada akhirnya pendekatan -N, sangat berman2aat untuk mengungkap patogenesis dan memperbaiki prognosis suatu penyakit. ,n2ormasi#in2ormasi -N, sangat penting untuk pengobatan penyakit A,DS, kanker dan penyakit#penyakit autoimun yang sulit disembuhkan. Dalam hal ini pengetahuan -N, dapat digunakan untuk memperbaiki kualitas hidup penderita.

17

DA:TA8 PUSTAKA 1. Subowo. -sikoneuroimunologi. Dalam> ,munologi 'linik. @disi ke#16. Bandung> -enerbit Angkasa, 1&&/K 1/> h. +./#+30. 2. Ouinlan, 5. &sychoneuroimmunology. @mail at> jay.PuinlanQsympati o. a. p. 1#9. 3. 7ikipedia, the 2ree en y lopedia. &sychoneuroimmunology. A1ailable 2rom> http>JJen.wikipedia.orgJwikiJ-sy honeuroimmunology. +66$K p. 1#0. 0. 7a hterman, :. &sychoneuroimmunology( )i"directional *nteractions )et!een the )rain and the Nervous 'ystem. A1ailable 2rom> Serendip. +66+K p. 1#0. .. 4unawan, BK Sumadiono. Stres dan Sistem ,mun %ubuh> Suatu -endekatan -sikoneuroimunologi. Dalam> !ermin Dunia 'edokteran. No. 1.0. +66$K h. 1/#13. 3. 7ellness on the 7eb. *ntroduction to &sychoneuroimmunology . A1ailable 2rom> 7ell#Net.!om. +663K p. 1#1.. $. Barrett, S. &sychoneuroimmunology + ,he )ridge )et!een 'cience and 'pirit . ,n> Sil1er %hreads. 1&&/K 1+> p. 1$6#1$.. 9. Baratawidjaja, '4. ,munologi -siko M Neuro M @ndokrin. Dalam> ,munologi Dasar. @disi ke#$. 5akarta> Balai -enerbit Aakultas 'edokteran =ni1ersitas ,ndonesia, +663K 10> h. +0$#+3.. &. 'ie olt#4laser, 5'K et al. &sychoneuroimmunolog> &sychosocial -odi#iers o# *mmunocompetence in -edical 'tudents . ,n> -sy hosomati 7ellness Dire tory, +661. 16. 'ie olt#4laser, 5'K et al. &sycho"oncology and Cancer( &sychoneuroimmunology and Cancer . @uropean So iety 2or :edi al Gn ology, +661K p. 13.#139. 11. <i htenstein, B. (',.&) &sychoneuroimmunology and /*01 -ind )ody Connection % /*0 . ,n> Step -erspe ti1e. ;olume $, No. +. Seattle %reatment @* hange -roje t, 1&&.K p. 1#0. 1+. "e ht, A. &sychoneuroimmunology and /*0( *s ,here a -ind")ody Connection2 --%. =ni1ersity o2 !ali2ornia, San Aransis o. :edi ine 03. ,nternational

18